CS273195B2 - Method of pharmacologically active carboxyl acids' new ester production - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových esterů farmakologicky účinných karboxylových kyselin z oblasti anibiotik beta-l&ktamového typu, které jsou štěpitelné za fyziologických podmínek, tj. esterů obecného vzorce I

Η H

S.

ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce

OHb řf

Sa

CO kde Ra značí popřípadě aminoskupinou substituovanou 5-člennou heteroaromatickou skupinu s atomem síry nebo s atomem kyslíku a popřípadě ještě s jedním nebo dvěma atomy dusíku jako heteroatomy kruhu a

Rb značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku,

Rc značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu -CHg-Rd, kdo Rd znamená alkanoyloxyskupinu s až 7 atomy uhlíku, karbamoyloxyskupinu, azidoskupinu nebo přes atom vázanou 5-člennou, atom dusíku obsahující heteroaromatickou skupinu s až 4 atomy dusíku jako heteroatomy kruhu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou,

R^· znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo společně se substituentem R¹ tvoří alkylenovou skupinu ε 1 až 7 atomy uhlíku,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R⁴ znamená skupinu -COOR⁵, - COR⁶, -SOg-R⁶, -CONR⁷R⁸ nebo -POCOR⁹)₂, přičemž R⁵ znamená nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, ve které jsou popřípadě až dvě methylenové skupiny nahrazeny atomy kyslíku, R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 az 7 atomy uhlíku, R a R znamenají atomy vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo tvoří společně alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna methylenová skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry nebo iminoskupinou nebo alkyliminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části a R⁹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,a v případě, že je přítomen bázický substituent, také jejich adičních solí s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.

Shora zmíněné estery jsou novými sloučeninami a mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny se za fyziologických podmínek štěpí na volné, farmakologicky účinné karboxylové kyseliny, které uplatňují své terapeutické účinky. Mohou se tudíž používat k prevenci neb.o k léčení chorob jako léčiva, přičemž jsou vhodné k enterálni, zejména však k perorální aplikaci.

Výraz alkylové skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina a 2-ethylhexylová skupina.

Výraz halogenalkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, která je mono-, di- nebo trisubstituována halogenem, jako je chlormethylová skupina, trichlormethylová skupina a trifluormethylová skupina.

Výraz alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, která je vázána přes atom kyslíku.

Výraz alkylenová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, se dvěma volnými valencemi, jako je dimethylenová skupina, trimethylenová skupina a tetramethylenová skupina.

Výraz alkenylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 až 7 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku, které obsahují alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu, jako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina a 2-propenylová skupina.

Výraz nasycená nebo nenasycená uhlovodíková skupina s až 12 atomy uhlíku, ve které mohou být až dvě methylenové skupiny nahrazeny atomy kyslíku, označuje skupiny s otevřeným řetězcem a cyklické skupiny a jejich kombinace. Jako příklady skupin s otevřeným řetězcem, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, lze uvést: alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 7 atomy uhlíku a alkoxyalkylové skupiny celkem s nejvýše 12 atomy uhlíku, tak jak byly definovány shora, a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, jakož i dialkoxyalkylové skupiny s celkem až 12 atomy uhlíku, jako je 2,3-dimethoxypropylová skupina. Jako příklady cyklických skupin a kombinací cyklických skupin a skupin s otevřenými řetězci lze uvést: popřípadě alkylovými skupinami substituované cykloalkylové skupiny a cykloalkylaikylové skupiny, ve kterých obsahuje cyklická skupina až 7 člehů v kruhu a ve kterých mohou být až dvě methylenové skupiny nahrazeny atomy kyslíku, jako je tetrahydro-2H-pyran-4-yl, (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl, cyklohexyl a cyklohexylmethyl.

Pětičlenné heteroaromatické skupiny Ra obsahují jako člen heterocyklu atom kyslíkunebo atom síry a popřípadě ještě jeden nebo dva atomy dusíku. Jako příklady takovýchto skupin lze uvést: thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu a furylovou skupiny. Tyto skupiny nejsou substituovány nebo jsou substituovány aminoskupinou. Výhodně jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány. Jako příklady lze uvést: 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-amino-4-thiazolylovou skupinu, 2-brom-5-furylovou skupinu a 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu.

Výraz 5-členná aromatická skupina obsahující dusík, která je vázána přes atom dusíku (Rd) označuje aromatické heterocyklické skupiny, které obsahují jako členy heterocyklu až 4 atomy dusíku. Mohou obsahovat ještě anelovaný 5- nebo 6-členný cykloalkanový kruh nebo benzenový kruh. Výhodně jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou. Jako příklad heterocyklických skupin obsahujících dusík, lze uvést 5-methyl-2-tetrazolylovou skupinu.

