CS271461B2 - Method of pellet granules production with coating - Google Patents
Method of pellet granules production with coating Download PDFInfo
- Publication number
- CS271461B2 CS271461B2 CS854666A CS466685A CS271461B2 CS 271461 B2 CS271461 B2 CS 271461B2 CS 854666 A CS854666 A CS 854666A CS 466685 A CS466685 A CS 466685A CS 271461 B2 CS271461 B2 CS 271461B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ester
- parts
- weight
- weight parts
- solution
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title 1
- -1 adenyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N peroxydiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OOP(O)(O)=O NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 2
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 abstract description 5
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 33
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 102100039167 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- 101710106699 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical group C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVDPOVXIRVBNAL-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonatooxy phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OOP([O-])([O-])=O YVDPOVXIRVBNAL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100191768 Caenorhabditis elegans pbs-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102100039169 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101710126534 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WODGXFMUOLGZSY-UHFFFAOYSA-J tetrasodium phosphonatooxy phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OOP([O-])([O-])=O WODGXFMUOLGZSY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 1
- 210000004460 N cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000000036 effect on myeloma Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby tabletových granulí s povlakem, které se neporušují během průchodu žaludkem,přičemž povlek se rozpouští intestinálními tekutinami o pH
5,5 až 10. Takovéto tabletové granule Jaou výhodné při inhibici nádorového vývoje pokud Jde o nádorové buňky in vitro a skutečného nádorového vývoje in vivo u teplokrevných živočichů.
Onemocnění rakovinou Je výsledkem maligních nádorů. Mnoho lékařského výzkumu bylo věnováno snížení a překonání nebezpečí rakoviny. Do nynější doby nebyl nalezen lék na rakovinu. Bylo však poznáno hodně z mechanismu, kterým teplokrevní živočichové zabraňují poškození vyvolanému rakovinou. Předložený vynález staví na těchto znalostech, aby vytvořil látku, která inhibuje nádorový vývoj a způsob inhibice tohoto vývoje.
Mezi buňky obsažené v tekutinách savčího těla náleží lymfocyty, monocyty, makrofágy a polymorfoJaderné buňky. Tyto buňky působí Jako přirozený bezpečnostní systém vůči nádorovému rozvoji u nižších savců, jako Jsou hlodavci až к savcům Jako Jsou lidé. V minulých letech bylo zjištěno, že určité subpopulace lymfocytů nebo lymfoidních buněk označované Jako přirození zabíječi neboli NK buňky ničí nádorové buňky a tak předcházejí rozvoji rakoviny. Mnohá zjištění naznačují, že NK buňky mají cytolytickou aktivitu ve vztahu к tvorbě látek s aktivním dusíkem Jako je peroxid vodíku /Н202/ ne^° radikály obsahující kyslík, například hydroxylový anion / ОН/ a superoxidový anion /0 2’Л
NK buňky a Jev aktivního kyslíku Jsou popsány Herbermanem a kol. v Science, Vol. 214. 298, 5. srpna 1982, str. 569 - 572; Nathanem a kol., Journal of Immunology, Vol, 129 č. 5, listopad 1982, str, 2 164 - 2 171, a Mavierem a kol·, Journal of Immunology, Vol. 132, č. 4, duben 1984, str. 1980 - 1986,
Existuje mnoho sloučenin, které uvolňují aktivní kyslík. Avšak tento samotný faktor neznamená, že by takovéto sloučeniny mohly být zaváděny do těla к doplnění funkce NK buněk nebo tam, kde se vytvoření nádoru nedostatečně vyskytuje к zajištění funkce NK buněk а к inhibici nádorového rozvoje. Sloučeniny, které uvolňují aktivní kyslík ho vyvíjejí obvykle rychle, přičemž aby se dostavila účinnost vůči nádorovému rozvoji u teplókrevných živočichů, Jako jsou lidé, Je třeba pomalejšího a zdrženlivějšího uvolňování. Až do tohoto vynálezu to nebylo účinně dosaženo. Když se kyslík uvolňuje příliš rychle, mohou být atakovány jak nádorové tak normální buňky.
