CS277405B6 - Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid - Google Patents
Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS277405B6 CS277405B6 CS864332A CS433286A CS277405B6 CS 277405 B6 CS277405 B6 CS 277405B6 CS 864332 A CS864332 A CS 864332A CS 433286 A CS433286 A CS 433286A CS 277405 B6 CS277405 B6 CS 277405B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- alanine
- residue
- ethyl ester
- cyclopentanecarboxylic acid
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 15
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 12
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical group OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims description 5
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical group O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 abstract 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CO ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1 NLLGKNYQDQBMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 3
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 3
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- OESFJKBHQUNLDE-UFBFGSQYSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OESFJKBHQUNLDE-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 2
- HCNJLSXALWVFCQ-UUCFBXCCSA-N 2-[(2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]-1-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)C1C(CCC1)(N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HCNJLSXALWVFCQ-UUCFBXCCSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 101000886298 Pseudoxanthomonas mexicana Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- BNNKTYRVMQQHDC-IPXHHCMJSA-N ethyl 1-amino-2-[(2s)-3-phenyl-2-[[(2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoyl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNNKTYRVMQQHDC-IPXHHCMJSA-N 0.000 description 2
- GLQFDIKWWQJFBU-GHENDYFCSA-N ethyl 2-[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]-1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GLQFDIKWWQJFBU-GHENDYFCSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 150000002613 leucine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRIIPBSDFLGNG-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PYRIIPBSDFLGNG-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JBGCVTHXXTVYIP-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JBGCVTHXXTVYIP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZUAVWNTVXZCOEL-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-acetamido-3-(4-acetyloxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 ZUAVWNTVXZCOEL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WRLUODMOTSXWIP-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-nitramidopentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)N[N+]([O-])=O WRLUODMOTSXWIP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NLAJLJUGAGUDIU-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-amino-2-(butoxycarbonylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O NLAJLJUGAGUDIU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CAJXYXPLLJDEOB-SLFFLAALSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-n-(4-nitrophenyl)hexanamide Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CAJXYXPLLJDEOB-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- CTEAIBRGAYEQRX-ZDUSSCGKSA-N (4-nitrophenyl) 2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]acetate Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)NCC(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTEAIBRGAYEQRX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UQOQKBMVNVMNNE-IWPGWPAOSA-N 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(2-amino-2-ethoxycarbonylcyclopentyl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UQOQKBMVNVMNNE-IWPGWPAOSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol Chemical compound CC(O)=O.CCCCO CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.C1=CC=NC=C1 MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- YWAZVNYQZYAOEY-NRFANRHFSA-N benzyl n-[(2s)-1-anilino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YWAZVNYQZYAOEY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- WASOFSSPTCAPTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-2-(2-aminoacetyl)cyclopentane-1-carboxylate;hydrobromide Chemical compound Br.CCOC(=O)C1(N)CCCC1C(=O)CN WASOFSSPTCAPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGFYDGSPGNELND-HRSFDNERSA-N ethyl 1-amino-2-[(2s)-2-[[(2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]cyclopentane-1-carboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCOC(=O)C1(N)CCCC1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(C(=O)CN)CCC1 KGFYDGSPGNELND-HRSFDNERSA-N 0.000 description 1
- KQPZUHXMBHGLTA-FTIOSWPQSA-N ethyl 1-amino-2-[(2s)-2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCCC1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KQPZUHXMBHGLTA-FTIOSWPQSA-N 0.000 description 1
- DPWIISOVPJXXLQ-KKEXSUDUSA-N ethyl 1-amino-2-[(2s)-2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoyl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DPWIISOVPJXXLQ-KKEXSUDUSA-N 0.000 description 1
- INNOORNVLAWKJU-DOOHWEDMSA-N ethyl 1-amino-2-[2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]acetyl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CCCC1C(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 INNOORNVLAWKJU-DOOHWEDMSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- IIECMOSBWZNVMW-ZFWWWQNUSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-1-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IIECMOSBWZNVMW-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- ZCFWQJLPKNJPMG-BONVTDFDSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-(4-acetyloxyphenyl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 ZCFWQJLPKNJPMG-BONVTDFDSA-N 0.000 description 1
- QVKTXSQKSHOWGE-IHFXXZKVSA-N methyl 1-amino-2-[(2s)-2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoyl]cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CCC1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QVKTXSQKSHOWGE-IHFXXZKVSA-N 0.000 description 1
- SGXOPTPGZBLQAY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CCC1 SGXOPTPGZBLQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNNACMZTDZCFH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CCCC1 VLNNACMZTDZCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXWAHHAIDEOHK-GNZRSQJKSA-N methyl 2-[(2s)-2-acetamido-3-(4-acetyloxyphenyl)propanoyl]-1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CCCC1C(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 JDXWAHHAIDEOHK-GNZRSQJKSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká peptidů obsahující 1-amin-l-cykloalkylkarbonylovou kyselinu obecného vzorce I
X-A-B-C-NH
kde
X značí atom vodíku, alkylkabonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíka, karboxyalkylkarbonylovou skupinu s 4 až 6 atomy uhlíku,
A značí zbytek glycinu, alaninu, leucinu, fenylalaninu, tyrosinu, argininu nebo lysinu,
B značí zbytek glutaminu, prolinu, argininu, lysinu nebo jednoduchou vazbu mezi substituentý A a C, n značí číslo 1 až 3,
R1 značí alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, zbytek peptidicky vázaného methyl- nebo ethylesteru, nebo amidu glycinu, alaninu nebo šeřinu,
C značí zbytek peptidicky vázaného glycinu, alaninu, leucinu, fenylalaninu, glutaminu, šeřinu nebo přímou chemickou vazbu, přičemž je-li R1 alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupina, je C zbytek peptidicky vázaného glycinu, alaninu, fenylalaninu, glutaminu nebo šeřinu, a je-li R1 zbytek peptidicky vázaného methyl- nebo ethylesteru nebo amidu glycinu, alaninu, leucinu, fenylalaninu nebo šeřinu, je C přímá chemická vazba.
