NO774303L - Nye dehydrooligopeptider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel - Google Patents

Nye dehydrooligopeptider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel

Info

Publication number
NO774303L
NO774303L NO774303A NO774303A NO774303L NO 774303 L NO774303 L NO 774303L NO 774303 A NO774303 A NO 774303A NO 774303 A NO774303 A NO 774303A NO 774303 L NO774303 L NO 774303L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
optionally substituted
hydrogen atom
tyrosine
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO774303A
Other languages
English (en)
Inventor
Eugen Etschenberg
Wolfgang Opitz
Siegfried Raddatz
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19762659114 external-priority patent/DE2659114A1/de
Priority claimed from DE19772745584 external-priority patent/DE2745584A1/de
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of NO774303L publication Critical patent/NO774303L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Det er kjent at man kan oppnå en tumor- og vev-oppløsende virkning med stoffer av forskjelligste typej,.den generelle toksisitet av slike forbindelser er imidlertid for det meste så stor at terapeutisk godt håndterbare behandlings-muligheter som ikke mer skader pasienten, knapt eksisterer.
Oppfinnelsen vedrører nye dehydrooligopeptider som ikke har ovennevnte ulemper ved generelt toksiske virkninger,
og utmerker seg ved en sterk tumor- og/eller vevoppløsende virkning ved god almen tålbarhet.
Kjemisk til dehydrooligopeptider nærstående stoffer med en sammenlignbar virkning er hittil ■ ukjent , Handelsproduk-
ter for anvendelse ved tilsvarende indikasjoner er cytostatika, idet det her eksempelvis skal nevnes cyklofosfamid.
Alle midler//som hittil har kommet til anvendelse
viser ekstremt stor generell toksisitet , Denne er ofte så utpreget at et terapiavbrudd .nødvendiggjøres og således ender ofte tumorsykdommer dødelig.
Som eksempel for den generelle toksiske virkning
skal det her nevnes.'denne for cyklofosfamid. Således omtaler M.H.N. Tattersall og J.S. Tobias i "The Lancet 1976/11, nr, 799^ 3 side 1071:"Ved mange antikreftmidler var dosen som utryddet 10%
av dyrene (LD1Q) dødelig for 90% av dyrene (LD^q). Frei og. Freireich ("Advances in chemotherapy 2"(1965), 269) var istand
til å dokumentere betydningen av anvendelsen av midler som cyklofosfamid i doseringer som nærmet seg den toksisitetsgraden( LD-^q ) . Det avgjørede trekk ved dette eksperiment lå i den iakttatte
eksponensielle økning av celleutrydning med liten (aritmetisk) dosisøkning. LD^q-doseringen av cyklofosfamid utryddet 99,999% av tumorcellene, imidlertid fra en åttende del av denne dose (som var meget mindre toksisk) utryddet bare 90% av tumorcellene, og var derfor klinisk rundt 5 log mindre virksom.
Denne iakttagelse er grunnlaget for den generelt-^utbredte oppfatning at kjemoterapien av kreft bare er virksom når den er generelt toksisk".
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter til fremstilling av nye dehydrooligopeptider, samt deres anvendelse'.; som legemiddel, spesielt som tumor- og/eller vevoppløsende middel.
Anvendelsen av dehydrooligopeptider som legemidler er hittil ikke vært kjent. Det er blitt funnet at de nye dehydrooligopeptider med den generelle formel:
hvori
R-^ betyr en eventuelt substituert alkyl- eller alkenyl-gruppe,
en eventuelt substituert arylgruppe,
en eventuelt substituert heterocyklus,
en eventuelt substituert aralkyl- resp. aralkenylgruppe eller en karbamoylgruppe,
F?2 betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
FL, betyr en eventuelt substituert heterocyklus^,
en eventuelt substituert arylgruppe,
en eventuelt substituert aralkenyl- resp. aralkylgruppe,
en etylgruppe,
en cykloalkylgruppe eller
R2og R^ betyr sammen en cyklopentyliden-, cyklohexyliden-,
cyklopentenyliden- eller cyklohexenylidengruppe,
Rj, betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med en eller to karbonatomer,
Rj- betyr en substituert fenylgruppe ,
en eventuelt substituert aralkenylgruppe eller
en eventuelt substituert heterocyklus,
Rg betyr et hydrogenatom eller
en alkylgruppe eller
Rg og R_ betyr sammen en alkylenkjede med tre til fire
karbonatomer,
Rrj betyr en substituert. benzylgruppe ,
en hydroksymetyl-, metylthioetyl-, karbamoyletyl-,
karboksyetylgruppe eller
R 7 og Rg betyr sammen en alkylenkjede med fire til fem
karbonatomer,
Rg betyr et hydrogenatom eller
Rg og Ry betyr sammen en alkylenkjede med fire til fem
karbonatomer,
R<-j betyr en hydroksylgruppe eller en aminogruppe,
en eventuelt substituert alkylaminogruppe,
en eventuelt substituert arylaminogruppe,
en eventuelt substituert aralkylaminogruppe,
en eventuelt substituert nitrogenholdig heterocyklus med fem til seks ringledd, hvori kan være innholdt et ytterligere heteroatom en eventuelt substituert aralkoksygruppe,
en eventuelt substituert alkoksygruppe,
en eventuelt substituert aryloksygruppe,
en eventuelt substituert alkylthiogruppe eller en eventuelt substituert hydrazinogruppe,
m og n betyr hver tallet 0 eller tallet 1 står med den forholdsregel at de to tall ikke samtidig bør være 0, og idet hvis R, betyr en metylgruppe, R 2 betyr et hydrogenatom, R-, betyr en fenylgruppe betyr m 0, Rg betyr et hydrogenatom, R^ en hydroksylgruppe, Rg et hydrogenatom og n betyr 1, bør R^
ikke bety 4-hydroksybenzylresten,
samt deres fysiologisk tålbare salter (hvis Rg betyr hydroksylgruppen) har en overraskende sterkt utpreget vevs- og tumor-oppløsende virkning.
Dehydrooligopeptidet ifølge oppfinnelsen påvirker i fremragende grad biologisk vev som hindrer eller forstyrrer
det normale forløp av biologisk funksjon.
Hvis i den generelle formel (I) m betyr 0 og n betyr 1, fremkommer herav den fra den generelle formel I avledet strukturtype:
idet i formel Ia restene R-^, R£, R^, Rg, Ry, Rg og Eg har ovennevnte betydning.
Hvis i den generelle formel (li)' m betyr 1 og n betyr 0 fremkommer den fra den generelle formel I avledete stukturtype:
idet i-Jformel Ib restene R-^, R^, R^} R^, R^ og R^har ovennevnte betydning.
Hvis i den generelle formel I såvel m som også
n betyr 1, fremkommer den følgende fra den generelle formel I avledete struktur:
idet restene R^til R^har ovennevnte betydning.
Spesielt foretrukkede forbindelser hører til de avledete strukturtyper (Ia) og (Ib) og spesielt til strukturtypen (Ia) .
Spesielt foretrukne forbindelser av strukturtype (Ia) er følgende forbindelser med formel:
hvori
R-j- betyr en alkylgruppe med en til fire karbonatomer,
fenyl- eller styrylgruppen,
Rj-j- betyr et hydrogenatom
Rjjjbetyr en thienylrest, en furylrest, en cykloalkylrest med fem eller seks karbonatomer,
Ry-j- betyr et hydrogenatom,
Ryj-j- betyr 4-hydroksybenzylresten, 4-nitrobenzylresten,
eller 4-klorbenzylresten, 2-metylmercaptoetyl-resten eller karboksymetylresten,
.<Ry>jjj betyr et hydrogenatom og
R-j.^. betyr hydroksylgruppen eller alkoksygruppen med et
til fire karbonatomer,
samt deres fysiologisk tålbare salter.
I formlene I, Ia, Ib og Ic har restene R.^til R^følgende oppførte foretrukne betydninger: En eventuelt substituert alkylgruppe R, i den generelle formel I betyr en rettlinjet■eller forgrenet eventuelt substituert'.alkylrest med fortrinnsvis en til seks karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metyl-, propyl-, i-propyl-, but yl"-, i-butyl-, n-pentyl- og i-pentylresten. De kan hver være substituert med en til tre halogenatomer, fortrinnsvis fluor- eller kloratomer, alkoksygrupper med en til tre karbonatomer, fortrinnsvis metoksygruppen eller en heterocyklus, fortrinnsvis thienyl-gruppen.
En likeledes substituert arylgruppe R^, betyr fenyl-, eller naftylgruppen, som kan være substituert med en til tre halogenatomer, fortrinnsvis klor- eller fluoratomer med alkyl-, resp. alkoksygrupper med en til tre karbonatomer, hydroksylgrupper, trifluormetylgrupper eller en nitrogruppe.
En eventuelt substituert heterocyklus R^ betyr en fem- til syvleddet heterocyklus som kan innehold en til to nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer. Eksempelvis kan nevnes pyridyl-, thienyl-, furyl-, pyrrolyl-, oksazolyl- og imidazolyl- resten, som hver gang i tillegg kan være substituert med en til to halogenatomer, alkyl- resp. alkoksygrupper med fortrinnsvis en til fire karbonatomer.
En eventuelt substituert aralkyl- resp." aralkenylgruppe betyr en slik med åtte til tolv karbonatomer, spesielt den eventuelt substituerte benzyl- og styrylgruppen. De kan være substituert med en til tre halogenatomer, spesielt klor-eller fluoratomer, alkyl- resp. alkoksygrupper med fortrinnsvis en til tre karbonatomer, spesielt metyl- og metoksygrupper, hydroksylgrupper eller lavere acyloksygrupper, videre kan de være substituert med halogenalkylgrupper, fortrinnsvis trifluormetyl-gruppen.
En lavere alkylgruppe R2eller R^betyr en alkylgruppe med en til fire karbonatomer og spesielt en metylgruppe eller en etylgruppe.
En eventuelt substituert heterocyklus R^ betyr en mettet eller umettet heterocyklus:.med fem til syv ringledd,
hvori en til to heteroatomer kan være tilstede som'eksempelvis nitrogen-, oksygen- og svovelatomer. Eksempelvis skal nevnes pyrrolyl-, thienyl-, furyl-, oksazolyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, piperidinyl-, morfolinyl- og pyridinylrester, fortrinnsvis thienyl- og furylresten. De kan hver gang være substituert med en til tre halogenatomer, fortrinnsvis klor- eller fluoratomer,
med alkyl- resp. alkoksygrupper med spesielt en til to karbonatomer eller eksempelvis med en nitrogruppe.
En eventuelt substituert arylgruppe R^ betyr fortrinnsvis en fenyl- eller naftylgruppe, som eksempelvis kan være substituert med en til tre halogenatomer, fortrinnsvis klor- eller fluoratomer, med alkyl- resp. alkoksygrupper med en til fire karbonatomer, hydroksylgrupper eller en nitrogruppe.