Substituent Rb znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.

Substituent Rc znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu nebo skupinu -Cí^-Rd, přičemž Rd znamená výhodně azidoskupinu r1 znamená výhodně atom vodíku.

R znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.

R znamená výhodné atom vodíku.

5 5

R znamená výhodné skupinu -COOR , přičemž R znamená výhodné alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku. Při zvláště výhodném provedení znamená R^ alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku něho alkoxyalkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, zejména isobutylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo 2-ethoxy-ethylovou skupinu, přičemž zvláště výhodně znamená isobutylovou skupinu.

Dále uvedené sloučeniny jsou zvláště výhodnými estery podle vynálezu:

(E) -2- ( isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl-(6R,7R) -7- [.(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoj-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-2-karboxylát, (E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-butenyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amíno-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát, (E) -2-[(2) -ethoxyethoxy) karbony 1J-2-butenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoj -3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(ethoxykarhonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, (E) —2- [[(3-methyl-2-butenyl)oxyJkarbony lj-2-butenyl-(6R, 7R)-7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(isopropoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát, (E) -2- (ethoxykarhonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicykloí4,2,OJokt-2-en-2-karboxylát, (E) -2- [(2-ethoxyethoxy)karbonylJ-2-butenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino )acetamido J-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-az abicyklo[4,2, Oj okt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(t-butoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, ojokt-2-en-2-karboxylát a (E)-2-(ethoxykarhonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-azabicyklo[4,2,0 Jokt-2-en-2-karboxy lát.

Eodle tohoto vynálezu se mohou estery obecného vzorce I a pokud obsahují bazickou skupinu, rovněž jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, vyrábět tím, že se esterifikuje karboxylová kyselina odpovídající sloučenině obecného vzorce I působením sloučeniny obecného vzorce IX

(II),

3 4 ve kterém X znamená hydroxyskupinu nebo odštěpitelnou skupinu a R , R , R a R mají shora uvedené významy, načež se získaný ester popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.

Esterifikace postupem podle vynálezu se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Tak je možno nechat reagovat například sůl, zejména sůl s alkalickým kovem, jako sůl sodnou nebo sůl draselnou, farmakologicky účinné karboxylové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu. Vhodnými odštěpitelnými skupinami jsou například atomy halogenu, jako je atom bromu a atom jodu, jakož i alkyl- a arylsulfonyloxyskupiny, jako je methylsulfonyloxyskupina a p-toluensulfonyloxyskupina. Vhodnými rozpouštědly jsou například dimethylformamid a dimethylacetamid. Reakce se provádí výhodně v rozmezí teplot od asi -30 ‘C do· asi teploty místnosti, výhodně při asi 0 C.

Je však také možné nechat reagovat volnou, farmakologicky účinnou karboxylovou kyselinu v přítomnosti kondenzačního činidla se sloučeninou vzorce II, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu. Vhodným kondenzačním činidlem je například směs diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu. Vhodnými rozpouštědly jsou například dimethylformamid a dimethylacetamid. Reakce se provádí výhodně v rozsahu teplot od -30 ‘C do asi teploty místnosti, zejména pak při teplotách kolem 0 c.

Výroba adičních solí esterů podle vynálezu s kyselinami, které jsou bázicky substituovány, se může rovněž provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Přitom přicházejí v úvahu jak soli s farmaceuticky použitelnými anorganickými kyselinami, tak i soli s farmaceuticky použitelnými organickými kyselinami.

Jako příklady adičních solí esterů podle vynálezu s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, např. s halogenovodíkovými kyselinami, jako chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou a jodovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyselinou apod., soli s organickými sulfonovými kyselinami, např. s alkyl- a arylsulfonovými kyselinami, jako s ethansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou apod., jakož i soli s organickými karboxylovými kyselinami, například s octovou kyselinou, vinnou kyselinou, maleinovou kyselinou, citrónovou kyselinou, benzoovou kyselinou, salicylovou kyselinou, askorbovou kyselinou apod.

Estery podle vynálezu mohou být také. hydratovány. Tyto hydráty se získávají většinou samovolně v souvislosti s výrobním postupem nebo jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu. K záměrné výrobě hydrátu je možné zcela nebo částečně bezvodý produkt vystavit vlhké atmosféře.

Farmakologicky účinné karboxylové kyseliny, zejména antibioticky účinné karboxylové kyseliny z oblasti antibiotik beta-laktamového typu, které se používají jako výchozí látky, náleží k o sobě známé skupině látek. Zvláště dosud nepopsaní zástupci těchto skupin látek se mohou vyrábět analogicky jako známí zástupci o sobě známými metodami.

