CS271307B2 - Method of tartaric acid's optically pure monoesters production with optically pure active alkanolamines - Google Patents

Method of tartaric acid's optically pure monoesters production with optically pure active alkanolamines Download PDF

Info

Publication number
CS271307B2
CS271307B2 CS846251A CS625184A CS271307B2 CS 271307 B2 CS271307 B2 CS 271307B2 CS 846251 A CS846251 A CS 846251A CS 625184 A CS625184 A CS 625184A CS 271307 B2 CS271307 B2 CS 271307B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
radical
formula
acid
mixture
tartaric acid
Prior art date
Application number
CS846251A
Other languages
English (en)
Other versions
CS625184A2 (en
Inventor
Wolfgang Dr Lindner
Original Assignee
Rorer Int Overseas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rorer Int Overseas filed Critical Rorer Int Overseas
Publication of CS625184A2 publication Critical patent/CS625184A2/cs
Publication of CS271307B2 publication Critical patent/CS271307B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález ее týká způsobu výroby monoesterů kyseliny vinné s opticky aktivními alkanolaminy a jejich opticky čistých forem.
Je známo, že různé aryletanolaminy, aryloxymethylethanolaminy nebo heteroaryloxymethylethanolaminy, mezi jiným aminy obecného vzorce III
A - CH - CH2 - NH - R2 (III),
OH ve kterém
A znamená popřípadě aubstituovaný fenylový, naftyloxymethylový nebo indoxyloxymethylový zbytek nebo substituovaný fenoxymethylový zbytek obecného vzorce
ve kterém R^ znamená methoxyethylovou skupinu nebo NH-acylovou skupinu, přičemž acylovó akupina jakožto alkanoylová skupina má nanejvýš 4 atomy uhlíku nebo jakožto dialkylkarbamoylová skupina má v každém z obou alkylů 1 nebo 2 atomy uhlíku, a
R^ znamená vodík nebo zbytek CH^-CO-, jsou cennými léčivy· Do této skupiny spadají kromě jiných farmaceuticky cenných alkoholaminů i známé fí>-blokátory Nifenalol, u něhož A ve výše uvedeném obecném vzorci znamená p-nitrofenylový zbytek, R znamená isopropylový zbytek, dále Propranolol, u něhož A znamená 1-naftyloxymethylový zbytek a R2 znamená isopropylový zbytek, Norpropranolol, u něhož A znamená 1-naftyloxymethylový zbytek a R2 znamená vodík, Pindolol, o u něhož A znamená 4-indolyloxymethylový zbytek a R znamená isopropylový zbytek, jakož i níže uvedené β-blokátory, u nichž A ve výše uvedeném vzorci znamená skupinu
totiž Practolol, u něhož R^ znamená асеtyliminoskupinu, R^ znamená vodík a R2 znamená isopropylovou skupinu, Metoprolol, u něhož R^ znamená methoxyethylovou skupinu, R^ znamená vodík a R2 znamená isopropylovou skupinu, Celiprolol, u něhož R3 znamená N^N'-diethylureidovou skupinu, R^ znamená acetylovou skupinu a R znamená terč, butylovou skupinu, a Acetobutolol, u něhož R^ znamená n-butyryliminoskupínu, R^ znamená acetylovou skupinu a R2 znamená isopropylovou skupinu.
Všechny tyto sloučeniny mají chirální atom uhlíku, takže se vyskytují v podobě гасemátu.
CS 271 307 B2
Rovněž již bylo provedeno dělení ráčenátu u některých z těchto β-blokátorů. Jedni® z možných způsobů dělení je vytvoření solí racemických |i-blokátorů s opticky aktivníni kyselinami a rozdělení vzniklé diastereonerní dvojice soli na základě rozdílné rozpustnosti složek frakcionovanou krystalizací♦ Jako takovéto kyseliny, které již byly použity к rozdělení β-blokátorů, lze uvést například kyselinu kafr-10-sulfonovou (P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, sv. 1, Optical Resolution Infomation Center, New York, 10471), jakož i kyselinu (R,R)- popřípadě (S,S)-0,0-dibenzoylvinnou nebo (R,R)- popřípadě (S,S)-0,0-ditoluoylvinnou, britský patentový spis δ. 1,069.343 a T. Leigh, Cehm.Ind.London, 36* 1977)· I když je možno z takto získaných opticky čistých solí zalkalizováním snadno připravit opticky čisté alkanolaminy, jsou tyto způsoby většinou přece jen nevýhodné, poněvadž jsou Často spojeny в několika krystalizačnimi stupni, nutnými к docílení dostatečného oddělení, takže je zapotřebí poměrně nákladných postupů, aby nedocházelo к příliš velkým ztrátám na zpracovávaném materiálu.
Dále bylo též již navrženo, nechat racemické β-blokátory reagovat s opticky čistými partnery a převést je v diastereomerní reakční produkty, které se pak na základě odlišných vlastností rozdělí v optické antipody a rozštěpí v opticky čisté β-blokátory. Jako těchto opticky čistých reakčních partnerů bylo použito například v případě Propranololu nebo Metoprololu anhydridu terč. butyloxykarbonyl-L-alaninu nebo -L-leucinu (J. Hermansson a C. von Bahr, J. Chromatogr. 227 (1982) 113), N-trifluoracetyl-S(-)-prolylchloridu (6. Caccia a spol., J. Chromatogr. Science (1978) str. 543) nebo aralkylisokyanátů (V. Dieterle a W. Faigle, J. Chromatogr. 259 (1983), str. 311). Všechna tato reakční činidla jsou nevýhodná vzhledem к obtížné dostupnosti a vedou zpravidla následkem reakce s aminoskupinou alkanolaminu к produktům s amidovou strukturou. Nehledě к tomu, že takovéto amidy je možno štěpit jen za poměrně ostře vymezených reakčních podmínek, což je spojeno в nebezpečím racemizace, je i místo derivatizace poměrně značně vzdáleno od centra chirality alkanolaminu, což má za následek, že rozdíly v chemických a fyzikálních vlastnostech diastereomerů jsou menší než v případě O-derivatizace.
Podmětem к vynálezu byl úkol nalézt cestu к optickému dělení alkanolaminů obecného vzorce III, která by v sobě spojovala jednoduchou proveditelnost s dobrým dělicím účinkem a vedla bez zdlouhavých postupů к produktům s dobrou optickou čistotou.
Tento úkol je možno řešit tak, že se к dělení využije překvapivě velmi odlišných chemických a fyzikálních vlastností monoeeterů těchto alkanolaminů obecného vzorce III s určitými opticky aktivními disubstituovanými kyselinami vinnými.
