CS273195B2 - Method of pharmacologically active carboxyl acids' new ester production - Google Patents
Method of pharmacologically active carboxyl acids' new ester production Download PDFInfo
- Publication number
- CS273195B2 CS273195B2 CS765888A CS765888A CS273195B2 CS 273195 B2 CS273195 B2 CS 273195B2 CS 765888 A CS765888 A CS 765888A CS 765888 A CS765888 A CS 765888A CS 273195 B2 CS273195 B2 CS 273195B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- amino
- carboxylic acid
- thiazolyl
- Prior art date
Links
- -1 carboxyl acids Chemical class 0.000 title claims description 166
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 21
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 18
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 20
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HLLWORTUADOVTC-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1C(=C(N2C(S1)CC2=O)C(=O)O)CN=[N+]=[N-] Chemical compound CC(=O)NC1C(=C(N2C(S1)CC2=O)C(=O)O)CN=[N+]=[N-] HLLWORTUADOVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHPWLEQQFDSPCU-SVEZEBCVSA-N [(z)-2-(2-methylpropoxycarbonyl)pent-2-enyl] (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(CN=[N+]=[N-])=C(N2C1=O)C(=O)OC/C(=C/CC)C(=O)OCC(C)C)C(=O)C(=N\OC)\C1=CSC(N)=N1 FHPWLEQQFDSPCU-SVEZEBCVSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCN12 IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKBFULFMLBZSSA-WEVVVXLNSA-N 2-methylpropyl (z)-2-(bromomethyl)pent-2-enoate Chemical compound CC\C=C(/CBr)C(=O)OCC(C)C BKBFULFMLBZSSA-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- HJZOBNLGRRDUDZ-UHFFFAOYSA-M [Na+].[O-]C(=O)C1=CCCC2CCN12 Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CCCC2CCN12 HJZOBNLGRRDUDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CBr MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-UHFFFAOYSA-N methyl 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCSC2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AEZPDFMFNUKVCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)CBr AEZPDFMFNUKVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových esterů farmakologicky účinných karboxylových kyselin z oblasti anibiotik beta-l&ktamového typu, které jsou štěpitelné za fyziologických podmínek, tj. esterů obecného vzorce I
Η H
S.
ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
OHb řf
Sa
CO kde Ra značí popřípadě aminoskupinou substituovanou 5-člennou heteroaromatickou skupinu s atomem síry nebo s atomem kyslíku a popřípadě ještě s jedním nebo dvěma atomy dusíku jako heteroatomy kruhu a
Rb značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku,
Rc značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu -CHg-Rd, kdo Rd znamená alkanoyloxyskupinu s až 7 atomy uhlíku, karbamoyloxyskupinu, azidoskupinu nebo přes atom vázanou 5-člennou, atom dusíku obsahující heteroaromatickou skupinu s až 4 atomy dusíku jako heteroatomy kruhu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou,
R^· znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo společně se substituentem R1 tvoří alkylenovou skupinu ε 1 až 7 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R4 znamená skupinu -COOR5, - COR6, -SOg-R6, -CONR7R8 nebo -POCOR9)2, přičemž R5 znamená nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, ve které jsou popřípadě až dvě methylenové skupiny nahrazeny atomy kyslíku, R8 znamená alkylovou skupinu s 1 az 7 atomy uhlíku, R a R znamenají atomy vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo tvoří společně alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna methylenová skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry nebo iminoskupinou nebo alkyliminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části a R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,a v případě, že je přítomen bázický substituent, také jejich adičních solí s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.
Shora zmíněné estery jsou novými sloučeninami a mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny se za fyziologických podmínek štěpí na volné, farmakologicky účinné karboxylové kyseliny, které uplatňují své terapeutické účinky. Mohou se tudíž používat k prevenci neb.o k léčení chorob jako léčiva, přičemž jsou vhodné k enterálni, zejména však k perorální aplikaci.
Výraz alkylové skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina a 2-ethylhexylová skupina.
Výraz halogenalkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, která je mono-, di- nebo trisubstituována halogenem, jako je chlormethylová skupina, trichlormethylová skupina a trifluormethylová skupina.
Výraz alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, která je vázána přes atom kyslíku.
Výraz alkylenová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové zbytky s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, se dvěma volnými valencemi, jako je dimethylenová skupina, trimethylenová skupina a tetramethylenová skupina.
Výraz alkenylová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 až 7 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku, které obsahují alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu, jako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina a 2-propenylová skupina.
Výraz nasycená nebo nenasycená uhlovodíková skupina s až 12 atomy uhlíku, ve které mohou být až dvě methylenové skupiny nahrazeny atomy kyslíku, označuje skupiny s otevřeným řetězcem a cyklické skupiny a jejich kombinace. Jako příklady skupin s otevřeným řetězcem, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, lze uvést: alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 7 atomy uhlíku a alkoxyalkylové skupiny celkem s nejvýše 12 atomy uhlíku, tak jak byly definovány shora, a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, jakož i dialkoxyalkylové skupiny s celkem až 12 atomy uhlíku, jako je 2,3-dimethoxypropylová skupina. Jako příklady cyklických skupin a kombinací cyklických skupin a skupin s otevřenými řetězci lze uvést: popřípadě alkylovými skupinami substituované cykloalkylové skupiny a cykloalkylaikylové skupiny, ve kterých obsahuje cyklická skupina až 7 člehů v kruhu a ve kterých mohou být až dvě methylenové skupiny nahrazeny atomy kyslíku, jako je tetrahydro-2H-pyran-4-yl, (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl, cyklohexyl a cyklohexylmethyl.