En eventuelt substituert aralkyl- resp. aralkenylgruppe R^betyr fortrinnsvis en fenylalkylrorésp. aikenylgruppen med syv til ti karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes benzyl-, fenyletyl- og styrylgruppen, de kan være substituert med en til tre halogenatomer, alkyl- resp, alkoksygrupper med inntil fire karbonatomer eller med nitrogrupper.
En cykloalkylrest R-^betyr en cykloalkylrest med fortrinnsvis fire til seks karbonatomer, som eksempelvis cyklo-butyl-, cyklopentyl- eller spesielt cyklohexylresten som eksempelvis kan være substituert med en til to lavere alkylrester med en
•til tre karbonatpmer.
En substituert fenylgruppe R,- betyr at fenylgruppen kan være substituert med en til tre halogenatomer, spesielt klor- eller fluoratomer, med en til tre alkyl- resp. alkoksygrupper med fortrinnsvis en til tre karbonatomer med nitro-
og dialkylaminogrupper, spesielt dimetylaminogrupper.
En eventuelt substituert aralkenylgruppe R^ betyr
en aralkenylgruppe med fortrinnsvis åtte til ti karbonatomer, spesielt styrylgruppen som kan være substituert med en til tre halogenatomer, hydroksygruppen, nitrogrupper, alkyl- resp. alkoksygrupper med fortrinnsvis en til tre karbonatomer.
En eventuelt substituert heterocyklus R^ er en
slik med fem til syv ringledd og en til to nitrogenatomer, oksygen- eller svovelatomer. Den kan være substituert med en til tre halogenatomer, hydroksygrupper, nitrogrupper, alkyl- resp. alkoksygrupper med fortrinnsvis en til tre karbonatomer.
Men en substituert benzylgruppe Ry er det å forstå
en slik som kan være substituert med en eller to halogenatomer, spesielt klor- og fluoratom, med hydroksylgrupper, nitrogrupper, alkoksygrupper eller alkylgrupper med fortrinnsvis en til tre karbonatomer. En eventuelt substituert alkylaminogruppe R^ betyr en rettlinjet eller forgrenet, mettet eller umettet mono-alkyl- eller dialkylaminogruppe med fortrinnsvis en til ti, spesielt en til seks karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metylamino-, dimetylamino-, etylamino-, dietylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, pentylamino- og hexylaminogrupper samt 1,l-dimetyl-2-propinylaminogruppen.
En arylaminogruppe R^ betyr spesielt fenylamino- ol eller naftylaminogruppen.
En aralkylaminogruppe Rn betyr benzylamino- eller fenetylaminoresten.
En aryloksygruppe R^ betyr spesielt en fenyloksy-gruppe eller en naftyloksygruppe.
En alkoksygruppe R^betyr fortrinnsvis metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutpksy-, sek. butoksy-, tert . butoksy- eller pentoksygrupper, spesielt metoksy-og etoksygruppen.
En aralkoksygruppe R^ betegner fortrinnsvis benzyl-oksy- og fenetyloksygruppen.
En nitrogenholdig heterocyklus med fem til syv ringledd Rnbetyr fortrinnsvis pyrrolidino-, pyrryl-, oksazolinyl-, thiazolinyl-3piperidino-, morfolinylrest, spesielt morfolinyl-resten.
De som Rg betegnede stlkylamino-, aralkylamino-, alkoksy-, aryloksy-, aralkyloksy-, arylaminogrupper og hetero-cyklen kan være substituert eksempelvis med en til tre halogenatomer, hydroksylgrupper, nitrogrupper, aminogrupper, lavere alkylamino- eller lavere dialkylamino-, alkyl- resp. alkoksygrupper med en til fire karbonatomer.
Rg sammen med Ry betyr en alkylengruppe med to til tre karbonatomer, at her kan dannes en pyrrolidin- eller en piperidinring.
Ry sammen med Rg betyr en alkylengruppe med fire
til fem karbonatomer, at her kan dannes en cyklohexyl- eller fortrinnsvis en cyklopentylring.
Det er videre funnet at man får forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, hvori R-^til Rg, m og n har ovennevnte betydning, idet de tilsvarende 2,4-disubstituerte 5(4H)-oksazoloner enten hydrolyseres eller aminolyseres etter det generelle prinsipp:
Por det tilfelle at forbindelsen med den generelle formel I skal fremstilles, hvori m = 0 og n = 1, omsettes oksåzoloner med den generelle formel:
hvori R^, R2og R^har ovennevnte betydning med forbindelse med den generelle formel hvori Rg til R q har ovennevnte betydning, etter den generelle reaksjonsligning:
hvori ^ til R^og Rg til R^har ovennevnteibetydning (aminolyse).
For fremstilling av forbindelse med den generelle formel (I), hvori m = 1 og n = 0 underkastes oksåzoloner med den generelle formel:
hvori R-^til Rchar ovennevnte betydning, en hydrolytisk spaltning (hydrolyse) og det fåes forbindelser med den generelle formel:
hvori R^, R^, R^, R^ og R^har ovennevnte betydning og R^betyr hydroksylgruppen.
For fremstilling av forbindelse med den generelle formel I, hvori m og n betyr tallet 1 omsettes forbindelse med den generelle formel III med forbindelse med den generelle formel IV (aminolyse).
Hydrolysen av forbindelsen med den generelle formel IV foregår ved omrøring resp. henstand i nærvær av fortynningsmiddel.
Som fortynningsmidler kan det anvendes såvel polare aprotiske som også protiske organiske fortynningsmidler. Som polare aprotislce f ortynningsmidler skal det eksempelvis nevnes ketoner som eksempelvis aceton, metyletylketon, dietylketon og cykliske etere (tetrahydrofuran, dioksan). Spesielt foretrukket er aceton og tetrahydrofuran.
Som polare protiske fortynningsmidler skal det eksempelvis nevnes vann og lavere alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol.
Hensiktsmessig gjennomføres reaksjonen'i nærvær av sure eller basiske katalysatorer. Som sure katalysatorer kan det anvendes sterke mineralsyrer som saltsyre eller svovelsyre eller sterke organiske syrer som benzensulfonsyre eller fioluen-sulfonsyre.
Som basiske katalysatorer har det vist seg egnet uorganiske baser som natrium- eller kaliumhydroksyd som sterke organiske baser som trietylamin. Spesielt foretrukket er natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd.
Reaksjonstempesaturene kan varieres innen stort område. Vanligvis arbeider man mellom 0° og 70°C, fortrinnsvis mellom 10° og 30°C.
Arbeider man med syre katalysatorer er det til-strekkelig med små mengder med katalysatorer for å oppnå en til-fredsstillende hydrolyse. Arbeider man med basiske katalysatorer, har det vist seg egnet anvendelse av 1 mol base på 1 mol oksazolon.
Reaksjonsvarigheten er forskjellig, den ligger mellom 15 minutter og l80 minutter, spesielt ved 30 til 120
minutter. Opparbeidelsen foregår normalt ved surgjøring av reaksjonsoppløsningen med fortynnede vandige mineral- eller ster-kere organiske syrer og avdampning av det organiske fortynningsmiddel, idet reaksjonsproduktet normalt feller ut, som deretter omkrystalliserer fra de vanligvis anvendte organiske oppløs-ningsmidler, som eksempelvis nevt fortynnede alkoholer, etylacetat. Utbyttene er vanligvis gode og utgjør normalt over 70%.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I ved aminolyse av II eller IV i nærvær av III forggår ved utrøring av reaksjonskomponenten i fortynningsmidlene.
Som fortynningsmidler egner det seg slike organiske væsker som er polar aprotiske og blandbare med vann. Eksempelvis skal nevnes aceton, metyletylketon, dietylketon, alkoholer, cykliske etere som dioksan og tetrahydrofuran. Spesielt har det
vist seg egnet aceton og tetrahydrog-uran.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foregår hensiktsmessig i nærvær av basiske katalysatorer. Spesielt har det vist seg egnet natriumhydroksyd.
Anvender man de frie aminosyrer som kondensasjons-deltagere av oksazolon, anvender man fortrinnsvis på 1 mol oksazolon 1 mol aminosyre og 1 mol natriumhydroksyd. Reaksjonstem-peraturen kan varieres innen visse områder, vanligvis arbeider man mellom 0° og 80°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C, da ved høyere temperaturer forløper bireaksjoner og utbyttene fremkommer mindre.
Reaksjonsvarigheten er forskjellig og utgjør mellom 30 minutter og flere dager, normalt en til tre timer. Opparbeidelsen foregår ved filtrering av reaksjonsoppløsningen og sur-gjøring med fortynnede mineralsyrer. Spesielt foretrukket er anvendelsen av 1 mol mineralsyre på 1 mol anvendt natriumhydroksyd. Isoleringen av reaksjonsproduktene foregår "vanligvis ved avdampning av det organiske fortynningsmiddel i vakuum, idet reaksjonsproduktst faller ut som omkrystalliseres av eteriske organiske oppløsnihgsmidler som fortynnede alkoholer eller aceton.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten.ifølge oppfinnelsen med derivater av aminosyrer som reaksjonsdeltagere av oksazolonene - eksempelvis aminosyreestere eller -amider, er det hensiktsmessig å arbeide uten basiske katalysatorer, da som bireaksjoner kan foregå hydrolytiske spaltninger av ester- resp. amidbindingene.
I enkelte tilfeller viser det seg av renhetsgfuhher og utbyttegrunner hensiktsmessig i stedet for en fri aminosyre med den generelle formel III(Rg = GH) å bringe en tilsvarende ester til kondensasjon og å avspalte estergrupperingen deretter hydrolytisk på i og for seg kjent måte.
Hvis reaksjonstiden er ekstremt lang, er det -
slik det sees på de optiske dreiningsverdiene - ikke å utelukke en delvis racemisering. Forbindelsene kan foreligge såvel i racemat-form som også i form av. isolerte optiske isomere med definert absolutt konfigurasjon. Dessuten kan det ved syntesen, eksempelvis av N-benzoyldehydrofenylalanylleucinmetylester opptre cis-trans-isomere. I noen tilfeller, f.eks. ved N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin oppstå fortrinnsvis bare i en av de isomerer som kan kunne bevises ved"^C-NMR-spektroskopi.
Utgangsforbindelsene II, IV for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, de tilsvarende 2,4-disubstituerte 5(4-H)-oksazoloner er delvis kjent fra literaturen. Så langt de ikke er kjent lar de seg fremstille etter metoder omtalt i litteraturen.
