DE2659114A1 - Neue dehydrooligopeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue dehydrooligopeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2659114A1 DE19762659114 DE2659114A DE2659114A1 DE 2659114 A1 DE2659114 A1 DE 2659114A1 DE 19762659114 DE19762659114 DE 19762659114 DE 2659114 A DE2659114 A DE 2659114A DE 2659114 A1 DE2659114 A1 DE 2659114A1
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Description

  • Neue Dehydrooligopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung
  • sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Es ist bekannt, daß man eine tumor- und gewebsauflösende Wirkung mit Stoffen verschiedenster Art erreichen kann; die Allgemeintoxizität solcher Verbindungen ist jedoch meist so groß9 daß therapeutisch gut handhabbare Behandlungsmöglichkeiten, die den Patienten nicht noch mehr schädigen, kaum existieren Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dehydrooligopeptides die obengenannte Nachteile der allgemeintoxischen Wirkungen nicht aufweisen und sich durch eine starke tumor und/oder gewebsauflösende Wirkung bei guter allgemeinverträglichekti auszeichnen Chemisch den Dehydrooligopeptiden nahestehende Stoffe mit einer vergleichbaren Wirkung sind bisher unbekannt.
  • Handelsprodukte für den Einsatz bei entsprechenden Indikationen sind die Cytostatika, , wobei hier beispielhaft das Cyclophosfamid genannt sei.
  • Alle bisher zur Anwendung gelangenden Mittel zeigen eine extrem große allgemeintoxcizität. Diese ist häufig so ausgeprägt, daß ein Therapieabbruch notwendig wird und somit die Tumorerkrankungen oft tödlich enden.
  • Als Beispiel für die allgemeintoxische Wirkung sei hier die des Cyclophosfamidfe erwünscht. So berichten M.H.N. TATTERSALL und J.S.TOBIAS in The Lancet 1976/II, No. 7994, Seite 1071: "Bei vielen Antikrebsmitteln ist das Zweifache der Dosis, die 10 % der Tiere tötet (LD10), für 90 % der Tiere tödlich (LD90). FREI und FREIREICH (Advances in Chemotherapy 2 (1C55), 269) waren in der Lage, die Bedeutung der Anwendung von Mitteln wie Cyclophosfamid in Dosierungen, die sir der Toxizitätsrate (LD10) näherten, zu dokumentieren. Das entscheidende Merkmal dieser Experimente lag in der beobachteten exponentiellen Erhöhung der Zellabtötung mit geringer (arithmetischer) Dosierhöhung. Die LD10-Dosierung des Cyclophosfamid tötete 99,999 % der Tumorzellen ab, jedoch ein Achtel dieser Dosis (welche weit weniger toxisch war) tötete nur 90 » der Tumorzellen ab und war daher klinisch um 5 log weniger wirksam.
  • Diese Beobachtung ist die Grundlage für die allgrein verbreitete Ansicht, daß die Chemotherapie des Krebses nur dann wirksam ist, wenn sie allgemeintoxisch ist." Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von neuen Dehydrooligopeptiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als tumor- und/oder gewebsauflösende Mittel Die Verwendung von Dehydrooligopeptiden als Arzneimittel ist bisher noch nicht bekannt geworden.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen Dehydrooligopeptide der allgemeinen Formel in welcher R1 für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppeg für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, für einen gegebenenfalls substituierten Heterocycius, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- bzw.
  • Aralkenylgruppe oder eine Carbamoylgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe, R3 für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkeryl- bz.
  • Aralkylgruppe für eine Athylgruppe für eine Cycloalkylgruppe oder R2 und R3 zusammen für eine Cyclopenkyliden- , Cyclohexyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexenylidengruppe stehen, für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen9 R5 für eine substituierte Phenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkenylgruppe oder für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, R6 für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkylgruppe oder R6 und R7 zusammen für eine Alkylenkette it drei bis vier Kohlenstoffatomen, R7 f;Gr eine substituierte Benzylgruppe, für eine Hydroxymethyl-, Methylthioäthyl-, Carbamoyl= athyl-, Carboxyäthylgruppe oder R7 und R8 zusammen für eine Alkylenkette mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen, R8 für ein Wasserstoffatom oder R8 und R7 zusammen für eine Alkylenkette mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen stehen, für eine Hydroxylgruppe oder für eine Aminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe5 für einen gegebenenfalls substituierten Stickstoff-enthaltenden Heterocyclus mit fünf bis sechs Ringglieadern, in welchem ein weiteres Heteroatom enthalten sein kann, 2ür eine gegebenenfalls substiuierte Aralkoxygruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, m und n jeweils für die Ziffer 0 oder die Ziffer 1 steht mit der Maßgabe, daß beide Ziffern nicht gleichz tig 0 sein dürfen, und wobei - falls R1 ܽ eine Methylgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für e Phenylgruppe, m für O, R6 für ein Wasserstoffatom, R9 für die Hydroxylgruppe, R8 für ein Wasserstoffatom und n für 1 steht - R7 nicht für den 4-Hydrox benzylrest stehen darf, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze (falls ls R9 für die Hydroxylgruppe steht) eine überraschend stark ausgeprägte gewebs- und tumorauflösende Wirkung besitzen Die erfindungsgemäßen Dehydrooligopeptide beeinflussen in hervorragender Weise biologische Gewebe, die den lauf der normalen biologischen Funktionen hindern oder stören.
  • Eine gegebenefalls substituierte Alkylgruppe R1 in der allgemeinen Formel I bedeutet einen gerad- oder verzwei kettigen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit vo zugsweise eine bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispielhaf seien genant der Methyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl-, n-Pentyl- und i-Pentylrest genannt. Sie könne jeweils substituiert sein durch ein bis drei Halogenatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratomen, Alkoxygrup mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methoxygruppe.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe R1 bedeutet die Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche durch ein bis drei Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratome, durch Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit ein bs drei Echlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppen oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann.
  • E<n gegebenenfalls substituierter Heterocyclus R1 bedeutet einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocylus, der ein bis zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann. Beispielhaft seien genannt der Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl- und Imidazolylrest, welcher Jeweils zusätzlich substituiert sein kann durch ein bis zwei Halogenatome, Alkyl- bzw. alkoxygruppen mit vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatomen.
  • Falls in der allgemeinen Formel (I) m für 0 und n für 1 steht, resultiert daraus der aus der allgemeinen Formel (I) abgeleitete Strukturtyp: wobei in der Formel Is die Reste R1, R2, R3, R6s R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung haben.
  • Falls in der allgemeinen Formel (I) m für 1 und n für O steht, resultiert der aus der allgemeinen Formel (I) abgeleitete Strukturtyp: wobei in der Formel (Ib) die Reste R1, R2, R3, R4, R und Rg die obengenannte Bedeutung haben Falls in der allgemeinen Formel (I) sowohl m als auch n für 1 steht resultiert der folgende aus der allgemeinen Formel (I) ableitbare Strukturtyp: wobei die Reste R1 bis Rg die obengenannte Bedeutung besitzen Besonders bevorzugte Verbindungen gehören zu den abgeleiteten Strukturtypen (la) und (Ib) und insbesondere zum Strukturtyp (Ia) Besonders bevorzugte Verbindungen des Strukturtyps (Ia) sind die folgenden Verbindungen der Formel: in welcher R1 für eine Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Styrylgruppe, RII »r ein Wasserstoffatom, RIII für einen Thhienylrest, einen Furylrest, einen Cyclo= alkylrest mit fünf oder sechs Kohlenstoffatomen, RVI für ein Wasserstoffatom, RVII für den 4-hydroxybenzylrest, 4-Nitrobenzylrest oder den 4-Chlorbenzylrest, den 2-Methylmercaptoäthylrest oder den Carboxymethylrest steht RVIII für ein Wasserstoffatom und RIX für die Hydroxylgruppe oder die Alkoxygruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen steht sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.