Pětičlenné heteroaromatické skupiny Ra obsahují jako člen heterocyklu atom kyslíkunebo atom síry a popřípadě ještě jeden nebo dva atomy dusíku. Jako příklady takovýchto skupin lze uvést: thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu a furylovou skupiny. Tyto skupiny nejsou substituovány nebo jsou substituovány aminoskupinou. Výhodně jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány. Jako příklady lze uvést: 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-amino-4-thiazolylovou skupinu, 2-brom-5-furylovou skupinu a 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu.
Výraz 5-členná aromatická skupina obsahující dusík, která je vázána přes atom dusíku (Rd) označuje aromatické heterocyklické skupiny, které obsahují jako členy heterocyklu až 4 atomy dusíku. Mohou obsahovat ještě anelovaný 5- nebo 6-členný cykloalkanový kruh nebo benzenový kruh. Výhodně jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou. Jako příklad heterocyklických skupin obsahujících dusík, lze uvést 5-methyl-2-tetrazolylovou skupinu.
Substituent Rb znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Substituent Rc znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu nebo skupinu -Cí^-Rd, přičemž Rd znamená výhodně azidoskupinu r1 znamená výhodně atom vodíku.
R znamená výhodně alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
R znamená výhodné atom vodíku.
5 5
R znamená výhodné skupinu -COOR , přičemž R znamená výhodné alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku. Při zvláště výhodném provedení znamená R^ alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku něho alkoxyalkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, zejména isobutylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo 2-ethoxy-ethylovou skupinu, přičemž zvláště výhodně znamená isobutylovou skupinu.
Dále uvedené sloučeniny jsou zvláště výhodnými estery podle vynálezu:
(E) -2- ( isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl-(6R,7R) -7- [.(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoj-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-2-karboxylát, (E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-butenyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amíno-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát, (E) -2-[(2) -ethoxyethoxy) karbony 1J-2-butenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoj -3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(ethoxykarhonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, (E) —2- [[(3-methyl-2-butenyl)oxyJkarbony lj-2-butenyl-(6R, 7R)-7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(isopropoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát, (E) -2- (ethoxykarhonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicykloí4,2,OJokt-2-en-2-karboxylát, (E) -2- [(2-ethoxyethoxy)karbonylJ-2-butenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino )acetamido J-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-az abicyklo[4,2, Oj okt-2-en-2-karboxylát, (E)-2-(t-butoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, ojokt-2-en-2-karboxylát a (E)-2-(ethoxykarhonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-azabicyklo[4,2,0 Jokt-2-en-2-karboxy lát.
Eodle tohoto vynálezu se mohou estery obecného vzorce I a pokud obsahují bazickou skupinu, rovněž jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, vyrábět tím, že se esterifikuje karboxylová kyselina odpovídající sloučenině obecného vzorce I působením sloučeniny obecného vzorce IX
(II),
3 4 ve kterém X znamená hydroxyskupinu nebo odštěpitelnou skupinu a R , R , R a R mají shora uvedené významy, načež se získaný ester popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.
Esterifikace postupem podle vynálezu se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Tak je možno nechat reagovat například sůl, zejména sůl s alkalickým kovem, jako sůl sodnou nebo sůl draselnou, farmakologicky účinné karboxylové kyseliny se sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu. Vhodnými odštěpitelnými skupinami jsou například atomy halogenu, jako je atom bromu a atom jodu, jakož i alkyl- a arylsulfonyloxyskupiny, jako je methylsulfonyloxyskupina a p-toluensulfonyloxyskupina. Vhodnými rozpouštědly jsou například dimethylformamid a dimethylacetamid. Reakce se provádí výhodně v rozmezí teplot od asi -30 ‘C do· asi teploty místnosti, výhodně při asi 0 C.
Je však také možné nechat reagovat volnou, farmakologicky účinnou karboxylovou kyselinu v přítomnosti kondenzačního činidla se sloučeninou vzorce II, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu. Vhodným kondenzačním činidlem je například směs diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu. Vhodnými rozpouštědly jsou například dimethylformamid a dimethylacetamid. Reakce se provádí výhodně v rozsahu teplot od -30 ‘C do asi teploty místnosti, zejména pak při teplotách kolem 0 c.
Výroba adičních solí esterů podle vynálezu s kyselinami, které jsou bázicky substituovány, se může rovněž provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Přitom přicházejí v úvahu jak soli s farmaceuticky použitelnými anorganickými kyselinami, tak i soli s farmaceuticky použitelnými organickými kyselinami.
Jako příklady adičních solí esterů podle vynálezu s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, např. s halogenovodíkovými kyselinami, jako chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou a jodovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyselinou apod., soli s organickými sulfonovými kyselinami, např. s alkyl- a arylsulfonovými kyselinami, jako s ethansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou apod., jakož i soli s organickými karboxylovými kyselinami, například s octovou kyselinou, vinnou kyselinou, maleinovou kyselinou, citrónovou kyselinou, benzoovou kyselinou, salicylovou kyselinou, askorbovou kyselinou apod.
Estery podle vynálezu mohou být také. hydratovány. Tyto hydráty se získávají většinou samovolně v souvislosti s výrobním postupem nebo jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu. K záměrné výrobě hydrátu je možné zcela nebo částečně bezvodý produkt vystavit vlhké atmosféře.