Eksempelvis skal" det her omtales reaksjonen av acetylglycin med benzaldehyd. Reaksjonen foregår etter lig-ningen:
Reaksjonen foregår ved blanding av begge komponenter i ekvi-
molart forhold i nærvær av kondensasjonsmiddel, normalt acetan-hydrid, som dessuten tjener som oppløsningsmiddel, og en basisk komponent som natriumacetat. Etter flere timers henstand fore-
går opparbeidelsen ved fortynning med vann og omkrystallisering av det uff elte 4~benzyliden-2-metyl-5 (4-H)-oksazolon fra etylsd acetat/petroieter.
Det f ølger-eytt er ligere eksempler for utgangsforbindelser sommer fremstillbare analogt til ovennevnte reaksjonsligning.
Som 5(4-H)-okazolon-utgangsprodukter med formel II
skal det nevnes:
2-metyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 130-132°C 2-metyl-2);-(2-naftylmetylen)-5 (4H)-oksazolon, smp. 132-133°C 4-cyklohexylmetylen-2-fenyl-5(4H)-oksazolon, smp. 114°C 4-benzyliden-2-trifluormetyl-5(4H)-oksazolon, smp. 98-100°C 4-(1-metylpropyliden) -2-fenyl-5 (4H)-oksazolon , oSbg.e
2-fenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 178°C 2-( 3-15yridyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 193°C 4-(l-metyl-3-fenyl-2-propenyliden)-2-fenyl-5(4-H)-oksazolon, smp. 125°C 4-thenyliden-2-(3-trifluormetylfenyl)-5(4H)-oksazolon, smp. 156°c 4-(2-cyklohexenyliden)-2-fenylp5(4H)-oksazolon, smp. 100°C
4-(l-metyl-2-fenyletyliden)-2-fenyl-5(4H)-oksazolon, smp. 63°C 4-(a-metylbenzyliden)-2-fenyl-5(4H)-oksazolon,smp. 105,5°C 4-cyklohexyliden-2-'fenyl-5(4H)-oksazolon, smp. 136°C 2-T5enzyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 97-100°C 2-cinnamenyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon, . smp. 131-135°C 2-fenyl-4-(a-metyl-2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 154°c 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon, smp. 148-150°C 2-metyl-4-(3-nitro-4-acetoksybenzyliden~5(4H)-oksazolon,smp. I64 C 2-metyl-4~(4-metylbenzyliden)-5(4H)-oksazolon,råprodukt 2-metyl-4~(2-furfuryliden)-5(4H)-oksazolon, råprodukt(kjent fra
litteraturen) 2-metyl-4~(3"^enyl-2-propenyliden)-5(4H)-oksazolon, råprodukt 2-(l-propenyl)-4-(2~thenyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 131-132°C 2-/2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)vinyl/-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. l63°C 2-metyl-4-(5-nitrothenyliden-2)-5(4H)oksazolon, k$ent fra litt. 2-(2-thienyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 174°C 2-fenyl-4-(4-pyridylmetylen)-5(4H)oksazolon, smp. 237-239°C 2-(4-nitrofenyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon, smp. l82-l83°C 2-(2-thienylmetyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon, smp. 104°C 2-fenyl-4-.t-l-metylpropyliden)-5(4H)oksazolon, kjent fra litt.
Som 5(4-H)-oksazolon-utgangsprodukt med formel IV skal det nevnes: 2-(l-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4-dimetylaminobenzyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 253-254°C 2,(l-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4_hydroksybenziliden)~5(4H)-oksazolon, smp. l87-l89°C 2-(l-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4~fluorbenzyliden)-5(4H)-oksazolon, råprodukt 2-(l-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4-nitrobenzyliden)-5-(4H)-oksazolon, smp. 235-241°C 2-(l-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4-klorbenzyliden)-5(4H)-oksazolon, smp. 2l6-219°C 2-A-acetamido-2-(2-thienyl)vinyl7-4-(2-thenyliden-5(4H)-oksazolon, smp. 229°C 2-/l-acetamido-2-fenylvinyl/-4-(5-metylthenyliden-2-)-5(4H)-oksazolon, smp. l85~l87°C 2-/l-acetamido-2-(2-thienyl)vinyl/-4-(tx-metyl-2-thienyliden)-5(-4H)oksazolon, smp. 217°C 2-(lpacetamido-2-fenylvinyl">-4-(3-klorbenzyliden)-5 (4H) oksazolon, smp. 207-208°C
De som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel III (fortrinnsvis aminosyrer og deres amiderresp. estere) er kjent fra litteraturen.
Eksempelvis kan nevnes:
Glycin, alanin, leucin, prolin, fenylalanin, tyrosin, serin, threonin, cystein, metionin, glutamin, saparaginsyre, glutaminsyre, 1-aminocyklopentankarboksylsyre, tyrosin-N-metylamid, fluoralanin, p-nitrofenylalanin, tyrosin-tert.butylester, tyrosinme.tylester, tyrosinamid, -benzylamid, -hexylamid, tyrosin-etylester.
Så vidt de som utgangsfiorbindelser anvendte aminosyrer og deres amider resp. estere ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Som eksempler for forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal det nevnes: N-acetyl-DL-fenylalanyldehydro-(3-klorfenyl)alanin, N-acetyldehydrofenylalanyl~D-prolin
N-acetyldehydrofenylalanyl-D-tyrosin
N-acetyldehydrofenylalanyl-L-metionin
N-acetyldehydrofenylalanyl-L-asparaginsyre
N-acetyldehydrof enylalanyl-L-^gl ut amin
N-acetyldehydrofenylalanyl-DL-3-fluoralanin
N-acetyldehydrof enyibalanyl-L-serin
N-acetyldehydrofenylalanyl-L-(p-nitrofenyl)alanin N-a cetyldehydrofenylalanyl-DL-(p-klorfenyl)alanin N-trifluoracetyldehydrofenylalanyl-L-tyrosin
N-acetyldehydro-(.p-metylf enyl )alanyl-L-tyrosin
N-benzoyl-2-cyklohexylidenglycyl-L-tyrosin
N-benzoyl-2-(2-cyklohexenyliden J-glycylsL-tyrosin N-acetyldehydro-3-(2-furyl)alanyl^L-tyrosin
N-acetyldehydr0-3-cinnamenylalanyl-L-tyrosin
N-acetyldehydro-i3~ (2-naftyl)alanyl-L-tyrosin
N-benzoyldehydro-3-cyklohexylalanyl-L-tyrosin
N-trifluoracetyldehydrofenylalanyl-L-tyrosin-tert,-butylester
.N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L~prolin
N-acetyldehydrofenylalanin-(1-karboksy-l-cyklopentyl)amid N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin
N-fenacetyldehydro-3-(2-théenyl)alanyl-L-tyrosin-tert.-butylester N-fenacetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin
N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin
N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-(p-nitrofenyl)alanin N-nikotinyldehydro-3~(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin
N-(3-trifluormetylbenzoyl)dehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin N-nikotinyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-(p-nitrofenyl)alanin N-benzoyl-3~metyl-3~(2-thienyl)dehydroalanyl-L-tyrosin N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L%tyrosin
N-benzoyldehydro-3"(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmetylester N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmetylester N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinamid N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N'-hexylamid N-benzoyldehydro-3-(2-tnienyl)alanyl-L-tyrosin-N'-cyklohexylamid N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N',N'-diemtylamid N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmorfolid N-acetyldehydrofenylalanyldehydro-(p-nitrofenyl)alanin N-acetyldehydrofenylalanyldehydro-(p-fluorfenyl)alanin N-acetyldehydrofenylalanyldehydro-(4-dimetylaminofenyl)alanin N-acetyldehydrofenylalanyldehydro-(3-klorfenyl)alanin N-acetyldehydrofenylalanyldehydro-(3-klorfenyl)alanyl-L-tyrosin N-acetyldehydrofenylalanyl-D-glutaminsyre N-benzoyldehydro-3- (2-thienyl )alanyl,-L-tyrosinbenzylester N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)-L-tyorsin-N'-benzylamid N-benzoyl-3-metyl-3-cinnamenyldehydroalanyl-L-tyrosin N-acetyldehydrofenylalanyl-3-(5_metylthienyl-2)dehydroalanin N-acetyldehydrofenylalanin-3-(3-klorfenyl)dehydroalaninthiometyl-ester N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanindehydro~3-(2-thienyl)alanin Npacetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyldehydr0-3-(4-nitrofenyl)alanin N-(3,4, 5-trimetoksycinnamoyl)dehydf 0-3- (2-thienyl<)alanyl-L-tyrosin N-krotonyldehydro-^3- (2-thienyl )alanyl-L-tyrosin N-acetyldehydro-3-(5-nitrothienyl-2)alanyl-L-tyrosin N- ( 2-thenoyl) dehydro-^3- (2-thienyl)alanyl-L-tyrosin N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-O-metyl-L-tyrosin N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-glutaminsyre
N-acetyldehydro-3-(2-thiényl)alanyl-3-(2-thienyl)dehydroalany1-L-tyrosin-tert. butylester
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-3-(2-thienyl)dehydroalany1-L-tyrosinbenzylester
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-3-(2-thienyl)dehydroalanyl-L-tyrosinmetylester,
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-N-mety1-L-tyrosinmetylester N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-N-metyl-L-tyrosin'N-acetyldehydro-3-(3_nitro-4-hydroksyfenyl)alany1-L-tyrosin-tert.butylester N-acetyldehydro-3-(3_nitro-4-hydroksyfenyl)alanyl-L-tyrosin N-benzoyldehydro-3-(4-pyridyl)alanyl-L-tyrosinmetylester N-benzoyldehydro-3-(4-pyridyl)alanyl-L-tyrosin N-(4-nitrofenyl)acetyldehydr0-3-(2-thienyl)alany1-L-tyrosin N-(4-nitrofenyl)acetyldehydr0-3-(2-thienyl)alany1-L-tyrosinmetylester
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alany1^3-(2-thienyl)dehydroalany1-L-tyrosin-tert.butylester
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-3-(2-thienyl)dehydroalany1-L-tyrosin
N-benzoyldehydroisoleucy1-L-tyrosInmetylester,
N-(2-thienyl)acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin N-(2-thienyl)acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-tert.
butylester
N-(2-thienyl)acetyldehydro-3-(2-thienyl)alany1-L-tyrosinbenzylester
N-(2-thienyl)acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-metylester
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alany1-L-tyrosinsalt
med morfolin
med piperidin
med etylendiamin
med trietanolamin
med DL-canavanin
med L-arginin
med L-lysin
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alany1-L-tyrosin-2-dimetylamino-propylamid
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alany1-L-tyrosinamid, N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmetylamid
N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl^L-tyrosinhydrazid N-benzoyldehydro-3-( 2-thienyl) alany 1 -L-tyrosin1-6-^aminohexanamid N-benzoyldehydro-3~(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-4-aminobutanamid N-benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alany1-L-tyrosinhydrazid N-acetyldehydrofenylalany1-3-(2-thienyl)dehydroalaninmetylamid N-acetyldehydro-3-(2-thienyl)alany1-3-mety1-3-(2-thienyl)-dehydroalaninhexylamid
Virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen har en dosis-avhengig tumor- og vevoppløsende virkning ved lokal applikasjon. Med lokal:'f orstås her følgende applikas j onstyper:
subkutan, intrakutan, intratumoral, peritumoral,
i form av externa i salver, geleer, lotions, kremer, injeksjons-oppløsninger og -suspensjoner.