  • In den Formeln I, Ia, Ib und Ic haben die Reste R1 bis R9 die im folgenden aufgeführten vorzugsweisen Bedeutungen: Eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- bzw. Aralkenylgruppe R1 bedeutet eine solche mit acht bis zwölf Kohlenstoffatomen, insbesondere die gegebenenfalls substituierte Benzyl- und Styrylgruppe. Sie können substituiert sein durch ein bis drei Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Fluoratome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit vorzugsweise ein bis drei Kohelnstoffatomen, insbesondere Methyl- und Methoxygruppen, Hydroxylgruppen oder niedere Acyloxygruppen; weiterhin können sie substituiert sein durch Halogenalkylgruppen, vorzugsweise die Trifluormethylgruppe.
  • Eine niedere Alkylgruppe R 2 oder R4 bedeutet eine Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe.
  • Ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus R bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit fünf bis sieben Ringgliedern, in dem ein bis zwei Heteroatome vorhanden sein können, wie zum Beispiel Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome Beispielhaft seien der Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Pyridinylrest , vorzugsweise der Thienyl- und Furylrest genannt Sie können jeweils durch ein bis drei Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratome, durch Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit insbesondere ein bis zwei Kohlenstoffatomen oder beispielsweise durch eine Nitrogruppe substituiert sein Eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe R3 bedeutet vorzugsweise eine Phenyl oder Naphthylgruppe, welche beispielsweise durch ein bis drei HalogenatomeR vorzugsweise Chlor- oder Fluoratome, durch Alkyl bzw Alkoxygruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen9 Hydroxylgruppen oder durch einen Nitrogruppe substituiert sein kann.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- bzw. Aral= kenylgruppe R3 bedeutet vorzugsweise eine Phenylalkyl-bzw. alkenylgruppe mit sieben bis zehn Kohlenstoffatomen.
  • Beispielhaft seien genannt die Benzyl-, Phenyläthyl-und die Styrylgruppe; sie können substituiert sein durch ein bis drei Halogenatome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder durch eie Nitrogruppe.
  • Ein Cycloalkylrest R3 bedeutet einen Cycloalkylrest mit vorzugsweise vier bis sechs Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel den Cyclobutyl- Cyclopentyl- oder insbesondere een Cyclohexylrest, welcher beispielsweise dadurch ein bis zwei niedere Alkylreste mit eins bis drei Kohlenstoffatomen substitueirt sein kann.
  • Ein esubstituierte Phenylgruppe R5 bedeutet, daß die Phenylgruppe durch ein bis drei Halogenatom, insbeson-Cere nnlor- oder Fluoratome, durch ein bis drei Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit vorzugsweise ein bis drei Kohlenstoffatomen, durch Nitro- und Dialkylaminogruppen, insbesondere Dimethylam-nogruppen substituiert sein kann.
  • Zne gegebenenfalls substituierte Aralkenylgruppe R5 bedeutet eine Aralkenylgruppe mit vorzugsweise acht bis zehn Kohlenstoffatomen, insbesondere die Styrylgruppe, welche durch ein bis drei Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit vorzugsweise ein bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
  • Ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus P 5 ist ein solcher mit fünf bis sieben Ringgliedern und ein bis zwei Stickstoffatomen, Sauerstoff- oder Schwefelatomen.
  • Er kann substituiert sein durch ein bis drei Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, alkyl- bzw. alkoxygruppen mit vorzugsweise ein bis drei Kohlenstoffatomen.
  • Unter einer substituierten Benzylgruppe R7 ist eine solche zu verstehen, die durch ein oder zwei Halogenatome, insbesondere Chlor- und Fluoratome, durch Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Alkoxygruppen oder Alkylgruppen mit vorzugsweise ein bis drei Kohlenstoffatomen substitulert sein kann.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe Rg bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppe mit vorzugsweise eins bis zehn, insbesondere eins bis sechs Kohlenstoffatomen Beispielhaft seien genannt die Methyl: amino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Pentyl= amino- und Hexylaminogruppe sowie die 1.1-Dimethyl-2-propylaminogruppe.
  • Eine Arylaminogruppe R9 bedeutet insbesondere die Phenylaminoo oder die Naphthylaminogruppe Eine Aralkylaminogruppe R9 bedeutet den Benzylamino-oder den Phenäthylaminorest.
  • Eine Araloxygruppe R9 bedeutet insbesondere eine Phenyl= oxygruppe oder eine Naphthyloxygruppe.
  • Eine Alkyloxygruppe R9 bedeutet vorzugsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sekundäre Butoxy-, tertiäre Butoxy-, oder Pentoxygruppe, insbesondere die Methoxy- und die Äthoxygruppe.
  • Eine Aralkoxygruppe R9 bezeichnet vorzugsweise die Benzyloxy- und die Phenäthyloxygruppe.
  • Ein Stickstoff-emthaltender Heterocyclus mit fünf bis sieben Ringgliedern R9 bedeutet vorzugsweise den Pyrro= lidino-, Pyrryl-, Oxazolinyl-, Thiazolinyl-, Piperi= dino-, Morpholinylrest, insbesondere den Morpholinylrest.
  • Die als R9 bezeichneten Alkylamino-, Aralkylamino-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Arylaminogruppen und Heterocyclen können substituiert sein beispielsweise durch ein bis drei Halogenatom Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Amino- oder niedere Alkylamino-, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit ein bis vier Kohlenstoffatomen.
  • R6 sammen mit @ eine Alkylaminogruppen mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen derart der Kupfer ein Pyrolidin-oder ein Piperidin geseitig wird kann.
  • R zusammen mit @ ohne Alkylengruppe mit wird @s Aryl Kohlenstoffatomen bedeutet das nier ein Cyclohexyloxy bevorzugt ein Cyclopentylring gebildet werden kann.
  • Es wurde weiterhin gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I). in welcher R bis R9, m und n die obenangeführte Bedeutung haben, erhält, indem man die entsprechenden 2,4-disubstituierten 5(4H)-Oxazolone entweder hydrolysiert oder aminolysiert nach dem allgemeinen Prinzip: Ausgangsverbindung (Oxazolon-Derivat) Für den Fall, daß Verbindungen der allgemeinen Formel(I) hergestellt werden sollen, in denen m = O und n = 1 ist, setzt man Oxazolone der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel in weicher R6 bis R9 die obenangeführte Bedeutung haben, nach der allgemeinen Reaktionsgleichung in welcher R1 bis R3 und R6 bis R9 die obenangeführte Bedeutung haben, um (Aminolyse).
  • Für die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher m = 1 und n = 0 ist, unterwirft an Oxazolone der allgemeinen Formel in welcher R1 bis R5 die obenangeführte Bedeutung haben, einer hydrolytischen Spaltung (Hydrolyse) und erhält verbIndungen der allgemeinen Formel in welcher R1, R2, R R3, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und R9 für die Hydroxylgruppe steht.
  • Für die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher m und n die Ziffer 1 bedeuten, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) um (Aminolyse) Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt durch Rühren bzw Stehen in Gegenwart von Verdlnnungsmitteln.
  • Als Verdünnungsmittel können sowohl polare aprotische als auch protische organische Verdünnungsmittel verendet werden. Als polare aprotische Verdünnungsn:ittel seIen beispielhaft genannt Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon und cyclische Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan). Besonders bevorzugt sind Aceton und Tetrahydrofuran Als polare protische Verdünnungsmittel seien beispielhaft genannt Wasser und niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren durchgeführt Als saure Katalysatoren können starke Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder starke organische Säuren wie Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure eingesetzt werden als basische Katalysatoren haben sich anorganische Basen wie Natrium-oder Kaliumhydroxid sowie starke organische Basen wie Triäthylamin bewährt Besonders bevorzugt sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in großem Bereich vari ist werden Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0° und t0 C vorzugsweise zwischen a80 und 300 C Arbeitet man mit sauren Katalysatoren, genügen geringe Mengen des Katalysators, um eine befriedigende Hydrolyse zu erreichen; arbeitet man mit basischen Katalysatoren, hat sich die Verwendung von 1 Mol Base auf 1 Mol Oxazolon bewährt.
  • Die Reaktionsdauer ist unterschiedlich; sie liegt zwischen 15 Minuten und 180 Minuten, insbesondere bei dreieig bis 120 Minuten. Die Aufarbeitung erfolgt normalerweise durch Ansäuern der Reaktionslösung mit verdünnten wSssrigen Mineral- oder stärkeren organischen Säuren und Abdämpfen des organischen Verdünnungsmittels, wobei normalerweise das Reaktionsprodukt ausfällt, welches anschließend aus den üblicherweise verwendeten organischen Lösungsmitteln wie beispielhaft genannt - verdünnten Alkoholen, Athylacetat - rekristallisiert wird. Die Ausbeuten sind im allgemeinen gut und betragen normalerweise über 70 %.
  • Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Aminolyse von (II) oder (IV) in Gegenwart von (III) erfolgt durch Verrühren der Reaktionskomponenten in Verdünnungsmitteln.
  • Als Verdünnungsmittel geeignet sind solche organischen Flüssigkeiten, die polar aprotisch sind und mit Wasser vermischbar sind. Beispielhaft seien genannt Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Besonders bewährt haben sich Aceton und Tetrahydrofuran.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt zweckmc.R-g in Gegenwart von-basischen Katalysatoren. Besonders bewährt hat sich Natriumhydroxid.
  • Verwendet man die freien Aminosäuren als Konser.sationspartner des Oxazolons, so setzt man bevorzugt auf 1 Mol Oxazolon 1 Mol Aminosäure und 1 Mol Natriunhydroxld ein.
  • Die Reaktionstemperaturen können in gewisse Bereich variiert werden; im allgemeinen arbeitet man zwischen 0° und 800 C, vorzugsweise bei 10-30° C, da bei höheren Temperaturen Nebenreaktionen ablaufen und die Ausbeute geringer ausfällt.
  • Die Reaktionsdauer ist unterschiedlich und beträgt zwischen 30 Minuten und mehreren Tagen, normalerweise ein bis drei Stunden. Die Aufarbeitung erfolgt durch Filtrieren der Reaktionslösung und Ansäuern mit verdünnten Mineralsäuren. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von 1 Mol Mineralsäure auf 1 Mol eingesetzes Natriumhydroxyd.
  • Die Isolierung der Reaktions2produkte erfolgt üblichen weise durch Abdampfen des organischen Verdünnungsmittels im Vakuum, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt, welches aus ätherischen organischen Lösungsmitteln wie verdünnten Alkoholen oder Aceton rekristallisiert wird.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Derivaten von Aminosäuren als Reaktionspartnern der Oxazolone - zum Beispiel Aminosäureester oder -amide -, ist es zweckmäßig, ohne basische Katalysatoren zu arbeiten, da als Nebenreaktionen hydrolytische Spaltungen der Ester-bzw. Amidbindungen erfolgen können.
  • In einigen Fällen erwies es sich aus Gründen der Reinheit und der Ausbeute als zweckmäßig, anstelle einer freien Aminosäure der allgemeinen Formel gID (R9 = CHt) einen entsprechenden Ester zur Kondensation zu bringen und die Estergruppierung anschließend in an sich bekannter Weise hydrolytisch abzuspalten.
  • Sofern die Reaktionszeiten extrem lang sind, ist - wie an den optischen Drehwerten erkennbar wird - eine teilweise Racemisierung nicht auszuschließen.
  • Die Verbindungen können sowohl in der Racematform als auch in Form der isolierten optischen Isomeren mit definierter absoluter Konfiguration vorliegen. Darüberhinaus können bei der Synthese, zum Beispiel von N-Benzoyldehydrophenyl= alanylleucinmethylester, cis-trans-Isomere auftreten.
  • In einigen Fällen, zum Beispiel bei N-Acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin, entsteht bevorzugt nur eines der Isomeren, wie durch 13C-NMR-Spektroskopie bewiesen werden konnte.
  • Die Ausgangsverbindungen (II), (IV), für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die entsprechenden 2.4-disubstituierten 5(4H)-Oxazo= lone, sind zum Teil literaturbekannt. Soweit sie nicht bekannt sind, lassen sie sich nach den in der Literatur beschriebenen Methoden herstellen.
  • Beispielhaft sei hier die Reaktion von Acetylglycin mit Benzaldehyd beschrieben. Die Reaktion erfolgt nach der Gleichung Die Reaktion erfolgt durch Mischen beider Komponenten in äquimolarem Verhältnis in Gegenwart von Kondensationsmittel, normalerweise Acetanhydrid, welches zugleich als Lösungsmittel dient, und einer basischen Komponente wie Natriumacetat. Nach mehrstündigem Stehen erfolgt die Aufarbeitung durch Verdünnen mit Wasser und Rekristallisation des ausgefallenen 4-Benzyliden-2-methyl-5(4H)-oxazolons aus Athylacetat/Petroläther.
  • Es folgen weitere Beispiele für Ausgangsverbindungen, die in Analogie zur obigen Reaktionsgleichung herstellbar sind.
  • Als 5(4H)-Oxazolon-Ausgangsprodukte der Formel (II) seien genannt: 2-Methyl-4-(2-thienyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 130-132°C; 2-Methyl-4-(2-naphthylmethylen)-5(4H)-oxazolon, O Fp. 132-133 C; 4-Cyclohexylmethylen-2-phenyl-5(4H)-oxazolon, Fp. 114°C; 4-Benzyliden-2-trifluormethyl-5(4H)-oxazolon, Fp. 98-100°C; 4-(1-Methylpropyliden)-2-phenyl-5(4H)-oxazolon, Öl; 2-Phenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon. Fp. 178°C; 2-(3-Pyridyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 193°C; 4 (1-Methyl-3-phenyl-2-propenyliden)-2-phenyl-5(4H)-oxazolon, Fp. 125 0C; 4-Thienyl-2-83-trifluormethylphenyl)-5(4H)-oxazolon, Fp. 156°C; 4-(2-Cyclohexenyliden)-2-phenyl-5(4H)-oxazolon, Fp. 100°C; 4-(1-Methyl-2-phenyläthyliden)-2-phenyl-5(4H)-oxazolon, Fp. 63°C; 4-(α-Methylbenzyliden)-2-phenyl-5(4H)-oxazolon, Fp. 105,5°C; 4-Cyclohexyliden-2-phenyl-5(4H)-oxazolon, Fp. 136°C; 2-Benzyl-4-(2-thienyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 97-100°C; 2-Cinnamenyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon, Fp. 131-135°C; 2-Phenyl-4-(α-methyl-2-thienyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 154°C; 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon, Fp. 148-150°C; 2-Methyl-4-(3-nitro-4-acetoxybenzyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 164°C; 2-Methyl-4-(4-methylbenzyliden)-5(4H)-oxazolon, Rohprodukt; 2-Methyl-4-(2-furfuryliden)-5(4H)-oxazolon, Rohprodukt (Literaturprodukt); 2-Methyl-4-(3-phenyl-2-propenlyiden)-5(4H)-oxazolon, Rohpürodukt.
  • Als 5(4H)-Oxazolon-ausgangsprodukte der Formel (IV) seien genannt: 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-dimethylamino= benzyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 253-254°C; 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-hydroxybenzyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 187-189°C; 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-fluorobenzyliden)-5(4H)-oxazolon, Rohprodukt: 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-nitrobenzyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 235-241°C.
  • 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-chlorobenzyliden)-5(4H)-oxazolon, Fp. 216-219°C.
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (III) (vorzugsweise Aminosäuren und deren Amide bzw. Ester) sind literaturbekannt.
  • Beispielsweise selen genannt: Glycin, Alanin, Leucin, Prolin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin Threonin, Cystein, Methionin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, 1-Aminocyclopentancarbonsäure, Tyrosin-N-methylamid, Fluoralanin, p-Nitrophenylalanin, Tyrosin-tert.-butylester, Tyrosinmethylester, Tyrosinamid, -benzylamid, -hexylamid, Tyrosinäthylester.