Sloučeniny vzorce II, které se používají jako výchozí látky, náležejí rovněž k o sobě známé skupině látek. Zvláště dosud, nepopsaní zástupci těchto skupin látek se mohou vyrábět analogicky jako známí zástupci o sobě známými metodami. V této souvislosti budiž poukázáno na dále uvedené publikace: DE-OS 2 155 113 (zveřejněn 10. 5. 1972); Η. M. R. Hoffmann a J. Rabe, Angew. Chem. 95, 795-796 (1983); F. Ameer a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, 2293 až 2295; a P. Knochel a J. F. Normant, J. Organamet. Chemistry 309, 1-23 (1986).

Jak již bylo na začátku uvedeno, mají karboxylové kyseliny odpovídající esterům podle vynálezu, cenné farmakologické vlastnosti. Hodí se zcela zvláště k enterální, zejména perorální léčbě chorob.

Antimikrobiální účinnost esterů antibioticky účinných karboxylových kyselin podle vynálezu při perorální aplikaci lze prokázat například dále popsaným pokusem na zvířatech:

U bílých myší o hmotnosti 16 až 20 g se vyvolá experimentální septikémie tím, že se pokusným zvířatům injekčně aplikuje vzorek zředěné kultury testovaného organismu, tj. Escherichia coli 25922, který vyrostl přes noc (intraperitoneálně). Podávaný vzorek se měří tak, aby aplikovaná dávka byla asi desetkrát až dvacetkrát vyšší než dávka, která je nutná k tomu, aby 50 % z neosetřených pokusných zvířat uhynulo během 48 hodin. Bakterie se aplikují ve formě suspenze v kultivačním prostředí pomocí injekce. Jak pro kontrolu, tak i pro ošetření se používá pro každou testovanou dávku skupin vždy po 5 pokusných zvířatech. Estery podle vynálezu se aplikují perorálně, a to ve formě roztoku v Tween 80 (4 %), přičemž se koncentrace volí tak, aby každé pokusné zvíře obdrželo 500 yul. Ošetření se provádí 1 a 3 hodiny po infekci. ED_5Q je ta dávka, která chrání 50 % pokusných zvířat a vypočítá se z podílu přežívajících zvířat po 4 dnech po infekci metodou probitů. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty Εϋ^θ v mg/kg p. o. pro zástupce skupiny látek podle vynálezu. Tabulka obsahuje kromě toho údaje akutní toxicity esterů podle vynálezu při jednorázové aplikaci myším.

TABULKA ester podle, vynálezu ^ED50 v mg/kg p.o.

^DL50 v mg/kg p.o.

sloučenina A sloučenina B sloučenina C

0,28 5 000

1,4

0,89 5 000 sloučenina A: (E) -2-(isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-{2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0} okt-2-en-2-karboxylát, sloučenina Β: (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7- E(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, sloučenina C: (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thiaazabicyklo [4,2,0 Jokt-2-en-2- karboxylát.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků k enterální aplikaci. Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou aplikovat například perorálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, například ve formě čípků.

Výroba farmaceutických přípravků se může provádět každému odborníkovi běžným způsobem tak, že se sloučeniny získané podle vynálezu, popřípadě ve směsi s dalšími terapeuticky cennými látkami, převedou společně s vhodnými, nejedovatými, inertními, terapeuticky snášenlivými pevnými nebo kapalnými nosnými látkami a popřípadě obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami na galenickou aplikační formu.

Jako tyto nosné látky se hodí jak anorganické, tak i organické nosné látky. Pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle lze používat například laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo soli kyseliny stearové jako nosné látky. Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako nosné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné a kapalné polyoly.(vždy podle skupenství účinné látky nejsou však popřípadě v případě měkkých želatinových kapslí zapotřebí žádné nosné látky). K výrobě sirupů a roztoků se hodí jako nosné látky například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr a glukosa. Pro čípky se hodí jako nosné látky například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.

Jako farmaceutické pomocné látky přicházejí v úvahu obvyklé konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky a antioxidační prostředky.

Estery podle vynálezu a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami a jejich hydráty přicházejí v úvahu pro enterální, zejména pro orální aplikaci.

Farmaceutické přípravky mohou obsahovat estery podle vynálezu, vždy podle povahy farmakologicky účinné karboxylové kyseliny, odpovídající příslušnému esteru,, v množství od asi 25 do 2 000 mg, výhodně v množství od 100 do 1 000 mg, na formu jednotkového dávkování. Pro účely profylaxe a léčení infekčních chorob přicházejí pro dospělé pacienty v úvahu denní dávky od asi 0,05 g do až asi 4 g,zejména od asi 0,5 g do asi 2 g. Dávka se může podávat jako jednotlivá nebo ve formě několika dílčích dávek.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují. Veškeré teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

a) 1 g sodné soli (6R,7R)-7- £(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylově kyseliny se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 ‘c, k němu se přidá 0,7 g ethylesteru brommethylakrylové kyseliny. Po 2 hodinách se k reakčni směsi přidá 80 ml vody a provede se extrakce 200 ml ethylacetátu'. Organická fáze se promyje třikrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na objem 20 ml.Za míchání se potom přidá 100 ml etheru, vyloučený produkt se odsaje na filtru a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 2-(ethoxykarbonyl)allyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (methoxyimino)-acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,Oj - okt-2-en-2-karboxylát ve formě bílé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a etheru).