Nekrosen oppstår for det meste i det umiddelbare område av applikasjonsstedene, undertiden også fjernere herifra (lymfogen). Det nekrotiske område er, når det bryter opp utad fri for putrid materiale selv over et lengere tidsrom, enskjønt ved forsøksdyr . for, ekskrementer, sagspon og annet kan komme i berøring med det åpne sår. Tumorvevnad kan imidlertid også inn-smelte ved helt intakt ytre hud.
Aktiviteten av tredje komponent av immunhemolytiske komplementsystemet økes betraktelig.
Den nekrotiske vev er skarpt avgrenset fra det omgivende sunne vev, det virker makro- og mikroskopisk som ut-stanset.
Det generelle forhold av forsøksdyrene påvirkes ikke ved nekrosens størrelse. Det kommer ikke til noen for-giftning av den samlede organisme.
DL(-q av forbindelsen ifølge oppfinnelsen beveger seg i akuttforsøk ved den intravenøse injeksjon på rotter i størrelsesorden på 300 mg/kg.
Den daglige injeksjon på 80 mg/kg på kaniner over 27 dager ble tålt uten reaksjon.
Ved terapeutisk anvendelse beveger doseringen seg
i størrelsesorden fra 1 til 100 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 2-40 mg/kg.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan på kjent måte overføres i de for deres virkningstype nødvendige formuleringer som salver, pastaer, kremer, oppløselige pulvere, puddere, emulsjoner, suspensjoner og injeksjonsoppløsninger.
Eksempelvis for en injeksjonsoppløsning oppløses de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen eventuelt ved hjelp av oppløsningsformidlere i fortynnede fysiologiske tålbare baser og bringes ved tilsetning av fysiologisk tål'bare syrer i en injiserbar form av pH 6,8 til 8,0, spesielt 7 til 7,4. Som fysiologisk tålbare baser skal det eksempelvis nevnes uorganiske hydroksyder, karbonater, hydrogenkarbonater, spesielt disse av natrium og kalium. Som fysiologisk tålbare syrer skal det eksempelvis nevnes organiske syrer som sitronsyre, oksalsyre, melkesyre, benzosyre, salicylsyre, eddiksyre eller også uorganiske syrer som' eksempelvis fortynnet salt- eller svovelsyre.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan i formuleringene tilblandes egnede hjelpestoffer. Som sådanne gjelder inerte, ikke toksiske og farmasøytisk egnede faste, halvfaste og flytende bærestoffer, emulgerings- og dispergerings-midler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en konsentrasjon fra 1 til 90 vekt-%, fortrinnsvis fra 5 til 50 vekt-%.
Til oppfinnelsen hører farmasøytiske tilberedninger som ved siden av ikketoksiske, inerte farmasøytiske egnede' bærestoffer inneholder en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, eller som består av en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.
Til oppfinnelsen hører også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkelse deler, f.eks. suppositorier og ampuller, hvis virksomme stoffinnhold utgjør en brøkdel eller et multiplum av en enkelt dose. DSseringsenhetene kan f.eks. inneholde 1, 2,3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv, en tredjedel eller en fjerde-del?,av en dagsdose.
Med ikke-toksiske, inerte farmasøytisk egnede bærestoffer er å forstå faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som foretrukne farmasøytiske tilberedninger skal
det nevnes suppositorier, injeksjonsoppløsninger, suspensjoner, og emulsjoner, pastaer, salver, geleer, kremer, lotions, pudder og spray.
Suppositorier kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vann-uoppløselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykol, fett, f.eks. kakaofett og høyere estere, (f.eks. Cli(-alkohol med C-^-f ettsyre) eller blandinger av disse stoffer.
Salver, pastaer, kremer og geleer kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som f.eks. dyrisk- og plantefett, voks, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, siliconer,
v.
bentoniter, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.
Pudder og sprays kan ved siden av det eller de virksomme stoffer■inneholde de vanlige bærestoffer, f .eks. melkesuk-kere, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Sprays kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler, f.eks. klorfluor-hydrokarboner.
Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det
eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløsningsmidler, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1, 3-bu'tylenglykol, dimety lf ormamid , olje, spesielt bomullsfrø-olje, jordnøttolje, maiskimolje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje, glycerol,- glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykol og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.
Til parenteral applikasjon kan oppløsningene og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjonen kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmidler, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspenderingsmiddel, f.eks. etoksylerte isosteraylalkoholer, polyoksyetylensorbit- og sorbitanestere, mikrokrystallin cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller
blandinger av disse.
De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger
kan foruten .de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytiske virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøy-tiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, eksempelvis ved blanding av. det eller de virksomme stoffer med bærestof fet"! eller bærestof fene .
Til foreliggende oppfinnelse hører også anvendelsen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, såvel av farmasøytiske tilberedninger som inneholder en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, til behandling av slike ved i human- og veterinærmedisinsk område, som hindrer og forstyrrer forløpet av de normale biologiske funksjoner.
Slike vev er eksempelvis:
godartede og ondartede tumorer av fast og cystisk natur
papillomer, adenomer, cyst-adenomer
adenokarzinomer innbefattende slike av cirrhoesen typen basalcellekarzinomer
sarkomer som eksempelvis fibrosarkomer, liposarkom, myxosarkom, rhabdomyosarkom, chondrosarkom, lymphosarkom, reticulumcellesarkom, samt Morbus
Hodgkin, embryonale tumorer som eksempelvis neuroblastom, nefroblastom, teratom, adamantinom og retroblastom, hemangiom, chordom, odontom og craniopharyngiom; hamartomer som eksempelvis lymphoangiom, exostoser, neurofibromatose; melanomer; lymphomer; hepatobla-stomer; mammakarzinom; cervixkarzinom;choriokarzi-nom, adrenoacanthomj leiomyom, androblastom, arrheno-blastom; sertolicelletumor, granulose- og theca-c,l celle-tumor; germinom og seminom, ovarial- og vulva-karzinom,- urinblære-, prostata- og adenokarzinom, på grunn av schistosomiasis frembragte tumorer;
astrocytom, ependymogliomer ;
glioblastomer, medulloblastom;
obligodentrogliom, spongioblastom;
meningeom samt tumorer av Schwann'ske skjedeceller, pinealom; hemangioblastom, osteolastom, Ewings tumor;
multipl myelom; mucosis fungoides; burkitt-tumor;
leukemier som eksempelvis akutt tog kronisk lymfatisk leukemi, akutt og kronisk granulocytleukemi, akutt og kronisk monocyteleukemi samt stamcelleleukemi,
basaliom, fibrom, myom
samt fremfor alt de ved den kirurgiske intervensjon av en lokal injeksjon tilgjengelig metastase av samtlige tumorformer.
Likeledes ved osteosarkom utmerker de'^terapeutisk verdifulle forbindelser ifølge oppfinnelsen seg. Her må disse imidlertid injiseres med en spesiålinnretning under trykk inntil 600 ato. Dessutenrer forbindelsen ifølge oppfinnelsen an-vendbar ved fibrosierende del av enhver type, spesielt ved behandling av keloider, ulcera crura, forbrenningssår, decubital-ulcera samt clavi og onychomykoser, arrvev og til terapi og profylaks av emboli og tromboser.
Likeledes kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes til oppløsning av modermaler, eteromer og lipomer,
samt til fjerning av dype, under tiden fistlende absesser.
I tillegg kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes til regenerasjon av kavernomer og tuberkolomer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er likeledes an-vendbar til arrfri regenerasjon av stoffdefekter ved lepra og andre hud-, slimhud- resp. epitelde-fekter av forskjellig genese, fremfor alt slike som er betinget ved infeksjon av bakterier, sopp og frembringere av tropesykdommer som eksempelvis leishman-ioser, fromboesia, pinta og lignende.
I de følgende anførte eksempler foregikk målingen
av den optiske dreining med c = 2 m dimetylformamid.
Smeltepunktene ble korrigert i et apparat av tottoli og er ukorrigert.
De følgende eksempler oppsto etter følgende generelle forskrift: 0,025 mol av aminosyren som skal kondenseres suspen-deres i 10 ml aceton, blandes under omrøring med 25 ml InNaOH
og den dannede oppløsning blandet med en suspensjon av det tilsvarende substituerte 5(4H)-oksazolon i aceton. Alt etter amino-
syrenes reaksjonsevne omrøres blandingen ved værelsetemperatur en halv til 20 timer. Den filtrerte reaksjonsoppløsning blandes deretter med 25 ml InHCl og aceton avdestilleres i vakuum. Fra den vandige fase utkrystalliserer det ønskede sluttprodukt som rekrystalliserer fra vandig alkohol.
Eksempel 1 •
N- acetyldehydrofe nylalanyl- D- prolin,
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og D-prolin.
Smp. 151-153°C, fV^ 0~69, 6°, utbytte 55% av det teoretiske.
<c>l6<H>l8<N>2°4
Eksempel 2
N- acetyldehydrofenylalanyl- D- tyrosin
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og D-tyrosin. Smp. 210°C, /Vp°-43,4° ( c= 2, pyridin)
Utbytte 6l, 5% av det teoretiske.
<C>20<H>2<0N>2°5
Eksempel 5
N- acetyldehydrofenylalanyl- L- metionin
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og L-metionin Smp. 91-93°C, f aj* -74,4°, utbytte 70$ av det teoretiske.
<C>16<H>20<N>2°4<S>
Eksempel 4
N- acetyldehydrofenylalanyl- L- asparaginsyre
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og L-asparaginsyre. Smp. 182-184°C, [ aj^ -46,65°, utbytte 63,5% av det teoretiske.
Eksempel 5
N- acetyldehydrofenylalanyl- L- glutamin
av 2-metyl-4-benzylidén-5(4H)-oksazolon og L-glutamin.Smp. 188°C, /Vd°<->74,5°, utbytte 54$ av det teoretiske.
<C>16<H>19<N>3°5
Eksempel 6
N- acetyldehydrofenylalanyl- DL- 3- fluoralanin
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og D,L-3-fluoralanin. Smp. l80°C (dekomp.), utbytte 58,7$ av det teoretiske.
<C>14<H>15<FN>2°4
Eksempel 7
N- acetyldehydrofenylalanyl- L- serin
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og L-serin.