Farmakologicky účinné karboxylové kyseliny, zejména antibioticky účinné karboxylové kyseliny z oblasti antibiotik beta-laktamového typu, které se používají jako výchozí látky, náleží k o sobě známé skupině látek. Zvláště dosud nepopsaní zástupci těchto skupin látek se mohou vyrábět analogicky jako známí zástupci o sobě známými metodami.
Sloučeniny vzorce II, které se používají jako výchozí látky, náležejí rovněž k o sobě známé skupině látek. Zvláště dosud, nepopsaní zástupci těchto skupin látek se mohou vyrábět analogicky jako známí zástupci o sobě známými metodami. V této souvislosti budiž poukázáno na dále uvedené publikace: DE-OS 2 155 113 (zveřejněn 10. 5. 1972); Η. M. R. Hoffmann a J. Rabe, Angew. Chem. 95, 795-796 (1983); F. Ameer a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, 2293 až 2295; a P. Knochel a J. F. Normant, J. Organamet. Chemistry 309, 1-23 (1986).
Jak již bylo na začátku uvedeno, mají karboxylové kyseliny odpovídající esterům podle vynálezu, cenné farmakologické vlastnosti. Hodí se zcela zvláště k enterální, zejména perorální léčbě chorob.
Antimikrobiální účinnost esterů antibioticky účinných karboxylových kyselin podle vynálezu při perorální aplikaci lze prokázat například dále popsaným pokusem na zvířatech:
U bílých myší o hmotnosti 16 až 20 g se vyvolá experimentální septikémie tím, že se pokusným zvířatům injekčně aplikuje vzorek zředěné kultury testovaného organismu, tj. Escherichia coli 25922, který vyrostl přes noc (intraperitoneálně). Podávaný vzorek se měří tak, aby aplikovaná dávka byla asi desetkrát až dvacetkrát vyšší než dávka, která je nutná k tomu, aby 50 % z neosetřených pokusných zvířat uhynulo během 48 hodin. Bakterie se aplikují ve formě suspenze v kultivačním prostředí pomocí injekce. Jak pro kontrolu, tak i pro ošetření se používá pro každou testovanou dávku skupin vždy po 5 pokusných zvířatech. Estery podle vynálezu se aplikují perorálně, a to ve formě roztoku v Tween 80 (4 %), přičemž se koncentrace volí tak, aby každé pokusné zvíře obdrželo 500 yul. Ošetření se provádí 1 a 3 hodiny po infekci. ED5Q je ta dávka, která chrání 50 % pokusných zvířat a vypočítá se z podílu přežívajících zvířat po 4 dnech po infekci metodou probitů. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty Εϋ^θ v mg/kg p. o. pro zástupce skupiny látek podle vynálezu. Tabulka obsahuje kromě toho údaje akutní toxicity esterů podle vynálezu při jednorázové aplikaci myším.
TABULKA ester podle, vynálezu ED50 v mg/kg p.o.
DL50 v mg/kg p.o.
sloučenina A sloučenina B sloučenina C
0,28 5 000
1,4
0,89 5 000 sloučenina A: (E) -2-(isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-{2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0} okt-2-en-2-karboxylát, sloučenina Β: (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7- E(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát, sloučenina C: (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thiaazabicyklo [4,2,0 Jokt-2-en-2- karboxylát.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků k enterální aplikaci. Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou aplikovat například perorálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, například ve formě čípků.
Výroba farmaceutických přípravků se může provádět každému odborníkovi běžným způsobem tak, že se sloučeniny získané podle vynálezu, popřípadě ve směsi s dalšími terapeuticky cennými látkami, převedou společně s vhodnými, nejedovatými, inertními, terapeuticky snášenlivými pevnými nebo kapalnými nosnými látkami a popřípadě obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami na galenickou aplikační formu.
Jako tyto nosné látky se hodí jak anorganické, tak i organické nosné látky. Pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle lze používat například laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo soli kyseliny stearové jako nosné látky. Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako nosné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné a kapalné polyoly.(vždy podle skupenství účinné látky nejsou však popřípadě v případě měkkých želatinových kapslí zapotřebí žádné nosné látky). K výrobě sirupů a roztoků se hodí jako nosné látky například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr a glukosa. Pro čípky se hodí jako nosné látky například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.
Jako farmaceutické pomocné látky přicházejí v úvahu obvyklé konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky a antioxidační prostředky.
Estery podle vynálezu a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami a jejich hydráty přicházejí v úvahu pro enterální, zejména pro orální aplikaci.
Farmaceutické přípravky mohou obsahovat estery podle vynálezu, vždy podle povahy farmakologicky účinné karboxylové kyseliny, odpovídající příslušnému esteru,, v množství od asi 25 do 2 000 mg, výhodně v množství od 100 do 1 000 mg, na formu jednotkového dávkování. Pro účely profylaxe a léčení infekčních chorob přicházejí pro dospělé pacienty v úvahu denní dávky od asi 0,05 g do až asi 4 g,zejména od asi 0,5 g do asi 2 g. Dávka se může podávat jako jednotlivá nebo ve formě několika dílčích dávek.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují. Veškeré teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
a) 1 g sodné soli (6R,7R)-7- £(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylově kyseliny se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 ‘c, k němu se přidá 0,7 g ethylesteru brommethylakrylové kyseliny. Po 2 hodinách se k reakčni směsi přidá 80 ml vody a provede se extrakce 200 ml ethylacetátu'. Organická fáze se promyje třikrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na objem 20 ml.Za míchání se potom přidá 100 ml etheru, vyloučený produkt se odsaje na filtru a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 2-(ethoxykarbonyl)allyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (methoxyimino)-acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,Oj - okt-2-en-2-karboxylát ve formě bílé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a etheru).
