CS272789B2

CS272789B2 - Method of sulfonamidoindane production

Info

Publication number: CS272789B2
Application number: CS360088A
Authority: CS
Inventors: Peter E Dr Cross; John E Dr Arrowsmith
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1988-05-26
Filing date: 1988-05-26
Publication date: 1991-02-12
Also published as: CS360088A2

Description

Vynález se týká určitých sulfonamidoindanů, které jsou účinné jako antiarytmické činidla, a meziproduktů potřebných k jejích výrobě.

Antiarytmická činidla podle vynálezu prodlužují dobu trvání akčního potenciálu v srdečním svalu a vodivé tkáni, a tím zvyšují refrakternost na předčasné podněty. Tyto látky jscu tedy antiarytmíckými činidly třídy III podle Vaugham Williamsovy klasifikace (Anti-arrhytmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academie Press, 1980). Tyto látky působí v předsíních, komorách a vodivé tkáni jak in vitro tak in vivo a jsou proto užitečné pro prevenci a léčbu široké palety ventrikulárních a supraventikulárních arytmií, včetně atriální a ventrikulární fibrilace. Protože popisované sloučeniny nemění rychlost jíž jsou impulsy vedeny, mají menší tendenci než současná léčiva (náležející většinou do třídy I) k vyvolávání nebo zhoršování arytmií a rovněž vyvolávají méně neurologických vedlejších účinků. Některé z těchto sloučenin rovněž vykazují určitou míru positivní inotropní aktivity a jsou proto zvlášt vhodné pro pacienty se zhoršenou čerpací funkcí srdce.

V souladu s tím se popisují sloučeniny obecného vzorce A

ve kterém jednotlivé symboly R, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy skupiny -N0₂, -NH₂ nebo -NHS0₂alk, kde alk je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

X představuje atom kyslíku nebo přímou vazbu,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a ri má hodnotu 1 nebo 2 s tím, že znamená-li X atom kyslíku, má £ hodnotu 2, a jejich soli.

Ty sloučeniny obecného vzorce A, v nichž oba symboly R představují zbytek -NHSO₂alk, jsou antiarytmicky účinné. Sloučeniny obecného vzorce A, v nichž oba symboly R buň představují skupinu -N0₂ nebo skupinu -NH_2l představují meziprodukty pr° syntézu shora uvedených účinných látek.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby antiarytmicky účinných látek obecného vzorce I

(I)

CS 2727$f S2 ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, jednotlivé symboly R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X představuje atom kyslíku, nebo přímou vazbu a n má hodnotu 1 nebo 2 s tím, že predstavuje-li X atom kyslíku, má n hodnotu 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

vě kterém •R;, X a £ mají shora uvedený vyznám, nechá reagovat s· alkansulfonylchloridem či -bromidem obsahujícím v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s anhydridem alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

K acylaci podle vynálezu je samozřejmě nutno použít nejméně dva ekvivalenty acylačního činidla a zbytky R ve finálním produktu jsou pochopitelně stejné.

Reakce se obecně provádí při teplotě místnosti a popřípadě v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako pyridinu, triethylaminu, uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného. Přítomnost akceptoru kyseliny je zvláště vhodná v případě použití alkansulfonylchloridu či -bromidu jako acylačního činidla. Zvlášt účelně se reakce provádí za použití alkan sulfonylchloridu v pyridinu, který působí současně jak jako akceptor kyseliny tak jako roz pouštědlo. Výsledný produkt obecného vzorce I pak lze izolovat a vyčistit obyvklým způsobem.

Mezi farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I náležejí adiční soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli s kyselinami, obsahující farmaceuticky při jatelné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty či hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumáráty, laktáty, tartáty, citráty, glukonáty, benzoáty, methansulfonáty, besyláty a p-toluensulfonáty. Tyto soli zahrnují i soli s alkalickými kovy, zejména soli sodné a draselné. Popisované soli se připravují běžnými postupy.

Výhodnou alkylovou skupinou je skupina methylová. Výhodnou alkoxyskupinou je methoxyskupina. Alkylové a alkoxylové skupiny se 3 a 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Halogeny se míní fluor, chlor, brom nebo jod.

Symbol R⁷ s výhodou znamená atom vodíku.