Předmětem vynálezu je proto způsob výroby monoeeterů kyseliny vinné s opticky aktivními alkanolaminy obecného vzorce I
A - CH - CH2 - NH - R2 (I),
I 1 OR1 ve kterém
A znamená nitrofenylový, naftyloxymethylový nebo indolyloxymethylový zbytek nebo substituovaný fenyloxymethylový zbytek obecného vzorce
CS 271 307 B2
ve kterém znamená Methoxyethylovou skupinu nebo -HN-acylovou skupinu* přičemž acylová skupina jakožto nižší alkanoylovó skupina má nanejvýš 4 atomy uhlíku nebo jakožto dialkylkarbauoylová skupina má v každém z obou alkylů 1 nebo 2 atomy uhlíku, a znauená vodík nebo zbytek CH^CO-,
R? znamená vodík nebo rozvětvený alkylový zbytek se 3 nebo 4 atomy uhlíku a r! znamená zbytek disubstituované (R,R) nebo (6,6)- kyseliny vinné obecného vzorce II
HOOC - CH(OR5) - CH(OR5) - СО- (II), ve kterém
R^ znauená alkylový zbytek s 1 až 4 atony uhlíku, benzylový zbytek, beta,beta-dichlorvinylový zbytek, popřípadě chlorem substituovaný alkanoylový zbytek β 1 až 5 «tony uhlíku, fenylacetýlový zbytek, benzoylový zbytek nebo toluoylový zbytek, jakož i jejich solí s kyselinani nebo zásadami, vyznačující se tín, že se směs optických antipodů obecného vzorce III
A - CH - CH- - NH - R2 (III),
I
OH ve kterém
3 4
A, R , R , R^ a acyl mají výše uvedený význam, nechá reagovat v tavenině nebo v aprotickém rozpouštědle s disubstituovanou kyselinou (R,R)- nebo (6,8)-vinnou obecného vzorce IV
HOOC - CH(OR5) - CH(OR5) - СОСИ (IV), ve kterém
R má výše uvedený význam, nebo s jejím anhydridem, přičemž se reakce s volnou kyselinou provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, načež se vzniklá směs dvojic antipodů uonoesterů kyseliny vinné obecného vzorce I izoluje, popřípadě převede v sole a/nebo se popřípadě rozdělí v opticky čisté monoeetery kyeeliny vinné.
CS 271 307 B2
Monoestery kyseliny vinné obecného vzorce I je možno na základě jejich značně odlišných chemických a fyzikálních vlastností jednoduše rozdělit v opticky čisté sloučeniny f přičemž lze bez zdlouhavých Čisticích postupů ihned dosáhnout vysoké optické čistoty. Obzvláště se zde jako kyseliny dialkylvinné osvědčily ty, u nichž alkylové zbytky mají po 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž obzvláště výhodné jsou methylové, ethylové a terč, butylové skupiny. Alkanoylový zbytek v kyselinách dialkanoylvinných může být substituován například arylovým zbytkem nebo halogenem, přičemž jako příklad je možno uvést trichloracetylový nebo fenylасеtylový zbytek. Výhodné jsou nesubstituované alkanoylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž opět jako obzvláště výhodný je acetylový zbytek. Jakožto aroylový zbytek v kyselinách diaroylvinných přichází kromě benzoylového zbytku v úvahu toluoylový, zbytek· Jakožto N-arylkarbamoylový zbytek lze uvést zejména N-fenylkarbamoylový a N-naftylkarbamoylový zbytek.
Vzhledem к jejich dobré dělitelnosti lze uvést především monoestery kyseliny vinné obecného vzorce I, v němž A znamená naftyloxyskupinu a R2 isopropylovou skupinu nebo vodík, dále ty, u nichž A znamená zbytek obecného vzorce
ve kterém
R^ znamená zbytek vzorce (C^H^J^-N-CONH- a R^ znamená acetylovou skupinu, a R2 znamená terč, butylový zbytek, nebo R^ znamená methoxyethylovou skupinu, R4 znamená vodík a R2 znamená isopropylovou skupinu.
Dále jsou výhodné takové monoestery kyseliny vinné, u nichž A znamená p-nitrofe2 nylovou skupinu a R znamená isopropylovou skupinu.
Jakožto kondenzačních činidel je možno při reakci volných kyselin použít například karbodiimidů, jako je dicyklohexylkarbodiimid, dále tosylchloridu, anhydxidu kyseliny trifluoroctové, sulfurylchloridu, směsi dimethylformamidu s thionylchloridem, oxidu hlinitého a molekulárních sít.
Poněvadž aminoskupina ve sloučeninách obecného vzorce III je primární nebo sekundární, je též možná reakce kyseliny vinné obecného vzorce IV nebo jejího anhydridu s amino8kupinou za vzniku amidu. Překvapivě však vznikají při reakci podle vynálezu diastereomerní O-deiiváty a N-deriváty popřípadě dvojnásobně substituované deriváty jen jako vedlejší produkty. Vyerážením je možno O-deriváty oddělit od nežádoucích N-derivétů.
Účelně ee však aminoskupina během reakce chrání, к čemuž přichází v úvahu kterákoliv skupina obvykle používaná pro ochranu aminoskupiny, kterou lze odštěpit zmýdelněním nebo hydrogenací. Obzvláště výhodně však se aminoskupina chrání vytvořením soli se silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, která je spojena s aminoskupinou vazbou iontové dvojice, kterážto vazba za reakčních podmínek jen slabě disociuje. Tuto kyselinu je pak po skončení reakce možno ze vzniklých esterů uvolnit působením slabých zásad, například vodných roztoků hydrogenuhličitanu sodného nebo aminů.
Rovněž je možno kyselinu oddělit teprve po rozdělení monoesterů kyseliny vinné obecného vzorce I v opticky Čisté estery.
CS 271 307 B2
Jako organické kyseliny* které ee velmi dobře hodí pro tuto ochrannou funkci* je možno uvést eulfonové kyseliny a halogenkarboxylové kyseliny* z anorganických kyselin přicházejí v úvahu především minerální kyseliny. Výhodně se použije toluensulfonové* kyseliny trichloroctové* kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové.
Jakožto výhodné provedení způsobu podle vynálezu je možno uvést reakci anhydridu kyseliny vinné obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce II v aprotickém rozpouštědle při teplotě 5 až 150 °C. Účelně leží teplota* která závisí na použitém rozpouštědle jakož i na reakčních složkách* v rozmezí od teploty místnosti do 90 °C a výhodně mezi 40 a 90 °C. Přitom se anhydridů kyselin obecného vzorce IV použije v ekvimolárním množství nebo v nadbytku. Reakční doba je zpravidla v rozmezí od 2 do 36 hodin.
Jako aprotického rozpouštědla se výhodně použije dichlormethanu* l*2-dichlorethanu* acetonu* acetonitrilu* toluenu* dimethylformamidu* dimethy1sulfoxidu* tetrahydrofuranu* dioxanu* ethylehglykoldimethyletheru nebo N-methyl-2-pyrrolidonu.
Rozpouštědel se používá v bezvodém stavu. Voda* která se dostane do reakční směsi prostřednictvím reakčních činidel* například kyselinou p-toluensulfonovou obsahující krystalovou vodu* se účelně odstraní oddestilováním před reakcí.
Takto vzniklé směsi diastereomerních monoesterů kyseliny vinné obecného vzorce I je možno nechat vykrystalovat z vodného prostředí* výhodně při pH v rozmezí 0 až 9* po odstranění rozpouštědla nejlépe odpařením. Je však též možno tyto monoestery oddělit vyextrahováním organickými rozpouštědly* výhodně dichlormethanem nebo dichlorethanem* в následným oddestilováním rozpouštědla.
Když se aminoskupina ve sloučeninách obecného vzorce II chrání kyselinami* odstraní se kyselina ze suché reakční směsi účelně přidáním vodného roztoku slabé zásady. Lze ji však odstranit i působením vodných alkálií na roztoky esterů kyseliny vinné.
Takto získané diastereomerní estery obecného vzorce I se na základě svých kyselých a zásaditých skupin vyskytují v podobě obojetných iontů popřípadě jako vnitřní sůl. Je možno však je též převést přidáním kyselin v adiční soli s kyselinami a přidáním zásad v soli karboxylová skupiny.