Elementární analýza pro C20H23N5°7S2 (509,552):
vypočteno 47,14 % C, 4,55 % H, 13,74 % N, 12,58 % S;
nalezeno 46,82 % C, 4,64 % H, 13,50 % N, 12,38 % S.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
b) 2-(ethoxykarbonyl)allyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamido J -3- [(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methylJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bílé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a etheru).
7>
fe
Elementární analýza pro C22H25N9°7S2 (591'62): vypočteno 44,66 % C, 4,26 % H, 21,31 % N, 10,84 % S;
nalezeno 44,39 % C, 4,45 % H, 21,05 % N, 10,79 % S.
c) 2- (ethoxykarbonyl) allyl- (6R, 7R) -3- Qtkarbamoyloxy) methylJ-7- L(Z) -2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) -acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-azabícyklo£4, 2, 0jokt-2-en-2-karboxy lát ve formě bílého pevného produktu (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru).
Elementární analýza pro C22H24N4°10S (536,521):
vypočteno 49,25 % C, 4,51 % H, 10,44 % N, 5,98 % S;
nalezeno 49,46 % C, 4,80 % H, 10,24 % N, 5,84 S S.
Přiklad 2
a) 2 g sodné soli (6R,7R)-7 £(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-raethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en.-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve ml dimethylformamidu, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 *C, potom se k němu přidá 1,58 g terc.butylesteru alfa-brommethylakrylové kyseliny. Po 5 hodinách se k reakční směsi přidá 200 ml vody a provede se extrakce 350 ml ethylacetátu. Organická fáze se třikrát promyje vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na objem 20 ml. Za míchání se potom ke zbytku přidá 250 ml isopropyletheru. Vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Ve formě bílého pevného produktu se získá 2- (terqbutoxykarbonyl) allyl- (6R, 7R) -7- £( Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru).
Elementární analýza pro C22H27N5°7S2 (537,61):
vypočteno 49,15 % C, 5,06 % H, 13,03 % N, 11,93 % S;
nalezeno 48,78 % C, 5,14 % H, 13,03 % N, 12,15 % S.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
b) 2-(tere.butoxykarbonyl) allyl- (6R,7R) -7- £(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido J -3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,Ojokt-2-en-2-karboxylát ve formě béžového pevného produktu (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru).
Elementární analýza pro C22H26N8°7S2 (578,63) + 0,15 mol ethylacetátu:
vypočteno 45,67 % C, 4,52 % H, 19,36 % N, 11,08 % S;
nalezeno 45,87 % C, 4,63 % H, 18,93 % N, 10,83 % S.
c) 2- (terc.butoxykarbonyl, allyl- (6R,7R) -7- £(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoj -3- £(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl) methylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2, Ojokt-2-en-2-karboxylát ve formě bílého pevného produktu (ze směsi ethylacetátu a isopropyletheru) .
Elementární analýza pro C24H29N9°7S2 (619,683):
vypočteno 46,52 % C, 4,72 % H, 20,39 % N, 10,35 % S;
nalezeno 46,33 % C, 4,84 % H, 20,12 % N, 10,60 % S.
d) 2-(terc.butoxykarbonyl) allyl-(6R,7R) -3- £(karbamoyloxy) methyl J-7- β Z) -2- (2-furyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bílé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a petroletheru (vysokovroucího).
Elementární analýza pro C24H28N4°loS (564,576) + 0,25 mol ethylacetátu: vypočteno 51,06 % C, 5,00 % H, 9,92 % N, 5,68 % S;
nalezeno 51,19 % C, 5,16 % H, 9,55 % N, 5,47 % S.
Příklad 3
Roztok 2,5 mmol soli antibioticky účinné'karboxylové kyseliny z oblasti anitibiotik betalaktamového typu s alkalickým kovem ve 20 ml absolutního dimethylformamidu se nechá za chlazení ledovou vodou reagovat s roztokem 2,7 mmol odpovídajícího halogenidu vzorce II ve 2 ml absolutního dimethylformamidu,chladicí lázeň se odstraní a získaný roztok se míchá přes noc při teplotě asi 0 ”C. Roztok se potom zředí 100 ml ethylacetátu a ethylacetátový roztok se třikrát extrahuje vždy 50 ml vody a jedenkrát se extrahuje 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, potom se zfiltruje a odpaří se. Zbytek po odpaření se chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla metodou velmi rychlé chromatografie. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Roztok odparku ve 2 ml methylenchloridu se potom přikape ke 300 ml směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Získané krystaly se odfiltrují a vysuší se za sníženého tlaku.
Stejným způsobem se připraví dále uvedené sloučeniny:
a) (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)—7— £( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thiaazabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).