V US patentu č. 4 041 149 uděleném v srpnu 1977 autorovi a spoluautorům tohoto vynálezu byle popsána směs v různých formách včetně dentálních tablet, které inhibují tvorbu pachu v ústech, ve kterých je aktivní složkou peroxydifosforečnan. Peroxydifosforečnanová sloučenina se liší od většiny sloučeniny vytvářejících kyslík v tom, Že nevytváří počáteční výtrysk peroxidu vodíku. Ona spíše uvolňuje peroxid vodíku pomalu tak, že když se porovnají ekvivalentní koncentrace a peroxidem vodíku, Je množství kyslíku uvolněné peroxydisforečnanem jednou rovné Jedné desetině množství dostupného kyslíku uvolněného peroxidem vodíku. Navíc jen asi 50 % aktivního kyslíku se uvolní během 20 hodin při 25 °C v přítomnosti alkalické fosfatasy nebo kyselé fosfatasy, které Jsou přítomny v tělech teplókrevných živočichů včetně myší, krye, lidí atd.
Předmětem předloženého vynálezu Je způsob výroby tabletových granulí s povlakem, které se neporušují během průchodu žaludkem a kterýžto povlak se rozpouští intestinálmi tekutinami o pH 5,5 až 10, Jehož podstata spočívá v tom,že se smíchá 30 až 50 hmotnostních dílů netoxické, ve vodě rozpustné, farmaceuticky vhodné sloučeniny, odvozené od peroxydifosforečné kyseliny, přičemž derivátem je sůl alkalického kovu, kovu alkalických zemin, zinku a cínu, C^^alkylester, adenylester, guanylylester, cytosylylester, thymylester nebo kvarterní amonná sůl, s 45 až 60 hmotnostními díly polyhydroxycukerné pevné látky zejména manitolu a směs se navlhčí 25 až 35 hmotnostními díly polyhydroxycukerného roztoku, zejména roztoku sorbitolu, velikostně roztřídí, smíchá se a 20 až 35 hmotnostními díly pojivá Jako Je stearát hořečnatý, vylisuje se do formy
CS 271461 82
2;
tabletových granulí a tyto granule ee povlečou stříkáním filmem povlakového roztoku obsahujícího 15 až 25 hmotnostních dílů karnaubského vosku, 20 až 30 hmotnostních dílu kyseliny stearové a 5 až 15 hmotnostních dílů acetátftalátu celulosy v 400 až 900 hmotnostních dílech anorganického rozpouštědla, který odolává žaludečním kyselinám a rozpouští se intestinálními tekutinami, které mají pH 5,5 až 10·
Výhodou tohoto vynálezu je, že se nádorový rozvoj inhibuje v nádorových buňkách in vitro a rozvoj skutečného maligního nádoru in vivo u teplokrevných živočichů jako jsou hlodavci až к lidem*
Další výhodou tohoto vynálezu je, že se vytváří způsob inhibice tvorby nádorů zaváděním látky, která pomalu uvolňuje kyslík živého hostitele· Může být použita směs obsahující dávkové množství asi 0,1 až 10 % netoxického ve vodě rozpustného farmaceuticky vhodného derivátu sloučeniny odvozeného od peroxydifosforečné·
Peroxydifoeforečnanová sloučenina /РОР/ je ve formě netoxické farmaceuticky vhodné sloučeniny, která leží mimo sůl uvedenou v dříve zmíněném US patentu 4 041 149*
Sloučeniny zahrnují soli alkalických kovů, (např· lithia, sodíku a draslíku), kovů alkalických zemin, (např· hořčíku, vápníku a stroncia), zinku a cínu, stejně jako organické Ci_i2alkyl, adenylyl, cytosylyl a thymylyl estery s peroxydifosforečnany a také kvartérní amonné a podobné soli·