Ze vzniklé směsi diastereomerních esterů obecného vzorce I je možno získat opticky čisté estery obecného vzorce I rozdělením na základě odlišných fyzikálních a chemických vlastností* к čemuž je obzvláště vhodná selektivní krystalizace nebo extrakce jakož i chromatograf!cké dělení.
Z rozpouštědel* z nichž je možná frakcionovaná krystalizace* přicházejí v úvahu chlorované uhlovodíky* ketony* jako je aceton* ethery* estery* sekundární a terciární alkoholy* jako je isopřopanol* voda nebo vodné roztoky pufrů. Opticky čisté estery kyseliny vinné obecného vzorce I ee získají většinou již po 1 až 4 krystal!začnich stupních.
Výhodně však se к dělení používá extrakce nebo chromátografického dělení. Pro extrakci se s výhodou volí rozpouštědla* v nichž estery obecného vzorce I nejsou vůbec nebo jsou jen pomalu solvolyzovatelné. Z nich je možno uvést chlorované uhlovodíky* ketony* ethery* estery* sekundární a terciární alkoholy* vodu nebo vodné roztoky pufrů* přičemž výhodnými rozpouštědly jsou aceton* isopřopanol* dichlormethan* dichlorethan* chloroform* ethylacetát* směs cyklohexanu s toluenem* tetrahydrofuran* dioxan* ether* pufrové roztoky alkalických fosforečnanů nebo fosforečnanu amonného.
СБ 271 307 В2
Jako chromát©grafické dělicí postupy jsou vhodné jak chromátografie na tenké vrstvě, na koloně jakož i vysokotlaká kapalinová chromatograf!e. Výhodná je adsorpční chromátografie na koloně silikagelu nebo oxidu hlinitého s organickým elučním činidlem, jako je aceton, isopropanol, dichlormethan, cyklohexan nebo toluen, přičemž obzvláětě výhodným elučním činidlem je směs acetonu s isopropanolem. Rovněž výhodná je vysokotlaká kapalinová chromatografie s reverzním fázovým systémem, například s RP 18 (reverzní fáze - oktadecyl) jakožto stacionární fází. Jako mobilní fáze mohou v posledně uvedeném případě sloužit kyselé pufry smíšené s methanolem nebo acetonitiilem.
Při kapalinové nebo vysokotlaké kapalinové (LC nebo HPLC) chromátografii se dosahuje dělení na základě rozdílných fyzikálně chemických vzájemných působení uvnitř třídílného terciárního systému, tj. látek, které se mají oddělit, stacionární fáze a mobilní fáze. V systému в reverzní fází se dělení směsi provádí například výhodně na základě rozdílné lipofilie těchto látek v mobilní a stacionární fázi, což lze vyjádřit i různými rozdělovačimi koeficienty. Za konstantních isokratických a isothermních podmínek (definovaná stacionární fáze, například RP 18, a definovaná mobilní fáze, například určitá směs methanolu в pufrem) je chování určité látky, pokud jde o retenční dobu, popsáno její celkovou retenční dobou. Tato celková retenční doba závisí na různých parametrech kolony a na rychlosti průtoku mobilní fáze. Aby se získal do značné míry nezávislý přehled o chování látky v chromátografickém systému, byl formulován kapacitní faktor k.' vztahem
ve kterém i znamená látku i, ty znamená celkovou retenční dobu látky i, a t znamená mrtvou dobu neretardované látky v tomtéž chromatografickém systému.
Aby bylo možno jednoduše popsat chování dvou látek v tomtéž chromatografickém systému, byla definována poměrná retence nebo též faktor selektivity oC, který tak charakterizuje rozdělitelnost směsi látek i-j, tedy faktor selektivity
(Látka j je reterdována déle než látka i)·
Vysoké hodnoty faktoru selektivity <Z znamenají tedy velmi selektivní rozdělení určité směsi látek, kterou v dále uvedených příkladech provedení vždy představuje diastereomerní dvojice isomerů. Hodnoty kapacitního faktoru к* a faktoru selektivity cC představují tedy fyzikálně chemické veličiny, které jsou specifické a charakteristické pro danou látku v daném chromatografickém systému (stacionární fáze kombinovaná s určitou mobilní fází). Výše uvedená kritéria platí stejně i pro adsorpční chromátografii. (Literatura: Chromatogr. Trennmethoden, G. Schwendt, nakl. Georg Thieme, Stuttgart, 1979). '
Takto získané opticky čisté monoestery kyseliny vinné obecného vzorce I se obzvláětě výhodně hodí jako výchozí látky pro výrobu opticky čistých forem volných alkanolaminů obecného vzorce III, poněvadž je možno je solvolyticky štěpit za mírných podmínek.
CS 271 307 В2
Toto štěpení se daří většinou v teplotním rozmezí od -10 do +40 °C v kyselých nebo zásaditých podmínkách» například za použití 0,1 až 1 n vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo 0»l až 1 n vodného roztoku hydroxidu sodného» nebo přeesterifikováním například v methanolu.
Tak se daří například hydrolytické štěpení (R)-propránololového monoesteru kyseliny (R»R)-0»0-diacetylvinné reakcí e methanolickým roztokem hydroxidu sodného při teplotě místnosti» přičemž reakční doba trvá 1 hodinu· Získá ee tím čistý (R)-(+)-Propranolol в (VJpG = + 8»33 0 (c=l»O v 95 %ním ethanolu) o 98 %ní optické čistotě ve výtěžku 88 %. Rovněž je možno připravit například S-Propranolol z (S)-propranololového monoesteru kyseliny (R»R)-0»0-diacetylvinné působením methanol!ckého roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 24 hodin při teplotě místnosti v optické Čistotě vyšší než 98 % ve výtěžku 85 % theorie. = -8»32 0 (csl»O v 95 %ním ethanolu).
Jiná možnost výroby opticky čistých alkanolaminů obecného vzorce III spočívá v tom» že se směs diastereomemích monoesterů kyseliny vinné obecného vzorce I podrobí stereospecifické hydrolýze při kontrolovaném pH nebo stereospecifické enzymatické hydrolýze. Výhodná cesta je však přes dělení opticky čistých monoesterů kyseliny vinné obecného vzorce I·
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
25»9 g (0»lamolu) suchého (R»S)-Propranololu v podobě báze se při teplotě místnosti rozpustí se 20»0 g (0»105 mnolu) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 300 ml l»2-dichlorethanu a krystalová voda kyseliny p-toluensulfonové se odstraní oddestilováním. Ke sfiltrovánému roztoku se při teplotě místnosti přidá 32»4 g (0»15 molu) anhydridu kyseliny (R»R)-(+)-O»O-diacetylvinné a směs se pak míchá 24 hodiny pod zpětným chladičem při teplotě přibližně 80 °C. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se tuhý zbytek rozpustí v 5 %ním vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (přibližně 200 ml)» načež se okyselí lan kyselinou chlorovodíkovou na pH 2»5. Směs isomerů diastereomemího (R»S)-propranololového monoesteru kyseliny (R»R)-0»0-diасеtylvinné se vyloučí z roztoku popřípadě se vyextrahuje třemi 100 ml dávkami dichlormethanu CH^Cl^. Po odstranění extrakčního činidla se získá zbytek (výtěžek 38 g» tj. 80 % theorie)» který se nechá vykrystalovat z acetonu.