Z hlediska terapeutického využití jsou peptidy obecného vzorce I zajímavá tím, že se působením proteolytických enzymů za vhodných podmínek a ve vhodném prostředí štěpí v C-terminální dipeptidestery nebo dipeptidaminy obecného vzorce II
C-Nh
(II) , > > > - 1 ve kterem n značí totez co ve vzorci I, R je alkoxyskupina s 1 až 3 atomy’ uhlíku nebo aminoskupina, jestliže C je zbytek peptidicky vázaného glycinu, alaninu, leucinu, fenylalaninu, glutaminu nebo šeřinu, anebo R1 je zbytek peptidicky vázaného methyl- nebo ethylesteru nebo amidu glycinu, alaninu, leucinu, fenylalaninu nebo šeřinu, jestliže C je atom vodíku.
Proteolysou vzniklé dipeptidy obecného vzorce II potom spontánně cyklisují v spirocyklické dipeptidy obecného vzorce III ve kterém methyl-,
a R3 značí atom vodíku, nebo R2 a R3 mohou společně tvořit alkylenový řetězec s 2 až 4 -CH2“ skupinami.
Spirocyklické dipeptidy obecného vzorce IV jsou zčásti známé, zčásti nové. Jsou to biologicky účinné látky, které významným způsobem ovlivňují různé biologické systémy. Tak například cyklo (L-alanyl-1-amino-lcyklopentankarbonyl) vykazuje významné farmakologické vlastnosti v účincích na chování (I. Krejčí a spol.: Activ. neuros, sup. v tisku) a v dalších testech (čs. autorské osvědčení 231 277).
Z fysikálního hlediska jsou spirocyklické dipeptidy obecného vzorce III relativně málo rozpustné, což může v některých klinických aplikacích vyvolávat obtíže při výrobě lékové formy. Z farmakokinetického přístupu může špatná rozpustnost, a tím i nízká koncentrace účinné látky zhoršovat dosažení cílených orgánů, resp. jejich biologických receptorů.
Jednou z možností překonat uvedené potíže je příprava takového meziproduktu, který by byl dostatečně rozpustný a specifickým enzymovým systémem by odštěpoval z meziproduktu N-přídatnou část, například aminokyselinu nebo její derivát (acylaminokyselinu)nebo krátký peptid a generoval C-terminální dipeptidester, který by následnou eakcí samovolně cyklisoval v odpovídající spirocyklický dipeptid obecného vzorce III. Tento způsob synthesy účinného léčiva v místě žádané lokalisace má kromě vyšší hladiny účinné látky také ten rozhodující význam, že 'je regulátorem fysiologické rovnováhy určitého biologického systému. Pathofysiologické procesy, například některé infekční choroby, zánětlivá onemocnění, ale i zhoubné nádory se vyznačují právě porušenou enzymovou rovnováhou; zvýšená klíčová enzymová aktivita reguluje zpětnou vazbou tvorbu aktivního preparátu z jejího neúčinného meziproduktu.
Z hlediska racionální aplikace léčiv znají uvedené nálezy a poznatky význam v tom, že se podáváním látek obecného vzorce I umožňuje živému organismu, zejména organismu v chorobném stavu, aby si z podaného množství látek obecného vzorce I synthetisoval takové množství účinného spirocyklického dipeptidu obecného vzorce III, které odpovídá stupni a rozsahu onemocnění; odpadá tím zbytečné přetěžování, respektive intoxikace organismu větším množstvím látky obecného vzorce III, než je nezbytně nutné, se všemi důsledky vyplývajícími z předávkování. Nemocný organismus zatížený porušenou rovnováhou enzym-inhibitor, odštěpí pouze tolik účinné látky, kolik potřebuje; to se může měnit v závislosti na intensitě pathologického stavu. Intaktní nerozštěpený lineární peptid obecného vzorce I se chová k živému organismu netečně a je bez komplikací metabolisován a bez jakýchkoliv residuí z organismu vyplavován. To znamená, že tento proces ve zdravém organismu, tedy za fysiologických podmínek, neprobíhá vůbec nebo jen v minimálním měřítku.
Vynález souvisí se snahami o účelnou a cílenou farmakoterapii různých chorobných stavů, kdy je například zapotřebí účinnou látku transportovat fysiologickou cestou do oblasti pathologického procesu, aniž by interagovala s jinou, zdravou tkání, nebo kdy je nutné zajistit zvýšenou hladinu účinné látky.