Výhodné antiarytmické činidlo obecného vzorce I má strukturu, kterou znázorňuje násle dující vzorec IA

Sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce A jsou opticky aktivní a vynález zahr nuje R, S i R/S formy.

Pro stanovení účinků sloučenin podle vynálezu na atríální refrakternost se pravé hemiatrium morčete umístí do lázně obsahující fyziologický solný roztok a jeden jeho konec se spojí se silovým převaděčem. Tkán se stimuluje frekvencí 1 Hz za použití plošných elektrod. Účinná refrakterní perioda (ERP) se měří tak, že se po každém osmém základním podnětu (S^) zavede předčasný podnět (S^j. Interval mezi S^ a S^ se postupně zvyšuje až podnět S^ reprodukovatelně vyvolá propagovanou odpověď, což- je definováno jako ERP. Potom se zjišíuje koncentrace testované sloučeniny potřebná k zvýšení ERP o 25 % (ED25). Měří se rovněž ERP za použití papílárního svalu morčete ve fyziologickém solném roztoku. Svaly se stimulují na jednom konci pomocí bipólárních elektrod a na opačném konci se za pomoci unipolární povrchové elektrody zaznamenává elektrogram. Stejným způsobem jako výše se za použití mimořádných podnětů zjistí ERP. Doba vodivosti se zjistí z osciloskopu s pamětí změřením intervalu mezi umělým podnětem a vrcholem elektrogramu (tj. času potřebného pro průchod impulsu celou délkou svalu).

Měří se rovněž atríální a ventrikulární ERP na anestisovaném nebo bdícím psu za použi tí mimořádných podnětů. Síň nebo pravá komora se přitom udržují na stálé frekvenci.

Při shora popsaném testu byly pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu zjištěny následující hodnoty ED₂5' účinná látka (příklad č.) ED₂j (molární koncentrace)

1	1,2	X	10~⁶
2	6,7	X	10-⁸
3	1,2	X	10~⁷

Sloučeniny obecného vzorce I lze aplikovat jako takové, obecně se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a stan dardní farmaceutické praxi. Popisované látky lze podávat jak pacientům trpícím arytmií, tak rovněž profylakticky potenciálním pacientům, u nichž se vývoj arytmie předpokládá. Zmíněné sloučeniny lze například aplikovat oreálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosnými či pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících barviva nebo aromatické přísady. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž aplikovat parenterálními injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterálnímu podání se tyto látky nejlépe používat ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpustné látky, například soli nebo glukosu k isotonické úpravě roztoku.

Při aplikacích v humánní medicíně ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetření srdeč nich onemocnění, jako jsou ventrikulární a supraventikulární arytmie, včetně atriálni a ventrikulární fibrilace se orální dávky sloučenin obecného vzorce I pohybují v rozmezí od 2 do 150 mg denně v případě průměrného dospělého pacienta (70 kg). Tato celková dávka se může aplikovat až ve čtyřech dílčích dávkách za den. Při intravenosním podání se dávkování pohybuje v rozmezí od 1,0 do 20 mg na jednotkovou dávku. Při těžké srdeční arytmii se účinné látky pacientům s výhodou podávají intravenosně, aby se docílilo rychlého přecho du na normální rytmus. Jednotlivé tablety nebo kapsle pro typické dospělé pacienty mohou tedy obsahovat 2 až 50 mg účinné látky ve vhodném farmaceuticky upotřebitelném ředidle nebo nosiči. Jak je v dané oblasti známo, mohou se vyskytnout různé odchylky závisející na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta.

Vynález tedy rovněž popisují farmaceutický prostředek obsahující shora definovanou sloučeninu ohecného vzorce I nebo její famarceuticky upotřebitelnou sůl, společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Dále vynález popisuje způsob prevence nebo léčby srdečních arytmii v humánní medicíně, který spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ne bo její farmaceuticky upotřebitelné soli, nebo shora definovaného farmaceutického prostřed ku.

Vynález rovněž popisuje použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky, upotřebitelných solí jako léčiv, zejména jako antiarytmických činidel.

Dále vynález popisuje použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí k výrobě léčiv pro prevenci nebo léčbu srdečních arytmii,.