Výše popsaný postup je proveditelný za zcela stejných podmínek i s anhydridem kyseliny (S»S)-(-)-O»O-diacetylvinné jakožto reakčním činidlem» získá se příslušná směs isomerů rovněž ve výtěžku 80 %9
Příklad 2
1»81 g (7 mmolů) suchého (R»S)-Propranololu v podobě báze se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a při teplotě místnosti se přidá 3»O2 g (14 mmolů) anhydridu kyseliny (R»R)-( + )-0»0-diacetylvinné. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se za míchání přidá při teplotě místnosti ke zbytku roztok 16 mmolů hydrogenuhličitanu sodného v 50 ml vody» čímž se vyloučí krystalická sraženina. Tato sraženina se odsaje» promyje vodou a představuje čistý (S)-propránoCS 271 307 B2 lolový monoester kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinné, který, hydrolýzou skýtá opticky čistý (z více než 98 %) (S)-(-)-Propranolol. Roztok obsahuje směs diaetereomemího (R)- a (S)-propránololového monoesteru kyseliny (R,R)-O,O-diасеtylvinné, kterou je možno rozdělit v optické ieomery· Výtěžek (S)-propranololového monoeeteru kyseliny (R,R)-0,0-diасеtylvinné: 0,7 g tj. 42 % theorie.
Příklad 3
2,34 g (10 mtnolů) kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinné se suspenduje v 15 ml dichlormethanu а к suspenzi se přidá 1,72 g (10 mmolů) bezvodé kyseliny toluensulfonové. Pak se za míchání přikape nejprve roztok 1,3 g (5 mmolů) (R,S)-Propranololu v 10 ml dichlormethanu, pak roztok 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu v 15 ml dichlormethanu. Směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti, načež se odsaje a filtrát se promyje 15 ml a 10 ml vody. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce; na zbytek se působí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sfiltrovaný vodný roztok se okyselí na pH 3 a směs diastereomerních dvojic esteru kyseliny vinné se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se pak zahustí a zbytek ee suspenduje v acetonu. Dalěí zpracování reakčního produktu probíhá stejně jako v příkladu 1.
Analogicky к těmto příkladům lze připravit i diastereomerní metoprololový monoester kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinné.
Příklad 4 g krystalové hmoty, sestávající ze směsi diastereomerů připravených podle příkladu 1, se za míchání opětovně extrahuje v Soxhletově přístroji. Po asi 10 převedeních při objemu rozpouštědla asi 300 ml vykrystaluje v předloze čistý (S)-propránololový monoester kyseliny (R,R)-O,O-diасеtylvinné (frakce II), zatímco čistý (R)-propranololový monoester kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinné (frakce I) zůstává v extrakčním přístroji.
Frakce I : (R)-propranololový monoester kyseliny (R,R)-O,O-diасеtylvinné, výtěžek 7 g, teplota tání 196 až 198 °C, = 13,5 ° (c=O,4O5 v dimethylsulfoxidu), optická čistota větší než 98 %
Frakce II: (S)-propranololový monoester kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinné, výtěžek 5 g, teplota tání 176 až 177 0C, = + 33,3 0 (c=0,98 v dimethylsulfoxidu), optická čistota větší než 98 %
V acetonovém matečném louhu zůstávají 3 g směsi frakce I s frakcí II. Charakter NMR spektra je v souladu se strukturou.
Monoestery kyseliny vinné, přepravitelné reakcí (R,S)-Propranololu s anhydridem kyseliny (S,S)-O,O-diасеtylvinné místo в anhydridem kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinné, se - pokud jde o jejich lipofilii popřípadě extrahovatelnost - chovají opačně, než je popsáno v předchozím schématu zpracování, tj. zbytek v Soxhletově přístroji je pak (S)-propránololový monoester kyseliny (S,S)-O,O-diасеtylvinné, zatímco snadněji extrahovatelnou frakcí je (R)-propranololový monoester kyseliny (S,S)-O,O-diacetylvinné. Takovéto inverzní vlastnosti diastereomerních sloučenin mají všeobecnou platnost a tím i pro všechny ostatní alkanolaminové deriváty kyseliny (R,R)- popřípadě (S,S)-O,O-diacetylvinné.
CS 271 307 B2
Na základě chemické struktury monoesterů alkanolaminů s kyselinou vinnou vyskytují ee tyto sloučeniny v podobě obojetných iontů popřípadě tvoří vnitřní soli#
Se silnými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, je možno připravit i hydrochloridy v nevodných aprotických rozpouštědlech·
Rovněž je možno připravit soli karboxylové skupiny в alkalickými kovy nebo β kovy alkalických zemin ekvivaletním přídavkem hydroxidů alkalických kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin.
Příklad 5
Dělení směsi diastereomerních (R)- a (S)-propranololových monoesterů kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinná, získané podle příkladu v optické antipody pomocí chromatografie na tenké vrstvě:
chromátografická deska : silikagel (Si 60, Merck)
eluční činidlo : směs acetonu s isopropanolem (1 : 1)
detekční dráha : 8 cm
hodnoty Rf : _írakce_II_0141_ ¢6 = 1,78 frakce I 0,23
Příklad 6
Obdobně jako v příkladu 1 se nechají Propranolol, Metoprolol, Acebutolol, Pindolol a Norpropranolol a Nifenalol reagovat s aňhydridem kyseliny (R,R)-0t0-dibenzoylvinné. Vzniklá diastereomerní směs příeluSných monoesterů kyseliny (R,R)-O,O- dibenzoylvinné se rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografle s reverzními fázemi. .
Chromatografický dělicí systém:
Kolona o délce 250 mm a vnitřním průměru 4,6 mm, plněná Spherieorbem RP 18,5 /um Mobilní fáze: 2 %ní kyselina octová bidest., upravená amoniakem na pH 3»7 - methanol /
- 65
Ester (R)- popřípadě (S)elkanolminu kR k8 kR - TkR
Propranolol 4 11 - 2,75
Metoprolol 1,38 4,63 3,35
Acebutolol 0,88 2,75 3,13
Pindolol 1,88 4,88 2,59
Norpropranolol 1,63 4,0 2,5
Nifenalol 0,63 3,0 4,8
СБ 271 307 В2
Příklad 7
Obdobné jako v příkladu 1 se (R,S)-Propranolol nechá reagovat s anhydridem kyseliny (R,R)-0,0-ditoluoylvinné a vzniklá diasteromerní esterová směs se dělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie в reverzními fázemi.
Chromatografický dělicí systém:
Kolona a mobilní fáze: jako v příkladu 6 kg = 7,1» kg = 21»li <^= 2,98.
Příklad 8Postupem podle příkladu 1 se (R,S)-Propranolol nechá reagovat 8 anhydridem kyseliny (R,R)-0,0-dimethylvinné a vzniklá směs se dělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s reverzními fázemi·
Chromatografický dělicí systém:
Kolona jako v příkladu 6; mobilní fáze: 2 %ní amoniumacetát (pH 3,7) - methylalkohol / 65 - 35.
kg = 5,8; kg = 8,7; <4= 1,5.
Příklad 9 g (26 mmolů) (R,S)-Metoprololu v podobě báze se spolu se 4,4 g (27 mmolů) kyseliny trichloroctové rozpustí při teplotě místnosti ve 150 ml 1,2-dichlorethanu.
V rotační odparce se azeotropicky odpaří frakce přibližně 30 ml pro odstranění vody.