Smp. 179°C (dekomp.). CaJ^ ° +1,15°, utbytte 48,5$ av det teoretiske.
<C>14<H>16<N>2°5
Eksempel 8
N- acet<y>ldeh<y>drofen<y>lalan<y>l- L-(<p>- nitrofenyl) alanin
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og L-4-nitrofenylalanin. Smp. 192-193°C(av etanol/petroleter/isopropyleter)\
fujp<0>-110,7°, utbytte 70,3$ av det teoretiske.
<C>20<H>19<N>3°6
Eksempel 9
N- acetyldehydrof enylalanyl- DL- ( p- klor f enyl') alanin
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og DL-(4-klorfenyl)alanin, Smp. 2l4-215°C (av eter/petroleter), utbytte 66,9$ av det teoretiske .
<C>20<H>19<C1N>2°4
Eksempel 10
N- trifluoracetyldehydrofenylalanyl- L- tyrosin
av 2-trifluormetyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin. Smp. 165-175°C, /Vp°-57,40(c = l, dimetylformamid) ,
utbytte 91$ av det teoretiske.
<C>20<H>17<P>3<N>2°5
Eksempel 11
N- acetyldehydro( p- metylfeny1) alanyl- L- tyrosin
av 2-metyl-4-(4-metylbenzyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin. Smp. 220-221°C, /V'p°-38,5°, utbytte 47,6$ av det teoretiske.
<C>21<H>22<N>2°5
Eksempel 12
N- benzoy1- 2- cykloheksylidenglycy1- L- tyrosin
av 2-fenyl-4-cykloheksyliden-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin. Smp. 121°C, -0,5°, utbytte 75,8$ av det teoretiske.
<C>24<H>26<N>2°5
Eksempel 13
N- benzoyl- 2-( 2- cykloheksenyliden) glycy1- L- tyrosin
av 2-fenyl-4-(2-cykloheksenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin. Smp. 126°C, £Q)- lj') >"5,7°, utbytte 60% av det teoretiske.
<C>24<H>2<4N>2°5
Eksempel 14
N- acetyldehydro- 3~( ' 2 - f ur yl') al anyl - D- t y ros in
av 2-metyl-4-(2-furfuryliden)-5(4H)-oksazolon.
Smp. 217°C (etanol/petroleter) ; [ oJ^ -29,1°;
utbytte 31$ av det teoretiske.
<C>18<H>18<N>2°6
Eksempel 15
N- acetyldehydro- 3- cinnametylalanyl- L- tyrosin
av 2-metyl-4-(3-fenyl-2-propenyliden)-5(4H)-oksazolon-og L-tyrosin. Smp. 220-221°C, -^,2°, utbytte 57,3$ av det teoretiske.
<C>22<H>22<N>2°5
Eksempel 16
N- acetyldehydro- 3-( 2- naftyl) alanyl- L- tyrosin
av 2-metyl-4-(2-naftylmetylen)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin.
Smp. 221-222°C (av etylenacetat/isopropanol med petroleter)
Coj^ " -11,6° (c= 2, av metanol); utbytte 55s7% av det teoretiske.
<C>24<H>22<N>2°5
Eksempel 17
N- b e n z oy 1 de hy dr o -' 3 - c y k ld he xy 1 a 1 anyl - L - tyrosin
av 2-fenyl-4-cyklohexylmetylen-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin. SMp. 126-128°C; faJ^ 0 + 0, 8° (&' =1, dimetylformamid); utbytte 60,3% av det teoretiske.
<C>25<H>28<N>2°5
Eksempel 18 ,
N- acetyldehydr of enylalany 1- 3-( 5- metylthienyl-' 2 ) dehydroalanin av4-(5-metyltenyliden)-2-(1-acetamido-2-fenylvinyl)-5(4H)oksazolon Smp. 193-194°C, utbytte 40% av det teoretiske.
<C>19<H>l8<N>2°4<S>
Eksempel 19
N- acetyldehy dro- 3-'( 2- thienyl) alanyldehydro-' 3-'(' 2- thienyl ) alanin av 2-/~l-acetamido-2-(2-thienyl)vinyL/-4-(2-ten<y>liden)-5(4H)oksazolon. Smp. 2l8°C, Utbytte 80% av det teoretiske.
<C>l6<H>l4<N>2°4<S>2
Eksempel 20 N- acetyldehydro- 3-( 2- thlenyl) alany ldehy drop' 3p'( 4 - nitro fjeny 1) ' alanin av 4-( 4-nitrobenzyliden) - 2-Z"l-acetamido-2-( 2-thienyl)viny3,7-5-( 4H) - oksazolon, Smp. 196-197°C, Utbytte 55,7$ av det teoretiske.<C>18<H>15<N>3°6<S>
Eksempel 21
N-( 3. 4. 3- trimetoksyc innamoy1) dehydro- 3-(2-thienyl)alanyI-L-tyres in av 2-/"2-( 3 .4 .5-trimetoksyfenyl) viny]J-4-( 2-thenyliden)-5 5 4H) oksazolon og L-tyrosin Smp. 148-150°C, Utbytte 92,2$ av det teoretiske.
<C>28<H>2<8N2>°8<S>
Eksempel 22
N- crotonoyldehydr0- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosin
av 2-(1-propenyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon og L-tyrosin
.Smp. 157°C, utbytte 51$ av det teoretiske.
C2oH2oN05S
E ksempel 23
N- acetyldehydro- 3-( 5- nitrothleny 1- 2 ) alanyl- L- tyrosin
av 2-metyl-4-(5-nitrothenyliden-2)-5(4H)oksazolon og L-tyrosin, Smp. 148-157°C, utbytte 54,6$ av det teoretiske.
<C>l8<H>17<N>3<0>7<S>
Eksempel 24
N- ( 2- thenoy 1) dehydro-' 3- ( 2- thienyl) alanyT- L- tyrosin
av 2-(2-thienyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon og L-tyrosin. Smp, 140-150°C, utbytte 72$ av det teoretiske.
<C>2l<H>l8<N>2°5<S>2
Eksempel 25
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) a' lanyT- 0- mety 1- L- tyrosin
av 2-metyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon og O-metyl-L-tyrosin Smp. 236°C, utbytte 90$ av det teoretiske.
<C>ig<H>2o<N>2<0>5<S>
Eksempel 2 6
N- acetyldehydro- 3~( 2- thie nyl) alanyl- L- glutamlnsyre
av 2~metyl-4-(2-thenyliden$-5(4H)oksazolon og L-glutaminsyre Smp. 205°C (dekomp.), utbytte 76,5 $ av det teoreti-ske,
<C>l4<H>l6<N>2<0>6<S>
Eksempel 2 7
N- trifluoracetyldehydrofenylalany1- L- tyrosin- tert'.- butylester
av 2-trifluormetyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin-tert ,-butylester. Omsetningen følger i dimetylformamid uten NaOH.
Smp. 182-183°C, £oJ^ ° -29,7° (c=l, dimetylformamid)
Utbytte 84$ av det teoretiske.
<C>24<H>25<F>3<N>2°5
Eksempel 2 8 :
N- benzoyldehydro- 3"( 2- thienyT) aTanyl- L- proIin
av 2-fenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-prolin.
Smp. 125°C (uskarp): ZWp° +2,0°, utbytte 52$ av det teoretiske.
C19H18N2°4S
Beregnet: C 6l,60$ H 4,90$ N 7,56$ S 8,66$ Funnet: C 6l,59$ H 4,80$ N 7,50$ S 8,79$
Eksempel 2 9
N- acetyldehydrofenylalanyl-( 1- karboksy- 1- cyklopenty1) amid
av 2-metyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og 1-amino-cyklopenta-karbonsyre.
Smp. 217°C (dekomp.), utbytte 50,7$ av det teoretiske.
<C>17<H>20<N>2°4
Eksempel 30
N- acetyldehydro- 3~( 2- thienyl) alanyT- L- tyrosin
av 2-metyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin.
Smp. 227-228°C, ^«7^°"36,75°, utbytte 71,06$ av det teoretiske.
<C>l8<H>l8<N>2<0>5<S>
Eksempel 31
N- fenacetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosih- ferf.- butylester av 2-benzyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin-tert .-butylester.
Smp. 110-120°C (råprodukte),'utbytte 51,5$ av det teoretiske.
Denne forbindelse ble forarbeidet videre ved en halv times om-" røring med trifluoreddiksyre til
N- fenacetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alanyl- L- tyrosin
Smp. 135-l40°C (dekomp.), l' qj^ ° -4l°C, utbytte 49$ av det teoretiske.
Cpi|H22Np0cS
Eksempel ' 32
' N -be r. z oy lde hyd r o -3 - ( 2-ff..'.eny 1) a lanyl-L-t yr c si n
av 2-fenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin Smp. 135°C (uskarpt); utbytte 4l,2$ av det teoretiske.
<C>23<H>2o<N>2<0>5<S>
Eksempel 33
N- benzoyldehydro- 3( 2- thienyl) alany1- L-( p- nitrofenyl)- alanin
av 2-fenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og 4-nitro-L-fenylalanin. 2q
Smp. 125°C (uskarpt), £* JD -67,3°, utbytte 60$ av det teoretiske<e>23<H>19<N>3<o>6<s>
• Eksempel 34
N- nicotinyldehydro- 3~( 2- thi3nyl) alanyl- L- tyrosin
av 2-(3-pyridyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin. Smp. 160°C (uskarpt), faj^ ° -8,35°, utbytte 50$ av det teoretiske.
<C>22<H>19<N>3°5<S>
E ksempel 35
N-( 3- trifluormetylbenzoyl) dehydro- 3~( 2- thienyl) alanyl- L- tyrosin
av 2-(3-trifluormetylfenyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin.
Smp. 125°C (uskarpt), CaJ^ ° -8,9°, utbytte 48$ av det teoretiske.
<C>24<H>i9<P>3<N>2°5<S>
E ksempel 36
N- nicotinyldehydro- 3~( 2- thienyl) alany1- L-( p- nlfrofenyl) alanin
av 2- (3-pyridyl) 4 - (2-thény.liden) -5 (4H) - oksazolon - og L-4-nitrof enyl-alanin.
Smp. 197°C (dekomp.), //ag<20>-98°, utbytte 75$ av det teoretiske.
<C>22<H>l<8N4>°6<S>
Eksempel 37
N- benzoy 1- 3- me' fyl-' 3~ ( 2- thienyl) dehydroalanyl- L- tyrosin av 2-fenyl-4-(a-metyl-2-thényliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin. Smp. 128°C,Za7<20>+ 15.,6°, utbytte 66,7$ av det teoretiske.
