Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, optycznie czystych jednoestrów kwasu winowego z optycznie czynnymi alkanoloaminami oraz ich soli z kwasami lub zasadami. Te nowe jednoestry szczególnie nadaja sie do latwego wytwarzania optycznie czystych alkanoloamin.Wiadomo, ze rózne arylo-, aryloksymetylo- lub heteroaryloksymetyloetanoloaminy, m. in. etanoloaminy o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza grupe nitrofenylowa, naftyloksymetylowa lub indoliloksymetylowa albo podstawiona grupe fenoksymetylowa o wzorze 5, gdzie R3 stanowi grupe metoksyetylowa lub grupe Acyl-NH-, przy czym Acyljest nizszym rodnikiem alkanoilowym o co najwyzej 4 atomach wegla lub rodnikiem dwualkilokarbamoilowym o 1 lub 2 atomach wegla w kazdym podstawniku alkilowym, a R4 stanowi atom wodoru lub rodnik acetylowy, sa cennymi lekami. Do grupy tej obok innych farmaceutycznie cennych alkoholoamin zaliczaja sie tez znane substancje /5-blokujace, np. substancja o nazwie Nifenalol, w przypadku której symbol A we wzorze 3 oznacza grupe p-nitrofenylowa, a R2 oznacza rodnik izopropylowy, substancja o nazwie Propranolol, w przypadku której symbol A we wzorze 3 oznacza grupe 1-naftyloksymetylowa, a R2 oznacza rodnik izopropylowy, substancja o nazwie Norpropranolol, w przypadku której symbol A we wzorze 3 oznacza grupe 1-naftyloksymetylowa, a R2 oznacza atom wodoru, substancja o nazwie Pindolol, w przypadku której symbol A we wzorze 3 oznacza grupe 4-indoliloksymetylowa, a R2 oznacza rodnik izopropylowy, oraz nastepujace substancje /3-blokujace o wzorze 3, w którym A oznacza grupe o wzorze 5, a mianowicie: substancja o nazwie Practolol, w przypadku której symbol R3 oznacza grupe acetyloaminowa, R4 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza rodnik izopropylowy, substancja o nazwie Metoprolol, w przypadku której symbol R3 oznacza grupe metoksyetylowa, R4 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza rodnik izopropylowy, substancja o nazwie Celiprolol, w przypadku której symbol R3 oznacza grupe N',N'-dwuetyloureidowa, R4 oznacza rodnik acety¬ lowy, a R2 oznacza rodnik Ill-rz.-butylowy, i substancja o nazwie Acetobutolol, w przypadku której symbol R3 oznacza grupe n-butyryloaminowa, R4 oznacza rodnik acetylowy, a R2 oznacza rodnik izopropylowy.2 146 074 Wszystkie te zwiazki maja centrum chiralnosci, totez wystepuja one w postaci racematu.Wiadowo, ze dzialanie blokujace /3i-receptory nalezy przypisac glównie enancjomerowi lewo- skretnemu. Z tego tez powodu rozdzielanie racematu ma duze znaczenie.Dla poszczególnych substancji/3-blokujacych, m. in. dla substancji objetych ogólnym wzorem 3, prowadzono juz rozdzielanie racematu. Mozliwosc dokonania tego polega na tworzeniu soli tych racemicznych substancji ^-blokujacych z kwasami optycznie czynnymi i na rozdzielaniu diaste- reoizomerycznej pary soli droga frakcjonowanej krystalizacji na podstawie rózniacych sie wlasci¬ wosci rozpuszczalnosci. Jako takie kwasy, którejuz stosowano do wyodrebniania poszczególnych zwiazków o ogólnym wzorze 3 z substancji /3-blokujacych, nalezy wspomniec np. kwas kamforosulfonowy-10(P.Newman.Optical Resolution Proceduresfor Chemical Compounds, tom I, Optical Resolution Information Center, Nowy Jork, 10471), oraz kwas (R,R)- lub (S,S)-0,0- dwubenzoilo- albo (R,R)- lub (S,S)-0,0-dwutoluilo-winowy (R. Howe, brytyjski opis patentowy GB-PS nr 1 069 343 i T. Leigh, Chem. Ind. Londyn, 36, 1977). Chociaz z tak otrzymanych soli optycznie czystych mozna droga alkalizowania latwo uzyskac optycznie