Elementární analýza pro ^C20^H23^N5°7^S2 (509,552):

vypočteno 47,14 % C, 4,55 % H, 13,74 % N, 12,58 % S;

nalezeno 46,82 % C, 4,64 % H, 13,50 % N, 12,38 % S.

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

b) 2-(ethoxykarbonyl)allyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamido J -3- [(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bílé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a etheru).

7>

fe

Elementární analýza pro ^C22^H25^N9°7^S2 (⁵⁹¹'⁶²)^: vypočteno 44,66 % C, 4,26 % H, 21,31 % N, 10,84 % S;

nalezeno 44,39 % C, 4,45 % H, 21,05 % N, 10,79 % S.

c) 2- (ethoxykarbonyl) allyl- (6R, 7R) -3- Qtkarbamoyloxy) methylJ-7- L(Z) -2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) -acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-azabícyklo£4, 2, 0jokt-2-en-2-karboxy lát ve formě bílého pevného produktu (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru).

Elementární analýza pro ^C22^H24^N4°10^S (536,521):

vypočteno 49,25 % C, 4,51 % H, 10,44 % N, 5,98 % S;

nalezeno 49,46 % C, 4,80 % H, 10,24 % N, 5,84 S S.

Přiklad 2

a) 2 g sodné soli (6R,7R)-7 £(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-raethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en.-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve ml dimethylformamidu, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 *C, potom se k němu přidá 1,58 g terc.butylesteru alfa-brommethylakrylové kyseliny. Po 5 hodinách se k reakční směsi přidá 200 ml vody a provede se extrakce 350 ml ethylacetátu. Organická fáze se třikrát promyje vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na objem 20 ml. Za míchání se potom ke zbytku přidá 250 ml isopropyletheru. Vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Ve formě bílého pevného produktu se získá 2- (terqbutoxykarbonyl) allyl- (6R, 7R) -7- £( Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru).

Elementární analýza pro ^C22^H27^N5°7^S2 (537,61):

vypočteno 49,15 % C, 5,06 % H, 13,03 % N, 11,93 % S;

nalezeno 48,78 % C, 5,14 % H, 13,03 % N, 12,15 % S.

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

b) 2-(tere.butoxykarbonyl) allyl- (6R,7R) -7- £(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido J -3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylát ve formě béžového pevného produktu (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru).

Elementární analýza pro C22^H26^N8°7^S2 (578,63) ⁺ 0,15 mol ethylacetátu:

vypočteno 45,67 % C, 4,52 % H, 19,36 % N, 11,08 % S;

nalezeno 45,87 % C, 4,63 % H, 18,93 % N, 10,83 % S.

c) 2- (terc.butoxykarbonyl, allyl- (6R,7R) -7- £(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoj -3- £(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2, Ojokt-2-en-2-karboxylát ve formě bílého pevného produktu (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru) .

Elementární analýza pro ^C24^H29^N9°7^S2 (619,683):

vypočteno 46,52 % C, 4,72 % H, 20,39 % N, 10,35 % S;

nalezeno 46,33 % C, 4,84 % H, 20,12 % N, 10,60 % S.

d) 2-(terc.butoxykarbonyl) allyl-(6R,7R) -3- £(karbamoyloxy) methyl J-7- β Z) -2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bílé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a petroletheru (vysokovroucího).

Elementární analýza pro ^C24^H28^N4°lo^S (564,576) ⁺ 0,25 mol ethylacetátu: vypočteno 51,06 % C, 5,00 % H, 9,92 % N, 5,68 % S;

nalezeno 51,19 % C, 5,16 % H, 9,55 % N, 5,47 % S.

Příklad 3

Roztok 2,5 mmol soli antibioticky účinné'karboxylové kyseliny z oblasti anitibiotik betalaktamového typu s alkalickým kovem ve 20 ml absolutního dimethylformamidu se nechá za chlazení ledovou vodou reagovat s roztokem 2,7 mmol odpovídajícího halogenidu vzorce II ve 2 ml absolutního dimethylformamidu,chladicí lázeň se odstraní a získaný roztok se míchá přes noc při teplotě asi 0 ”C. Roztok se potom zředí 100 ml ethylacetátu a ethylacetátový roztok se třikrát extrahuje vždy 50 ml vody a jedenkrát se extrahuje 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, potom se zfiltruje a odpaří se. Zbytek po odpaření se chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla metodou velmi rychlé chromatografie. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Roztok odparku ve 2 ml methylenchloridu se potom přikape ke 300 ml směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Získané krystaly se odfiltrují a vysuší se za sníženého tlaku.