Výchozí látky obecného vzorce A, ve kterém oba symboly R znamenají aminoskupinu, lze připravit redukcí odpovídajících sloučenin, v nichž oba symboly R znamenají nitroskupinu. Tato redukce se provádí obvyklým způsobem, například působením vodíku v přítomnosti paladia na uhlí ve vhodném organickém rozpouštědle, například v ethylacetátu nebo ve směsi ettylacetátu a methanolu, při teplotě okolo teploty místnosti.

Výchozí látky obecného vzorce A, v němž oba symboly R představují nitroskupinu, lze připravit postupem podle následujícího reakčního schématu:

(A) (oba R = -4í0₂)

CS 272789 82

Symbol Q představuje odštěpitelnou skupinu, jako chlor, brom, jod, raethansulfonyloxy skupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupínu, s výhodou brom. Tato reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například v acetonitrilu nebo ve směsi . acetonitrilu a ethanolu, za varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti báze, jako uhličitá nu draselného nebo hydrogenuhličitanu*sodného.

Výchozí indanový derivát lze připravit postupem detailně popsaným v přípravách 1 až 3. Výchozí substituované nitrohenzeny jsou obecně známé sloučeniny nebo je lze připravit podle metod známých z dosavadního stavu techniky, jako jsou metody popsané níže v přípravách.

Pokud £ má hodnotu 1 nebo'2 a X představuje přímou vazbu, lze takovéto výchozí látky obecného vzorce A, v němž oba symboly R představují nitroskupinu, připravit podle následujících schémat, která jsou detailně popsána v níže uvedených přípravách.

(a) [n = 2]

ch₃nh(ch₂)

-NO, (i) H© (ii) NaBH₄ (iii) HC1

(b) fn = V

Vynález ilustrují ném směru neomezuje. V označují tvary signálů následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád NMR spektrech se v těchto příkladech a v následujících přípravách následujícími obvyklými zkratkami:

s = singlet, q = kvartet, d = dublet, m = multiplet, t = triplet, š = široký signál.

Přiklad 1

5-methansulfonamido-2~|N-(2-/4-methansulfonan)idofenoxy/ethyl)-N-methylamino|indan

pyridin

V

Η

Κ roztoku 0,25 g 5-amino-2-|N-(2-/4-aminofenoxy/ethyl[-N-methylaniino|indanu v pyridinu se přidá 0,15 ml methansulfonylchloridu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a pryskyřičnatý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu se stoupajícím obsahem methanolu (od 0 % do 1 %) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a po odpaření ve vakuu se z nich získá 0,06 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěny.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ): 7,25 (d, 2H), 7,2 Cd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,55 (t, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 2,45 (s, 3H).

Příklad 2

5-methansulfonamido-2-|N-(4-methansulfonamidofenethyl)-N-methylamino|indan

CEjSOgCl pyridin

K roztoku 0,28 g 5-amino-2-|N-(4-aminofenethyl)»N-methylamino)indanu ve 30 ml pyridinu se přidá 0,155 ml methansulfonylchloridu a reakčni směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu se stoupajícím množstvím methanolu (od 0 S dó 2 X) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu k suchu, čímž se ve výtěžku 0,27 g získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě pěny.

Analýza: pro ^C20^H27^N3°4^S2 vypočteno: 54,9 % C, 6,2 % H, 9,6 % N;

nalezeno : 54,5%C, 6,2 % H, 9,35 % N.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT )_: 7,2 (q, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 3,45 (t, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,0 (d, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,4 (s, 3H).

Příklad 3

5-methansulfonamido-2-|N-(4-methansulfonamidobenzyl)-N-methylamino)indan

CH₃SO₂N

I

H

K 1,1 g 5-amino-2-|N-(4-aminobenzyl)-N-methylamino|indanu v pyridinu se přidá 0,53 ml methansulfonylchloridu a reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu. Pryskyřičnatý zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, za použití methylenchloridu se stoupajícím množstvím methanolu (od 0 % do 2 %) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu k suchu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny. Tento pěnovitý materiál se rozpustí v chloroformu a roztok se odpaří ve vakuu k suchu. Ve výtěžku 0,2 g se získá žádaný produkt ve formě bezbarvé pěny.

Analýza:

vypočteno nalezeno pro C₁₉H₂₅N₃0₄.2/3 CHC1₃ ^x)53,9 % C, 5,9 % H, 9,6 % N; 54,0 % C, 6,0 % H, 9,5 % N.