Elementární analýza pro C2iH25N5°7S2 I523'55)’ vypočteno 48,17 % C, 4,81 % H,13,38 % N, 12,25 % S;
nalezeno 47,90 % C, 4,97 % H,13,26 % N, 12,23 % S.
b) (E)-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, Oj okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Elementární analýza pro C23H29N5°7S2 vypočteno 50,08 % C, 5,30 % H, 12,70 % N, 11,62 % S;
nalezeno 49,89 % C, 5,39 % H, 12,60 % N, 12,69 % S.
c) (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0j okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a methylenchloridu).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 552.
d) (E) -2- [(2-ethoxyethoxy) karbonyl3-2-butenyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Elementární analýza pro C23H29N5O8S2 (567'6°) : vypočteno'48,67 » C, 5,15 % II, 12,34 % N, 11,30 % S; nalezeno 48,37 % C, 5,41 % H, 12,57 i N, 13,31 % S.
e) (E) -2— [(RS)-2-ethylhexyloxykarbonylJbutenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3~methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě pevné látky.
Hmotové spektrum: kromě jiných maxima při m/e 368.
f) (E) -2— [[(RS) -2,3-dimethoxypropoxy karbonylj-2-butenyl (6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJl-8-oxo-5-thía-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Elementární analýza pro C24H3iN5°9S2 (597,65):
vypočteno 48,23 % C, 5,23 % H, 11,72 % N, 10,73 % S; naleženo 48,00 % C, 5,40 % H, 11,40 % N, -10,38 % S.
g) (E) -2-acetyl-2-butenyl- (6R,7R) -7- βζ) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě nažloutlé pevné látky (ze směsi etheru a methylenchloridu),
Elementární analýza pro c2oH23N5°6S2 vypočteno 48,67 % C, 4,70 % H, 14,19 % N;
nalezeno 48,80 % C, 5,23 % H, 13,16 % N.
h) (RS, -2-(methoxykarbonyl) -2-cyklohexen-l-yl-(6R,7R) -7- £(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2, oj -okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).
Elementární .analýza pro (535,60):
vypočteno 49,34 % C, 4,71 % H, 13,08 % N;
nalezeno 49,35 % C, 4,90 % H, 12,67 % N.
i) l-ethyl-4-methyl-2-Cr£(6R,7R) -7- £(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino) acetamido]-3-raethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-y ljkarbony lj -methoxyjfumarát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 568.
j) l-ethyl-4-methyl-2-£ELE(6R,7R)-7- E(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido3-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, Ojokt-2-en-2-ylJ karbony ]J -oxyjmethyljmaleát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 568.
k) (E) -2- (ethoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -7- £(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (z etheru).
Elementární analýza pro C22H27N5°7S2 <537'58)vypočteno 49,15 % C, 5,06 % H, 13,03 % N, 11,93 % S;
nalezeno 48,66 % C, 5,15 % H, 12,82 % N, 11,60 % S.
l) 2-(p-nitrofenoxylkarbonyl) allyl-(6R,7R) -7- £(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,0jokt-2-!en-2-karboxylát ve formě Sluté pevné látky.
IČ spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 1 778, 1 739, 1 681 a 1 615 cm-1.
m) (E) -2- EE(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxyj-karbonylj-2-hexenyl- (6R,7R) -7- EíZ) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2, Oj okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a hexanu). Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 608.
η) (E) -2- L[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxyjkarbonylj-2-pentenyl-(6R, 7R) -7- £(Z) -2-{2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2,OJokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
IČ spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 1 781, 1 715, 1 683, 1 619 a 1 534 cm1.
o) (E) -2- ££(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxyJkarbonylJ-2-butenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamiďo]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 580.
p, ,(E) -2- (isobutoxylkarbonyl) -2-pentenyl-(6R,7R) -7- £(Z) -2-.(2iamino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 566.
q) (E) -2-[ [(RS) -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl, -methoxyjkarbonyl]-2-hexenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 622.
r) (E)-2~ [[[(RS)-tetrahydro-2H-pyran-2-ylJ methoxyjkarbonyl]-2-butenyl-(6R,7R)-7- £(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino,acetajnidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a hexanu).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 594.
s) (E) -2- [[[(RS) -tetrahydro-2H-pyran-2-ylJmethoxyJ -karbony 1J -2-pentenyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl,-2-(methoxyimino)acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (z hexanu).
XC spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 1 781, 1 718, 1 662 a 1 620 cm .
t) (E)-2- [(cyklohexyloxy)karbonylJ-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino,acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2, Oj-okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a' hexanu).
Elementární analýza pro C25H3iN5°7S2 (577,64):
vypočteno 51,98 % C, 5,41 % H, 12,12 % N;
nalezeno 51,95 % C, 5,96 % H, 12,04 % N.
u) (E,-2-(isopropoxykarbonylj-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z,-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino, aoetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 538.
v) (E)-2-[(cyklohexylmethoxy) karbony]] -2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4~thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0J-okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi ethylacetátu a hexanu).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 592.
w) (E)-2- [[(3-methyl-2-butenyl, oxyjkarbonyl]-2-butenyl-'(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-rnethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,OJokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a pentanu).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 564'.
x) (E)-2-[[[(E/Z)-3,7-dimethyl-2,6-oktadieny]J -oxy]karbony1]-2-butenyl- (6R,7R) -7- C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu). Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 632.
y) (E) -3- (5-brom-2-furyl) -2- (ethoxykarbonyl) allyl- (6R,7R) -7- [(Z, -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino,-acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-ázabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu,.