Stejným způsobem se připraví dále uvedené sloučeniny:

a) (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)—7— £( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thiaazabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).

Elementární analýza pro ^C2i^H25^N5°7^S2 I⁵²³'⁵⁵)’ vypočteno 48,17 % C, 4,81 % H,13,38 % N, 12,25 % S;

nalezeno 47,90 % C, 4,97 % H,13,26 % N, 12,23 % S.

b) (E)-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, Oj okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza pro ^C23^H29^N5°7^S2 vypočteno 50,08 % C, 5,30 % H, 12,70 % N, 11,62 % S;

nalezeno 49,89 % C, 5,39 % H, 12,60 % N, 12,69 % S.

c) (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0j okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a methylenchloridu).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 552.

d) (E) -2- [(2-ethoxyethoxy) karbonyl3-2-butenyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza pro C₂3^H29^N5^O8^S2 (⁵⁶⁷'⁶°) ^: vypočteno'48,67 » C, 5,15 % II, 12,34 % N, 11,30 % S; nalezeno 48,37 % C, 5,41 % H, 12,57 i N, 13,31 % S.

e) (E) -2— [(RS)-2-ethylhexyloxykarbonylJbutenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3~methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě pevné látky.

Hmotové spektrum: kromě jiných maxima při m/e 368.

f) (E) -2— [[(RS) -2,3-dimethoxypropoxy karbonylj-2-butenyl (6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJl-8-oxo-5-thía-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza pro ^C24^H3i^N5°9^S2 (597,65):

vypočteno 48,23 % C, 5,23 % H, 11,72 % N, 10,73 % S; naleženo 48,00 % C, 5,40 % H, 11,40 % N, -10,38 % S.

g) (E) -2-acetyl-2-butenyl- (6R,7R) -7- βζ) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě nažloutlé pevné látky (ze směsi etheru a methylenchloridu),

Elementární analýza pro ^c2o^H23^N5°6^S2 vypočteno 48,67 % C, 4,70 % H, 14,19 % N;

nalezeno 48,80 % C, 5,23 % H, 13,16 % N.

h) (RS, -2-(methoxykarbonyl) -2-cyklohexen-l-yl-(6R,7R) -7- £(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2, oj -okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).

Elementární .analýza pro (535,60):

vypočteno 49,34 % C, 4,71 % H, 13,08 % N;

nalezeno 49,35 % C, 4,90 % H, 12,67 % N.

i) l-ethyl-4-methyl-2-Cr£(6R,7R) -7- £(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino) acetamido]-3-raethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-y ljkarbony lj -methoxyjfumarát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 568.

j) l-ethyl-4-methyl-2-£ELE(6R,7R)-7- E(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido3-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, Ojokt-2-en-2-ylJ karbony ]J -oxyjmethyljmaleát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 568.

k) (E) -2- (ethoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -7- £(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (z etheru).

Elementární analýza pro ^C22^H27^N5°7^S2 <⁵³⁷'⁵⁸)vypočteno 49,15 % C, 5,06 % H, 13,03 % N, 11,93 % S;

nalezeno 48,66 % C, 5,15 % H, 12,82 % N, 11,60 % S.

l) 2-(p-nitrofenoxylkarbonyl) allyl-(6R,7R) -7- £(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0jokt-2-!en-2-karboxylát ve formě Sluté pevné látky.

IČ spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 1 778, 1 739, 1 681 a 1 615 cm^-1.

m) (E) -2- EE(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxyj-karbonylj-2-hexenyl- (6R,7R) -7- EíZ) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2, Oj okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a hexanu). Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 608.

η) (E) -2- L[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxyjkarbonylj-2-pentenyl-(6R, 7R) -7- £(Z) -2-{2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,OJokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a hexanu).

IČ spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 1 781, 1 715, 1 683, 1 619 a 1 534 cm¹.

o) (E) -2- ££(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxyJkarbonylJ-2-butenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamiďo]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a hexanu).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 580.

p, ,(E) -2- (isobutoxylkarbonyl) -2-pentenyl-(6R,7R) -7- £(Z) -2-.(2iamino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 566.

q) (E) -2-[ [(RS) -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl, -methoxyjkarbonyl]-2-hexenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 622.

r) (E)-2~ [[[(RS)-tetrahydro-2H-pyran-2-ylJ methoxyjkarbonyl]-2-butenyl-(6R,7R)-7- £(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino,acetajnidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a hexanu).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 594.

s) (E) -2- [[[(RS) -tetrahydro-2H-pyran-2-ylJmethoxyJ -karbony 1J -2-pentenyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl,-2-(methoxyimino)acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (z hexanu).