X) skutečnost, že produktem je solvát, byla zjištěna a kvantitativně stanovena pomocí ^H-NMR spektra ^H-NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty ): 7,72 (s, 1H), 7,63 (t, 1H),

7,45 Cd, 2H), 7,4 Ct, 2H), 7,3 Cs, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,5 (,, 1H), 4,35 Cd,

1H), 3,6 Cm, 4H), 3,2 (d, 6H), 2,9 Cd, 3H).

Následující přípravy ilustrují přípravu výchozích látek používaných v předcházejících příkladech.

2-formylaminoindan

ml acetanhydridu se smísí s 20 ml kyseliny mravenčí, směs se za míchání 15 minut zahřívá na 50 °C, načež se k ní přidá 25 g 2-aminoindan-Byarochiorida (viz. J.Med.Chem., 1980, 23, str. 745) a 20 g octanu sodného a výsledná směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se vylije do vody s ledem a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Ve výtěžku 17,6 g se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 72 až 74 °C.

Analýza: pro ^C10^Hll^N0 vygočteno: 74,5 % C, 6,9 % H, 8,7 % N;

nalezeno: 74,25% C, 7,0 % H, 8,6 % N.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT): 8,0 (s, 1H), 7,1 (s, 4H), 4,7 Cm, 1H), 3,4 (dd,

H), 2,8 (dd, 2H).

Příprava 2

2-formylamino-5-nitroindan

CS 272789 82

Κ 30 ml dýmavé kyseliny dusičné (hustota 1,5 g/ml) se za udržování teploty mezi 0 °C a -5 °C po částech přidá 15 g 2-formylaminoindanu. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se vylije do vody s ledem a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, který se vymývá nejprve methylenchloridem obsahujícím klesající množství hexanu (od 20 % do 0 %) a pak methylenchloridem obsahujícím stoupající množství methanolu (od 0 % do 2 %). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se. Ve výtěžku 7,7 g se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 91 až 92 °C.

Analýza : pro ^cjq^hiq^N2°3 vypočteno : 58,25 % C, 4,9 % H, 13,6 % N, nalezeno : 58,1 % C, 4,8 % H, 13,5 % N.

Příprava

2-methylamino-5-nitroindan-hydrochlorid

K míchané směsi 4,6 g 2-formylamino-5-nitroindanu a 4,22 g natriumborohydridu v 65 ml tetrahydrofuranu se za chlazení na 0 až 5 °C přikape 6,4 ml kyseliny octové. Reakční směs se ještě 15 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C, pak se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného na pH cca 12 a extrahuje se methylenchlo 11 ridem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se rozmíchá s eťherickým chlorovodíkem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se ve výtěžku 1,5 g získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 221 až 223 °C.

Analýza vypočtena nalezeno pro ^cxgHi2^N2°2'^HC1

52,5 % C, 5,7 % Fi, 12,25 X N; 52,75» C, 5,6 X H, 12,15 % N.

Příprava 4

2-[N-methyl-N-(2-/4-nitrofenoxy/ethyl)amino[-5-nitroindan

no₂-

0,46 g 2-methylamino-5-nítroindan-hydrochIoridu, 0,49 g 2-bromethoxy-4-nitrobenzenu (viz C. A., (1960), 54, 11046a) a 2 g uhličitanu draselného se ve směsi 50 ml acetonitrilu a 20 ml ethanolu 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpaří se na olejovitý odparek, který se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu obsahující stoupající množství methanolu (od 0 % do 1 X) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se ve výtěžku 0,28 g získá olejovítá sloučenina uvedená v názvu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cf): 8,0 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d,

2H), 4,1 (t, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (šd, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,3 (s, 3H).

Příklad 5

5-amino-2-|N-(2-/4-aminofenoxy/ethyl)-N-methylamino|-indan

NO.

CS 272789 62

H₂/Pd/C

Roztok 0,3 g 2-|N-methyl-N-(2-/4-nitrofenoxy/ethyl)amino|-5-nitroindanu ve 30 ml ethylacetátu se v přítomnosti 0,03 g 5% paladia na uhlí 2 hodiny míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféreza tlaku 206,8 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,25 g pryskyřičnaté sloučeniny uvedené v názvu, která se používá přímo bez dalšího čištění.