Bylo nyní zjištěno, že cíleně připravené prekursory (meziprodukty), například nízkomolekulární peptidy obecného vzorce I, obsahující enzymaticky odštěpitelnou N-terminální část, peptidicky vázanou s C-terminální dipeptidesterovou nebo dipeptidamidovou částí obecného vzorce II, jsou vhodné farmaceutické meziprodukty, ztv. profarmaka. Bylo prokázáno, že tyto vhodně volené nízkomolekulární peptidy jsou různými proteolytickými enzymy, například chymotrypsinen nebo chymetrypsinu podobným enzymem, například kathepsinem G, nebo trypsinem nebo trypsinu podobným enzymem, například kalikreinem, thrombinen, plasminem, faktorem X, nebo různými aminopeptidásami například leucinaminopeptidásou, alei aminodipeptidy-peptidásami, například dipeptidyl-aminopeptidásou IV, zv. DAP IV, odštěpují za podmínek blízkých biologickým dějům, tj. pH, teploty a tělníh o nebo krevního prostředí, C-terminální dipeptidester nebo dipeptidamid obecného vzorce II z odpovídajícího účelně synthetisovaného p^.kursoru obecného vzorce I, který za podmínek fysiologického systému cyklisuje během 4 až 12 hodin v příslušný biologický aktivní derivát 2,5-piperazindion obecného vzorce III. Tento dvoufázový proces byl potvrzen nejen čistými enzymy, ale i přímo se zdroji příslušných enzymových systémů, například z mozku, jater, ledvin, pankreatu, plic, srdce, tenkého střeva nebo séra. In vitro byl tento mechanismus sledován a prokázán chromatografii na tenké vrstvě v soustavě n-butanol-kyselina octová voda (4:1:1) při štěpení tripeptidu ethylesteru leucylCS 277405 B6 alanyl-l-amino-l-cyklopen-tankarbyxylové kyseliny (Rf0,44)leucinamino-peptidásou (LAP) v Tris-pufru pH 7,4 a teplotě 37 °C; vznikající C-terminální dipeptidester, tj. ethylester alanyl-l-amino1-cyklopentankarboxylové kyseliny (Rf 0,16) (obecného vzorce II) samovolně cyklisuje v konečný produkt, t j . cyklo(alanyl-l-amino-1
-cyklopentankarbonyl) (R^0,64) obecného vzorce III). Bylo zaznamenáno, že dvoufázová konverse lineárního dipeptidesteru obec-, ného vzorce II v konečný produkt obecného vzorce III již nastává po 2 hodinách. Podobný průkaz vzniku látek obecného vzorce III byl proveden i u jiných peptidů a jiných enzymových systémů. Tak například ethylester N-acetyltyrosyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny byl štěpen chymotrypsinem, také tak ethylester-3-karboxypropionylfenylalanyl-fenylalanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny, methylester N-acetyltyrosyl1-amino-l-cyklopentankarbonyl-serinu; ethylesterglycyl-prolylalanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny byl štěpen DAP
IV. Při použití orgánových extraktů (s prokazatelnou enzymovou aktivitou) byl získán při štěpení jmenovaných peptidů podobný kvalitativní i časový obraz vzniku konečného produktu obecného vzorce III.
Účelná výstavba peptidů s 1-amino-l-eykloalkankarboxylovou kyselinou sleduje takové látky, které by byly netoxické, tzn. zvláště zvýhodňuje například ethylestery jako C-terminální chránící skupiny. Podobně isolace krystalických aminopeptidesterů, zejména ve formě solí, jako jsou například citráty, sleduje fysiologickou aplikaci.
Synthesa peptidů s l-amino-l-cykloalkankarboxylovou kyselinou obecného vzorce I podle vynálezu přihlížela především k relativně snadné a rychlé cyklisaci C-terminálních dipeptidesterů nebo dipeptidamidů obecného vzorce II, proto je výhodnější postup, kterým se kondesuje ve finálních stupních peptíd s esterem nebo amidem 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny;
Generování spirocylých dipeptidů in vitro Plasmin, kallikrein.
Lidský SK-plasmin (5 nkat/ml, substrát D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilid byl inkubován s ethylesterem acetylleucyllysyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (1 mmol/1) v Tris-HC1 publu, pH 7,4 (0,05 mol/1 +0,2 mol/1 NaCl) při 37 4’C. Štěpení a cyklisace byly sledovány chromatografíčky na tenké vrstvě v časových intervalech : 1, 2, 4, 8, 16 a 24 h. Po 2 h byly prokázány stopy spirocyklického produktu, maxima bylo dosaženo po 8 h respektive 16 h.
Lidský 'kallikrein (5 nkat./ml, substrát D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilid) byl inkubován s ethylesterem acetylleucylarginyl -alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (lmol/1) v Tris-HCl purfu, pH 7,4 (0,05 mol/1 + 0,2 mol/1 NaCl) při °C. Po inkubaci byly bílkoviny vysráženy kyselinou trichloroctovou, odcentrifugovány a supernatant byl analysován chromatografií na tenké vrstvě v časových intervalech; 1,2, 4, 8, 16 a
h. Po 4 h respektive 8 h byly zachyceny výrazně oba stupně, tj. hydrolysa a cyklisace.
Leucin-aminopeptidása, alanin-aminopeptidása, chymotrypsin
Obdobným způsobem byly·· sledovány prekursory: Citrát ethylesteru leucyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny, citrát ethylesteru alanyl-alanyl-l-amino-l-cyklo-pentankarboxylové kyseliny a ethylesteru acetyltyrosyl-alanyl-l-cyklopentankarboxylové kyseliny.
Generování spirocyklického dipeptidu in vivo
Krysám bylo aplikováno i.p. 20 mg/kg roztoku citrátu ethylesteru leucyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny a moč byla sbírána po 24 h. Moč byla potom analysována (po vysrážení anorganických solí) chromatografii na tenké vrstvě. U krysy (hm. 405 g) bylo v 19 ml moče prokázáno 17,9 ug cyklo(alanyl-l-amino-l-cyklopentankarbonylo). Obdobně u krysy (hm. 385 g) v 5,4 ml moče bylo prokázáno 11,7 ug spirocyklického dipeptidu; u kontroly (35 ml moče) spirocyklické dipeptid stanoven nebyl.
Také je známo, že kondensace s C-terminální 1-amino-l-cyklopentankarboxylovou kyselinou, jako aktivní komponentou, poskytuje nižší výtěžky vzhledem k stérickým zábranám při aktivaci. Enzymaticky odštěpitelné N-terminální aminokyseliny nebo peptidy byly zvoleny v takovém rozsahu a kvalitě, aby ozřejmily princip dvoufázového reakčního sledu, ale v žádném směru rozsah vynálezu neomezovaly.
Synthesa peptidů obecného vzorce I podle vynálezu byla provedena fragmentovou kondensací v roztoku a methodou postupné výstavby, rozmanitými methodami běžnými v chemii peptidů, například methodou azidovou, anhydridovou, karbodiimidovou nebo aktivních esterů. Stejně tak je možné použít způsobu synthesy na pevné fázi nebo methody pomocí enzymů. Z přechodných N-chránicích skupin bylo použito benzyloxykarbonylové a terč. butyloxykarbonylové skupiny; je samozřejmě možné použít i jiné chránící skupiny, obvyklé v synthese peptidů.