Ke zbylému roztoku se přidá 18 g (53 mmolů) anhydridu kyseliny (R,R)-0,0-dibenzoylvinné a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě přibližně 80 °C. Po ochlazení se nadbytek reakčního činidla odfiltruje a zbylý roztok se v rotační odparce odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi 50 ml acetonu se 100 ml 10 %ního vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného·
Vzniklá sraženina je směsí monoesterů kyseliny vinné s (R)- a (S)-Metoprololem.
Po odsátí a promytí sraženiny vodou se sraženina suspenduje ve 100 ml acetonu a míchá přibližně 1 hodinu při teplotě místnosti. Sraženina se opět odfiltruje a představuje výše uvedenou směs esterů, přičemž převažuje podíl (R)-metoprololového monoesteru kyseliny (R,R)-O,O-dibenzoyl vinné (frakce A). Příslušný (S)-metoprololový ester (frakce B) se nachází obohacen v acetonové fázi, která se odpaří do sucha.
Celkový výtělek frakce A spolu в frakcí B: 12,8 g (80 % theorie).
g směsi, sestávající z frakcí A a B, se rozpustí ve 20 ml acetonu. Vzniklý roztok se vnese na preparativní kolonu plněnou silikagelem (obsah přibližně 350 g silikagelu o zrnění 70 až 230 mesh) v acetonu. Eluce se provádí acetonem. Frakce В eluuje před frakcí A a tím se podaří izolovat frakci В v čistém stavu v dobrém výtěžku.
Frakce B: (S)-metoprololový monoester kyseliny (R,R)-0,0-dibenzoylvinné; výtěžek 1,1 g;
= -57,2 0 (C=l, chloroform); optická čistota větší než 98 %·
Charakter NMR spektra je v souladu se strukturou.
CS 271 307 B2
Příklad 10
Obdobně jako v příkladech 1 až 3 ee anhydrid kyseliny (R,R)-0,0-dibenzylvinné nechá reagovat s Acebutololem.
Vzniklá diastereomerní esterová směs ae rozdělí pomocí vysokotlaké kapalinové chromá tografie 8 reverzními fázemi*
Chromatografický dělicí Bystám:
Mobilní fáze: 2 %ní kyselina octová v H^O bidest., pH upraveno amoniakem na 3,7^ methanol /65-35
Kolona jako v příkladu 6 kŘ » 9,55; kg = 20,11; <7 = 2,1.
Příklad 11
18,15 g (0,05 mmolu) (R,S)-Celiprololu v podobě báze se spolu s 9 g (0,055 mmolu) kyseliny trichloroctové rozpustí při teplotě místnosti ve 100 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se vysuěí síranem hořečnatým, který se odfiltruje, а к filtrátu se přidá 17 g (0,079 mmolu) anhydridu kyseliny (R,R)-0,0-diасеtylvinné. Vzniklá směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti, načež se к tomuto organickému roztoku přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se intenzivně míchá. Po rozdělení fází se tento postup opakuje. Pak se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a dichlormethan se odpaří v rotační odparce při teplotě místnosti. Jako zbytek se získá amorfní tuhá látka, která je směsí (R)- a (S)-celiprololového monoesteru kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinné (frakce A a frakce B). Výtěžek: 29 g směsi diastereomerů (přibližně 90 % theorie).
(Podle vysokotlaké kapalinové chromátografické analýzy jsou přítomny ještě malé podíly reagenčního činidla)· g směsi diastereomerů frakce A a frakce В se rozpustí v 50 ml acetonu a vzniklý roztok se vnese na preparativní kolonu, která je naplněna 500 g silikagelu (Si 60, 230 až 400 mesh)· Elučním činidlem je směs acetonu s isopropanolem (1 : 1). Frakce eluuje před frakcí A. Tím se podaří izolovat frakci В v Čistém stavu v dobrém výtěžku. Výtěžek: 2 g (40 % theorie) frakce B; levotočivý celiprololový monoester kyseliny (R,R)-0,0-diасеtylvinné· C = -41,3 0 (c=l,0 dichlormethan); optická čistota větší než 98 %
2,2 g smě8né frakce a 2,4 g frakce A znečištěné přibližně 10 % frakce B; 0,8 g (16 % theorie) frakce A; pravotočivý celiprololový monoeBter kyseliny (R,R)-O,O-diacetylvinné.
C = *54,5 0 (c=l,0 dichlormethan); optická Čistota větší než 98
Chromátografické dělení směsi diastereomerů na tenké vrstvě; silikagelová destička Si 60 (Merck) (alufólie);
Eluční činidlo; směs isopropanolu s acetonem (1 : 1)
Hodnoty R, = . oó = 2,87; (detekční dráha 10 cm) 1 frakce A 0,16
Spektroskopické údaje:
^H-NMR spektrum (dimethylsulfoxid-dQ) TMS jakožto vnitřní standard, (f (ppm)
CS 271 307 B2
Varian XL200. CH kyseliny vinné
Frakce A ; = 4,93 a 4,86 ppm (d,I 3 7,5 Hz) Frakce В : = 5,50 a 5,20 ppm (d,I = 6,5 Hz)
Příklad 12
18,4 g (50 mmolů) (R,S)-Celiprololu se spolu s 9 g (55 mmoly) kyseliny trichloroctové rozpustí při teplotě místnosti ve 100 ml diehlormethanu. Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušicího prostředku se přidá 23,8 g (70 mmolů) anhydridu kyseliny (R,R)-0,0-dibenzoylvinné a směs se míchá při teplotě místnosti. Po přibližně 2 hodinách reakční doby se nadbytek reakčního činidla odsaje a organická fáze se dvakrát protřepe vždy s 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a jednou promyje 50 ml čisté vody. Zbývající organická fáze se po vysušení síranem hořečnatým odpaří v rotační odparce při teplotě místnosti do sucha, čímž se získá tuhý amorfní zbytek, sestávající z (R)- popřípadě (S)-celiprololového monoesteru kyseliny (R,R)-0,0-dibenzoylvinné.
Výtěžek: 33 g (přibližně 90 % theorie) diastereomerní směsi frakce I а II.
(Podle vysokotlaké kapalinové chromatografické analýzy jsou přítomny ještě malé podíly reagenčního činidla).
g směsi diastereomerů z frakce I a frakce II se rozpustí v 50 ml acetonu a vzniklý roztok se vnese na preparativní sloupec v koloně, naplněné 500 g silikagelu Si 60 (230 až 400 mesh), a pomocí směsi acetonu s isopropanolem (18 : 1) jakožto elučního činidla se rozdělí ve frakci I a frakci II.
Frakce II eluuje před frakcí I a lze ji tímto způsobem připravit v dobrém výtěžku. Výtěžek: 4,1 g (82 % theorie) frakce II levotočivého celiprololového monoesteru kyseliny (R,R)-0,0-dibenzoylvinné, která je znečištěna přibližně 10 % frakce I.
Z této frakce II lze opakováním dělení na koloně za stejných podmínek jednoduše získat
3,5 g (70 % theorie) čisté frakce II.
C = -62,6 ° (c=l,0 dichlormethan); optická čistota vyšší než 98 %; ^H-NMR spektrum (CDCl^) TMS jakožto vnitřní standard, cT (ppm); Varian XL200; CH kyseliny (R,R)-vinné; = 5,56 a 5,45 ppm (d.I. = 7 Hz).