Soli alkalických kovů, zejména draselné soli jsou preferovány mezi anorganickými solemi· Peroxydifosforečnan tetradraselný je nepáchnoucí jemná volně tekoucí bílá nehygroskoplcká krystalická látka o molekulové hmotnosti 346,35 a obsahu aktivního kyslíku 4,6 %· Peroxydifosforečnan ^tradraselnýj je ve vodě rozpustný v množství 47 až 51 % při teplotách 0° až 61° C, ale je nerozpustný v obvyklých rozpouštědlech, jako je acetonitrll, alkoholy, ethery, ketony, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně· Ve dvouprocentním roztoku ve vodě má pH asi 9,6 a jeho nasycený roztok má pH asi 10,9· 10%ní roztok ve vodě při 25 °C nevykazoval žádnou ztrátu aktivního kyslíku po 4 měsících· Při teplotě 50 °c vykazoval 10%ní roztok ztrátu aktivního kyslíku ve výši 3 % za 6 měsíců·
Organické soli mohou být zvlášť vhódné pro podání proti maligním nádorům· Z organických esterů jsou výhodné ty, které zajišťují hydrofobní vlastnosti jako jsou ty, které mají Clel2alkylové radikály a ty, které usnadňují rychlá převzetí peroxydifosforečnanového zbytku buňkami jako je adenylyl, guanylyl, cytosylyl a thymylyl·
Farmaceutické nosiče vhodné pro orální podání jsou povlečené tablety vytvořené z materiálu, který odolává porušení žaludečními kyselinami při žaludečním pH (asi 1-3), protože peroxidifosforečnan by byl inaktivován těmito žaludečními kyselinami· Spíše se nosiče s tabletovanými granulemi peroxydifosforečnanovými solemi uvnitř, rozpouštějí intestinálními tekutinami, které mají vyšší pH (asi 5,5 až 10) a neinaktivují peroxydifosforečnan ponechávajíce ho působení enzymů fosfatasy, který je přítomen u lidí nebo jiných teplokrevných živočichů·
Požadovaný povlakový roztok tablet je vytvořen z esterů mastné kyseliny jako je n-butylstearát (typicky asi 40 až 50, výhodně asi 45 hmotnostních dílů), vosku jako je karnaubský vosk (typicky asi 15 až 25, výhodně asi 20 hmotnostních dílů) mastné kyseliny, jako je kyselina stearová (typicky asi 20 až 30 dílů, výhodně 25 hmotnostních dílů) a estery celulosy, jako je ftalát acetátu celulosy, (typicky 5 až 15, výhodně asi 10 hmotnostních dílů) a organického rozpouštědla (typicky asi 400 až 900 dílů)· □iné povlakové materiály zahrnují šelak a kopolymery maleinanhydridu a ethylenlckých sloučenin jako je polyvinylmethylether· Takovéto povlaky jsou rozdílné od tablet, které jsou porušovány v orální dutině, u kterých tabletový materiál typicky obsahuje sel 80 až 90 hmotnostních dílů manitolu a asi 30 až 40 hmotnostních dílů stearátu hořečnatého·
Tabletované granule peroxydifosforečnanových solí se vytvářejí smícháním asi 30 až 50 hmotnostních dílů peroxydifosforečnanové soli s asi 45 až 65 hmotnostními díCS 271461 82 ly polyhydroxycukerné látky jako je mannitol a smáčením asi 20 až 35 hmotnostními díly roztoku polyhydroxycukerné sloučeniny jako je sorbitol, velikostním roztříděním smícháním s asi 20 až 35 hmotnostními díly pojivá jako je stearan hořečnatý a vylisováním granulí do tablet na tabletovacím lisovacím stroji· Tabletované granule se povlékájí postřikem pěnou roztoku povlakového materiálu na tablety a vysušením к odstranění rozpouštědla· Takovéto tablety se liší od dentálních tablet, které se vylisují z granulí bez speciálního ochranného povlaku·