czyste alkanoloaminy, to jednak sposoby te przewaznie sa niedogodne, poniewaz dla osiagniecia wystarczajacego rozdziela¬ nia sa one czesto zwiazane z kilkoma etapami krystalizacji, totez niezbedne sa dosc kosztowne i pracochlonne operacje, by zapobiec nazbyt duzym stratom substancji.Proponowano tez poddawac racemiczne substancje/J-blokujace, m. in. równiez poszczególne zwiazki o wzorze 3, reakcji z optycznie czystymi reagentami i przeprowadzac je w diastereoizome- ryczne produkty, które nastepnie rozdziela sie na podstawie rózniacychje wlasciwosci na enancjo- mery i rozszczepia na optycznie czyste substancje /J-blokujace. Jako takie reagenty optycznie czyste, np. w przypadku Propranololu lub Metoprololu, sluzyly bezwodnik Ill-rz.-butoksy- karbonylo-L-alaniny lub L-leucyny [J. Hermansson i C. von Bahr,J. Chromatogr. 227 (1982) 113], chlorek N-trójfluoroacetylo-S/-/-prolilu [S. Caccia i wspólpracownicy, J. Chromatogr. Science (1978) 543] albo izocyjaniany aralkilu [W.Dieterle i W. Faigle, J. Chromatogr. 259 (1983) 311].Wszystkie te odczynniki sa trudno dostepne i zwykle prowadza wskutek reakcji z aminowa grupa alkanoloaminy do produktów o strukturze amidu. Pomijajac fakt, ze takie amidy mozna rozszcze¬ piac tylko w dosc ostrych warunkach reakcji, co moze prowadzic do niepozadanej racemizacji, jest równiez miejsce utworzenia tej pochodnej dosc daleko odsuniete od centrum chiralnosci alkano¬ loaminy, czego nastepstwem sa mniejsze róznice we wlasciwosciach chemicznych i fizycznych tych diastereoizomerów niz w przypadku utworzenia 0-pochodnych.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze mozna rozdzielic alkanoloaminy o wzorze 3 na optycznie czyste izomery sposobem wiazacym latwosc przeprowadzania postepowania z dobrym efektem rozdzielania i prowadzonym bez uciazliwych operacji do produktów o wysokiej czystosci optycznej.Mozna osiagnac ten cel wówczas, gdy do rozdzielania wykorzysta sie nieoczekiwanie, bardzo silnie rózniace sie wlasciwosci chemiczne i fizyczne jednoestrów tych alkanoloamin o wzorze 3 z okreslonymi, optycznie czynnymi dwupodstawnikami kwasami (R,R)- lub (S,S)-winowymi o ogólnym wzorze 4, w którym R5 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik benzylowy, ewentualnie chlorem podstawiony prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkanoilowy o 1-5 atomach wegla, rodnik fenyloacetylowy, benzoilowy, toluoilowy lub fi, /3'-dwuchlorowinylowy.Sposób wytwarzania nowych, optycznie czystych jednoestrów kwasu winowego z optycznie czynnymi alkanoloaminami o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe nitrofenylowa, naftyloksymetylowa lub indoliloksymetylowa albo podstawiona grupe fenoksymetylowa o wzorze 5, gdzie R3 stanowi grupe metoksyetylowa lub grupe Acyl-NH-, przy czym Acyl jest nizszym rodnikiem alkanoilowym o co najwyzej 4 atomach wegla lub rodnikiem dwualkilokarbamoilowym o 1 lub 2 atomach wegla w kazdym podstawniku alkilowym, a R4 stanowi atom wodoru lub rodnik acetylowy, i dalej w którym R2 oznacza atom wodoru lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla, zas R1 oznacza rodnik dwupodstawionego kwasu (R,R)- lub (S,S)-winowego o ogólnym wzorze 2, przy czym R5 stanowi prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik benzylowy, ewentualnie chlorem podstawiony prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkanoilowy o 1-5 atomach wegla, rodnik fenyloacetylowy, benzoilowy, toluoilowy lub fi, /3'-dwuchlorowinylowy, oraz ich soli z kwasami lub zasadami, polega wedlug146 074 3 wynalazku na tym, ze