Peptidy s 1-amino-l-cykloalkankarboxylovou kyselinou obecného vzorce I lze podle vynálezu připravovat například tak, že se chráněný peptid obecného vzorce IV
Y-A-B-W (IV), ve kterém Y značí alkankarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo chránící skupinu, například benzyloxykarbonylovou nebo terč. butyloxykarbonylovou, W je aktivována skupina, například reaktivní halogen, směsný anhydrid, aktivní ester, A a B značí totéž co ve vzorci I, kondensuje s derivátem peptidu obecného vzorce II (II) ,
jak bylo již dříve uvedeno a po odstranění chránící skupiny Y se získá peptid, který se isoluje nebo převádí v sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo se acyluje v derivát obecného vzorce I. Acylace se provádí reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce V
X - COOH (V), ve kterém X značí totož co ve vzorci I, například jejím anhydridem nebo halogenidem.
Poznámky k experimentální části:
Body tání byly provedeny na Koflerově bloku a nebyly korigovány. Vzorky k analyse byly seušeny ve vakuu při 70 Pa.
Optické rotace byly změřeny na polarimentu Perkin-Elmer 141.
Chromatografie byla provedena na tenké vrstvě silikagelu (Kiesel-gel. Merck) v následujících systémech:
Soustava S^: 1-butanol-kyselina octová - voda (4:1:1):
Soustava S,: 1-butanol-kyselina octová - pyridin - voda (15:3:10:6).
Odpoření roztoků bylo provedeno výhradně ve vakuu na rotačním vakuovém odpařováku.
Příklad 1
Ethylester benzyloxykarbonylleucyl-alanyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
K roztoku benzylaxykarbonylleucyl-alaninu (6,72 g; 20 mmolů) v dimethylformamidu (70 ml) byl přidán n-hydroxysukcinimid (2,3 g ; 20 mollů) a po ochlazení (-5 °C) byl přidán N,N -dicyklohexylkarbodiimid (4,4 g). Po 1 h míchání a chlazení (-5 ’C) byl k roztoku přidán ethylester 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny v dimethylformamidu (40 ml), uvolněného z odpovídajícího hydrochloridu (3,86 g; 20 mmolů) přídavkem N-ethylpiperidu (2,8 ml) a rekační směs byla dále míchána 2 h za teploty místnosti. Po 12 h byla vyloučená N,N -dicyklohesylmočovina odfiltrována, promyta dimethylformamidem a filtrát byl odpařen. Odparek byl roupuštěn ve směsi octanethylnatý - voda, a organická fáze byla postupně protřepána 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% hydrogen-uhličitanem sodným, vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena. Odparek byl krystalován z octanu ethylnatého (25 ml) a pe-troletheru (200 ml). Bylo získáno 7,6 g (80 %) produktu o t. t. -102 až 104 ’C. Vzorek k analyse byl krystalován obdobně, t.t. 104 až 106 °C. [a]20D-35,9 °(c = 0,2; methanol).
Citrát ethylesteru leucyl-alanyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
K roztoku ethylesteru benzyloxykarbonylleucyl-alanyl-1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (7,5 g; 15,8 mmolů) v methanolu (100 ml) byla přidána suspense katalysátoru 5% Pd/C (0,8 g) v toluenu (30 ml). Hydrogenolysa byla provedena v autoklávu při počátečním tlaku vodíku 2 MPa a za míchání 2 000 obrátek/minutu, při teplotě místnosti. Po 10 minutách byl autokláv odplyněn, katalysátor byl odfiltrován a filtrát odpařen. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a k roztoku byla přidána kyselina citrónová (3,3 g) v methanolu (20 ml); vzniklý roztok byl postupně smíchán s etherem (300 ml). Vyloučený citrát byl po 2 h odfiltrován, promyt etherem a vysušen v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Bylo získáno 4,7 g produktu; Rf 0,44/5-^: 0,58/S2 [a]“20D -10,9° (c = 0,2; methanol).
Příklad 2
Ethylester benzyloxykarbonylalanyl-alanyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven obdobným způsobem jako odpovídající leucinový derivát uvedený v příkladě 1., ve výtěžku 76 %. Vzorek k analyse byl krystalován z octanu ethylnatého a petroletheru; t.t. 134 až 136 °C. [a]“20D - 39,2° (C 0,2; methanol).
Citrát ethylesteru alanyl-alanyl-l-aminol-l-cyklopentankarbosylové kyseliny.
Byl připraven obdobně jako odpovídající leucinový derivát uvedený v příkladě 1. Rf 0,40/S·^ 0,40/S·^; 0,56/S2. [a]”20D
-14,8°C (c 0,2; methanol). /T.t. 99 až 102 °C.
Příklad 3
Methylester benzyloxykarbonylglycyl-prolyl-alaninu
K roztoku pentachlorfenylesteru benzyloxykarbonyl-glycl-prolinu (5,55 g; 10 mmolů) v dimethylformamidu (30 ml) byl přidán methylester alaninu uvolněného z odpovídajícího hydrochloridu (1,4 g; 10 mmolů) přídavkem N-ethylpiperidinu (1,4 ml). Po 5 h míchání a 12 h stání při teplotě místnosti byl roztok odpařen, odparek byl vyjmut octanem ethylnatým a organická fáze byla postupně vytřepána 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou 5% hydrogen-uhličitanem sodným, vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena. Odparem byl krystalován z octanu ethylnatého a petroletheru. Bylo získáno 1,95 g (50 %) produktu o t.t. 103 až
106 °C. Vzorek k analyse byl krystalován obdobně, t.t. 105 až 108 °C. [a]”20D -100,1° (c = 0,2; methanol).
Benzyloxykarbonylglycyl-prolyl-alaninu
Byl získán alkalickou hydrolysou z odpovídajícího methylesteru ve výtěžku 79 %. Vzorek k . analyse byl krystalován z methylenchloridu a petroletheru; t.t. 144 až 145 °C. [a]20D -95.6° (c = 0,2; methanol).