Elementární analýza pro C24H24BrN5°8S2 (654,47):
vypočteno 44,04 % C, 3,70 % H, 10,70 % N, 9,80 % S, 12,21 i Br;
nalezeno 44,31 % C, 3,98 % H, 10,54 % N, 9,74 % S, 12,09 % Br.
z) 2-(ethoxykarbonyl)-2,4-hexadienyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Elementární analýza pro C23H27N5O7S2 (549,61):
vypočteno 50,26 % C, 4,95 % H, 12,74 % N;
nalezeno 49,95 % C, 5,33 % H, 12,10 % N.
aa) 2-(dimethoxyfosfinyl)allyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru'a hexanu).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 546.
ab) (E nebo/a Z)-4,4,4-trichlor-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo (4,2,ojokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Hmotové spektrum: iont molekuly při m/e 626.
ac) 2-(piperidinokarbonyl) allyl-(6R,7R) -7- ((Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo{4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě pevné látky (z ethylacetátu).
XČ spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 1 779, 1 724, 1 677, 1 610, 1 535 a 1 452 cm“1.
ad) (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Elementární analýza pro C2iH24N8°7S2 vypočteno 44,67 % C, 4,28 % H, 19,85 % N, 11,36 % S;
nalezeno 44,83 % C, 4,31 % H, 19,58 % N, 11,27 % S.
ae) (E)-2-Qcyklohexymethoxy)karbonylj-2-butenyl-(6R,7R)-7- £( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-.
- (methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2, Ojokt-2-en-2-kaxboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu).
_ -1 IC spektrum (technika KBr): kromě jiného pásy při 2 104, 1 788, 1 717, 1 618 a 1 532 cm .
Reakcí této sloučeniny s 4,9N roztokem chlorovodíkové kyseliny v isopropylalkoholu se získá (E) -2- [(cyklohexylmethoxy) karbonylJ-2-butenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl)
-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát-hydrochlorid ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi isopropylalkoholu a hexanu).
Elementární analýza pro C^H^NgC^Sj.l : 1 HC1 (669,17):
vypočteno 46,67 % C, 4,97 % H, 16,75 % N, 5,30 % Cl, 9,58 % S;
nalezeno 46,28 % C, 5,10 % Ξ, 16,54 % N, 5,20 % Cl, 9,39 % S.
af) (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, Ojokt-2-en-2-karboxylát ve formě nažloutlé pevné látky (ze směsi etheru a hexanu).
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 607.
ag) (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 593.
ah) (E) -2- ((2-ethoxyethoxy) karbonyl]-2-butenyl- (6R,7R) -7- £{Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoj -3- (azidomethyl) -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2, OJ okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé-pevné látky.
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 609.
ai) (E) -2- (ethoxykarbonyl) -2-butenyl-(6R,7R) -3- (acetoxymethyl) -8-oxo-7-J_2- (3-thienyl) acetamido]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky o t.t. 88 *C (ze směsi etheru a hexanu.
Elementární analýza pro C23H26N2°8S2 (522,56):
vypočteno 52,86 % C, 5,02 % H, 5,36 % N;
nalezeno 52,45 % C, 4,85 % H, 5,44 % N.
aj) (E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -3- (acetoxymethyl) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylát. Elementární analýza pro C26H33N5°9S2 (623»70):
vypočteno 50,07 % C, 5,33 % H, 11,23 % N;
nalezeno 50,03 % C, 5,66 % H, 11,20 % N.
ak) (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7- t(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-8-oxo-5-thia7l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).
Elementární analýza pro C23 H2gN5°7S2 (551,63):
vypočteno 50,08 % C, 5,30 % H, 12,70 i N;
nalezeno 49,85 % C, 5,41 % H, 12,46 % N.
al) (E) -2-(isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -3- [(karbamoyloxy)methyl]-7- [(Z) -2- (2-furyl) -2-(methoxyimo)acetamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi methylenchloridu a etheru).
Elementární analýza pro C26H32N4°10S (592»62): vypočteno 52,70 % C, 5,44 % H, 9,45 % N;
nalezeno 52,67 % C, 5,59 % H, 9,23 Ϊ H.
Příklad 4 mmol antibioticky účinné karboxylové kyseliny z oblasti antibiotik beta-laktamového typu, mmol trifenylfosfinu a 1,5 mmol žádaného alkoholu vzorce XI se rozpusti v 5 ml dimethylacetamidu. K získanému roztoku se přikape roztok 1,03 mmol diethylazodikarboxylátu v dimethylacetamidu. Reakčni směs se míchá po dobu 4 hodin, potom se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se třikrát vždy 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml 10 % vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se. Odparek se potom čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla.
Stejným způsobem se připraví dále uvedené sloučeniny:
a) (RS)-2-(ethoxykarbonyl)-1,3-dimethyl-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (methoxyimino) acetamido J-3i-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2, Oj okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky.
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 552.
b) (RS)-2-(ethoxykarbonyl)-1-methylallyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát ve formě bezbarvé pevné látky (ze směsi etheru a’ hexanu) .
Hmotové spektrum: protonovaný iont molekuly při m/e 524.
Příklad 5
a) 0,51 g (6R,7R)-7-amino-3-azidomethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo£4,2',0jokt-2-en-2-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonu, načež se získaný roztok ochladí na teplotu -10 *C a přidá se k němu 0,29 ml diaza-bicykloundecenu. Po 15 minutách, se k tomuto roztoku přidá 0,54 g isobutyl-(Z)-2-(brommethyl)-2-pentenoátu a reakčni směs se míchá přes noc při teplotě 0 *C. Potom se roztok zředí 50 ml butylesteru kyseliny octové a krystaly se odfiltrují.