Účinná dávka pro podání peroxydifosforečnanu podle předepsaného režimu, když se podává orálně, je asi 0,1 až 6 na kg tělesné váhy denně, když se podává systemicky, jako je intramuskulární, intraperitoneální nebo intravenosní injekce, pak je dávka asi 0,1 až 2 g na kilogram tělesné hmotnosti denně·
Fyziologicky vhodná nepyrogenní rozpouštědla jsou vhodnými nosiči pro použití u známých způsobů pro systemické podání· Solný roztok pufrovaný fosforečnanem na fyziologické pH e o hodnotě 7 až 7,4 je výhodným nosičem pro systemické podání· Tato rozpouštědla jsou odlišná od vodovlhčících nosičů obvykle používaných v zubních prostředcích· Takovýto roztok se obvykle připravuje sterilizací deionizované destilované vody, kontrolou pro zajištění nepyrogenecity za použití lyzátového testu používajícího Limulue amebocyte, popsaného Tsujim a kol· v Pharmaceutical Manufacturing*, říjen 1984, str. 35 - 41, a pak přidáním fosforečnanového pufru (pH např. 8,5 - 10), vyrobeného v nepyrogenní sterilní vodě a asi 1 - 100 mg derivátu peroxydifosforečnanové sloučeniny a chloridu sodného na koncentraci asi 0,5 až 1,5 % hmotnostních·
Roztok může být plněn do ampulí pro použití, potom, když byl resterilizován průchodem mikroporézním filtrem· Alternativně mohou být použity jiné roztoky, jako je Ringerúv roztok obsahující 0,66 % hmotnostních chloridu sodného, 0,03 % hmotnostních chloridu draselného a 0,033 % hmotnostních chloridu vápenatého·
Peroxydifosforečnanové sloučenina POP uvolňuje peroxid vodíku pomalu v přítomnosti fosfatázových enzymů podle následující rovnice:
0 0 0 и n
И 11 - foafatasv 112 x -O-P-O-O-P-O —rosraras^--------O-O-P-O >
4 I II
0o------------------ H202+ P04 -3' kde X je netoxický farmaceuticky vhodný kation nebo tvoří organický esterový zbytek.
Fosfatasa к porušení peroxydifosforečnanu je přítomna ve slinách stejně jako v plasmě, intestinálních tekutinách a bílých krvinkách· Pomalé uvolňování kyslíku Je zvlášč účinné při doplňování účinnosti NK buněk proti maligním nádorovým buňkám, což odpovídá peroxydifosforečnanové terapii. Když se teplokrevní živočichové ošetřují PDP podle tohoto vynálezu, je žádoucí vytvořit režim, při němž ošetření pokračuje alespoň do té doby, dokud nádory neustoupí·
Následující srovnávací příklady znázorňují vynález· Všechna množství Jsou hmotnostní, pokud to není Jinak vyznačeno·
Příklad 1
Studie PDP nádorové cytotoxity in vitro
Při této studii se zkouší účinky POP při různých koncentracích,a *to na růst, Murine myeloma /SP2 linie) buněk (tabulka 1)· Lidské gingivální fibroplasty se používají
Jako normální buněčná kontrola (tabulka 2). Buňky se pěstují v Dulbeccově modifikovaném
Eaglesově médiu doplněném 10%ním fetálním hovězím sérem, lx MEM vitaminy, lXL-glutaminem, 1X NEAA3, 1X gentamycinem. Jeou inkubovány při 37 °C ve vlhké C02 atmosféře.
CS 271461 02
Přibližně 1 až 3.10® buněk ae uloži do každé prohlubně 24 prohlubnové miкrotitrační desky/ obsahující 2 ml média. POP (draselná sůl) se přidá v různých koncentracích.