Ethylester benzylosykarbonylglycyl-prolyl-alanyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl získán karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu obdobným způsobem jak je uvedeno v příkladě
1. ve výtěžku 78 %. [a]”20D -61,5 (c = 0,2; methanol).
Citrát ethylesteru glycyl-prolyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl získán obdobně jak je uvedeno v příkladě 1., hydrogenolysou za zvýšeného tlaku; t.t. 115 až 118 °C. Rf 0,22/S-]_; 0,58/S2« [<x]“20d -62,7° (c = 0,2; methanol).
Příklad 4
Methylester benzyloxykarbonylalanyl-alanyl-l-amino-1-cyklobutankarboxylové kyseliny
Byl připraven z benzyloxykarbonylalanyl-alaninu a methylesteru kyseliny 1-amino-l-cyklobutankarboxylové obdobným způsobem jako v příkladě 1. t.t. 101 až 103 °, [<x]”20D -43,0° (c = 0,2; methanol)
Citrát methylesteru alanyl-alanyl-l-amino-l-cyklobutankarboxylové kyseliny
Byl připraven z odpovídajícího benzyloxykarbonylderivátu tlakovou hydrogenolysou jak je uvedeno v příkladě 1. R^ 0,27/S-^, 0,52/S2. [a]“20D -12,9° (c = 0,2; methanol).
Příklad 5
Ethylester benzyloxykarbonylalanyl-alanyl-l-amino-1-cyklohexankarboxylové kyseliny
Byl připraven obdobně jako derivát 1-amino-l-cyklopentan karboxylové kyseliny, uvedený v příkladě 1. t.t. 110 až 112 °C; [a]~20D -42,2° (c = 0,2; methanol).
Citrát ethylesteru alanyl-l-amino-l-cyklohexankarboxylové kyseliny
Byl připraven obdobně tlakovou hydrogenolysou z příslušného benzyloxykarbonylderivátu jak je uvedeno v příkladě l.R^ 0,37/Sf? o,68/s2. [tt]20D -42,2° (c 0,2; methanol).
Příklad 6
Ethylester benzyloxykarbonylfenylalanyl-fenylalanyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven z benzyloxykarbonylfenylalanyl-fenylaminu a ethylesteru 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny obdobným způsobem jak je uvedeno v příkladě 1. Vzorek k analyse byl krystalován z toluenu a petroletheru, t.t. 93 až 96 °C. [a]“20D -22,5° (c 0,2; methanol).
Citrát fenylalanyl-fenylalanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven tlakovou hydrogenolysou z odpovídajícího benzyloxykarbonyl-derivátu obdobným způsobem jak je uvedeno v příkladě 1. Rf 0,64/S-.; 0,8/S2 . [a]“20D -4,7° (c 0,2; methanol).
Příklad 7
Ethylester 3-karboxypropionylfenylalanyl-fenylalanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Roztok ethylesteru benzyloxykarbonylfenylalanyl-fenylalanyl-1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (590 mg; 1 mmol) v methanolu byl hydrogenolysován způsobem podle příkladu 1.; methanolický roztoky byl odpařen, rozpuštěn v tetrahydrofuranu a znovu odpařen a nakonec známým způsobem acylován anhydridem kyseliny glutarové (175 mg) v dimethylformamidu, 2 h při 80 °C. Potom byl' roztok odpařen a produkt byl vysrážen vodou. Vzorek k analyse byl krystalován z dimethylformamidu a vody; t.t. 193 až 196 °C.
Příklad 8
Methylester Ν,Ο-diacetyltyrosyl-alaninu
K roztoku Ν,Ο-diacetyltyrosinu (13,3 g; 50 mmolů) v tetrahydrofuranu (100 ml) a N-ethylpiperidinu (7 ml), ochlazenému na -15 °C, byl přidán chlormravenčan ethylnatý (5 ml). Po 15 minutovém míchání a chlazení (-15 °C) byl k roztoku přidán methylester alaninu, uvolněný z odpovídajícího hydrochloridu (7,0 g; 50 mmolů) N-ethylpiperidinem (7 ml). Po 2 h míchání při 0 °C a 12 h stání při teplotě místnosti, byl roztok odpařen, odparek byl vyjmut octanem ethylnatým a organická fáze byla postupně vytřepána 1M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena. Krystalisací z 2-propanolu a ptroletheru bylo získáné 10,6 g (60 %) produktu. Vzorek k analyse byl krystalován obdobně, t.t. 173 až 176 °C. [a]“20D -7,5° (c = 0,2M; methanol),
N-Acetyltyrosyl-alaninu
Roztok methylesteru N,0-diacetyltyrosyl-alaninu (7 g; 20 mrnolů) v methanolu (100 ml) byl hydrolysován 1 h přídavkem 2M hydroxidu sodného (25 ml) a známým způsobem zpracován. Byl získán nekrystalický produkt; Rf 0,59/Sf,· 0,67/S2·
Ethylester N-acetyltyrosyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu z N-acetyltyrosyl-alaninu a ethylesteru 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny ve výtěžku 88 %. Vzorek k analyse byl krystalován z methanolu a etheru, t.t. 168 až 171 ’C. [a]20D -3,1° (c = 0,2; methanol).
Příklad 9
Ethylester benzyloxykarbonylalanyl-glycyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
K roztoku ethylesteru 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny v dimethylformamidu (25 ml), uvolněného z odpovídajícího hydrochloridu (1,0 g; 5 mrnolů) N-ethylpiperidinem (0,7 ml), byl postupně přidán p-nitrofenylester benzyloxykarbonylalanyl-glycinu (2,1 g; 5 mrnolů). Po 3 h míchání a 12 h stání při teplotě místnosti byl roztok odpařen, odparek vyjmut octanem ethylnatým a vytřepán roztokem amoniaku (1 %), vodou, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen; odparek byl krystalován z octanu ethylnatého a petroletheru, bylo získáno 1,4 g (67 %) produktu, o t.t. 119 až 121 °C. Vzorek k analyse byl krystalován obdobně, t.t. 137 až 139 °C. [a]”20D -3,4° (c = 0,2; methanol).