Příprava 6

2-|N-methyl-N-(4-nitrofenethyl)amino|-5-nitroindan

0,45 g 2-methylamino-5-nitroindan-hydrochloridu, 0,46 g 4-nitrofenethylbromidu a 2 g uhličitanu draselného se ve 30 ml acetonitrilu 3 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu obsahujícího stoupající množství methanolu (od 0 % do 1 %) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu na pryskyřičnatý odparek, který po krystalizaci z ethanolu poskytne 0,16 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 138 až 141 °C.

Analýza : pro ^ci8^H19^N3°4 vypočteno : 63,3 % C, 5,6 % H, 12,3 % N;

nalezeno : 62,8 % C, 5,5 % H, 12,1 % N.

'h-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT ): 8,2 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 3,5 (t, 1H), 3,15 (q, 2H), 2,9 Cm, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,4 (s, 3H).

(i) (ii) (iii)

H©

NaBH^

HCl

k-ch₂ch₂—(/ \^_no₂.hci

2,8 g 2-indanonu a 3,83 g N-methyl-4-nitrofenethylaminu (viz J. 0. C_v(1956), 21,

45) a 0,1 g toluen-4-sulfonové kyseliny ve 100 ml toluenu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou. Během této doby se v azeotropickém nástavci shromáždí všechna voda vznikající při reakci (zhruba 0,4 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu, k němuž bylo přidáno 0,8 g natriumborohydridu a směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se pak na 10 minut zahřeje k varu pod zpětným chladičem, ochladí se a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se za míchání vnese do 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Po 0,5 hodiny se vyloučená polotuhá sraženina odfiltruje, filtrát se promyje etherem a vysuši se. Ve výtěžku 1,2 g se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 201 až 203 °C.

Analýza : pro C^ř^^Oz-HCI vypočteno : 64,85 % C, 6,45 % H, 8,3 % N;

nalezeno : 64,95 % C, 6,4 % H, 8,4 % N.

^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty cT): 8,3 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,2 (q, 4H), 4,2 (kvintet, 1H), 3,4 (m, 8H), 2,'8 (d, 3H).

Příprava 8

2-[N-methyl-N-(4-nitrofenethyl)amino|-5-nitroindan (alternativa k přípravě 6)

n-ch₂ch₂-<

.HCl

CH,

Κ 20 ml dýmavé kyseliny dusičné (hustota 1,5 g/ml), ochlazené na -5 °C se během 10 mi nut po částech přidá 1,2 g 2-|N-methyl-N-(4-nitrofenethyl)-amino|indan-hydrochloridu. V mí cháni se pokračuje ještě 2 minuty, načež se reakční směs vylije do vody s ledem. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem, organický extrakt se promyje vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek poskytne po překrystalování z ethanolu 0,78 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 138 až 140 °C.

Příprava 9

H₂/Pd/C

N-CH₂CH₂_// \\—nh₂

Roztok 0,5 g 2-|N-methyl-N-(4-nitrofenethyl)amino|-5-nitroindanu ve směsi 40 ml ethylacetátu a 10 ml methanolu se v přítomnosti 0,05 g 5% paladia na uhlí 4 hodiny míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře za tlaku 206,8 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na pryskyřičnatý zbytek, který se trituruje s etherem. Ether se oddělí dekantací a po odpaření ve vakuu se z něj ve výtěžku 0,33 g získá sloučenina uvedená v názvu. Malý vzorek produktu taje po překrystalování z diisopropyletheru při 112 až 114 °C.

Analýza : pro ^cjg^H23^N3 vypočteno : 76,8 % C, 8,2 % H, 14,9 % N;

nalezeno : 76,6 % C, 8,3 % H, 14,6 % N.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <ť ): 7,05 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,6 (šs, 4H), 3,4 (kvintet, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H),

2,7 (d, 4H), 2,4 (s, 3H).