Po inkubaci se určuje životnost buněk odebíráním alikvotních částí z prohlubní za dobu specifikovanou v tabulce 1· Životnost se stanoví vylučovacím testem pomocí trypanová modři. Do každé prohlubně se přidá čerstvé medium/ a to každý den pro udržování nutných podmínek růstu. Inhibice byla vypočtena srovnáním procent živých buněk ve fosforečnanovém solném roztoku /PBS/ oproti PDP. Údaje Jsou shrnuty v tabulce 1
Tabulka 1 účinky PDP na buňky Marině myeloma /linie SP 2/
Ošetření N počet buněk x 10® % životaschopná 72 hodin/ ných buněk
| kontrola /PBS/ | 4 | 8,98 2 | 0,14 | 100 |
| PDP pH 7/0 100 mcg/ml | 4 | 1,86 * | 0,14 | 47 |
| 500 mcg/ml | 4 | 1,33 * 1,07 * | 0,03 | 33 |
| 1000 mcg/ml | 4 | 1,17 | 29 | |
| 2500 mcg/ml | 4 | 0,48 2 | 0,15 | 12 |
Tyto výsledky ukazují/ že ve srovnání s ústojnou kontrolou je draselná sůl PDP vysoce cytotoxická a inhibitivní vůči Murine myeloma /rakovinným buňkám/
Tabulke 2 znázorňuje účinky na normální buňky /lidský gingivální fibroplast/.
Tabulka 2
Účinky PDP na lidský gingivální fibroplast
| Ošetření | N | počet životaschopných buněk X 1OS /za 72 hodin/ | % životaschopných buněk |
| kontrola /PBS/ | 4 | 2,67 - 0,17 | 100 |
| PDP pH 7/0 | |||
| 100 mcg/ml | 4 | 2,61 - 0,16 | 98 |
| 500 mcg/ml | 4 | 2,58 Í 0,13 | 97 |
| 1000 mcg/ml | 4 | 2,12 í 0,15 | 79 |
| 2500 mcg/ml | 4 | 1,97 í 0,11 | 74 |
| Údaje v tabulce | 2 nevykazují | žádný významný účinek na | růst buněk při 100 až |
| 500 mcg/ ml PDP, ale | u normálních | buněk se životnost snižuj | e při 1000 a 2500 mcg/ml. |
□e pozoruhodné, že účinek na myelomové nádorové buňky /tabulka_l/ dokonce při vysokých koncentracích Je význačnější než účinek u normálních buněk /tabulka 2/.
Podobné účinky se získají s lithnými, sodnými/ hořečnatými, vápenatými/ strontnatými, zinečnatými a oínatými solemi PDP, organickými peroxydifosforečnany, stejně jako C. alkyl, adenylyl, guanylyl, cytosylyl, thymylylestery a tetramethylamonnými solemi PDP.
Příklad 2
Účinky PDP, pyrofosforečnanu draselného /КРР/ a PBS /fosforečnanového ústojného solného roztoku/ na nádorový vývoj in vivo geneticky identických Balb/C myši, které mají průměrnou hmotnost 20 g i 3 g ve skupinách po 25 živočichách:
a) kontrola ošetřovaná fosforečnanovým ústojným solným roztokem /PBS/,
b) skupina ošetřovaná peroxydifosforeČnanem draselným /РОР/ a PBS, pH 7,0,
c) skupina ošetřovaná pyrofosforečnanem draselným KPP a PBS jako fosforečnanová kontrola·
Každé zvíře obdrží 0,2 ml Přistanu intraperitoneálně /1Р/ pro přípravu živočichů na implantaci maligních SP2 buněk /Murine myeloma karcinomní nádorové buňky/. Po 3 týdnech se zvířata nasadí na orální ošetřovací režim a to následovně: skupina A obdrží intraperitoneálně 0,2 ml PBS, skupina В obdrží 2,0 mg POP suspendovaného v 2 ml PBS a skupina C obdrží 2,0 mg KPP v 0 2 ml PBS po dobu 3 následujících dnů· hodin po třetí injekcí se každé zvíře naočkuje /1Р/ 2 až 3.106 buňkami SP 2 /myších nádorových buněk murine myeloma/· Pak dostanou zvířata příslušné látky jednou denně po dobu 5 dní v týdnu· To znamená
a) PBS,
b) POP nebo
c) KPP.
Zvířata se sledují z hlediska vývoje nádorů a smrti každý týden. Údaje se analyzují pomocí Maňtel-Haensze 1 postupu /statistické aspekty analýzy údajů z retrospektivních studií onemocnění, Journal National Cancer Institute, svazek 3, 719 až 748, 1959).