<C>24<H>22<N>2°5<S>
E ksempel 38
N- acetyldehydro- 3~( 2- thienyl) alany1- D- tyrosin
av 2-metyl-4-(2-thenyliden)-5(-4H)oksazolon og D-tyrosin,
Smp. 221-222°C, Co. J^ ° +36,8°, utbytte 51,49$ av det teoretiske<C>18<H>18<N>2<0>5<S>
E ksempel 59
N- benzoyldehydrois oleucy1- L- tyrosin
av 2-fenyl-4-(l-metylpropyllden)-5(4H)oksazolon og L-tyrosin. Smp. 107°C, £olJ^° -12,1°, utbytte 31,5$ av det teoretiske.
<C>22<H>24<N>2°5
Eksempel 40
N- benz oy 1- 3 - me ty 1- 3'~ clhnam' eny Tdehydro' aTanyT-' L- tyr osin
av 2-feny1-4-(l-metyl-3-feny1-2-propenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin.
Smp. 130°C, f0.-./^ 0 -5,5°, utbytte 96$ av det teoretiske.
<C>28<H>26<N>2°5
Eksempel- 4l
N- cinnamoyldehydrofenylalany1- L- tyrosin
av 2-cinnamenyl-4-benzyliden-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin, Smp. 172-174°C, /"a720 -24°, utbytte 30$ av det teoretiske.
<C>27<H>24<N>2°5
Eksempel 42
N- acetyldehydrof eny lalany Ide hy dro '-'(^- kTtfrTenylQal^ nyl- L- tyrosin av 2-(l-acetamido-2-fenyletylen)-4-(3-klorbenzyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin.
Smp. 191-193°C, [ oJ^ ° -154,3° (c= 1, dimetylformamid),
utbytte 78,5$ av det teoretiske.
<C>29<H>26<C1N>306
Eksempel 45
N- acetyldehydrofenylalanyldehydro-( 4- ni tr of enyl) alanin
4,5 g(0,0119 mol) 2-(l-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4-nitrobenzyliden)-5(4H)-oksazolon dispenderes i 60 ml aceton,, blandes med 31,9 ml normal NaOH og omrøres 100 minutter ved værelsetemperatur. Etter surgjøring av reaksjonsoppløsningen med 33,5 ml nHCl ut-fallérrreaksjonsproduktet analyserent.
Smp. l8l°C, utbytte 56,4$ av det teoretiske.
<C>2o<H>l7<N>3°6
Eksempel 44
N- acetyldehydrofe nylalanyldehydro( 4- klorfeny1) alanin
av 2-(1-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4-klorbenzyliden)-5(4H)-oksazolon .
Smp. 177°C, utbytte 60,9 % av det teoretiske.
<C2oH>17<C1N>2°4
E ksempel 45
N- acetyldehydrofenylalanyldehydro( p- fluorfenyl) alanin
av 2-(l-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4-fluorbenzyliden)-5(4H)-oksazolon.
Smp, 172°CJ utbytte 65,27$ av det teoretiske.
<C>2o<H>17<PN>2°4 '<H>2°
Eksempel 46
N- acetyldehydrofenylalanyldehydro( 4- dimetyTaminofeny1) alanin av 2-(1-acetamido-2-fenylvinyl)-4-(4-dimetylaminobenzyliden)-5(4H)-oksazolon.
Smp. 153_155°C, utbytte 36,2$ av det teoretiske.
<C>22<H>23<N>3°4
Eksempel 47
N- acetyldehydrofenylalanyldehydro( 3- klorfeny1) alånin
av 2-(l-acetamido-2-ånylvinyl)-4-(3-klorbenzyliden)-5(4H)-oksazolon.
Smp. l83°C, utbytte 88,4$ av det teoretiske.
<C2qH>17<C1N>2°4
I de følgende eksempler arbeides i tetrahydrofuran uten NaOH.
Eksempel 48
N- benzoyldehydro- 5~( 2- thienyl) alany1- L- tyrosinmetylester
av 2-fenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin-metylester. Smp. 120°C (uskarpt), Cq7^ ° -4,6°, utbytte 95$ av det teoretiske.
<C>24<H>22<N>2°5<S>
Eksempel 49
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosinmetylester av 2-metyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosinmetylester.
Smp. 243-245°C, /o72° -78,l<0>(c=l, dimetylsulfoksyd),
utbytte 65$ av det teoretiske.
<C>19<H>2o<N>2<0>5<S>
Eksempel 50 N- acetyldehydro- 3-( 2- theiny1) alany1- 3-( 2- thieny1) dehydroalany1-L- tyrosin- tert. butylester analogt Eksempel 8l av 2-//l-acetamido-2-( 2-thienyl) viny 17-4-(2-thényliden)-5(4H)oksazolon og L-tyrosin-tert.butylester. Smp. 158<0>C-Sutbytte 94% av det teoretiske.<C>29<H>31<N>3°6<S>2
Eksempel 51
N- acetyldehydro- 3-( 2- tlenyl) alanyl- 3-(' 2- thieny 1) dehydroalany 1-L- tyrosinbenzylester
analogt Eksempel 8l av 2-,7l-acetamido-2-(2-thienyl)viny 1.7-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon og L-tyrosinbenzylester,
Smp. 130°C, utbytte 83$ av det teoretiske.
<C>32<H>29<N>3°<6S>2
Eksempel 52
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alanyl- 3~( 2- thieny1) dehydroalany1-L- tyrosinmetylester
analogt Eksempel 8l av 2-/"l-acetamido-2-(2-thienyl)viny 17-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon og L-tyrosinmetylester.
Smp. 155°C, utbytte 96$ av det teoretiske.
<C>26<H>25<N>3°6<S>2
Eksempel 55
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- N- mety1- L- tyrosinmetylester av 2-metyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon og N-metyl-L-tyrosin-metylester.
Smp. 102°C, utbytte 38,9$ av det teoretiske.
<C>2o<H>22<N>2°5S'H2°
Eksempel 54
N- acetyldehydro- 3-( 3- thienyl) alany 1- N- m' etyl- L- tyrosin av ovennevnte forbindelse ved koking med NaOH.
Smp. 150-170°C, utbytte 72,6$ av det teoretiske.
<C>19<H>2o<N>2<0>5<S>
Eksempel 55
N- acetyldehydro- 3-( 3- nitro- 4- hydrofenyl) alanyl- L- tyrosin- tert.-butylester
av 2-metyl-4-(3-nitro-4-acetoksybenzyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosin-tert.butylester.
Smp. 148-151°C, utbytte 45,5$ av det teoretiske.
<C>24<H>27<N>3°8
Eksempel 56
N r- acetyldehydro- 3 - ( 3- ni tro- 4 - hydroksy fenyl) alanyl- L- tyrosin av ovennevnte forbindelse ved omrøring med trifluoreddiksyre. Smp. 145°C, utbytte 93$ av det teoretiske.
<C>21<H>22<N3>°8
E ksempel 57
N- behzoy ldehydro- 3 - (, 4- pyridyl) aTahyT- L- tyrosinmety rest' er -- • - av 2-feny1-4-04-pyridinylmetylen)-5(4H)oksazolon og L-tyrosin-metylester.
Smp. 155-l60°C, utbytte 33,7% av det teoretiske.
25 23 3 5 2
Eksemp el 58
N- benzoyldehydro- 3-( 4- pyridy1) alany1- L- tyrosin
av ovennevnte forbindelse ved koking med fortynnet natronlut. Smp. l62-l66°C, utbytte 54,3% av det teoretiske.
<C>24<H>21<N>3°5
Eksempel 59
N-( 4- nitrofenyl) acetyldehydro- 3~( 2- thieny1) alanyl- L- tyrosin-metylester
Smp. 2l8-222°C., utbytte 55,7% av det teoretiske.
25 23 3 7
Eksempel 60
N-( 4- nitrofenyl) acetyldehydro- 3-( 2- thieny1) alany1- L- tyrosin av ovennevnte forbindelse ved koking med fortynnet natronlut. Smp. l6l-l66°C, utbytte 4l,6% av det teoretiske.
C 21^3^7 ^
Eksempel 6l
N- acetyldehydro- 3"( 2- thieny1) alanyl- 3-( 2- thienyl) dehydroalanyl-L- tyrosin- tert. butylester
av 2-/J.-acetamido-2- ( 2-thienyl) vinyl/-4-( 2-thenyliden) -5 ( 4H) - oksazolon og L-tyrosin-tert.butylester.
Smp. 158°C,(dekomp.), utbytte 94% av det teoretiske.
<C>29<H>31N306<S>2
E ksempel 62
N- acetyldehydro- 3 - ( 2- thienyl) alanyT- 3-( 2- thleny 1) dehydVroalany 1-L- tyrosin
av ovennevnte forbindelse ved blanding med iseddik/HCl.
Smp. l89°C (dekomp.), utbytte 88% av det teoretiske.
<C>25<H>23<N>3°6<S>2
Eksempel 63"
N- benzoy ldehydro is oleucy 1- L- ty r os inmet yles ter
av 2-fenyl-4-(1-metylpropyliden)-5(4H)oksazolon og tyrosinmetylester.
Smp. l63-l65°C, utbytte 35,5% av det teoretiske
C33H26N205
Eksempel 64
N-( 2- thienyl) acety ldehydro- 5-( 2-thleny 1) alar.yl -L-tyrcsin-tert . butylester
av 2-( 2-thié.nylmety 1)-4-( 2-thenyliden)-5 ( 4H) oksazolon og L-tyrosin-tert. butylester .
Smp. 105°C, utbytte 85% av det teoretiske.
<C26H>28<N>2°5<S>2
Eksempel 65
N-( 2- thienyl) acetyldehydro- 3-( 2- thieny1) alany1- L- tyrosin
av ovennevnte forbindelse ved blanding med iseddik/saltsyre. Smp. 110°C, utbytte 95% av det teoretiske.
22 2o 2 5 2
CnnH0 No0,-So
Eksempel 66
N-( 2- thienyl) acetyldehydro- 3~( 2- thienyT) alanyT- L- tyrosin- benzy1-ester
av 2-(2-thienylmetyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)oksazolon og L-tyrosinbenzylester.
Smp. 95°Cjutbyte 83% av det teoretiske.
<C29H>26<N>2°5<S>2
Eksempel 67
N-( 2thienyl) acetyldehydr0- 3- ( 2- thienyl) alany I- L- ty r os in- me ty le st er av 2-(2-thienylmetyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oksazolon og L-tyrosinmetylester.
Smp. 200°C (dekomp."), utbytte 80% av det teoretiske.
<C23H>22<N>2°5<S>2
Eksempel 68
N- benzoyldehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyroslnbehzyTester oppstår av syren og benzylalkohol ved en \ times oppvarmning ved 80°C i nærvær av klorhydrogen.
Smp. 95°C (uskarpt), [ <* Jp° -2,0°, utbytte 79% av det teoretiske.