XC spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 1 781, 1 718, 1 662 a 1 620 cm .

t) (E)-2- [(cyklohexyloxy)karbonylJ-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino,acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2, Oj-okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a' hexanu).

Elementární analýza pro ^C25^H3i^N5°7^S2 (577,64):

vypočteno 51,98 % C, 5,41 % H, 12,12 % N;

nalezeno 51,95 % C, 5,96 % H, 12,04 % N.

u) (E,-2-(isopropoxykarbonylj-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z,-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino, aoetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 538.

v) (E)-2-[(cyklohexylmethoxy) karbony]] -2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0J-okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a hexanu).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 592.

w) (E)-2- [[(3-methyl-2-butenyl, oxyjkarbonyl]-2-butenyl-'(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-rnethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,OJokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a pentanu).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 564'.

x) (E)-2-[[[(E/Z)-3,7-dimethyl-2,6-oktadieny]J -oxy]karbony1]-2-butenyl- (6R,7R) -7- C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu). Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 632.

y) (E) -3- (5-brom-2-furyl) -2- (ethoxykarbonyl) allyl- (6R,7R) -7- [(Z, -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino,-acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-ázabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu,.

Elementární analýza pro ^C24^H24^BrN5°8^S2 (654,47):

vypočteno 44,04 % C, 3,70 % H, 10,70 % N, 9,80 % S, 12,21 i Br;

nalezeno 44,31 % C, 3,98 % H, 10,54 % N, 9,74 % S, 12,09 % Br.

z) 2-(ethoxykarbonyl)-2,4-hexadienyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza pro C23H27N5O7S2 (549,61):

vypočteno 50,26 % C, 4,95 % H, 12,74 % N;

nalezeno 49,95 % C, 5,33 % H, 12,10 % N.

aa) 2-(dimethoxyfosfinyl)allyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru'a hexanu).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 546.

ab) (E nebo/a Z)-4,4,4-trichlor-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo (4,2,ojokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Hmotové spektrum: iont molekuly při m/e 626.

ac) 2-(piperidinokarbonyl) allyl-(6R,7R) -7- ((Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo{4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě pevné látky (z ethylacetátu).

XČ spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 1 779, 1 724, 1 677, 1 610, 1 535 a 1 452 cm“¹.

ad) (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Elementární analýza pro ^C2i^H24^N8°7^S2 vypočteno 44,67 % C, 4,28 % H, 19,85 % N, 11,36 % S;

nalezeno 44,83 % C, 4,31 % H, 19,58 % N, 11,27 % S.

ae) (E)-2-Qcyklohexymethoxy)karbonylj-2-butenyl-(6R,7R)-7- £( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-.

- (methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2, Ojokt-2-en-2-kaxboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu).

_ -1 IC spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 2 104, 1 788, 1 717, 1 618 a 1 532 cm .

Reakcí této sloučeniny s 4,9N roztokem chlorovodíkové kyseliny v isopropylalkoholu se získá (E) -2- [(cyklohexylmethoxy) karbonylJ-2-butenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl)

-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát-hydrochlorid ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi isopropylalkoholu a hexanu).

Elementární analýza pro C^H^NgC^Sj.l : 1 HC1 (669,17):

vypočteno 46,67 % C, 4,97 % H, 16,75 % N, 5,30 % Cl, 9,58 % S;

nalezeno 46,28 % C, 5,10 % Ξ, 16,54 % N, 5,20 % Cl, 9,39 % S.

af) (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, Ojokt-2-en-2-karboxylát ve formě nažloutlé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu).

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 607.

ag) (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 593.

ah) (E) -2- ((2-ethoxyethoxy) karbonyl]-2-butenyl- (6R,7R) -7- £{Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoj -3- (azidomethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2, OJ okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé-pevné látky.

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 609.

ai) (E) -2- (ethoxykarbonyl) -2-butenyl-(6R,7R) -3- (acetoxymethyl) -8-oxo-7-J_2- (3-thienyl) acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky o t.t. 88 *C (ze směsi etheru a hexanu.

Elementární analýza pro ^C23^H26^N2°8^S2 (522,56):

vypočteno 52,86 % C, 5,02 % H, 5,36 % N;

nalezeno 52,45 % C, 4,85 % H, 5,44 % N.

aj) (E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -3- (acetoxymethyl) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát. Elementární analýza pro ^C26^H33^N5°9^S2 (⁶²3»70):

vypočteno 50,07 % C, 5,33 % H, 11,23 % N;

nalezeno 50,03 % C, 5,66 % H, 11,20 % N.

ak) (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7- t(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-8-oxo-5-thia7l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).