Chromatografické dělení směsi diastereomerů na tenké vrstvě; Silikagelová destička (alufólie) Si60, Merck;
eluční Činidlo: směs isopropanolu s acetonem (18 : 1).
hodnoty = ά = 5,55 (detekční dráha 11 cm) 1 frakce I 0,09
Pomocí chromátografie na tenké vrstvě je tedy možno jednoduše a dobře sledovat a kontrolovat chromátografickou frakci na koloně.
Příklad 13 g (25 mmolů) (R,S)-Celiprololu v podobě báze se spolu s 5 g (60 mmoly) kyseliny trichloroctové rozpustí při teplotě místnosti ve 100 ml diehlormethanu. Tento roztok se pak vysuší síranem hořečnatým.
CS 271 307 B2
Po odstranění sušicího činidla se přidá 9 g (80 mmolů) anhydridu kyseliny (8,S)-0,0-diacetylvinné a roztok se míchá při teplotě místnosti 90 minut. Pak se organický roztok dvakrát protřepe vždy s 25 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu se promyje vodou. Po vysušení organické fáze síranem hořečnatým se tato fáze odpaří v rotační odparce do sucha, čímž se získá amorfní prášek sestávající z (R)- a (S)-celiprololového monoesteru kyseliny (S,S)-0,0-diасеtylvinné (frakce a a frakce b). Výtěžek 13 g směsi diastereomerů (přibližně 85 % theorie). Tuto směs je možno stejným postupem jako v příkladu 11 rozdělit adsorpčním chromatografiekým postupem v optické antipody, přičemž ovšem dochází к opačnému pořadí píků. Frakce b, která eluuje před fází a, je nyní pravotočivý celiprololový monoester kyseliny (S,S)_ -Ο,Ο-diacetylvinné· Frakce .a je odpovídající isomer, totiž levotočivý celiprololový monoester kyseliny (S,8)-0,0-diacetylvinné.
Frakce В z příkladu 11 a frakce b z tohoto příkladu se chovají enantiotropně (rovněž tak frakce A a a), což znamená, že projevují stejné chromátografické vlastnosti v nechirálních chromatografických systémech. Chromátografické dělení na koloně a podmínky jako v příkladu 11.
Výtěžek: 1,9 g (38 % theorie) frakce b pravotočivého celiprololového monoesteru kyseliny (S,S)-QP-diacetylvinné £^]21°C = 4О,9 о (с=1>0 dichlormethan)
Chromatografické dělení směsi diastereomerů na tenké vrstvě: Silikagelová destička (alufólie) Si60, Merck; eluění činidlo: směs isopropanolu s acetonem (1 : 1); detekční dráha 11 cm.
Hodnoty R* = -Г^££_Ь_Ож46_ . η = 2f87 1 frakce a 0,16
Příklad 14
Z níže uvedených Д-blokátorú se obdobně podle příkladů 1 až 3 a 11 a 12 připraví monoestery kyseliny (R,R)-O,O-diethylvinné. Dělení se provádí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi.
Chromatografický dělicí systém:
Kolona jako v příkladu 6; mobilní fáze: 0,1 molární kyselina fosforečná, upravená vodným roztokem amoniaku na pH 3,6 - methylalkohol /50-50.
Ester (R) popřípadě (8)alkanolaminu kR k8 > = _ks_ kR
Propranolol 5,45 11,45 2,1
Metoprolol 1,81 3,43 1,89
Celiprolol 0,62 1,0 1,61
Pindolol 0,86 1,57 1,83
Kyseliny (R,R)- popřípadě (S,S)-0,0-diacyl-, dialkyl- a dibenzylvinné popřípadě jejich anhydridy, použité ve výše uvedených příkladech provedení, se připraví postupy známými z literatury.
CS 271 307 B2
Příklad 15
Obdobně jako v příkladu 11 se (R,S)-Celiprolol v podobě báze nechá reagovat s anhydridem kyseliny (R,R)-0,0-di-(^-dichlorvinyl)-vinné. Dělení se provádí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s reverzními fázemi.
Chromátografický dělicí systém:
4 kolona jako v příkladu 6$ mobilní fáze; 0,1 molární kyselina fosforečná (pH upraveno koncentrovaným vodným roztokem amoniaku na 3,6) - methanol / 40 - 60.
, kp = 1,58; kg = 2,63; ά = 1,66
Použitá kyselina (R,R)-0,0-di(^-dichlorvinyl)-vinná byla Shanem a Alimchandanim (J. Indián Chem. Soc., 11, str. 548 (1934)) označena jako kyselina (R,R)-O,O-QÓ-dichlorethyl)-vinná. V tomto příkladu byla analogicky připravena, izolována extrakcí etherem a překrystálována ze směsi dichlormethanu s chloroformem.
Teplota tání 125 °C, = -49,1 (c=l,0 methanol)
Ze spektroskopické analýzy vyplývá, že jde o íi> -dichlorvinylovou sloučeninu.
Příklad 16
Postupem podle příkladu 1 se (R,S)-Propránolol nechá reagovat s kyselinou (R,R)-0,0-diасеtylvinnou a vzniklá směs isomerů diasteromerního (R)- a (S)-propranololováho monoesteru kyseliny (R,R)-0,0-diacetylvinné se dále zpracuje. Při jednotlivých reakcích se použije rozpouštědel a jako ochranných skupin kyselin, jak jsou uvedeny v následující tabulce.
Za použití diethyletheru jako rozpouštědla a jeho následným odstraněním se získá viskozní zbytek, který při teplotě 60 °C přejde v taveninu. V této tavenině probíhá reakce s výtěžky až nad 85 % (viz poslední příklad v následující tabulce).