K filtrátu se přidá 30 ml roztoku chloridu sodného a směs se zfiltruje. Organická fáze se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje metodou velmi rychlé chromatografie na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 6:4 jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný’produkt se spojí a odpaří se. Zbytek se vyjme 20 ml ethylacetátu a potom se přidá 4N roztok chlorovodíkové kyseliny v ethylacetá— tu. Směs se ponechá 24 hodin při teplotě 0 ‘C/’ načež se krystaly odfiltrují a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 0,38 g (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7-amino-3-azidomethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-karboxylát-hydrochloridu.
Elementární analýza pro ci8H26H5°5C1 (459,95):
vypočteno 47,00 % C, 5,70 % H, 15,23 % N;
nalezeno 46,87 % C, 5,78 % H, 15,14 % N.
b) 0,32 g (E)-2-(xsobutoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7-amino-3-azidomethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo £4,2,0jokt-2-en-2-karhoxylát-hydrochloridu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá 0,24 g (Z)-O-methyloximn S-(2-benzothiazolyl)-2-amxno-4-thxazolglyoxylátu. Reakčni smšs sepo 6 hodinách odpaří .a zbytek se metodou velmi rychlé chromatografie chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1a potom samotného ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se. Odparek se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a potom se k ethylacetátovému roztoku přidá 5 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu. Získané krystaly se odfiltrují a překrystalují se z isopropylalkoholu. Získá se 0,2 g (E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R, 7R) -7- [ýZ) -2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoJ-3-azidomethyl-8-oxo-5-thxa-l-azabicyklo £4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu.
Elementární analýza pro C24H30C1N8°7S2 (693,13):
vypočteno 44,82 %”C,4,86 % H, 17,42 % N;
nalezeno 43,41 % C,4,’72 %· Hy.16',02 .% N.
Příklad Ά.
Připravují se zasouvací kapsle ze želatiny obvyklým způsobem, a následujícího složení:
(E) -2- (isobutoxykarbonyl, -2-pentenyl-(6R,7R, -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido)-3-(azidomethyl)-8-oxo-
| -5-thia-l-azabicyklo £4,2,0] okt-2-en-2-karboxylát | 500 mg |
| polyvinylpyrrolidon rozpustný ve vodě (Luviskol) | 20 mg |
| mannitol | 20 mg |
| mastek | 15 mg |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 2 mg |
hmotnost náplně kapsle 557 mg
Příklad B
Obvyklým způsobem se připravují tablety následujícího složení:
(E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino,acetamido]-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabičyklo[4,2,0]-okt-2-en-2-karboxylát laktóza
250 mg 70 mg kukuřičný škrob 65 mg polyvinylpyrrolidon 10 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 5 mg hmotnost tablety 400 mg
Z účinné látky, laktózy, pólyvinylpyrrolidonu a 40 dílů hmotnostních kukuřičného škrobu se připraví obvyklým způsobem granulát. K tomu se přimísí zbylých 25 dílů hmotnostních kukuřičného škrobu a 5 dílů hmotnostních hořečnaté soli kyseliny stearové a směs se slisuje do tablet.
Claims (23)
1.
Způsob výroby nových esterů karboxylových kyselin obecného vzorce ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
ORb
Ra
CO kde Ra.značí popřípadě aminoskupinou substituovanou 5-člennou heteroaromatickou skupinu s atomem síry nebo' s atomem kyslíku a popřípadě ještě s jedním nebo dvěma atomy dusíku jako heteroatomy kruhu, Rb značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, Re-značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu -CI^-Rd, kde Rd značí .alkanoyloxyskupinu s až 7 atomy uhlíku, karbamoyloxyskupinu, azidoskupinu nebo přes atom dusíku vázanou 5-člennou, atom dusíku obsahující heteroaromatickou skupinu s až 4 atomy dusíku jako heteroatomy kruhu, která je popřípadě substi15 tuována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou, R1 značí atom 2 vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo společně se substituentem R1 tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlí3 ku, R značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s i až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, R4 značí skupinu -COOR5, - COR5, -SO--R5,
7 8 9 5
-CONR R nebo -PO(OR ) 2, přičemž R značí nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, ve které jsou popřípadě až dvě methylenové skupiny nahrazeny atomy kyslíku, R značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, r' a R značí atomy vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo tvoři společně alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna methylenová skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry nebo iminoskupinou nebo alkyliminoskupinou s 1 až 7 .atomy uhlíku v alkylové části, a R značí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a v případě, že je přítomen bázický substituent, také jejich adičních solí s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se esterifikuje karboxylová skupina odpovídající sloučenině obecného vzorce I působením sloučeniny obecného vzorce II ve kterém X značí hydroxyskupinu nebo odštěpitelnou skupinu a R1, R3, r3 a R4 mají shora uvedené významy, načež se získaný ester popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na karboxylovou kyselinu, odpovídající sloučenině obecného vzorce I, ve formě soli působí sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina, odpovídající sloučenině obecného vzorce I, v přítomnosti kondenzačního činidla se sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém Ra znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu, 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu nebo 2-furylovou skupinu, zejména 2-amino-4-thiazolylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém Rb znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodech 1 až 4.