Příprava 10

2-(N-benzyl-N-methylamino)indan-hydrochlorid

(ii) NaBH^ (iii) SCI

Roztok 5,28 g 2-indanonu, 4,84 g N-benzylmethylaminu a 0,15 g 4-toluensulfonové kyseliny ve 120 ml toluenu se 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladiče m opatřeným Dean-Starkovou jímkou. V průběhu této doby se v azetropickém nástavci shromáždí všechna voda vzniklá při reakci (0,8 ml). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 150 ml ethanolu obsahujícího 1,6 g natriumborohydridu a směs se 17 hodin míchá při teplotě místností. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se opatrně zředí 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a kyselý roztok se extrahuje dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s isopropanolem, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Ve výtěžku 2,5 g se získá sloučenina uvedená v názvu o tep lotě tání 204 až 206 °C.

Analýza : pro C^yH^jN.HCl vypočteno : 74,6 X C, 7,4 % H, 5,1 Sí N;

nalezeno : 74,1 % C, 7,4 % H, 5,0 X N.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT)· 7,7 (dd, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,15 (q, 4H), 4,4 (q,

1H), 4,15 (q, 1H), 4,05 (kvintet, 1H), 3,8 (q, 1H), 3,6 (q, 1H), 3,5 (q, 1H),

3,25 (q, 1H), 2,6 (d, 3H).

Příprava 11

2-(N-benzyl-N-methylamino)intían-hydrochlorid (alternativa k přípravě 10)

CS 272789 82 (i) k₂co₃(ii) HCl

HCl

0,65 g 2-methylaminoindanu (viz J. Med. Chem·, 1980, 23, str. 745), 0,6 g benzylbromidu a 1,0 g uhličitanu draselného se v acetonitrilu 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se zfiltruje a odpaří se ve vakuu k suchu. Olejovitý odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se zředí etherickým chlorovodíkovým, vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystalizuje se z isopropanolu. Ve výtěžku 0,5 g se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 204 až 206 °C.

přidá 2,6 g 2-(N-benzyl-N-methylamino)indan-hydrochloridu. Reakčni směs se ještě 2 minuty míchá a pak se vylije do vody s ledem. Voda se oddekantuje, pryskyřičnatý zbytek se vyjme methylenohloridem, organický roztok se promyje vodou a nasyceným'vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a opaďří se ve vakuu. Získá se 2,4 g sloučeniny uvedené v názvu.

Vzorek tohoto materiálu, o hmotnosti 0,1 g, se rozpustí v etheru a k roztoku se přidá etherický chlorovodík. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po vysušení se z ní získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu, tající při 210 až 212 °C.

Analýza : pro'C^yH^^NjO^.HCl.1/2 vypočteno : 54,8 % C, 5,1 % H, 11,3 % N;

nalezeno : 55,2 % C, 5,0 % H, 11,2 % N.

^H-NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty cf* ): 8,8 (s, 1H), 8,7 (t, 1H),

8,35 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,6 Cd, 1H),-5,O (d, 1H), 4,7 (m, 1H),

4,6 (d, 1H), 3,8 Cm, 4H), 3,0 (s, 3H).

Příklad 13

5-amino-2-|N-4-aminobenzyl)-N-methylamino|indan

2,3 g 2-|N-methyl-N-(4-nitrobenzyl)amino(-5-nitroindanu se v 60 ml ethylacetátu obsahujícícho 0,25 g 5 % paladia na uhlí 1 hodinu míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře za tlaku 206,8 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu obsahujícího stoupající množství methanolu (od 0 Ϊ do 1 Ϊ) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 1,1 o sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, který se používá bez dalšího čištění.

Claims

1. Způsob výroby sulfonamidoindanů obecného vzorce I (I)

CS 272789 82 ve kterém . R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, symboly R , které jsou stejné, znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

X představuje atom kyslíku nebo přímou vazbu a n má hodnotu 1 nebo 2 s tím, že pokud X představuje atom kyslíku, má £ hodnotu 2 a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém . r\ X a £ mají shora uvedený význam, • nechá reagovat s alkansulfonylchloridem či -bromidem obsahujícím v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo s anhydridem alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako akceptor kyseliny použije pyridin, triethylamin, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný.

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí působením methansulfonyl chloridu v pyridinu.

5. Způsob podle bodu 1, k výrobě 5-methansulfonamido-2-|N-(4-methansulfonamidofenethyl)-N-methylamino|indanu, vyznačující se tím, že se 5-amino-2-1N-(4-aminofenethyl)-N-methylamino|indan nechá reagovat s methansulfonylchloridem v přítomnosti akceptoru kyseliny.