(R,S)-Propranolol rozpouštědlo ochranná skupina reakční doba reakční teplota výtěžek
báze nebo hydrochlorid (množství v mmolech) (množství v ml) (množství v mmolech) (hodiny) (°C) (% theorie)
báze (2) aceton (3) kyselina trichloroctová (3) 3 50 80
báze (2) aceton (3) — 3 50 75
báze (2) acetonitril (3) kyselina trichloroctová (3) • 3 50 80
báze (2) acetonitrii (3) — 3 50 70
báze (10) tetrahydrofuran (15) kyselina trichloroctová (15) 3 50 85
báze (2) dimethyleulfoxid (3) kyselina trichloroctová (3) 4 50 60
báze (2) dimethylformamid (3) kyselina trichloroctová 4 50 65
(3)
CS 271 307 B2
(R,S)-Propranolol rozpouštědlo ochranná skupina reakční doba reakční teplota výtěžek
báze nebo hydrochlorid (množяtví v mmolech) (množství v ml) (množství v mmolech) (hodiny) (°C) (% theorie)
báze (2) toluen (3) kyselina trichloroctová (3) 24 50 90
báze (2) ethylenglykoldimethylether (3) kyselina trichloroctová (3) 24 50 50
báze (2) ethylacetát (3) kyselina trichloroctová (3) 2 60 85
báze (2) N-methylpyrrolidon-2 (3) kyselina trichloroctová (3) 1 50 70
hydrochlorid (2) N-methylpyrrolidon-2 (3) kyselina chlo rovodíková - 2 50 30
hydrochlorid (10) dimethylformamid (3) kyselina chlo rovodíková - 3 50 60
báze (2) diethylether (6) kyselina trichloroctová (3) 3 60 85
po odpaření tavenina při teplotě 60 °C
Příklad 17
Obdobně jako v příkladu 1 ве (R,S)-Propranolol nechá reagovat se substituovanými anhydridy kyseliny (R,R)-0,0-vinné, uvedenými v následující tabulce, přičemž se jako rozpouštědla použije 1,2-dichlorethanu a jako ochranné skupiny kyseliny trichloroctové. Dělení směsí isomerů vzniklých diastereomemích propranololových monoestérú (R,R)-0,0-disubstituované kyeeliny vinné se provádí obdobně jako v příkladu 6 pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s reverzním fázovým systémem·
Chromátografický dělící systém:
sloupec 250 x 4,0 mm vnitřní průměr, Polygosil RP^, 7 /um mobilní fáze a) 2 %ní kyše-
lina octová v dvakrát destilované vodě, pH upraveno amoniakem na 3,7 -methanol /obje-
mový poměr 50 : ky jako v odst. reakční složka 50/ a) (objemový poměr 30 : 70/ b) stejné slož-
mobilní fáze k* k' derivátu ^derivátu R-Propra- 8-Propranololu nololu
anhydrid kyseliny (R,R)-O,O-diасеtylvinné a) 2,2 3,3 1,85
anhydrid kyseliny (R,R)-0,0-di-3-chlorpropíonylvinné a) 6,3 11 1,74
anhydrid kyseliny lR,R)-OfO-dii sovaleroylvinné b) 1,82 3,36 1,85
CS 271 307 B2
reakční složka mobilní fáze ^derivátu R-Propranololu ^derivátu S-Propranololu , kS = --Г KR
anhydrid kyseliny (R,R)-O,O-difenylасеtylvinné b) 1,18 1,82 1,54
anhydrid kyseliny (R,R)-O,O-di-trimethylacetylvinné b) 1,82 2,82 1,55
anhydrid kyseliny (R,R)-O,O-di-terc.butylvinné b) 1,95 3,45 1,77
anhydrid kyseliny (R,R)-O,O-dibenzoylvinné b) i,n 2,44 2,2
Anhydridy kyseliny (R,R)-0,0-diacylvinné, jako anhydrid kyseliny (R,R)-0,0-diacetylvinné anhydrid kyseliny (R,R)-0,0-di-3-chlorpropionylvinné anhydrid kyseliny (R,R)-0,0-diisovaleroylvinné anhydrid kyseliny (R,R)-O,O-difenylacetylvinné anhydrid kyseliny (R,R)-0,0-di-trimethyláce tylvinné použité к reakci, se připraví obdobné a mají tyto vlastnosti:
* +81»7 ° (c=1»01 chlorethan)
С = +45 o (0=0,534 dichlorethan) [^546°° = +51,2 0 (c=O,5O6 dichlorethan) ^^546 C = +39,7 0 (c=C,494 dichlorethan)
Anhydrid kyseliny (R,R)-O,O-di-terc.butylvinné se připraví takto:
V tlakové láhvi se к 10 g diaethylesteru kyseliny (R,R)-vinné ve 140 ml dlethylenglykoldimethyletheru přidá 40 ml isobutenu a 3 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se ponechá stát 48 hodin za třepání při teplotě místnosti. Po zneutralizování zředěným louhem draselným se reakční втёв protřepe etherem a posléze překrystaluje z petroletheru.
g získaného bisetheru (o teplotě tání 68 °C) se zahřívá v 80 ml 50 %ního dimethylsulfoxidu 3 hodiny při teplotě 100 °C se 3 g louhu draselného. Po okyselení se reakční směs protřepe etherem, promyje vodou a po vysušení se přidá ekvimolární množм ství dicyklohexylkarbodiimidu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se oddělí vzniklá dicyklohexylmočovina, ether se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z n-hexanu. gíská se čistý anhydrid kyseliny (R,R)-0,0-di-terč.butylvinné * o indexu otáčení θ = +107,3 0 (C=O,996 dichlorethan).

Claims (13)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby monoeBterů kyseliny vinné s opticky aktivními alkanolaminy obecného vzorce I (I)>
    ve kterém
    A znamená nitrofenylový, naftyloxymethylový nebo indolyloxymethylový zbytek nebo substituovanou fenyloxyskupinu obecného vzorve kterém
    R3
    R4
    R2
    Й1 ve kterém
    R5 znamená znamená znamená znamená methoxyethylový zbytek nebo zbytek -HN-acyl, přičemž acyl znamená alkanoylový zbytek s nanejvýš dialkylkarbamoylový zbytek β 1 nebo 2 z alkylových skupin a vodík nebo zbytek CH^.CO-, vodík nebo rozvětvený alkylový zbytek uhlíku a
    4 atomy uhlíku nebo atomy uhlíku v každé se 3 nebo 4 atomy zbytek disubstituované (R,R) nebo (S,S)- kyseliny vinné obecného vzorce II
    HOOC - СН(ОЙ5) - CH(OB5) - co(II), znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylový zbytek, £>(β-dichlorvinylový zbytek, popřípadě chlorem substituovaný alkanoylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylacetylový zbytek, benzoylový zbytek nebo toluoylový zbytek, jakož i jejich solí s kyselinami nebo zásadami, vyznačující se tím, že se směs optických antipodů obecného vzorce III (III), ve kterém p 7 л
    A, R , RJ f R* a acyl mají výše uvedený význam, nechá reagovat v tavenině v aprotickém rozpouštědle s disubstituovanou kyselinou (R,R)- nebo (S,S)-vinnou obecného vzorce IV
    CS 271 307 B2
    НООС - CH(OR5) - CH(OR5) - COOH (IV), ve kterém
    R^ má výše uvedený význam, nebo s jejím anhydridem, přičemž se reakce s volnou kyselinou provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, načež se vzniklá směs dvojice ieomerů monoesterů kyseliny vinné obecného vzorce I izoluje, popřípadě převede v soli a/nebo popřípadě se rozdělí v opticky čisté monoestery kyseliny vinné.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se primární nebo sekundární aminoskupina ve sloučeninách obecného vzorce III před reakcí chrání a ochranná skupina se po skončení reakce 8 disubstituovanou kyselinou vinnou obecného vzorce IV nebo s jejím anhydridem opět odštěpí.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, Že к ochraně aminoskupiny se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s kyselinou toluensulfonovou, kyselinou trichlor octovou nebo s kyselinou chlorovodíkovou a tato ochranná skupina se po skončení reakce s kyselinou vinnou obecného vzorce IV nebo jejím anhydridem odstraní zalkalizováním.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se eeterifikace provádí v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu, acetonu, acetonitrilu, toluenu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu! tetrahydrofuranu fthylenglykoldimethyletheru, ethylacetátu, diethyletheru nebo N-methylpyrrolidonu-2 při teplotách od teploty místnosti do 90 °C.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se dvojice optických isomerů monoesterů kyseliny vinné obecného vzorce I od sebe oddělí selektivní krystal!žací, extrakcí acetonem, isopropanolem, dichlormethanem, dichlorethanem, chloroformem, ethylacetátem, směsí cyklohexánu s toluenem, tetrahydrofuranem, dioxanem, etherem, pufrovým roztokem fosforečnanu amonného nebo fosforečnanu alkalického kovu nebo chromatograficky.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se dělení provádí adsorpční chromátografií na sloupci silikagelu nebo oxidu hlinitého za použití organických elučních činidel.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že jako elučního Činidla se použije směsi acetonu s isopropanolem.
  8. 8. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se dělení provádí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzní fázovou soustavou.
  9. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že jako mobilní fáze se použije směsi methanolu s pufrem.