  • Soweit die als Ausgangsverbindungen verwendeten Aminosäuren und deren Amide bzw. Ester nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • als Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen seine genannt: N-Acetyl-DL-phenylalanyldehydro-(3-chlorphenyl)alanin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-D-prolin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-D-tyrosin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-methionin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-asparaginsäure, N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-glutamin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-DL-3-fluoralanin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-serin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-(p-nitrophenyl)alanin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-DL-(p-chlorphenyl)alanin, N-Trifluoracetyldehydrophenylalanyl-L-tyrosin, N-Acetyldehydro-(p-methylphenyl)alanyl-L-tyrosin, N-Benzoyl-2-cyclohexylidenglycyl-L-tyrosin, N-Benzoyl-2-(2-cyclohexyliden)-glycyl-L-tyrosin, N-Acetyldehydro-3-(2-furyl)alanyl-L-tyrosin, N-Acetyldehydro-3-cinnamenylalanyl-L-tyrosin, N-Acetyldehydro-3-(2-napthyl)alanyl-L-tyrosin, N-Benzoyldehydro-3-cyclohexylalanyl-L-tyrosin, N-Trifluoracetyldehydrophenylalanyl-L-tyrosin-tert.-butylrester, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-prolin, N-Acetyldehydrophenylalanin-(1-carboxy-1-cyclopentyl)= amid, N-Acetyldehydro-3-(2-thienyl)-L-tyrosin, N-Phenacetyldehydro-3-(2-thienyl)alanin-L-tyrosintert.-butylester, N-Phenacetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-(p-nitrophenyl)= alanin, N-Nicotinyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin, N-(3-Trifluormethylbenzoyl)dehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin, N-Nicotinyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-(p-nitrophenyl)= alanin, N-Benzoyl-3-methyl-3-(2-thienyl)dehydroalanyl-L-tyrosin, N-Acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-D-tyrosin, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmethylester, N-Acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmethylester, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinamid, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N'-hexylamid, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N'-cyclohexylamid, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N',N'-dimethylamid, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmorpholid, N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro-(p-nitrophenyl)alanin, N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro-(p-fluorophenyl)alanin, N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro-(4-dimethylamino= phenyl)alanin, N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro-(3-chlorphenyl)alanin, N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro-(3-chlorphenyl)= alanyl-L-tyrosin, N-Acetyldehydrophenylalanyl-D-glutaminsäure, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinbenzylester, N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)-L-tyrosin-N'-benzylamid, N-Benzoyl-3-methyl-3-cinnamenyldehydroalanyl-L-tyrosin.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen eine dos sabhängige tumor- und gewebsauflösende Wirkung bei lokaler Applikation. Unter lokal seien hier die folgenden Applikationsarten verstanden: subkutan, intrakutan, intratumoral, peritumoral, in Form von Externa in Salben, Gelen, Lotionen, Crer-es, Injektionslösuungen und -suspensionen.
  • Die Nekrosen entstehen meist im unmittelbaren Bereich der Applikationsstellen, gelegentlich auch fern davon (lymphogen). Der nekrotische Bereich ist, wenn er nach außen aufbricht, frei von putridem Material selbst über einen längeren Zeitraum, obwohl bei den Versuchstieren Futter, Kot, Sägespäne und anderes mit der offenen Wunde in Berührung kamen.
  • Das Tumorgewebe kann jedoch auch einschmelzen bei völlig intakter äußerer Haut.
  • Die Aktivität der dritten Komponente des immunhämolytischen Komplementsystems wird erheblich gesteigert.
  • Das nekrotische Gewebe ist von dem umgebenden gesunden Gewebe scharf abgegrenzt; es wirkt makro- und mikroskopisch wie ausgestanzt.
  • Das allgemeine Verhalten der Versuchstiere wird durch die Größe der Nekrose nicht beeinflußt. Es kommt zu keiner Vergiftung des Gesamtorganismus.
  • Die DL50 der erfindungsgemäßen Verbindungen bewegt sich im Akutversuch bei der intravenösen Injektion an der Ratte in der Größenordnung von 300 mg/Xg.
  • Die tägliche InJektion von 80 m.g/kg am Kaninchen über 27 Tage wurde völlig reaktionslos vertragen.
  • Bei therapeutischem Einsatz-bewegen sich die Dosierungen in der Größenordnung von 1 bis 100 mg/kg Ksrpergewichty vorzugsweise 2 bis 40 mg/kg.
  • Die erfindungsgemäßen-Wirkstoffe können in bekannter Weise in die für ihre Wirkungsart erforderlichen Formulierungen übergeführt werden wie Salben, Pasten, Cremes, lösliche Pulver, Puder, Emulsionen, Suspensionen und Injektionslösungen.
  • Beispielhaft für eine Injektionslösung werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern in verdünnten physiologisch vertrglichen Basen gelöst und durch Zugabe von physiologisch verträglichen Säuren in eine injizierbare Form von pH 6,8 bis 8,0, insbesondere 7 bis 7,4 gebracht.
  • Als physiologisch verträgliche Basen seien beispielhaft genannt anorganische Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbo= nate, insbesondere die von Natrium und Kalium.
  • Als physiologisch verträgliche Säuren seien beispielhaft erwähnt organische Säuren wie Citronensäure, Oxalsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Essigsäure oder auch anorganische Säuren wie zum Beispiel verdünnte Salz-oder Schwefelsäure Den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können in den Formulierungen geeignete Hilfstoffe beigemischt werden. Als solche gelten inerte, nicht toxische und pharmazeutisch geeignete feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe, Emulgier- und Dispergiermittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer vonzentration von 1 bis 90 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 5 bis 50 Gewichtsprozent vorhanden sein.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfidungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Suppositorien, Injektionslösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotiones, Puder und Sprays genannt.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen rrägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
  • Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
  • tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Athylalkohol, Isopropylalkohol, Athylcarbonat, Athylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1. 3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baur..wollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalchol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B.
  • Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, zum Beispiel äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiurrnetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgernäße Wirkstoffe enthalten, zur Behandlung von slhen Geweben in human- und veterinärmedizinischen Eerei^h, die den Ablauf der normalen biologischen Funktionen hindern und stören.
  • Solche Gewebe sind zum Beispiel: gut- und bösartige Tumoren solider und cystischer Natur, Papillome, Adenome, Cyst-Adenome; Adenokarzinome einschließlich solcher von cirrhoesen Typ; Basalzellkarzinome; Sarkome wie zum Beispiel Fibrosarkom, Loposarkom, Myxosarkom, Rhabdomyosarkom, Chondrosarkom, Lymphosarkom, Reticulumzellsarkom, sowie Morbus Hodgkin; embryonale Tumoren wie zum Beispiel Neuroblastom, Nephroblastom, Teratom, Adarwantinom und Retroblastom, aenangiom, Chordom, Odontom und Craniopharyngiom; Hamartome wie zum Beispiel Lymphoangiom, Exostosen, Neurofibromatose ; Melanome; Lyphome; Hapatoblastome; Mammakarzinom; Cervixkarzinom; Choriokarzinom, Adrenoacanthom; Leiomyom, Androblastom; Arrhenoblastem; Sertolizelltumor; Granulosa- und Theca-Zell-Tumor; Germinom und Seminom, Ovarial- und Vulvakarzinom; Harnblasen-, Prostata- und Adenokarzinor; durchn Schistosomiasis hervorgerufene Tumoren; Astrocytom, Ependymogliome; Glioblastome, Medulloblastom; Oligodentrogliom, Spongioblastom; Meningeom sowie Tumoren der Schwann'schen Scheidenzellen; Pinealom; Haemangioblastom, Osteoclastom, Ewings Tumor; Multiples Myelom; Mucosis fungoides; Bukritt-Tumor; Leukaemien wie zum Beispiel akute und chronische lymphatische Leukaemie, akute und chronische Granulocytenleukaemie, akute und chronische Monocytenleukaemie sowie die Stammzell-Leukaemie; Basaliom, Fibrom, Myom sowie vor allem die bei der chirurgischen Intervention einer lokalen InJektion zugänglichen ttetastasen sämtlicher Tumor formen.
  • Ebenfalls beim Osteosarkom zeigen sich therapeutisch wertvolle Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen; hier müssen diese jedoch mit eier Spezialvorrichtung unter Druck bis zu 600 atü injiziert werden.
  • Darüberhinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar bei fibrosierenden Geweben jeglicher Art, insbesondere bei der Behandlung von Keloiden, Ulcera crura, Verbrennungsgeschwüren, Decubitalulcera sowie Clavi und Onychomykosen, Narbengewebe und zur Therapie und Prophylaxe von Emboli-und Thrombosen.
  • Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Auflösung von Muttermalen, Atheromen und Lipomen sowie zur Beseitigung von tiefen, unter ständen fistelnden Abszessen.