mieszanine enancjomerów o ogólnym wzorze 3, w którym A i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w stopie lub w aprotonowym rozpuszczalniku z dwupodsta- wionym kwasem (R,R)- lub (S,S)-winowym o ogólnym wzorze 4, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, lub z jego bezwodnikiem, pod warunkiem, ze reakcje z wolnym kwasem prowadzi sie w obecnosci srodka kondensacyjnego, po czym wyodrebniacie utworzona mieszanine par enancjo¬ merówjednoestrów kwasu winowego o wzorze 1, a nastepnie prowadzi sie rozdzielanie otrzymanej mieszaniny racemicznej na enancjomery, które ewentualnie przeprowadza sie w sole.Jednoestry kwasu winowego o wzorze 1 mozna wskutek ich silnie rózniacych sie wlasciwosci chemicznych i fizycznych latwo rozdzielac na zwiazki optycznie czyste, przy czym bez uciazliwych operacji oczyszczania udaje sie osiagnac wysoka czystosc optyczna. Jako kwasy dwualkilowinowe okazaly sie szczególnie przydatne takie kwasy winowe, w których rodnik alkilowy zawiera 1-5 atomów wegla, korzystnie 1-4 atomów wegla, przy czym szczególnie korzystnymi sa rodnik metylowy, etylowy i Ill-rz.-butylowy.Korzystnie stosuje sie tez kwas dwubenzylowinowy.Rodnik alkanoilowy w kwasach dwualkanoilowinowych moze byc podstawiony chlorowcem, przy czym nalezy wyróznic np. rodnik trójchloroacetylowy. Korzystnymi sa niepodstawione rodniki alkano- ilowe o 1-4 atomach wegla, przy czym szczególnie korzystnym jest rodnik acetylowy. W rachube takze wchodza rodniki: fenyloacetylowy, benzoilowy lub toluoilowy, przy czym nalezy wyróznic szczególnie rodnik /J, /3'-dwuchlorowinylowy.Ze wzgledu na ich dobra podatnosc na rozdzielanie nalezy wyróznic przede wszystkim te jednoestry kwasu winowego o wzorze 1, w którym A oznacza grupe naftyloksymetyIowa, a R2 oznacza rodnik izopropylowy lub atom wodoru, a nadto takie jednoestry o wzorze 1, w których A oznacza grupe o wzorze 5, gdzie R3 stanowi grupe (C2H5)2N-CO-NH-, a R4 stanowi rodnik acetylowy, zas R2 oznacza rodnik Ill-rz.-butylowy, albo gdzie R3 stanowi grupe metoksyetylowa, a R4 stanowi atom wodoru, zas R2 oznacza rodnik izopropylowy.Nadto korzystne sa jednoestry kwasu winowego o wzorze 1, w którym A oznacza grupe p-nitrofenylowa, a R2 oznacza rodnik izopropylowy.Jako srodki kondensacyjne w przypadku reakcji wolnych kwasów mozna stosowac np. karbodwuimidy, takie jak dwucykloheksylokarbodwuimid, chlorek p-toluenosulfonylu, bezwod¬ nik trójfluorooctowy, chlorek sulfurylu, mieszanina dwumetyloformamidu i chlorku tionylu, tlenek glinowy i sita molekularne.Poniewaz grupa aminowa w zwiazkach o wzorze 3 jest pierwszorzedowa lub drugorzedowa, totez mozliwajest reakcja kwasu winowego o wzorze 4 lubjego bezwodnika takze z grupa aminowa i utworzenie amidu. Nieoczekiwanie jednak w przypadku reakcji prowadzonej w sposobie wedlug wynalazku korzystnie powstaja diastereoizomeryczne 0-pochodne, zas N-pochodne lub podwójnie podstawione pochodne powstaja tylkojako produkty uboczne. Droga stracenia mozna oddzielic te 0-pochodne od niepozadanych N-pochodnych.Celowojednak grupe aminowa zabezpiecza sie na czas trwania reakcji za pomoca znanych dla grup aminowych grup zabezpieczajacych, które mozna odszczepiac droga zmydlania lub uwodor¬ niania. Szczególnie korzystne jest jednak zabezpieczanie grupy aminowej droga tworzenia soli z mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, tworzacym z grupa aminowa wiazanie pary jonowej, tyko nieznacznie dysocjujace w warunkach estryfikacji. Kwas ten po przeprowadzonej estryfikacji mozna uwolnic na drodze