  10. 10. Způsob podle bodů 1 až 9, vyznačující se tím, Že jako výchozí látky se použije směsi optických antipodů obecného vzorce III, ve kterém symbol A znamená zbytek obecného vzorce
    CS 271 307 B2 ve kterém znamená zbytek vzorce (C2H^)2 - N - CO - NH -,
    R^ znamená асеtylový zbytek a p R znamená terč, butylový zbytek.
  11. 11. Způsob podle bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije směsi optických antipodů obecného vzorce III, ve kterém symbol A znamená naftyloxymethylový zbytek a R2 znamená isopropylový zbytek nebo vodík.
  12. 12. Způsob podle bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije směsi optických antipodů obecného vzorce III, ve kterém symbol A znamená zbytek obecného vzorce ve kterém
    R^ znamená methoxyethylový zbytek a znamená atom vodíku, a p
    R znamená isopropylový zbytek.
  13. 13. Způsob podle bodů 1 až 12, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije směsi optických antipodů obecného vzorce III, ve kterém symbol A znamená p-nitrofenylový zbytek a symbol R2 znamená isopropylový zbytek.
CS846251A 1983-08-19 1984-08-17 Method of tartaric acid's optically pure monoesters production with optically pure active alkanolamines CS271307B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3330005A DE3330005A1 (de) 1983-08-19 1983-08-19 Weinsaeuremonoester von optisch aktiven alkanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS625184A2 CS625184A2 (en) 1989-04-14
CS271307B2 true CS271307B2 (en) 1990-09-12

Family

ID=6206976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS846251A CS271307B2 (en) 1983-08-19 1984-08-17 Method of tartaric acid's optically pure monoesters production with optically pure active alkanolamines

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4652672A (cs)
EP (2) EP0145840B1 (cs)
JP (1) JPS6048954A (cs)
AT (2) ATE26974T1 (cs)
AU (1) AU573242B2 (cs)
CA (1) CA1239646A (cs)
CS (1) CS271307B2 (cs)
DD (1) DD231068A1 (cs)
DE (3) DE3330005A1 (cs)
DK (2) DK395884A (cs)
ES (1) ES535243A0 (cs)
FI (1) FI84910C (cs)
GR (1) GR82176B (cs)
HU (1) HU193587B (cs)
IL (1) IL72634A (cs)
NO (1) NO159083C (cs)
PL (1) PL146074B1 (cs)
PT (1) PT79044B (cs)
RO (1) RO91183B (cs)
SU (1) SU1297723A3 (cs)
YU (1) YU45646B (cs)
ZA (1) ZA846225B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0355583B1 (en) * 1988-08-10 1995-01-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cardiotonics
US5198448A (en) * 1988-08-10 1993-03-30 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Cardiotonics
AU5546490A (en) * 1989-04-24 1990-11-16 Wilhelm Fleischhacker Enantiomer-free 1,2-aminoalcohols acetalically protected on the oxygen, their production and use
JPH0674243B2 (ja) * 1989-12-27 1994-09-21 ダイソー株式会社 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法
FI93833C (fi) * 1992-05-14 1995-06-12 Orion Yhtymae Oy Menetelmä propionihappojohdosten valmistamiseksi
WO2003029199A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzene et procede de preparation et d'utilisation associe
JP2005104895A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL300886A (cs) * 1962-11-23
US3541130A (en) * 1967-02-06 1970-11-17 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes
CH635573A5 (en) * 1977-03-24 1983-04-15 Sandoz Ag Process for preparing novel 1,2-dihydroxypropane derivatives
GB8315495D0 (en) * 1983-06-06 1983-07-13 Sumitomo Chemical Co Fungicidal aniline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU3176284A (en) 1985-02-21
HU193587B (en) 1987-10-28
JPS6048954A (ja) 1985-03-16
EP0135162A2 (de) 1985-03-27
RO91183B (ro) 1987-07-31
CA1239646A (en) 1988-07-26
AU573242B2 (en) 1988-06-02
NO159083B (no) 1988-08-22
PL146074B1 (en) 1988-12-31
IL72634A0 (en) 1984-11-30
FI84910B (fi) 1991-10-31
YU142784A (en) 1988-04-30
DE3481839D1 (de) 1990-05-10
FI843148A (fi) 1985-02-20
PT79044A (en) 1984-09-01
NO843285L (no) 1985-02-20
FI84910C (fi) 1992-02-10
PL249228A1 (en) 1985-05-21
US4652672A (en) 1987-03-24
IL72634A (en) 1987-12-20
EP0135162B1 (de) 1990-04-04
EP0145840A1 (de) 1985-06-26
DK395884A (da) 1985-02-20
RO91183A (ro) 1987-07-30
EP0145840B1 (de) 1987-05-06
ATE51614T1 (de) 1990-04-15
DK395884D0 (da) 1984-08-17
ZA846225B (en) 1985-03-27
YU45646B (sh) 1992-07-20
ES8601098A1 (es) 1985-10-16
DD231068A1 (de) 1985-12-18
DK151892A (da) 1992-12-18
CS625184A2 (en) 1989-04-14
FI843148A0 (fi) 1984-08-10
ATE26974T1 (de) 1987-05-15
PT79044B (en) 1986-08-12
DE3463500D1 (en) 1987-06-11
DE3330005A1 (de) 1985-02-28
SU1297723A3 (ru) 1987-03-15
GR82176B (cs) 1984-12-13
ES535243A0 (es) 1985-10-16
EP0135162A3 (en) 1986-04-16
NO159083C (no) 1988-11-30
HUT34949A (en) 1985-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3127604B1 (en) Process for the preparation of lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
US4562263A (en) Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
WO2008084383A2 (en) Process for preparing vildagliptin
EP3386945A1 (en) Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
CN112739683B (zh) 布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP0430336B1 (en) Process for the preparation of 4-O-phosphates of dopamine and dopamine derivatives
EP1200386B1 (en) Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters
CS271307B2 (en) Method of tartaric acid&#39;s optically pure monoesters production with optically pure active alkanolamines
EP3266761B1 (en) 3-phenylisoserine derivative production method
US5041573A (en) Optically active carboalkylated amino alcohols and their utilization in optical resolution
US4416827A (en) Process for the resolution of the racemate (1RS,2SR)-2-amino-1-phenyl-propan-1-ol
KR100554085B1 (ko) 광학적으로 활성인 형태의 아지리딘-2-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법
FI88292C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
Kolodiazhnyi et al. Stereoselective way to derivatives of N-phosphorylated amino acids
JPS61129159A (ja) 保護化アミノ酸アミド化合物の精製法
Cordero et al. Application of Mosher's method for absolute configuration assignment and resolution of 2‐hydroxypyrrolizidinones
Williams Asymmetric syntheses of unnatural amino acids and hydroxyethylene Peptide isosteres
WO2006051000A2 (en) Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine
EP0064797B1 (en) N-diarylmethyl-3-amino-4-alkenaryl-2-azetidinones and their preparation
CN115197115A (zh) 一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用
SU1189859A1 (ru) Хиральные производные ( @ )-или ( @ )-2- @ -( @ -бензилалкил)аминобензофенона как реагенты дл получени оптических изомеров @ -аминокислот
SU1641812A1 (ru) Способ получени 7-(2-гидроксиэтил)-7Н-бензо[с]карбазола
US4416828A (en) Process for the resolution of the racemate S-(carboxymethyl)-(RS)-cysteine (A)
JP3011480B2 (ja) １，３−ベンゾジオキソール類
HU1800169A2 (hu) Eljárás ozanimod előállítására