  • Zusätzlich können erfindungsgemäße Verbindungen einigen setzt werden zur Regeneration von Kavernomen und Tuberkulomen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sid ebenfalls einsetzbar zur narbenfreien Regeneration der Substanzdefekte bei der Lepra und anderen Haut-, Schleimhaut-bzw. Epitheldefekten verschiedener Genese, vor allem solcher, die durch Infektioren mit Bakterien, Pilzen und Erregern von Tropenkrankheiten wie zum Beispiel die der Leishmaniosen, Fromboesia, Pinta u.a. bedingt sind.
  • In den anschließend angeführten Beispielen erfolgte die Messung der optischen Drehung mit c = 2 in Dimethylformamid.
  • Die Schmelzpunkte wurden in einem Gerät nach Tottoli bestimmt und sind unkorrigiert.
  • Die folgenden Beispiele entstanden nach folgender allgemeiner Vorschrift: 0,025 Mol der zu kondensierenden Aminosäure werden in 10 ml Aceton suspendiert, unter Rühren mit 25 ml 1nNaOH versetzt und die entstehende Lösung mit eine Suspension des entsprechend substituierten 5(4H)-Oxazolons In Aceton vermischt. Je nach Reaktionsfähigkeit der Aminosäure wird das Gemisch bei Rauntemperatur 1/2 bis 2e Stunden gerührt.
  • Die filtrierte Reaktionslösung wird anschließend cit 25 ml 1nHCl versetzt und das Aceton im Vakuum abdestilliert.
  • Aus der wässrigen Phase kristallisiert das gewünschte Endprodukt aus, welches aus wässrigem Alkohol rekristal lisiert wird.
  • Beispi~el 1 N-Acetyldehydrophenylalanyl-D-prolin aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und D-Prolin.
  • Fp. 151-153°C; [α]D20 69,60; Ausbeute 55 % der Theorie.
  • C16H18N2O4 berechnet: C 61,72 %, H 6,15 %, N 9,0 Z; gefunden: C 61,75 %, H 6,30 %, N 8,94 %.
  • Beispiel 2 N-Acety ldehydrophenylalanyl-D-tyrosin aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und D-Tyrosin.
  • Fp. 2100C; [α]D20 -43,4° (c = 2; Pyridin); Ausbeute 61,3 % der Theorie.
  • C20H20N2O5 berechnet: C 65,21 %, H 5,47 %, N 7,60 %; gefunden: C 64,56 %, H 5,86 %, N 7,77 %.
  • Beisp~iel 3 N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-m.ethionin aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und L-tftethionin.
  • Fp. 91-93°C, [α]D20 - 74,4°; Ausbeute 70% der Theorie.
  • C16H20N2O4S berechnet: C 57,12 Z, H 5,99 %, N 8,33 X, S 9,53 %; gefunden: C 57,02 %, H 6,03 %, N 8,40 %, S 9,46 %.
  • Beispiel 4 N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-asparaginsäure aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und L-Asparaginsäure.
  • Fp. 182-184°C; [α]D20 -46,65°; Ausbeute 63,5 % d.Th.
  • C15H16N206 H20 berechnet: C 53,25 %, H 5,36 %, N 8,28 %; gefunden: C 53,48 %, H 4,92 X, N 8,32 %.
  • B e i s p i e l 5 N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-glutamin aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und L-Glutamin.
  • Fp. 1880C; [α] 20 -74,5°; Ausbeute 54 % der Theorie.
  • C16H19N3O5 berechnet: C 57,65 %, H 5,75 %, N 12,61 %; gefunden: C 58,17 %, H 5,79 %, N 13,16 %.
  • Beispiel 6 N-Acetyldehydrophenylalanyl-DL-3-fluoralanin aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und DL-3-Fluor= alanin.
  • Fp. 1800C (Zers.); Ausbeute 58,7 % der Theorie.
  • C14H15FN4O4 berechnet: C 57,14 %, H 5,14 %, F 6,46 %, N 9,52 %; gefunden: C 57,22 %, H 5,22 %, F 6,30 %, N 9,58 %.
  • Beispiel 7 N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-serin aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und L-Serin.
  • Fp. 1790C (Zers.); [α]D20 +1,150; Ausbeute 48,5 » d.Th.
  • C14H16N205 berechnet: C 57>53 %, H 5,52 %, N 9,58 %; gefunden: C 57,48 %, H 5,47 %, N 9,66 %.
  • Beispiel~ 8 N-Acetyldehydrophenylalanyl-L-(p-nitrophenyl)alanin aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und L-4-Nitro= phenylalanin.
  • Fp. 192-193°C (aus Äthanol/Petroläther/Isopropyläther); [α]D20 -110,7°; Ausbeute 70,3 % der Theorie.
  • C20H19N3O6 berechnet: C 60,45 %, H 4,82 %, N 10,58 %; gefunden: C 60,40 %, H 4,90 %, N 10,43 %.
  • Beispiel 9 N-Acetyldehydrophenylalanyl-DL-(p-chlorphenyl)alarin, aus 2-Metnyl-4-benzyliden-5(H)-oxazolon und DL-(4-Chlor= phenyl)alanin.
  • Fp. 214-2150C (aus Äther/Petroläther); Ausbeute 66,9 Z der Theorie.
  • C20H19ClN204 berechnet: C 62,10 %, H 4,95 %, Cl 9,17 %, N 7,24 %; gefunden: C 62,39 %, H 5,02 %, Cl 9,14 %, N 7,11 %.
  • B e i 5 p i e 1 10 N-Trifluoracetyldehydrophenylalanyl-L-tyrosin aus 2-Trifluormethyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und L-aus @ Tyrosin.
  • Fp. 165-175°C; [α]D20 -57,4° (c=1; Dimethylformamid); Ausbeute 91 % der Theorie.
  • C20H17F3N205 berechnet: C 56,87 %, H 4,06 %, F 13,50 %, N 6,63 %; gefunden: C 56,92%, H 4,05 %, F 13,40 %, N 6,61 %.
  • B e i s p i e l 11 N-Acetyldehydro(p-methylphenyl)alanyl-L-tyrosin aus 2-Methyl-4-(4-methylbenzyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 220-2210C; [α]20 38,50; Ausbeute 47,6 £ d.Th.
  • C21H22N2O5 berechnet: C 65,95 %, H 5,80 %, N 7,33 %; gefunden: C 65,96 %, H 5,80 %, N 7,16 %.
  • B e i s p i e l 12 N-Benzoyl-2-cyclohexylidenglycyl-L-tyrosin aus 2-Phenyl-4-cyclohexyliden-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 1210C; [α]D20 -O -0,50; Ausbeute 75,8 S d. Th.
  • C2 4H2 6N2°5 berechnet: C 68,23 %, H 6,20 %, N 6,63 %; gefunden: C 68,16 %, H 6,18 %, N 6,65 ,.
  • B e i s p i e l 13 N-Benzoyl-2-(2-cyclohexenyldien)glycyl-L-tyrosin aus 2-Phenyl-4-(2-cyclohexenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 126°C; [α]D20 -5,7°; Ausbeute 60 % der Theorie.
  • G2 4H24N2 5 berechnet: C 68,56 %, H 5,75 %, N 6,66 %; gefunden: C 68,46 %, H 5,70 %, N 6,56 %.
  • B e 1 5 p i e 1 14 N-Acetyldehydro-3-(2-furyl)alanyl-D-tyrosin aus 2-Methyl-4-(2-furfuryliden)-5(4H)-oxazolon Fp. 217°C (Äthanol/Petroläther); [α]D20 -29,1°; Ausbeute 31 5 der Theorie.
  • C18H18N2O6 berechnet: C 60,33 %, H 5,06 %, N 7,82 %; gefunden: C 60,37 %, H 5,11 %, N 7,70 %.
  • B e i s p i e 1 15 N-Acetylhydro-3-cinnamenylalanyl-L-tyrosin aus 2-Methyl-4-(3-phenyl-2-propenyliden)-5(4H)-oxazolon und --Tyrosin.
  • Fp. 220-221°C; [α]D20 -44,2°C; Ausbeute 57,3 % der Theorie.
  • C22H22N205 berechnet: C 66,99 %, H 5,62 %, N 7,10 %; gefunden: C 66,80 %, H 5,64 %, N 7,06 %.