Údaje v tabulkách 3,4 a 5 ukazují, Že PDP je významně účinné při potlačování nádorového vývoje u myší ve srovnání s PBS nebo KPP, čímž se zjišťuje, že účinky při inhibici nádorového vývoje jsou způsobeny vlivem látek obsahujících aktivní kyslík a ne fosforečnanů.
Tabulka 3
PBSX kontra KPPXX
Desetitýdenní studie vývoje nádorů
| týden | ošetření | nádor a | smrt | žádný nádor | v nebezpečí |
| 1-4 | PBS | 11 | 14 | 25 | |
| KPP | 10 | 15 | 25 | ||
| 5 | PBS | 4 | 10 | 14 | |
| KPP | 4 | 11 | 15 | ||
| 6 | PBS | 5 | 5 | 10 | |
| 2 | 9 | 11 | |||
| 7 | PBS | 2 | 3 | 5 | |
| KPP | 4 | 5 | 9 | ||
| 8 | PBS | 0 | 3 | 3 | |
| KPP | 1 | 4 | 5 | ||
| 9 | PBS | 2 | 1 | 3 | |
| KPP | 3 | 1 | 4 | ||
| 10 | PBS | 1 | 0 | 1 | |
| KPP | 0 | 1 | 1 | ||
| Mantel-Haenszel chí-čtverec | B 0,36 s 1 | - i d.f·, | P*=0,55, poměr | nerovnosti = 0,36. |
Tyto výsledky nejsou významné a nebyla zjištěna žádná významná diference mezi PBS a KPP při redukci nádorového vývoje u živočichů.
x PBS « foaforečnenový úatojný aolný roztok xx KPP · pyrofoaforečnan draselný
Tabulka 4 Desetitýdenní studie nádorů PBSX kontra POP** týden ošetřeni nádor a smrt žádný nádor V nebezpečí
| 1-4 | PBS | 11 | 14 | 25 | |
| 9 | PDP | 2 | 23 | 25 | |
| 5 | PBS | 4 | 10 | 14 | |
| — | POP | 4 | 19 | 23 | |
| 6 | PBS | 5 | 5 | 10 | |
| PDP | 5 | 14 | 19 | ||
| 7 | PBS | 2 | 2 | 5 | |
| PDP | 2 | 13 | 14 | ||
| !> | 8 | PBS | 0 | 3 | 3 |
| PDP | 2 | 10 | 12 | ||
| 9 | PBS | 2 | 1 | 3 | |
| PDP | 3 | 7 | 10 | ||
| 10 | PBS | 1 | 0 | 1 | |
| PDP | 1 | 6 | 7 |
Mantel-Heanazel chí-čtverec * 10,40 a 1, d*f«, Ρ·0,001, | poměr nerovnoati «3,66
Tyto údaje ukazují, že PBS kontrolní akupina vyvíjí nádory význačně dříve 'í než PDP ošetřená zvířata* l /P-0,001./ | x PBS · foaforečnenový úatojný aolný roztok | xx POP · peroxydifoaforečnan sodný.
7.
| Tabulka 5
Oeaetitýdenní studie nádorů
KPP* kontra PDP*** týden ošetření nádor a smrt žádný nádor v nebezpečí
| 1-4 | KPP | 10 | 15 | 25 |
| PDP | 2 | 23 | 25 | |
| 5 | KPP | 4 | 11 | 15 |
| PDP | 4 | 19 | 23 | |
| β | KPP | 2 | 9 | 11 |
| PDP | 5 | 14 | 19 | |
| 7 | KPP | 4 | 5 | 9 |
| PDP | 2 | 14 | 14 |
pokračování tabulky 5
| týden | ošetření | nádor a smrt | žádný nádor | v nel |
| 8 | KPP | 1 | 4 | 5 |
| PDP | 2 | 10 | 12 | |
| 9 | KPP | 3 | 1 | 4 |
| PDP | 3 | 7 | 10 | |
| 10 | KPP | 0 | 1 | 1 |
| PDP | 1 | 6 | 7 |
bezpečí
Maňtel-Haenszel chí-čtverec a 5,86 s 1, d.f., P a o,02.