I
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém Rc znamená methylovou skupinu nebo skupinu -CH^-Rd a Rd zna mená azidoskupinu, a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodech 1 až 5.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená'atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodech 1 až 6..
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku esterů obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 7.
9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku es3 terů obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku'a ostatní substituenty mají významy uvedené v bodech 1 až 8.
10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku es4 5 5 1 terů obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -C00R a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části a ostatní substituenty mají význam uve děný v bodech 1 až 9.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku esterů obecného c R vzorce I, ve kterém R ve skupině -COOR znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 ,až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, zejména isobutylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu, výhodně isobutylovou skupinu, zatímco ostatní substituenty mají význam uvedený v bodech 1 až 10.
12. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(isobutoxykarbony1)-2-pentenyl-(6R,7R,-7-£{Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamiďoj-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okfc-2-en-2-karboxylátu.
13. Způsob podle jednoho z bodů 1 ,až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina 'a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(isobutoxykarbony1)-2-butenyl-(6R,7R)-7- £(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino, acetamidoj-3-(azidomethyl,-8-oxó-5-thia-l-azabicyklo[4,2,Oj okt-2-en-2-karboxylátu.
14. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E,-2- [(2-ethoxyethoxy)karbonylj-2-butenyl-(6R,7R>-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl,-2-(methoxyimino, acetamidoJ-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabioyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu.
15. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R,-7- [(Z, -2- (2-amino-4-thiazolyl, -2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-(azidomethyl,-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.
16. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použiji odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku i
CS 373195 B2 (E) -2- [ [(3-methyl-2-butenyl) oxyjkarbonylj-2-butenyl- (5R,7R) -7- [(7,) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino)acetamido3-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.
17. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylové kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(isopropoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.
18. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylové kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E) -2- (isobutoxykarbonyl) -2-pentenyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabieyklo[4,2,0 Jokt-2-en~2-karboxylátu.
19. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylové kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(ethoxykarbonyl)-2-pentenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.
20. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2- [(2-ethoxyethoxy)karbonylj-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboxylátu.
21. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(isobutoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0 Jokt-2-en-2-karboxylátu.
22. Způsob podle jednoho Z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E)-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-butenyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) acetamidoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- [4,2,0jokt-2-en-2-karboxylátu.
23. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající karboxylová kyselina a odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku (E) -2-(ethoxykarbonyl) -2-butenyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(methoxyimino) acetamidoj-3-methyl-8-oxo-5-thia-azabicyklo-[4,2,0Jokt-2-en-2-karboxylátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH457087 | 1987-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS765888A2 CS765888A2 (en) | 1990-07-12 |
| CS273195B2 true CS273195B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=4278564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS765888A CS273195B2 (en) | 1987-11-24 | 1988-11-22 | Method of pharmacologically active carboxyl acids' new ester production |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273195B2 (cs) |
| DD (1) | DD283628A5 (cs) |
| IS (1) | IS3415A7 (cs) |
| MX (1) | MX13915A (cs) |
| ZA (1) | ZA888616B (cs) |
-
1988
- 1988-11-17 ZA ZA888616A patent/ZA888616B/xx unknown
- 1988-11-22 DD DD32205388A patent/DD283628A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 CS CS765888A patent/CS273195B2/cs unknown
- 1988-11-23 IS IS3415A patent/IS3415A7/is unknown
- 1988-11-24 MX MX1391588A patent/MX13915A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS3415A7 (is) | 1989-05-25 |
| MX13915A (es) | 1993-09-01 |
| CS765888A2 (en) | 1990-07-12 |
| ZA888616B (en) | 1989-07-26 |
| DD283628A5 (de) | 1990-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3688477T2 (de) | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. | |
| CH633015A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen. | |
| JPS6127989A (ja) | セフアロスポリン化合物の製法 | |
| EP0195947A2 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als und in Arzneimitteln | |
| JPH11513670A (ja) | セファロスポリン抗生物質 | |
| CZ282244B6 (cs) | Cefalosporiny, mající v poloze 3 propenylový radikál substituovaný kvartérním amoniem, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva, farmaceutické kompozice, které tyto cefalospor... | |
| EP0045525A2 (de) | Cephalosporinderivate und deren Herstellung | |
| DE3586547T2 (de) | Antibakterielle verbindungen. | |
| EP0303172A2 (de) | Oxyimino-Cephalosporine | |
| US4918068A (en) | Cephem compounds | |
| KR850001936B1 (ko) | 페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드의 제조 방법 | |
| JPH01165585A (ja) | 薬理学的に活性なカルボン酸のエステル類 | |
| EP0049855B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| KR0170046B1 (ko) | 신규한 세펨 유도체 | |
| CH636879A5 (de) | Verfahren zur herstellung 7-substituierter aminoacetamido-oxadethia-cephalosporine. | |
| NL8004024A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde alkyloximeverbindingen van 7-(2-amino-4-thiazolyl) aceetamidocefalosporaan- zuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. | |
| CS273195B2 (en) | Method of pharmacologically active carboxyl acids' new ester production | |
| JPS61158982A (ja) | β‐ラクタム系抗生物質 | |
| JPH0120156B2 (cs) | ||
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| DE3043865A1 (de) | N-substituierte thiazolylderivate von oxy-imino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| GB1573614A (en) | Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4857521A (en) | Trialkylsilyl pyridinium cephalosporin antibiotics | |
| AT375661B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7-(2- |