  • B e i s p i e 1 16 N-Acetyldehydro-3-(2-naphthyl)alanyl-L-tyrosin aus 2-Methyl-4-(2-naphthylmethylen)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin Fp. 221-2220C (aus Athylacetat/Isopropanol mit Petrol= äther fällen); [α]D20 -11,6° (c = 2, aus Methanol); Ausbeute 55,7 % der Theorie.
  • C2 4H2 2N205 berechnet: C 68,89 %, H 5,30 %, N 6,70 %; gefunden: C 69,04 %, H 5,37 %, N 6,65 %.
  • B e i 8 p i e 1 17 N-Benzoyldehydro-3-cyclohexylalanyl-L-tyrosin aus 2-Phenyl-4-cyclohexylmethylen-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 126-128°C; [α]29 +0,80 (c = 1; Dimethylformamid); Ausbeute 60,3 % der Theorie.
  • C25H28N2 0 berechnet: C 68,79 %, H 6,46 %, N 6,42 %; gefunden: C 68,59 %, H 6,32 %, N 6,24 %.
  • B e i s p i e l 18 N-Trifluoracetyldehydrophenylalanyl-L-tyrosin-tert.-butylester aus 2-Trifluormethyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosln-tert.-butylester, Die Umsetzung erfolgt in Dimethylformamid ohne NaCH.
  • Fp. 182-183°C; [α]D20 -29,7° (c = 1; Dimethylformamid); Ausbeute 84 % der Theorie.
  • C24H25F3N2O5 berechnet: C 60,24 %, H 5,27 %, F 11,91 %, N 5,85 %; gefunden: C 60,30 %, H 5,30 %, F 11,90 %, N 5,93 %.
  • B e i 5 p i e N-Benzyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-prolin aus 2-Phenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Prolin.
  • Fp. 1250C (unscharf): [α]D20 +2,00; Ausbeute 52 % d.Th.
  • 019H1 8N2°4S berechnet: C 61,60 %, H 4,90 %, N 7,56 %, S 8,66 %; gefunden: C 61,59 %, H 4,80 %, N 7,50 %, S 8y79 %.
  • B e i 5 p i e 1 20 N-Acetyldehydrophenylalanyl carboxy-l-cyclopentyl)amid aus 2-Methyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und 1-Amino= cyclopentancarbonsäure.
  • Fp. 2170C (Zers.); Ausbeute 50,7 % der Theorie.
  • C17H20N2O4 berechnet: C 64,54 %, H 6,37 %, N 8,86 %; gefunden: C 64,85 %, H 6,55 %, N 8,41 %.
  • B e i s p i e 1 21 N-Acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin aus 2-Methyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 227-2280C; [α]D20 36,75°; Ausbeute 71,06 Z d.Th.
  • C18H18N2O5S berechnet: C 57,74 %, H 4,85 %, N 7,48 %, S 8,56 %; gefunden: C 57,1 %, H 4,84 %, N 7,49 %, S 8,62 .
  • B e i 5 p i e 1 22 N-Phenacatyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-tert.-butylester aus 2-Benzyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosintert.-butylester.
  • Fp. 110-1200C (Rohprodukt); Ausbeute 51,5 % der Theorie.
  • Diese Verbindung wurde weiter verarbeitet durch 1/2-stündiges Rühren mit Trifluoressigsäure zu N-Phenacetyldehydro-3- (2-thienyl)alanyl-L-tyrosin Fp. 135-140°C (Zers.); [α]D20 -41°; Ausbeute 49 % d.Th.
  • C24H22N2O5S berechnet: C 63,98 %, H 4,92 %, N 6,22 %, S 7,12 %; gefunden: C 63,79 %, H 4,82 %, N 6,29 %, S 7,07 %.
  • B e i s p i e 1 23 N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin aus 2-Phenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 1350C (unscharf); Ausbeute 41,2 % der Theorie.
  • C23H2CN205S berechnet: C 53,29 %, H 4,62 %, N 5,43 %, S 7,34 %; gefunden: C 63,25 %, H 4,67 %, N 6,37 %, S7,38 %.
  • B e 1 s p 1 e 1 24 N-EenzOyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-(p-nitrophenyl)= alanin aus 2-Phenyl-4-(2-thienyliden)-5(4H)-oxazolon und 4-Nitro--L-phenylalanin.
  • Fp. 125°C (unscharf); [α]D20 -67,3°; Ausbeute 60 % d.Th.
  • C23H19N3O6S berechnet: C 59,35 %, H 4,11 %, N 9,03 %, S 6,89 %; gefunden: C 59,39 %, H 4,36 %, N 9,01 %, S 6,71 %.
  • B e i s p i e l 25 N-Nicotinyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin aus 2-(3-Pyridyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 160°C (unscharf); [α]D20 -8,35°; Ausbeute 50 % d.Th.
  • C22H19N3O5S berechnet: C 60,40 %, H 4,38 %, N 9,60 %, S 7,33 %; gefunden: C 60,57 %, H 4,58 %, N 9,75 %, S 7,32 %.
  • B e i s p i e 1 26 N-t3-Trifluormethylbenzoyl)dehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin aus 2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 125°C (unscharf); [α]D20 -8,9°; Ausbeute 48 % d.Th.
  • C24H19F3N2O5S ber.: C 57,14 £, H 3,80 %, F 11,30 %, N 5>55 %, S 6,36 %; gef.: C 56,95 %, H 3,81 %I F 11,40 %, N 5,45 %, s 6,45 %.
  • B e i s p i e l 27 N-Nicotinyldehydro-3-(2-thienylaalanyl-L-(p-nitrophenys= alanin aus 2-(3-Pyridyl)-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-4-Nitrophenylalanin.
  • Fp. 197°C (Zers.); [α]D20 -98°C; Ausbeute 75 % d. Th.
  • C22H18N4O6S berechnet: C 56,64 %, H 3,89 %, N 12,01 %, S 6,87 £; gefunden: C 56,55 %, H 3,91 %, N 12,05 %, S 6,89 %.
  • B e i 5 p i e 1 28 N-Benzoyl-3-methyl-3- (2-thienyl)dehydroalanyl-L-tyrosin aus 2-Phenyl-4-(α-methyl-2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 128°C; [α]D20 +15,6°; Ausbeute 66,7 % der Theorie.
  • C24H22N2O5S berechnet: C 63,98 %, H 4,92 %, N 6,22 %, S 7,12 %; gefunden: C 64,14 %, H 4,93 £, N 6-,34 %, S 7,03 %.
  • B e i 5 p i e 1 29 N-Acetyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-D-tyrosin aus 2-Methyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und D-Tyrosin.
  • Fp. 221-2220C; [α]D20 +36,80; Ausbeute 51,49 % d.h.
  • C18H18N2O5S berechnet: C 57,74 %, H 4,85 %, N 7,48 %s S 8,56 %; gefunden: C 57,83 %, H 4,89 %, N 7,44 %, S 8,67 %.
  • B e i s p i e 1 30 N-Benzoyldehydroisoleucyl-L-tyrosin aus 2-Phenyl-4-(1-methylpropyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 1070C; [α]D20 12,10; Ausbeute 31,5 % d.Th.
  • C22H24N2O5 berechnet: C 66,65 %, H 6,10 %, N 7,07 %; gefunden: C 66,57 %, H 6,17 %, N 6,90 %.
  • B e i s p i e l N-Benzoyl-3-methyl-3-cinnamenyldehydroalanyl-L-tyrosin aus 2-Phenyl-4-(1-methyl-3-phenyl-2-prophenyl iden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 130°C; [α]D20 -5,5°; Ausbeute 96 % d.Th.
  • C28H26N2O5 berechnet:. C 71s47 %, H 5,57 %, N 5,95 %; gefunden: C 71,60 %, H 5,57 %, N 5,87 %.
  • B e i s p i e l 32 N-Cinnamoyldehydrophenylalanyl-L-tyrosin aus 2-Cinnamenyl-4-benzyliden-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 172-174°C; [α]D20 240; Ausbeute 30 % d.Th.
  • C27H24N2O5 berechnet: C 71,94 %, H 5,3 %, N 6,14 %; gefunden: C 70,85 %, H 5,39 %, N 6,15 X.
  • B e i s p i e l 33 N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro-(3-chlorpher.yl)= alanyl-L-tyrosin aus 2-(1-Acetamido-2-phenyläthylen)-4-(3-chlorbenzyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin.