Elementární analýza pro C₂₃ ^H2g^N5°7^S2 (551,63):

vypočteno 50,08 % C, 5,30 % H, 12,70 i N;

nalezeno 49,85 % C, 5,41 % H, 12,46 % N.

al) (E) -2-(isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -3- [(karbamoyloxy)methyl]-7- [(Z) -2- (2-furyl) -2-(methoxyimo)acetamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).

Elementární analýza pro ^C26^H32^N4°10^S (⁵⁹²»⁶²)^: vypočteno 52,70 % C, 5,44 % H, 9,45 % N;

nalezeno 52,67 % C, 5,59 % H, 9,23 Ϊ H.

Příklad 4 mmol antibioticky účinné karboxylové kyseliny z oblasti antibiotik beta-laktamového typu, mmol trifenylfosfinu a 1,5 mmol žádaného alkoholu vzorce XI se rozpusti v 5 ml dimethylacetamidu. K získanému roztoku se přikape roztok 1,03 mmol diethylazodikarboxylátu v dimethylacetamidu. Reakčni směs se míchá po dobu 4 hodin, potom se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se třikrát vždy 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml 10 % vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se. Odparek se potom čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla.

Stejným způsobem se připraví dále uvedené sloučeniny:

a) (RS)-2-(ethoxykarbonyl)-1,3-dimethyl-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (methoxyimino) acetamido J-3i-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, Oj okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 552.

b) (RS)-2-(ethoxykarbonyl)-1-methylallyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a’ hexanu) .

Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 524.

Příklad 5

a) 0,51 g (6R,7R)-7-amino-3-azidomethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2',0jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonu, načež se získaný roztok ochladí na teplotu -10 *C a přidá se k němu 0,29 ml diaza-bicykloundecenu. Po 15 minutách, se k tomuto roztoku přidá 0,54 g isobutyl-(Z)-2-(brommethyl)-2-pentenoátu a reakčni směs se míchá přes noc při teplotě 0 *C. Potom se roztok zředí 50 ml butylesteru kyseliny octové a krystaly se odfiltrují.

K filtrátu se přidá 30 ml roztoku chloridu sodného a směs se zfiltruje. Organická fáze se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje metodou velmi rychlé chromatografie na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 6:4 jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný’produkt se spojí a odpaří se. Zbytek se vyjme 20 ml ethylacetátu a potom se přidá 4N roztok chlorovodíkové kyseliny v ethylacetá— tu. Směs se ponechá 24 hodin při teplotě 0 ‘C/’ načež se krystaly odfiltrují a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 0,38 g (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7-amino-3-azidomethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-karboxylát-hydrochloridu.

Elementární analýza pro ^ci8^H26^H5°5^C1 (459,95):

vypočteno 47,00 % C, 5,70 % H, 15,23 % N;

nalezeno 46,87 % C, 5,78 % H, 15,14 % N.

b) 0,32 g (E)-2-(xsobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7-amino-3-azidomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-2-karhoxylát-hydrochloridu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá 0,24 g (Z)-O-methyloximn S-(2-benzothiazolyl)-2-amxno-4-thxazolglyoxylátu. Reakčni smšs sepo 6 hodinách odpaří .a zbytek se metodou velmi rychlé chromatografie chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1a potom samotného ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Odparek se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a potom se k ethylacetátovému roztoku přidá 5 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu. Získané krystaly se odfiltrují a překrystalují se z isopropylalkoholu. Získá se 0,2 g (E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R, 7R) -7- [ýZ) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-azidomethyl-8-oxo-5-thxa-l-azabicyklo £4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu.

Elementární analýza pro ^C24^H30^C1N8°7^S2 (693,13):

vypočteno 44,82 %”C,4,86 % H, 17,42 % N;

nalezeno 43,41 % C,4,’72 %· Hy.16',02 .% N.

Příklad Ά.

Připravují se zasouvací kapsle ze želatiny obvyklým způsobem, a následujícího složení:

(E) -2- (isobutoxykarbonyl, -2-pentenyl-(6R,7R, -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido)-3-(azidomethyl)-8-oxo-

-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0] okt-2-en-2-karboxylát	500 mg
polyvinylpyrrolidon rozpustný ve vodě (Luviskol)	20 mg
mannitol	20 mg
mastek	15 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové	2 mg

hmotnost náplně kapsle 557 mg

Příklad B

Obvyklým způsobem se připravují tablety následujícího složení:

(E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino,acetamido]-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabičyklo[4,2,0]-okt-2-en-2-karboxylát laktóza

250 mg 70 mg kukuřičný škrob 65 mg polyvinylpyrrolidon 10 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 5 mg hmotnost tablety 400 mg

Z účinné látky, laktózy, pólyvinylpyrrolidonu a 40 dílů hmotnostních kukuřičného škrobu se připraví obvyklým způsobem granulát. K tomu se přimísí zbylých 25 dílů hmotnostních kukuřičného škrobu a 5 dílů hmotnostních hořečnaté soli kyseliny stearové a směs se slisuje do tablet.