Citrát ethylesteru alanyl-glycyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven tlakovou hydrogenolysou obdobným způsobem jak uvedeno v příkladě 1. z odpovídajícího benzyloxykarbonyl-derivátu. Rf 0,28/S^; 0,71/S2· [a]”2°D +7,3’ (c = 0,2; methanol).
Příklad 10
Methylester N,O-diacetyltyrosyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven anhydridovou methodou z N,O-diacetyltyrosinu methylesteru 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny obdobným způsobem jak uvedeno v příkladě 8., ve výtěžku 43 %. Vzorek k analyse byl krystalován z ethanolu, t.t. 210 až 212 ’C.
N-Acetyltyrosyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylová kyselina
Byla připravena z odpovídajícího methylesteru alkalickou hydrolysou obdobným způsobem jak uvedeno v příkladě 8. Vzorek k analyse byl krystalován ze zředěného ethanolu; t.t. 252 až 254 °C. .
Methylester N-acetyltyrosyl-l-amino-l-cyklopentankrbonyl-seřinu
Byl připraven anhydridovou methodou z N-acetyltyrosyl-1-amino-l-cyklpentankarboxylové kyseliny a z methylesteru šeřinu obdobným způsobem jak uvedeno v příkladě 8. Vzorek k analyse byl krystalován z 2-propanolu a petroletheru; t.t. 128 až 132 °C. [a]”20D +8,6° (c = 0,2; methanol).
Příklad 11
Ethylester terč. butyloxykarbonylglutaminyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven z terč. butyloxykarbonylglutaminu a ethylesteru 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny ve výtěžku 62 % a t.t. 131 až 132 °C.
Hydrochlorid ethylesteru glutaminyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven deblokací terč. butyloxykarbonyl-derivátu kyselinou chlorovodíkovou v led. kyselině octové. Rf 0,38/S-,; 0,44/S2.
Ethylester terč. butyloxykarbony1-N aj -benzyloxykarbonyl-lysyl-glutaminyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven anhydridovou methodou z Na-terc.butyloxy-karbonyl-N co -benzyloxykarbonyllysinu a odpovídajícího ethylesteru dipeptidu jak uvedeno v příkladě 8., ve výtěžku 93 % a t.t. 127 až 130 °C.
Hydrochlorid ethylesteru N CO -benzyloxykarbonyllysyl-glutaminyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven deblokací odpovídajícího terč. butyloxykarbonylderivátu jak uvedeno v tomto příkladě.Rf Q,28/S^; 0,63/S2.
Ethylester acetylleucyl-N 60 -benzyloxykarbomyllysel-glutaminyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu z N-acetylleucinu a odpovídajícího ethylesteru tripeptidu v roztoku dimethylformamidu. Vzorek k analyse byl krystalován z dimethylformamidu a vody; t.t. 231 až 232 °C.
Acetát ethylesteru acetylleucyl-lysyl-glutaminyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl získán tlakovou hydrogenolysou odpovídajícího benzyloxykarbonyl -der i vátu jak uvedeno v příkladě 1., krystalisací z methanolu a etheru. Rf 0,24/Sf,· 0,5l/S2.
Příklad 12
Ethylester terč. butyloxykarbonyl-N 60 -benzyloxykarbonyllysyl-glycyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven anhydridovou methodou z Na-terč.butyloxykarbonyl-N 60 -benzyloxykarbonyllysinu a hydrobromidu ethylesteru glycyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (Rf 0,41/Sf,· 0,72/S2/ jako nekrystalický produkt (pěna)
Hydrochlorid ethylesteru N 60 -benzyloxykarbonyllysyl-glycyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven deblokací odpovídáj ícího terč. butyloxykarbonyl-derivátu jak uvedeno v příkladě 11. Rf 0,28/Sf,· 0,63/S2
Ethylester acetylleucyl-N uO -benzyloxakarbonyllysylglycel-l-amino-lcyklopentankarboxylová kyselina
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu z N-acetylelucinu a odpovídajícího ethylesteru tripeptidu v roztoku dimethylformamidu. Vzorek k analyse byl krystalován z dimethylformamidu a vody; t.t. 179 až 182 °C.
Acetát ethylesteru acetylleucyl-lysyl-glycyl-1-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl získán tlakovou hydrogynolysou odpovídajícího benzyloxykarbonyl -derivátu jak uvedeno v příkladě 1., krystalisací z methanolu a etheru. Rf = 0,25/Sj; 0,54/S2.
Příklad 13
Ethylester terč. butyloxykarbonyl-Ng-nitroarginyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti
N-hydroxysukcinimidu z N-terc. butyloxykarbonyl-N^-nitroargininu a hydrobromidu ethylesteru alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny ve výtěžku 62 % a t.t. 112 až 115 °C.
Ethylester acetylleucyl-Ng-nitroarginyl-alanyl-1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu z N-acetylleucinu a hydrochloridu ethylesteru N^-nitroarginyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (Rf 0,33/Sf,· 0,69/S2) ve výtěžku 69 % obdobným způsobem jako lysinový analog uvedený v příkladě 12; t.t. 238 až 240 ’C.
Acetát ethylesteru acetylleucyl-arginyl-alanyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl získán tlakovou hydrogenolysou (5 MPa) z odpovídajícího chráněného nitroderivátu podobným způsobem jako lysinový analog uvedený v příkladě 12 ve výtěžku 78 %; t.t. 203 až 205 °C.