Poměr nerovnosti « 2,60.
Údaje ukazují, že KPP skupina vyvíjí nádory význačně dříve než PDP ošetřovaná zvířata /Р = 0,001/.
x KPP » pyrofosforečnan draselný xxx PDP = peroxydifoeforečnan draselný.
Podobné výsledky se mohou získat, když se PBS, KPP a PDP podávají intramuskulárně a intravenosně při stejných koncentracích u PBS nebo orálně v koncentracích 1 mg/ml /0,1 %/ v stabilním nosiči 45 dílů n-butylstearátu, 20 dílů karnaubského vosku, 25 dílů kyseliny stearové a 10 dílů ftalátu acetátů celulosy.
Podobné výsledky se získají s jinými anorganickými solemi PDP, zejména lithnými, sodnými, hořečnatým!, vápenatými, strontnatými, zinečnatými a cínatými solemi. Organické sloučeniny PDP, zvláště C^|2alkyl, adenylyl, guanylyl, cytosylyl, thymylyl estery a tetramethylamonné sóly jsou také účinné při zvrácení růstu murine myeloma maligních nádorových buněk.
Příklad 3
500 dílů peroxydifosforeČnanu draselného a 641 dílů mannitolu se smíchá a zvlhčí 32,5 díly 10%ního roztoku sorbitolu, čímž se vytvoří vlhký granulát, který se vysuší při 49 °C a proseje se sítem o velikosti otvoru 1,68 mm /12 meshUS/. 35 dílů stearátu hořečnatého se pak přidá jako pojivo a vytvoří se tabletované granule vylisováním směsi na tabletovacím stroji.
Tablety se povlečou střevním povlakovým roztokem následujícího složení: ftalát acetátů celulosy 120 dílů karnaubský vosk 30 dílu kyselina stearové 10 dílů
95%ní ethanol 450 dílů aceton Q.S. do 1000 dílů
Povlékání se provádí licím postupem v konvenční povlékací míse.
Když ee takto vytvořené tablety polknou, procházejí žaludkem bez porušení a povlak ae pak rozpouští střevními tekutinami.
Příklad 4
Deionizovaná destilovaná voda se stabilizuje při atmosférickém tlaku po dobu 20 minut v autoklávu. Po ochlazení se zkouší na nepyrogenicitu za použití lyzátu Limulus amebocyte /LAL/ jak je popsáno Tsujim a kol. v Pharmaceutical Manufacturing, říjen
1984, str. 35 - 41. Pak se přidá 50 dílů peroxydifosforeČnanu sodného, chlorid sodný v množství odpovídajícím 0,9%nímu roztoku a 0,1 M fosforečnanový pufr obsahující
KH2P04 a Na^HPO^, pH 9,4, do nepyrogenní sterilní vody. Roztok se pak sterilizuje průchodem 0,5 mikropórézním filtrem a pak se naplní do sterilních obalů.