C^H^N^Op-S
3o 26 2 5
De nedenstående salter fremstilt av dehydroamino-syren ved henstand med tre-ganger mengde amin, fortynning med metanol og iindampning til tørrhet.
Eksempel 69
N- acety3dehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosinsalt med piperidin Smp. 184-186°C, utbytte 58,80% av det teoretiske.
<C>23<H>29<N>3°5<S>
Eksempel 70
N- acetyldehydro-3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosinsaTfr med' etylendiamin Smp. l48-158°C, utbytte 98,9$ av det teoretiske.
<C>38<H>44<N>6°10<S>2
Eksempel 71 -.c:-t-'
N- acetyldehydro- 3-( 2- thieny1) alany1- L- tyrosinsalt med trietaholamin Smp. 125-130°C5utbytte 84,1$ av det teoretiske.
<C>24<H>33<N>3°8<S>
Eksempel 72
N- acetyldehydro- 3.- ( 2- thienyl) alany 1- L- tyrosinsalt med' DL- canavanin
Smp. 165-173°C, utbytte 90,9$ av det teoretiske.
<C>23<H>3o<N>6°8<S>
Eksempel 73
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alanyl- L- tyrosinsalt med arginin Smp. 125-l40°C, utbytte 79,3$ av det teoretiske.
<C>24<H>32<N>6°7<S>
Eksempel 74
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosinsalt med L- lysin Smp. 174-l82°C, utbytte 96,1$ av det teoretiske.
<C>24<H>32<N>4°7<S>
De nedenstående amider fremstilles av N-benzoyldehydro-3- (2-thieny1)alany1-L-tyrosin-metylester ( i de følgende eksemplene nevnt A) ved henstand i blanding med de tilsvarende aminer (1 mol ester på 8 mol amin) i metanol og tetrahydrofuran og opparbeidelse ved inndampning og rensing på kiselgel ( reak-sjonsvarighet 3 til 340 timer).
Eksempel 75
N- benzoyldehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosinamid av
A og ammoniakk.
Smp. 210°C, //a_7p° -62,0°, utbytte 86$ av det teoretiske.
<C>23<H>21<N>3°4<S>
Eksempel 76
N- benzoyld ehyd r o - 3 - ( 2 - 1 h i e n y 1) a 1 an y 1 - L - 1 y r o s 1 n - N 1 - he x y 1 ami d av
A og n.hexylamin,
Smp. 115°C (uskarpt), [ aj^ ° -63,4°,utbytte 80% av det teoretiske.
<C>29<H>33<N>3°4<S>
Eksempel 77
N- benzoyldehydro- 5-( 2- thiehyl) alanyl- L- tyrosin- N'- metylamid av
A og metylamin .(vandig oppløsning).
Smp. 145°C (uskarpt), faj^ ° -6l,7°, utbytte 90,2$ av det teoretiske.
<C>24<H>23<N>3°4<S>
Eksempel 78
N- benzoyldehydro- 3-(- 2- thieny 1) alanyl- L- tyrosin- N ; - cyklohexylamid av A og cyklohexylamin.
Smp. 110°C(uskarpt), faj^ 0 -50,9°, utbytte 44$ av det teoretiske.
C29H31N3V
Eksempel 79
N- benzoyldehydro- 3-( 2- thienyl) alanyl- L- tyrosin- N', N'- dlmetylamid av A og dimetylamin (vandig oppløsning),
Smp. 130°C (uskarpt), C®/^"2,2°, utbytte 13% av det teoretiske.
<C>25<H>25<N>3<P>4<S>
■ Eksempel 80
N- benzoyldehydro- 3-( 2- thlényl) alany1- L- tyrosinmorfolid av-
A og morfolin.
Smp. 120°C (uskarpt),/Ve°"0,7°, utbytte 22% av det teoretiske.
C o rj H 0 n N 0,- S
2f2f3 5
Eksempel 8l
N- benzoyldehydro- 5-( 2- thieny1) alany1)- L- tyrosin - N'- benzylamid av A og benzylamin
Smp. 133°C , [ </p° -69 ,83°, utbytte 68% av det teoretiske.
C3oH2 N304S
Eksempel 82
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alanyl- L- tyrosin- 2- dimetylamino-propylamid
Smp. 177-179°C (dekomp.:) , utbytte 63% av det teoretiske.
<C>23<H>3o<N>4°4<S>
Eksempel 83
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosinamid
Smp. 147°C, utbytte 79% av det teoretiske..
<C>l8<H>l9<N>3°4<S>
Eksempel 84
N- a c e t y1d e hy dro- 3-( 2- 1 hi e ny1) a1any1- L- 1 y r o sinmetylamid Smp. 225°C, utbytte 50% av det teoretiske.
<C>19<H>21<N>3°4<S>
Eks. empel 85
N- benzoyldehydro- 3-( 2- thienyl) alanyI- L- tyrosin- 6- amlnohexylamid Smp. 122°C, utbytte 51,4% av det teoretiske.
<C>29<H>34<N>4°4<S>
Eksempel 86
N- benzoyldehydro- 3-( 2- thienyl) alanyl- L- tyrosin- 4- aminobutylamid Smp. 126°C, utbytte 70% av det teoretiske.
<C>27<H>30<N>4°4<S>
Eksempel 87
N- acetyldehydro- 3-( 2- thienyl) alany1- L- tyrosinhydrazld Smp. 240°C (dekomp.), utbytte 35,3% av det teoretiske.
<c>l8<H>2o<N>4°4<S>
Eksempel 88
N- benzoyldehydro- 3-( 2- thienyl) alanyl- L- tyrosinhydrazld Smp. 135°'C, utbytte 82,2 % av det teoretiske.
<C>23<H>22<N>4°4<S>
Anvendes i stedet for natriumhydroksyd et tilsvarende amin, så oppstår av de tilsvarende 5(4H)oksazoloner følgende forbindelser: Eksempel 89 N- acetylde hy drofe ny lalany T- 3-( 2-thienyl) dehy' dr' o' a' 1 an inmet ylami d Smp. 226°C, utbytte Q9% av det teoretiske.
<C>19<H>19<N>3°3<S>
Eksempel 90
N- acetyldehydro- 3-( 2- thieny1) alany1- 3- mety1- 3-( 2- thienyl) dehydro-alaninhexylamid
Smp. 110°C, utbytte 90% av det teoretiske.
<C>23<H>29<N>3°3<S>2
Eksempel 91
N- acetyldehydrof eny lalanin- 3-( 3- klorf enyl ) dehy dr o' aTaninthime ty 1-ester
av 4-(3-klorbenzyliden)-2-(l-acetamido-2-fenylvinyl)-5(4H)oksazolon og metylmerkaptan en uke i trykkflaske.
Smp. 166-167°C, utbytte 39% av det teoretiske.
C21H19C1N203S

Claims (10)

1. Dehydrooligopeptider med den generelle formel
hvori FL betyr en eventuelt substituert alkyl- eller alkenyl- gruppe, en eventuelt substituert arylgruppe, en eventuelt substituert heterocyklus, en eventuelt substituert aralkyl- resp. aralkenyl gruppe eller en karbamoylgruppe, R2betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, Rj betyr en eventuelt substituert heterocyklus, en eventuelt substituert arylgruppe, en eventuelt substituert aralkeny1-■resp. aralkyl gruppe, en etylgruppe, en cykloalkylgruppe eller R2og R^betyr sammen en cyklopentyliden-, cyklohexyliden-, cyklopentenyliden- eller cyklohexenylidengruppe R^betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med en eller to karbonatomer, R,- betyr en substituert fenylgruppe, en eventuelt substituert aralkenylgruppe eller en eventuelt substituert heterocyklus, Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe æller Rg' og Ry betyr sammen en alkylenkjede med 3-4 karbonatomer, Ry betyr en substituert benzylgruppe, en hydroksymetyl-, metylthioetyl-, karbamoyletyl- karboksyetylgruppe eller Ry og Rg betyr sammen en alkylenkjede med fire til frem karbonatomer, Rg betyr et hydrogenatom eller Rg og Ry betyr sammen en alkylenkjede med fire til fem karbon atomer, R^betyr en hydroksylgruppe eller en aminogruppe, en eventuelt substituert alkylaminogruppe, en eventuelt substituert arylaminogruppe, en eventuelt substituert aralkylaminogruppe, en eventuelt substituert.nitrogenholdig hetercyklus med fem til seks ringledd,.hvori det kan være inneholdt et ytterligere heteroatom, en eventuelt substituert aralkoksygruppe, en eventuelt substituert alkoksygruppe, én eventuelt substituert aryloksygruppe en eventuelt substituert alkylthiogruppe eller en eventuelt substituert hydrazinogruppe, m og n betyr hver tallene 0 eller tallet 1 med den forholds regel at begge tall ikke samtidig kan være 0 , og idet hvis R-^^ betyr en metylgruppe, R2betyr et hydrogenatom, R^betyr en fenylgruppe, m betyr 0, Rg betyr et hydrogenatom, R^ en hydroksylgruppe, Rg et hydrogenatom og n 1 - bør Ry ikke bety 4-hydroksybenzylrest, og deres fysiologisk tålbare salter.
2 . Dehydrooligopeptider med den generelle formel
hvori R-j^ betyr en eventuelt substituert alkylgruppe, en eventuelt substituert arylgruppe, en eventuéltssubstituert heterocyklus, en eventuelt substituert aralkyl- resp. aralkenyl gruppe eller en karbamoylgruppe, R2betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R^betyr en eventuelt substituert heterocyklus, en eventuelt substituert arylgruppe, "en eventuelt substituert aralkenyl- resp. aralkylgruppe, en etylgruppe en cykloalkylgruppe eller R2og R^betyr sammen en cyklopentyliden-, cyklohexyliden-, cyklopentenyliden- eller cyklohexenylidengruppe}Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller Rg og Rj betyr sammen en alkylenkjede med tre til fire karbonatomer, Rj betyr en substituert benzylgruppe, en hydroksymet$l-;metylthioetyl-, karbamoyletyl-, karboksyetylgruppe eller Rrj og Rg betyr sammen en alkylenkjede med fire til fem karbonatomer, Rg betyr et hydrogenatom eller Rg og R^betyr sammen en alkylenkjede med fire til fem karbonatomer, Rg betyr en hydroksylgruppe eller en aminogruppe, en eventuelt substituert alkylaminogruppe, en eventuelt substituert arylaminogruppe, en eventuelt substituert aralkylaminogruppe, en eventuelt substituert nitrogenholdig heterocyklus med fem til seks ringledd, hvori det kan være inneholdt et ytterligere heteroatom, en eventuelt substituert aralkoksygruppe, en eventuelt substituert alkoksygruppe, en eventuelt substituert aryloksygruppe, og idet, hvis R.^betyr metyl, R2hydrogen, R^fenyl, Rg hydrogen, Rg hydrogen og R^ hydroksyl, må resten R,., ikke bety 4-hydroksyl-benzylrest, og deres fysiologisk tålbare salter.