  • Fp. 191-193°C; [α]D20 -154,3° (c = 1; Dimethylformamid); Ausbeute 78,5 % der Theorie.
  • C29H26C1N3°6 berechnet: C 63,56 %, H 4,78 %, Cl 6,47 %, N 7,67 %; gefunden: C 63,69 %, H 4,76 %, Cl 6,54 %, N 7,70 %.
  • B e i 5 p i e 1 34 N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro- (4-nitrophenyl)alanin 4,5 g (0,0119 Mol) 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-nitrobenzyliden)-5(4H)-oxazolon werden in 60 ml Aceton suspendiert, mit 31,9 ml nNaOH versetzt und 100 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern der Reaktionslösung mit 33,5 ml nHCl fällt das Reaktionsprodukt analysenrein aus.
  • Fp. 18100; Ausbeute 56,4 % der Theorie.
  • C20H17N306 berechnet: C 60,76 %, H 4,33 %, N 10,63 %; gefunden: C 60,86 %, H 4,51 %, N 10,46 %.
  • B e i 5 p i e 1 35 N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro(4-chlorphenyl)alanin aus 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-chlorbenzyliden) 5(4H)-oxazolon.
  • Fp. 177° C; Ausbeute 60,9 % der Theorie.
  • C20H17ClN2O4 berechnet: C 62,42 %, H 4,45 %, N 7,28 %, Cl 9,21 %; gefunden: C 62,49 %, H 4,47 %, N 7,36 %, Cl 9,24 %.
  • B e i s p i e 1 36 N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro(p-fluorphenyl)alanin aus 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-fluorbenzyliden)-5(4H)-oxazolon Fp. 172°C; Ausbeute 65,27 % der Theorie.
  • 020H17FN204 H2° berechnet: C 62,17 %, H 4,96 %, F 4,92 %, N 7,25 %; gefunden: C 62,30 %, H 4,94 %, F 4,70 %, N 7,25 %.
  • B e i 5 p i e 1 37 N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro(4-dimethylaminophenyl)= alanin aus 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(4-dimethylamino= benzyliden)-5(4H)-oxazolon Fp. 153-155°C; Ausbeute 36,2 % der Theorie.
  • 022H23N304 berechnet: C 67,16 %, H 5,89 %, N 10,68 %; gefunden: C 67,03 %, H 6,00 %, N 10,52 %.
  • B e i s p i e 1 38 N-Acetyldehydrophenylalanyldehydro ( 3-chlorphenyl ) alanin aus 2-(1-Acetamido-2-phenylvinyl)-4-(3-chlorbenzyliden)-5(4H)-oxazolon Fp. 183°C; Ausbeute 88,4 % der Theorie.
  • C20H17ClN204 berechnet: C 62,42 %, H 4,45 %, C1 9,21 %, N 7,28 %; gefunden: C 62,54 %, H 4,45 %, C1 9,23 %, N 7,18 %.
  • In den folgenden Beispielen wurde in Tetrahydrofuran ohne NaOH gearbeitet.
  • B e i 5 p i e 1 39 N-Benzoyldehydro-3- (2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmethylester aus 2-Phenyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin= methylester.
  • Fp. 120°C (unscharf); [α]D20 -4,6°; Ausbeute 95 % d.Th.
  • C24H22N2O5S berechnet: C 63,98 S, H 4,92 %, N 6,22 %, S 7,12 %; gefunden: C 63,78 S, H 4,93 %, N 6,07 %, S 7,02 %.
  • B e i s p i e l 40 N-Acetyldehydro-3- (2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmethylester aus 2-Methyl-4-(2-thenyliden)-5(4H)-oxazolon und L-Tyrosin= methylester.
  • Fp. 243-245°C; [α]D20 -78,10 (c = 1; Dimethylsulfoxid) Cl9H20N2°5S Ausbeute 65 % der Theorie.
  • berechnet: C 58,75 %, H 5,19 %, N 7,21 %, S 8,26 %; gefunden: C 58,45 %, H 5,35 %, N 7,17 %, S 8,47 %.
  • B e i s p i e l 41 N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinbenzylester entsteht aus der Säure und Benzylalkohol durch 1/2-stündiges Erhitzen auf 80°C in Gegenwart von Chlorwasserstoff.
  • Fp. 95°C (unscharf); [α]D20 -2,0°; Ausbeute 79 % d.Th.
  • C30H26N2O5S berechnet: C 68,42 %, H 4,98 %, N 5,32 %, S 6,09 %; gefunden: C 68,42 %, H 4,96 %, N 5,30 %, s 6,02 %.
  • Die nachstehenden Amide wurden aus N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-methylester (in den folgenden BeIspielen A genannt) durch Stehen im Gemisch mit den entsprechenden Aminen (1 Mol Ester auf 8 Mol Amin) in Methanol oder Tetrahydrofuran und Aufarbeiten durch Eindampfen und Reinigen an Kieselgel (Reaktionsdauer 3 bis 340 Stunden) hergestellt.
  • B e i s p i e l 42 N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosinamid aus A und Ammoniak.
  • Fp. 210°C; [α]D20 62,00; Ausbeute 86 % der Theorie.
  • C23H21N3O4S berechnet: C 63,43 %, H 4,86 %, N 9,65 %, S 7,36 %; gefunden: C 63,25 %, H 4,96 %, N 9,59 %, S7,38%.
  • B e i s p i e 1 43 N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N'-hexylamid aus A und n.Hexylamin.
  • Fp. 115°C (unscharf); [α]D20 63,40 ; Ausbeute 80 % d.Th.
  • C29H33N3O4S berechnet: C 67,03 %, H 6,40 %, N 8,09 %, S 6,17 %; gefunden: C 67,22 %, H 6,51 %, N 8,19 %, S 6,08 %.
  • B e i 5 p i e 1 44 N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N'-methylamid aus A und Methylamin (wäßrige Lösung).
  • Fp. 145°C (unscharf);[α]D20 -61,7°; Ausbeute 90,2 % d.Th.
  • C24H23N3O4S berechnet: C 64,12 %, H 5,16 %, N 9,35 %, s 7,13 %; gefunden: C 64,04 %, H 4,99 %, N 9,42 %, S 7,07 %.
  • B e i s p i e l 45 N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N'-cyclo= hexylamid aus A und Cyclohexylamin.
  • Fp. 110°C (unscharf);[α]D20 -50,9°; Ausbeute 44 % d.Th.
  • C29H31N3O4S berechnet: C 67,29 %, H 6,04 %, N 8,12 %, S 5,19 %; gefunden: C 67,38 %, H 6,33%, N 8,09 %, S 5,88%.
  • B e i s p i e l 46 N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N',N'-dimethylamid aus A und Dimethylamin (wäßrige Lösung).
  • Fp. 1300C (unscharf);[α]D20 -2,2°; Ausbeute 13 % d.Th.
  • C25H25N3O4S berechnet: C 64,77 %, H 5,44 %, N 9,06 %, S 6,92 %; gefunden: C 64,64 %, H 5,41 %, N 9,06 %, S 6,77 %.
  • B e 1 5 p i e 1 47 N-Benzoyldehydro-3- (2-thienyl)alanyl-L-tyrosinmorpholid aus A und Morpholin.
  • Fp. 120°C (unscharf);[α]D20 -0,7; Ausbeute 22 % d.Th.
  • C27H27N3O5S berechnet: C 64,14 %, H 4,38 %, N 8,32 %, S 6,34 %; gefunden: C 63,92 %, H 5,53 %, N 8,27 %, S 6,09 %.
  • B e 1 s p 1 e 1 48 N-Benzoyldehydro-3-(2-thienyl)alanyl-L-tyrosin-N'-benzylamid aus A und Benzylamin.
  • Fp. 133°C;[α]D20 -69,83°; Ausbeute 68 % der Theorie.
  • C30H27N3O4S berechnet: C 63,55 %, H 5,18 %, N 7,99 %, S 6,10 %; gefunden: C 63,65 Xs H 5,25 %, N 8,13 %, S 6,03 %.

Claims (8)

  1. Patentansprüche Dehydrooligopeptide der allgemeinen Formel in welcher R1 für eine gegebenenfalls substituierte alkylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Arylgrupe, für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- bzw.
    Aralkenylgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe, R3 für einen-gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, fUr eie gegebenenfalls sub stituierte Aralkenyl- bzw.
    Aralkylgruppe, für eine Athylgruppe, für eine Cycloalkylgruppe oder R2 und R3 zusammen für eine Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cyclopentenyliden- oder Cyclohexenylidengruppe stehen, für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen, P. für eine substituierte Phenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkenylgruppe oder fr einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, R6 für ein Wasserstoffator oder für eine Alkylgruppe oder 56 und F7 zusammen für eine Alkylenkette rit drei bis vier Kohlenstoffatomen, R7 für eine substituierte Benzylgruppe, für eine Hydroxymethyl-, Methylthioäthyl-, Carbamoyl= äthyl-, Carboxyäthylgruppe oder R7 und R8 zusammen für eie Alkylenkette r.it vier is fünf Kohlenstoffatomen, R8 für ein Wasserstoffatom oder R8 und R7 zusammen für eie Alkylenkette mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen stehen, Rg für eine Hydroxylgruppe oder für eine Aminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, für einen gegebenenfalls substituierten Stickstoff-enthaltenden Heterocyclus mit fünf bis sechs Ringgliedern, in welchem ein weiteres Xeteroator. enthalten sein kann, für eine gegebenenfalls substiuierte Aralkoxysruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, n und n jeweils fUr die Ziffer 0 oder die Ziffer 1 steht mit der Maßgabe, daß beide Ziffern nicht gleichzei tig O sein dürfen, und wobei - falls R1 für eine Methylgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für e Phenylgruppe, m für O, R6 für ein Wasserstoffatom, R9 für die Hydroxylgruppe, R8 für ein Wasserstoffatom und n für 1 steht - R7 nicht für den 1-Hydrox benzylrest stehen darf, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  2. 2) Dehydrooligopeptide der allgemeinen Formel in welcher R1 für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- bzw.
    Aralkenylgruppe oder eine Carbamoylgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe, R3 für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, für eine gegebenenfalls substiuierte Arylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralke-.;F.- bzw.
    Aralkylgruppe, für eine Äthylgruppe, für eine Cycloalkylgruppe oder R2 und R3 zusammen für eine Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexenylidengruppe stehen, R6 für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkylgruppe oder R6 und R7 zusammen fr eine Alkylenkette mit drei bis vier Kohlenstoffatomen, R7 für eine substituierte Benzylgruppe, für eine Hydroxymethyl-, MethylthioSthyl-, Carbamoyl= äthyl-, Carboxyäthylgruppe oder R7 und R8 zusammen für eine Alkylenkette mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen, R8 für ein Wasserstoffatom oder R8 und R7 zusammen für eine Alkylenkette mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen stehen, für eine Hydroxylgruppe oder für eine Aminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Arylaminog~upte, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, für einen gegebenenfalls substituierten Stickstoff-enthaltenden Hetrocyclus mit fünf bis sechs Ringgli dern, in welchem ein weiteres Heteroatom enthalte sein kann, für eine gegebenefalls substituierte Aralkoxygruppe, für ele gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe cder für eine gegebenefalls substituierte Arylkoxygruppe steht und wobei5 falls R1 für Methyl, R2 für Wasserstoff, R3 für Phenyl, R6 für Wasserstoff, R8 für Wasserstoff und Rg für Hydroxyl steht, der Rest R7 nicht für den 4-Hydroxylbenzylrest stehen darf, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  3. 3) Dehydrooligopeptide der allgemeinen Formel in welcher RI für eine Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Styrylgruppe, RII für ein Wasserstoffatom, RIII für einen Thienylrest, einen Furylrest, einen Cyclo= alkylrest mit fünf oder sechs Kohlenstoffatomen, RVI für ein Wasserstoffatom, für den 4-Hydroxybenzylrest, 4-Nitrobenzylrest oder den 4-Ohlorbenzylrest, den 2-Methylmercaptoäthylrest oder den Carboxymethylrest steht, RvIII für ein Wasserstoffatom und RIX für die Hydroxylgruppe oder die Alkoxygruppe cit ein bis vier Kohlenstoffatomen steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.
  4. 4) Dehydrooligopeptide der allgemeinen Formel in welcher R1 für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- bzw.
    Aralkenylgruppe, für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe, R3 für einen gegebenenfalls substituierten Hetrocyclus, für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkenyl- bzw.
    Aralkylgruppe, für eine Athylgruppe, für eine Cycloalkylgruppe oder R2 und R3 zusammen für eine Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexenylidengruppe stehen, für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen, R5 für eine substituierte Phenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkenylgruppe oder für einen gegebenenfalls substituierten Feterocyclus, und Rg für eine Hydroxylgruppe oder für eine Aminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkylamingruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, für einen gegebenenfalls substltuierten Stickstoff-enthaltenden Heterocyclus mit fünf bis sechs .ir5g' iedern, in welchem ein weiteres Heteroatom enthalten sein kann, für eine gegebenenfalls substiuierte Aralkoxygruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe cder für eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe steht, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
  5. 5) Verfahren zur Herstellung von Dehydrooligopeptiden der allgemeinen Formel in welcher R1 für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aryigruppe, für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkyi- bzw.
    Aralkenylgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom oder für eine niedere Alkylgruppe, R3 für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkenyl- bzw.
    Aralkylgruppe, für eine Athylgruppe, für eine Cycloalkylgruppe oder R2 und R3 zusammen für eine Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cyclopentenyliden- oder Cyclohexenylidergruppe stehen, für ein Wasserstoffatom oder für eie niedere Alkylgruppe mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen, R5 für eine substituierte Phenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkenylgruppe oder für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, R6 für ein Wasserstoffatom oder für eie Alkylgruppe oder R6 und R7 zusammen für eine Alkylenkette mit crei bis vier Sohlenstoffatomen, R7 für eine substituierte Benzylgruppe, für eine Hydroxymethyl-, Methylthioäthyl-, Carbamoyl= äthyl-, Carboxyäthylgruppe oder R7 und R8 zusammen für eine Alkylenkette mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen R8 für ein Wasserstoffatom oder R8 und- R7 zusammen für eine Alkylenkette mit vier bis fünf Kohlenstoffatomen stehen, R9 für eine Hydroxylgruppe oder für eine Aminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, für einen gegebenenfalls substituierten Stickstoff-enthaltenden Heterocyclus mit fünf bis sechs Ringgliedern, in welchem ein weiteres Heteroatom enthalten sein kann, für eine gegebenenfalls substiuierte Aralkoxygruppe, für eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, n und n jeweils für die Ziffer 0 oder die Ziffer 1 steht mit der Maßgabe, daß beine Ziffern nicht geichzeitig O sein dürfen, und wobei - falls R1 für eine Methylgruppe, R2 für ein Wasserstoffatom, R3 für eine Phenylgruppe, m für O, R6 für ein Wasserstoffatom, R9 für die Hydroxylgruppe, R8 für ein Wasserstoffatom und n für 1 steht - R.7 nicht fr den 4-Hydroxy= benzylrest stehen darf, und ihre physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von a) Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste R1, R2 R3, R4 und R5 die obengenannte BEdeutung besitzen, Rg für die Hydroxylgruppe und n für 0 sowie m für 1 steht, Oxazolone der allgemeinen Formel in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden hydrolisiert, b) beziehungsweise daß man zum Erhalten von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1, R2, R3, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung besitzen, n für e und m für 0 steht, Oxazolone der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R6, R7, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, c) beziehungsweise daß man zum Erhalt von Verbindungen der Formel (I), in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die obengenannte Bedeutung besitzen und sowohl m als auch n für 1 steht, Oxazolone der allgemeinen Formel in welcher die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die obenangeführte Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R6, R7, R8 und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, die nach den Verfahrensvarianten a), b) oder c) gewonnenen Endprodukte gegebenenfalls isoliert und diese gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
  6. 6) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Dehydrooligopeptid gemäß Anspruch 1.
  7. 7) Gewebs- und tumorauflösende Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Dehydrooligopeptid .gemäß Anspruch 1.
  8. 8) Verfahren zur Herstellung von gewebs- und tumorauflösenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Dehydrooligopeptide gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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