Ačkoli byl vynález popsán s odkazem na specifické příklady provedení, je odborníkům V oboru zjevné, že mohou být vytvořeny různé modifikace, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Claims (1)
- Způsob výroby tabletových granulí s povlakem, které se neporušují během průchodu žaludkem a kterýžto povlak se rozpouští intestinálními tekutinami o pH 5,5 až 10, vyznačený tím, že se smíchá 30 až 50 hmotnostních dílů netoxické, ve vodě rozpustné, farmaceutic ky vhodné sloučeniny, odvozené od peroxydifosforečné kyseliny, přičemž derivátem je sůl alkalického kovu, kovu alkalických zemin, zinku a cínu, ^alkylester, adenylester, guanylylester, cytosylylester, thymylester nebo kvartem í amonná sůl, 8 45 až 60 hmotnostními díly polyhydroxycukerné pevné látky zejména manitolu a směs se navlhčí 25 až 35 hmotnostními díly polyhydroxycukerného roztoku, zejména roztoku sorbitolu, velikostně roztřídí, smíchá se s 20 až 35 hmotnostními díly pojívá jako je stearát hořečnatý, vylisuje se do formy tabletových granulí a tyto granule se povlečou stříkáním filmem povlakového roztoku obsahujícího 15 až 25 hmotnostních dílů karnaubského vosku, 20 až 30 hmotnostních dílů kyseliny stearové a 5 až 15 hmotnostních dílů acetátftalátu celulosy v 400 až 900 hmotnostních dílech anorganického rozpouštědla, který odolává žaludečním kyselinám a rozpouští se intestinálními tekutinami, které mají pH 5,5 až 10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62506784A | 1984-06-27 | 1984-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS466685A2 CS466685A2 (en) | 1990-03-14 |
| CS271461B2 true CS271461B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=24504440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS854666A CS271461B2 (en) | 1984-06-27 | 1985-06-25 | Method of pellet granules production with coating |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS271461B2 (cs) |
| IN (1) | IN163269B (cs) |
| MT (1) | MTP967B (cs) |
| MW (1) | MW986A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA854013B (cs) |
| ZM (1) | ZM4885A1 (cs) |
-
1985
- 1985-05-27 ZA ZA854013A patent/ZA854013B/xx unknown
- 1985-05-31 IN IN437/DEL/85A patent/IN163269B/en unknown
- 1985-06-25 MT MT967A patent/MTP967B/xx unknown
- 1985-06-25 CS CS854666A patent/CS271461B2/cs unknown
- 1985-06-27 ZM ZM4885A patent/ZM4885A1/xx unknown
-
1986
- 1986-02-12 MW MW986A patent/MW986A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA854013B (en) | 1986-12-30 |
| MTP967B (en) | 1986-03-19 |
| CS466685A2 (en) | 1990-03-14 |
| ZM4885A1 (en) | 1987-01-29 |
| IN163269B (cs) | 1988-08-27 |
| MW986A1 (en) | 1987-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930011996B1 (ko) | 항원충제로서의 아지트로마이신 및 이의 유도체의 용도 | |
| CZ369292A3 (en) | Per-orally applicable form of a medicament for treating central states of dopamine insufficiency | |
| FR2703590A1 (fr) | Utilisation de dérivés d'acide bisphosphonique pour la préparation de médicaments destinés à favoriser la réparation osseuse . | |
| CZ288545B6 (cs) | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové | |
| RU2014837C1 (ru) | Средство для лечения панкреатита и предупреждения отторжения трансплантата поджелудочной железы и способ предупреждения отторжения трансплантата поджелудочной железы | |
| US4975423A (en) | Inhibition of tumor development | |
| BE905198A (nl) | Farmaceutische preparaten met vaatverwijdende en anti-anoxische werking. | |
| FI84697C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologisk komposition med derivat av peroxidifosforsyra. | |
| JPH0617304B2 (ja) | 制癌剤 | |
| CS271461B2 (en) | Method of pellet granules production with coating | |
| EP0542979B1 (fr) | Composition therapeutique pour liberation prolongee de magnesium | |
| DK168513B1 (da) | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption | |
| US5786376A (en) | Methods of treating opportunistic infections with azaspiranes | |
| US5028439A (en) | Inhibition of parathyroid hormone secretion | |
| EP0797444A1 (fr) | Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose | |
| GB2179255A (en) | Inhibition of parathyroid hormone secretion | |
| US5034383A (en) | Inactivation of bacterial endotoxins using peroxy-diphosphate compoounds | |
| AU684384B2 (en) | Method of treating opportunistic infections with azaspiranes | |
| PL178713B1 (pl) | Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwnowotworowym | |
| JPH0680572A (ja) | 発癌予防剤 | |
| JPS58206522A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| EP0654269A1 (en) | Medicinal composition for inhibiting cancer metastasis to liver and medicinal composition for curing hepatoma | |
| EP0308349A1 (fr) | Nouveau derivé de choline, son procédé de préparation et nouveaux médicaments le contenant | |
| DE102011085695A1 (de) | Einmalig dosierte Oxazaphosphorine zur Therapie von Krankheiten |