Claims (23)

1.

Způsob výroby nových esterů karboxylových kyselin obecného vzorce ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce

ORb

Ra

CO kde Ra.značí popřípadě aminoskupinou substituovanou 5-člennou heteroaromatickou skupinu s atomem síry nebo' s atomem kyslíku a popřípadě ještě s jedním nebo dvěma atomy dusíku jako heteroatomy kruhu, Rb značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Re-značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu -CI^-Rd, kde Rd značí .alkanoyloxyskupinu s až 7 atomy uhlíku, karbamoyloxyskupinu, azidoskupinu nebo přes atom dusíku vázanou 5-člennou, atom dusíku obsahující heteroaromatickou skupinu s až 4 atomy dusíku jako heteroatomy kruhu, která je popřípadě substi15 tuována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou, R¹ značí atom 2 vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo společně se substituentem R¹ tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlí3 ku, R značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s i až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, R⁴ značí skupinu -COOR⁵, - COR⁵, -SO--R⁵,

7 8 9 5

-CONR R nebo -PO(OR ) ₂, přičemž R značí nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, ve které jsou popřípadě až dvě methylenové skupiny nahrazeny atomy kyslíku, R značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, r' a R značí atomy vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo tvoři společně alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna methylenová skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry nebo iminoskupinou nebo alkyliminoskupinou s 1 až 7 .atomy uhlíku v alkylové části, a R značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a v případě, že je přítomen bázický substituent, také jejich adičních solí s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se esterifikuje karboxylová skupina odpovídající sloučenině obecného vzorce I působením sloučeniny obecného vzorce II ve kterém X značí hydroxyskupinu nebo odštěpitelnou skupinu a R¹, R³, r³ a R⁴ mají shora uvedené významy, načež se získaný ester popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na karboxylovou kyselinu, odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve formě soli působí sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina, odpovídající sloučenině obecného vzorce I, v přítomnosti kondenzačního činidla se sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu, 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu nebo 2-furylovou skupinu, zejména 2-amino-4-thiazolylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém Rb znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodech 1 až 4.

I

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená methylovou skupinu nebo skupinu -CH^-Rd a Rd zna mená azidoskupinu, a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodech 1 až 5.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená'atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodech 1 až 6..

8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 7.

9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku es3 terů obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku'a ostatní substituenty mají významy uvedené v bodech 1 až 8.

10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku es4 5 5 ¹ terů obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -C00R a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části a ostatní substituenty mají význam uve děný v bodech 1 až 9.

11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku esterů obecného c R vzorce I, ve kterém R ve skupině -COOR znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 ,až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, zejména isobutylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu, výhodně isobutylovou skupinu, zatímco ostatní substituenty mají význam uvedený v bodech 1 až 10.

12. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(isobutoxykarbony1)-2-pentenyl-(6R,7R,-7-£{Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamiďoj-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okfc-2-en-2-karboxylátu.

13. Způsob podle jednoho z bodů 1 ,až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina 'a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(isobutoxykarbony1)-2-butenyl-(6R,7R)-7- £(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino, acetamidoj-3-(azidomethyl,-8-oxó-5-thia-l-azabicyklo[4,2,Oj okt-2-en-2-karboxylátu.

14. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E,-2- [(2-ethoxyethoxy)karbonylj-2-butenyl-(6R,7R>-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl,-2-(methoxyimino, acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabioyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu.

15. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R,-7- [(Z, -2- (2-amino-4-thiazolyl, -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-(azidomethyl,-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.

16. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použiji odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku i

CS 373195 B2 (E) -2- [ [(3-methyl-2-butenyl) oxyjkarbonylj-2-butenyl- (5R,7R) -7- [(7,) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamido3-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.

17. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylové kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(isopropoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.

18. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylové kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabieyklo[4,2,0 Jokt-2-en~2-karboxylátu.

19. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylové kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.

20. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2- [(2-ethoxyethoxy)karbonylj-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylátu.

21. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0 Jokt-2-en-2-karboxylátu.

22. Způsob podle jednoho Z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylátu.

23. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E) -2-(ethoxykarbonyl) -2-butenyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-azabicyklo-[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.