Příklad 14
Methylester N-acetylleucyl-N^-benzyloxykarbonyllysyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu z N-acetylleucinu a hydrochloridinu methylesteru N & -benzyloxykarbonyllysyl-alanyl-l-aminol-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (R^ 0,52/S^; 0,63/S2 ve výtěžku 72 % a t.t. 202 až
204 °C [a]”20D -41,6 °(c = 0,2; methanol).
Acetát methylesteru acetylleucyl-lysyl-alanyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven tlakovou hydrogenolysou z odpovídajícího benzyloxykarbonyl-derivátu (1,5 MPa) jak je uvedeno v příkladě
12. ve výtěžku 85 % a t.t. 210 až 212 ’C.
Příklad 15
Ethylester benzyloxykarbonyl-N^-nitroarginyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylová kyselina
Bylo připraen obdobně jako obdobný terč. butyloxykarbonylderivát uvedený v příkladě 13. ve výtěžku 76 %. Vzorek k analyse byl krystalován z 2-propanolu a petroletheru; t.t. 117 až 120 ’C. [a]20^ -16,2’ (c = 0,2; kyselina octová).
Hydrobromid ethylesteru N^-nitroarginal-analyl-l-amino-1-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven z odpovídajícího benzyloxykarbonylderivátu reakcí s 35% bromovodíkem v ledové kyselině octové (v/v) jako homogenní nekrystalická látka (Rf = 0,21/S2).
Ethylester terč. butyloxykarbonyl-N^-nitroarginyl-N^-nitroarginyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu z N-terc.butylosykarbonyl-N^-nitroargininu a odpovídajícího hydrobromidu ethylesteru triapeptidu obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladě 13. ve výtěžku 83 %; analytický vzorek byl krystalován z 2-propanolu a petroletheru.
Pro C2gHgθΝ·^2θχι (730,8) vypočteno: 46,02 % C; 6,90 % H; 23,00 % N;
Nalezeno: 46,53 % C; 7.03 % H; 22,84 % N.
Ethylester N-acetylleucyl-N^-nitroarginyl-N^-nitro-arginyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxyové kyseliny
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu z N-acetylleucinu a odpovídajícího hydrochlorodu, obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladě 14. ve výtěžku 76 %. Analyticky vzorek byl krystalová z ethanolu; t.t.
| 204 | až 206 °C. [a]20]· | ) “13 | ,1 ° | (c | = 0,2; | dimethylformamid) |
| Pro | C31H55N13°11·Η2θ ’ | ,803, | 9) | |||
| vypočteno: 46,32 | %C; | 7,15 | %H; | 22,65 | %N; | |
| nalezeno: 46,61 | %C; | 6,99 | %H; | 22,88 | %N. |
Diacetát ethylesteru acetylleucyl-arginyl-arginyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl získán tlakovou hydrogenolysou (5 MPa) v ledové kyselině octové obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladě 13. ve výtěžku 77 %. [a]“2°D -30,3 °C (c = 0,2; methanol).
Pro C35Hg5N-L-j_O7.2C2H4O2.2H2O (852,0) vypočteno: 49,34 %C; 8,16 %H; 18,08 %N; nalezeno: 49,80 %C; 7,97 %H; 18,25 %N.
Příklad 16
Ethylester terč. butyloxykarbonyl-N£-benzyloxykarbonyllysyl-N^-nitroarginyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven -hydroxysukcinimidu karbonyllysinu a z tripeptidu, obdobně 64 %.
karbodiimidovou methodou v přítomnosti Nz N^-terc. butyloxykarbonyl-N^-benzyloxyodpovídajícího hydrochloridu ethylesteru jak je uvedeno v příkladě 13. ve výtěžku
Pro C36H57N9O11.H2O (809,9) vypočteno: 53,39 %C, 7,34 %H, 15,56 %N; nalezeno: 53,31 %C, 7,35 %H, 15,42 %N.
Ethylester acetylleucyl-N£-benzyloxykarbonyllysyl-N^-nitroarginyl-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti n-hydroxysukcinimidu z acetylleucinu a odpovídajícího ethylesteru hydrochlorodu tetrapeptidu jak je uvedeno v příkladě 15. ve výtěžku 71 %.
[a]”20D -11,1 0 (c = 0,2; dimethylformamid).
Diacetát ethylesteru acetylleucyl-lysyl-arginyl-alanyl-1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny
Byl získán tlakovou hydrogenolysou (5 MPa) v ledové kyselině octové obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladě 13. ve výtěžku 84 % [a]”20D -32,4 0 (c - 0,2; methanol).
Pro C35H65N907.2C2H402<3H20 (842,0) vypočteno: 49,93 %C, 8,50 %H, 14,97 %N; nalezeno: 49,92 %C, 7,88 %H, 14,98 %N.