3. Dehydrooligopeptider med den generelle formel
hvori R betyr en alkylgruppe med en til fire karbonatomer, fenyl- eller styrylgruppen, R-j-j. betyr et hydrogenatom Rjjj betyr en thienylrest, en furylrest, en cyklo alkylrest med fem eller seks karbonatomer, Ry-j. betyr et hydrogenatom, Ryjj betyr 4-hydroksybenzylresten, 4-nitrobenzylresten eller 4-klorbenzylresten, 2-metylmerkaptoetylresten eller karboksymetylresten, Ryjjjbetyr et hydrogenatom og R-j-^ betyr hydroksylgruppen eller alkoksygruppen med en til fire karbonatomer, samt deres fysiologisk tålbare salter.
4. Dehydrooligopeptider med den generelle formel: hvori R-^betyr en eventuelt substituert alkylgruppe, en eventuelt substituert arylgruppe, en eventuelt substituert heterocyklus, en eventuelt substituert aralkyl- resp. aralkenyl gruppe, R2betyr et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe, Rj betyr en eventuelt substituert heterocyklus, en eventuelt substituert arylgruppe, en eventuelt substituert aralkenyl- resp. aralkylgruppe, en etylgruppe en cykloalkylgruppe eller R2og Rj betyr sammen en cyklopentyliden-, cyklohexyliden-, cyklopentenyliden- eller cyklohexenylidengruppe R^betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med en eller to karbonatomer, Rj betyr en substituert fenylgruppe, en eventuelt substituert aralkenylgruppe, eller en eventuelt substituert heterocyklus og Rnbetyr en hydroksylgruppe eller en aminogruppe, en eventuelt substituert alkylaminogruppe, en eventuelt substituert arylaminogruppe, en eventuelt substituert aralkylaminogruppe, en eventuelt substituert nitrogenholdig hetercyklus med fem til seks ringledd, hvori det kan være inneholdt et ytterligere heteroatom, en eventuelt substituert aralkoksygruppe, en eventuelt substituert alkoksygruppe eller en eventuelt substituert aryloksygruppe og deres fysiologisk tålbare salter.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av dehydrooligopeptider med den generelle formel:
hvori R1 betyr en eventuelt substituert alkyl- eller alkenyl- gruppe, en eventuelt substituert arylgruppe, en eventulet substituert heterocyklus, en eventuelt substituert aralkyl- resp. aralkenylgruppe eller en karbamoylgruppe, R2betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, Rj betyr en eventuelt substituert arylgruppe, en eventuelt substituert heterocyklus, en eventuelt substituert aralkenyl- resp. aralkyl gruppe, en etylgruppe, en cykloalkylgruppe eller R20og Rj betyr sammen en cyklopentyliden-, cyklohexyliden-, cyklopentgmy.liden- eller cyklohexpmylidengruppe, R^betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med en eller to karbonatomer, Rj betyr en substituert fenylgruppe, en eventuelt substituert aralkenylgruppe eller en eventuelt substituert heterocyklus, Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller Rg og Rrj betyr sammen en alkylenkjede med tre til fire karbonatomer, Ry betyr en substituert benzylgruppe, en hydroksymetyl-, metylthioety1-,. karbamoyletyl-, karboksyetylgruppe eller Ry og Sg betyr sammen en alkylenkjede med fire til fem karbonatomer, Rg betyr et hydrogenatom eller Rg og Ry betyr sammen en alkylenkjede med fire til fem karbonatomer, Rn y betyr en hydroksylgruppe eller en aminogruppe, en eventuelt substituert alkylaminogruppe, en eventuelt substituert arylaminogruppe, en eventuelt substituert aralkylaminogruppe, en eventuelt substituert nitrogenholdig hetero cyklus med .fem til seks ringledd, hvori det kan være inneholdt et ytterligere heteroatom, en eventuelt substituert aralkoksygruppe, en eventuelt'substituert alkoksygruppe, en eventuelt substituert aryloksygruppe, en eventuelt substituert alkylthiogruppe eller en eventuelt substituert hydrazinogruppe, m og n betyr hver tallet 0 eller tallet 1 med den forholds regel at begge tall ikke samtidig må være 0, og idet hvis R^betyr en metylgruppe, R2et hydrogenatom, Rj en fenylgruppe, m 0, Rg et hydrogenatom, Rg en hydroksylgruppe, Rg et, hydrogenatom og n betyr 1 - må Ry ikke bety 4-hydroksybenzylrest, og deres fysiologisk tålbare salter,karakterisertved at for fremstilling av a) forbindelse med formel (I), hvori restene R^, R^ 3 Rj, R|| og Rj har ovennevnte betydning, R^betyr hydroksylgruppen og n betyr 0 og m betyr 1, hydrolyseres etter i og for seg kjente metoder oksazoloner med den generelle formel:
hvori R1, R2, R R^og R,_ har ovennevnte betydning, b) resp. at man for oppnåelse, av forbindelse med den generelle formel I, hvori R-^ R2, R^, Rg, Ry, Rg og R^har ovennevnte' betydning, n betyr 1 og m betyr 0, omsettes oksazolon med den generelle formel:
hvori R^, R2 og R^. har ovennevnte betydning med forbindelser med den generelle formel:
hvori Rg, Ry, Rg og R^ har ovennevnte betydning, c) resp. at man for oppnåelse av forbindelse med formel I, hvori R-^, R2, R^, R^, R^, Rg, Ry, Rg og R^har ovennevnte betydning og såvel m som også n betyr 1, omsettes oksazoloner med den generelle formel:
hvori restene R.^,, R2, R^, R^og R^har ovennevnte betydning med forbindelser med den generelle formel:
hvori Rg, R^, Rg og R^har ovennevnte betydning, de efeter fremgangsmåtevariantene a), b) eller c) fremstilte sluttprodukter isoleres eventuelt og disse overføres eventuelt med uorganiske eller organiske baser i deres fysiologisk tålbare salter.
6. Legemiddel,karakterisert vedet innhold av ..minst et dehydrooligopeptid ifølge krav 1.
7. Vev- og tumoroppløsende middel,karakterisert vedet innhold av rilinst et dehydrooligopeptid ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av vev- og tumor-oppløsende midler,karakterisert vedat dehydrooligopeptider ifølge krav 1 blandes med inerte ikke-toksiske farmasøytisk egnede, bærestoffer.
9. Fremgangsmåte til lyse av menneskelig og/eller dyrisk vev og/eller tumor,karakterisert vedat dehydrooligopeptider ifølge krav 1 appliseres for mennesker eller dyr som lider under vevskader og/eller tumor.
10. Anvendelse av dehydrooligopeptider ifølge formel I ifølge krav 1 ved bekjempelse av menneskelige eller dyriske tumorer og/eller vevskader.
NO774303A 1976-12-28 1977-12-14 Nye dehydrooligopeptider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel NO774303L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762659114 DE2659114A1 (de) 1976-12-28 1976-12-28 Neue dehydrooligopeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE19772745584 DE2745584A1 (de) 1977-10-11 1977-10-11 Neue dehydrooligopeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO774303L true NO774303L (no) 1978-06-29

Family

ID=25771313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774303A NO774303L (no) 1976-12-28 1977-12-14 Nye dehydrooligopeptider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4276288A (no)
JP (1) JPS5382721A (no)
AT (1) AT360185B (no)
AU (1) AU509040B2 (no)
DK (1) DK581577A (no)
ES (1) ES465518A1 (no)
FI (1) FI773922A7 (no)
FR (1) FR2376128A1 (no)
GB (1) GB1568137A (no)
NL (1) NL7714440A (no)
NO (1) NO774303L (no)
SE (1) SE7714782L (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1141374A (en) * 1978-07-03 1983-02-15 Charles H. Stammer Preparation of dehydropeptides
DE2904512A1 (de) * 1979-02-07 1980-08-28 Troponwerke Gmbh & Co Kg Dehydropeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4906615A (en) * 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4465668A (en) * 1981-02-27 1984-08-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for improving intestinal absorption of cephalosporin derivatives
CS277405B6 (en) * 1986-06-12 1993-03-17 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid
US4970297A (en) * 1987-03-13 1990-11-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Transglutaminase inhibitors
US4996348A (en) * 1987-07-29 1991-02-26 Ciba-Geigy Corporation N-alkenoyl enamides, their preparation and the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NL7714440A (nl) 1978-06-30
SE7714782L (sv) 1978-06-29
ATA932677A (de) 1980-05-15
ES465518A1 (es) 1979-05-01
US4276288A (en) 1981-06-30
AU3191377A (en) 1979-06-28
JPS5382721A (en) 1978-07-21
FR2376128A1 (fr) 1978-07-28
FI773922A7 (fi) 1978-06-29
GB1568137A (en) 1980-05-29
FR2376128B1 (no) 1980-06-13
AT360185B (de) 1980-12-29
DK581577A (da) 1978-06-29
AU509040B2 (en) 1980-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104321060B (zh) α-氨基硼酸衍生物，选择性免疫蛋白酶体抑制剂
Godefroi et al. DL-1-(1-arylalkyl) imidazole-5-carboxylate esters. A novel type of hypnotic agents
AU608379B2 (en) Renin inhibitors
RU2163603C2 (ru) Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения в качестве фармацевтических действующих веществ
JPH10504821A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US4692437A (en) Anti-hypertensive agents
JPS58113157A (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害剤
IE60582B1 (en) Novel peptidase inhibitors
WO2002026697A2 (en) Aromatic derivatives with hiv integrase inhibitory properties
JPH11502523A (ja) ラクタム含有ヒドロキサム酸誘導体、その製造およびメタロプロテアーゼ基質の阻害剤としての使用
EA004792B1 (ru) Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний
NO854516L (no) Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater.
GB2031408A (en) Imidazole derivatives
NO774303L (no) Nye dehydrooligopeptider, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
GB1570140A (en) Tumour-resolving and histolytic medicaments comprising dehydrooligropeptides
HUT74687A (en) Pyrrole and thiazolidine derivatives of prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing the same
TW200407310A (en) Compounds
CA3191078A1 (en) Inhibitors of pseudomonas aeruginosa virulence factor lasb
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
KR860001887B1 (ko) 글루타민 유도체의 제조방법
US5519060A (en) Sulfonamide-based compositions and methods
JPH069628A (ja) ヒドロキシエチレン等量型のジチオラニルグリシン−含有ｈｉｖプロテアーゼインヒビター
BE897546A (fr) Nouveaux polypeptides leur preparation et leur application comme medicaments
BG100716A (bg) Подобряване на поносимостта на фармацевтично активни бета-аминокиселини
EP0195433B1 (en) Amide derivatives processes for preparing them and use thereof