Příklad 17
Methylester N-acetyltyrosyl-l-amino-cyklopentankarbonylserinu
Byl připraven karbodiimidovou methodou v přítomnosti N-hydroxysukcinimidu z N-acetyltyrosyl-l-amino-l-cyklopentan karboxylové kyseliny a methylesteru šeřinu ve výtěžku 51 %. Vzorek k analyse byl krystalován z isopropanolu a petroletharu,
b.t. 128 až 132 °C. [a]”20D +8,6° (c = 0,2; methanol)
Claims (1)
1. Peptidy obsahující 1-amino-l-cykloalkankarboxylovou kyselinu obedného vzorce I kde
X značí atom vodíku, alkalkarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyalkylkarbonylovou skupinu s 4 až 6 atomy uhlíku,
A značí zbytek glycinu, alaninu, leucinu, fenylalaninu, tyrosinu, argininu nebo lysinu,
B značí zbytek glutaminu, prolinu, argininu, lysinu nebo jednoduchou vazbu mezi substituenty A a C, n značí číslo 1 až 3
R1 značí alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, zbytek peptidicky vázaného methyl- nebo ethylesteru, nebo amidu glycinu,alaninu nebo šeřinu,
C značí zbytek peptidicky vázaného glycinu, alaninu, leucinu, fenylalaninu, glutaminu, šeřinu nebo přímo chemickou vazbu, přičemž je-li R1 alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupina, je C zbytek peptidicky vázaného glycinu, alaninu,leucinu, fenylalaninu, glutaminu nebo šeřinu, a je-li R1 zbytek peptidicky vázaného methyl- nebo ethylesteru nebo amidu glycinu, alaninu nebo šeřinu, je C přímá chemická vazba.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS864332A CS277405B6 (en) | 1986-06-12 | 1986-06-12 | Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid |
| CA000537992A CA1308515C (en) | 1986-06-12 | 1987-05-26 | Peptide derivatives and processes for their preparation |
| EP87305065A EP0249434B1 (en) | 1986-06-12 | 1987-06-09 | Peptide derivatives and processes for their preparation |
| AT8787305065T ATE105300T1 (de) | 1986-06-12 | 1987-06-09 | Peptidderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| DE3789729T DE3789729T2 (de) | 1986-06-12 | 1987-06-09 | Peptidderivate und Verfahren zu deren Herstellung. |
| JP62144207A JPH082916B2 (ja) | 1986-06-12 | 1987-06-11 | ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法 |
| US07/062,300 US4898930A (en) | 1986-06-12 | 1987-06-12 | Peptide derivatives and processes for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS864332A CS277405B6 (en) | 1986-06-12 | 1986-06-12 | Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS433286A3 CS433286A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277405B6 true CS277405B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=5385817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS864332A CS277405B6 (en) | 1986-06-12 | 1986-06-12 | Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898930A (cs) |
| EP (1) | EP0249434B1 (cs) |
| JP (1) | JPH082916B2 (cs) |
| AT (1) | ATE105300T1 (cs) |
| CA (1) | CA1308515C (cs) |
| CS (1) | CS277405B6 (cs) |
| DE (1) | DE3789729T2 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0104934A3 (en) * | 1998-07-20 | 2002-05-28 | Sod Conseils Rech Applic | Peptide analogues of pacap, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| RU2142813C1 (ru) * | 1999-03-25 | 1999-12-20 | НИИ наркологии МЗРФ | Тетрапептид trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2, обладающий анксиолитической активностью |
| CN1164611C (zh) * | 2002-06-17 | 2004-09-01 | 厦门大学 | 丙-谷二肽合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3704288A (en) * | 1970-04-16 | 1972-11-28 | Joseph A Skorcz | L-tyrosyl-1-aminocyclopentane-1-carbonyl-l-phenylalanine |
| NO774303L (no) * | 1976-12-28 | 1978-06-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Nye dehydrooligopeptider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel |
| US4278595A (en) * | 1979-12-10 | 1981-07-14 | Vega Laboratories, Inc. | Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system |
| US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| CS231227B1 (en) * | 1982-10-01 | 1984-10-15 | Evzen Kasafirek | 2,5-pierazindion derivatives |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| EP0135429B1 (en) * | 1983-08-16 | 1992-03-18 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | The synthesis of cyclopropane amino acids and peptides |
| AU589665B2 (en) * | 1985-08-14 | 1989-10-19 | G.D. Searle & Co. | Substituted dipeptide amides |
-
1986
- 1986-06-12 CS CS864332A patent/CS277405B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-26 CA CA000537992A patent/CA1308515C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-09 EP EP87305065A patent/EP0249434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-09 DE DE3789729T patent/DE3789729T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-09 AT AT8787305065T patent/ATE105300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-11 JP JP62144207A patent/JPH082916B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-12 US US07/062,300 patent/US4898930A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0249434A2 (en) | 1987-12-16 |
| EP0249434A3 (en) | 1990-01-24 |
| DE3789729T2 (de) | 1994-08-18 |
| CA1308515C (en) | 1992-10-06 |
| JPS633000A (ja) | 1988-01-07 |
| DE3789729D1 (de) | 1994-06-09 |
| US4898930A (en) | 1990-02-06 |
| JPH082916B2 (ja) | 1996-01-17 |
| CS433286A3 (en) | 1992-08-12 |
| ATE105300T1 (de) | 1994-05-15 |
| EP0249434B1 (en) | 1994-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2609289A1 (fr) | Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| HU203369B (en) | Process for producing enzyme inhibiting dipeptidecarbamoyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2002518518A (ja) | 不安定なｄｐｉｖ阻害剤の化合物 | |
| EP0216539A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| JPS6117546A (ja) | ジアミノ酸誘導体 | |
| JPH03386B2 (cs) | ||
| AU3646993A (en) | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof | |
| BG60739B2 (bg) | Трипептиди,влияещи върху централната нервна система и метод за тяхното получаване | |
| WO1993008211A1 (en) | Tripeptide derivative anti-inflammatory agents | |
| US4216209A (en) | Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| EP0009898B1 (en) | Novel anti-hypertensive mercaptoacylamino acid derivatives, their preparation and use | |
| WO1992018488A1 (fr) | Nouveau derive d'oxazinone | |
| CZ280726B6 (cs) | Pentapeptidické prekurzory biologicky účinných cyklických dipeptidů | |
| HU201776B (en) | Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4260601A (en) | Chemical compounds | |
| CS277405B6 (en) | Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid | |
| US6355611B1 (en) | Salt form of a conjugate useful in the treatment of prostate cancer | |
| EP0555479B1 (en) | Epoxysuccinamic acid derivative | |
| US4728725A (en) | Retro-inverted peptides analogues of Bradykinin Potentiator BPP5a | |
| CZ293445B6 (cs) | Způsob přípravy derivátu pentapeptidu, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu | |
| FI64349B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart l-pyroglutamyl-l-histidyl-glycin och dess salter | |
| KR890004365B1 (ko) | 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법 | |
| WO1988005049A1 (en) | Novel compounds | |
| HU203116B (en) | Process for producing peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU204070B (en) | Process for producing dipeptide derivatvies having renin inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000612 |