alkalizowania np. przez traktowanie otrzymanego estru slaba zasada, np. wodnym roztworemNaHCO lub amina. Równiez mozliwe jest oddzielenie kwasu zabezpieczajacego grupe aminowa dopiero po rozdzieleniujednoestru kwasu winowego o wzorze 1 na optycznie czyste estry.Jako kwasy organiczne, swietnie nadajace sie do zabezpieczania grupy aminowej, nalezy wymienic kwasy sulfonowe i chlorowcokarboksylowe, zas jako kwasy nieorganiczne wchodza w rachube przede wszystkim kwasy mineralne. Korzystnie stosuje sie kwas toluenosulfonowy, trój- chlorooctowy, trójfluorooctowy lub kwas solny.Korzystna postacia wykonania sposobu wedlug wynalazku jest reakcja bezwodnika kwasu winowego o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze 3 w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze 5-150°C. Celowo temperature, zalezaca od stosowanego rozpuszczalnika oraz od reagentów, utrzymuje sie w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury 90°C, korzystnie w zakresie 40-90°C. Bezwodniki kwasów o wzorze 4 stosuje sie przy tym równomolowo lub w nadmiarze. Reakcje prowadzi sie z reguly w ciagu 2-36 godzin.4 146 074 Do aprotonowych rozpuszczalników zaliczaja sie korzystnie dwuchlorometan, 1,2-dwuchlo- roetan, aceton, acetonitryl, toluen, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy, tetrahydrofu- ran, dioksan, dwumetylowy eter glikolu etylenowego lub N-metylopirolidon-2. Rozpuszczalniki stosuje sie w stanie bezwodnym. Wode, która przez odczynniki, np. przez zawierajacy wode krystalizacyjna kwas p-toluenosulfonowy, mozna wprowadzic do srodowiska reakcji, usuwa sie celowo przed reakcja np. stosujac oddestylowanie. Tak otrzymana mieszanine diastereoizomery- cznych jednoestrów kwasu winowego o wzorze 1 mozna krystalizowac ze srodowiska wodnego, korzystnie wobec odczynu o wartosci pH od 0 do 9, po uprzednim usunieciu rozpuszczalnika korzystnie na drodze odparowania. Mozliwe jest równiez oddzielenie tych jednoestrów na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi, korzystnie dwuchlorometanem lub dwuchloroeta- nem i nastepne oddestylowanie rozpuszczalnika.Jezeli grupe aminowa w zwiazkach o wzorze 3 zabezpiecza sie kwasami, to kwas z suchej mieszaniny reakcyjnej celowo usuwa sie dodajac wodny roztwór slabej zasady. Kwasy te mozna usuwac tez droga traktowania roztworów estrów kwasu winowego za pomoca wodnych roztworów alkaliów. Takotrzymane estry diastereoizomeryczne o wzorze 1 z powodu swych grup kwasowych i zasadowych wystepujajako zwiazki obojnaczo jonowe lub w postaci soli wewnetrznych. Moznaje dodatkiem kwasów przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami lub dodatkiem zasad przeprowa¬ dzac w sole grupy karboksylowej.Z otrzymanej diastereoizomerycznej mieszaniny estrów o wzorze 1 mozna otrzymywac opty¬ cznie czyste estry o wzorze 1 na drodze rozdzielania na podstawie rózniacych sie wlasciwosci fizycznych i chemicznych, przy czym odpowiednimi sa selektywna krystalizacja lub ekstrakcja rozpuszczalnikiem organicznym oraz rozdzielanie chromatograficzne.Jako rozpuszczalniki, z których mozliwa jest krystalizacja frakcjonowana, wchodza w rachube chloroweglowodory, ketony, takie jak aceton, etery, estry, drugorzedowe i trzeciorzedowe alkohole, takie jak izopropanol, woda lub wodne roztwory buforowe. Przewaznie juz po 1-4 zabiegach krystalizacyjnych dochodzi sie do optycznie czystych estrów kwasu winowego o wzorze 1.Do rozdzielania korzystnie stosuje sie jednak ekstrakcje lub rozdzielania chromatograficzne.Do ekstrakcji dobiera sie takie rozpuszczalniki, w których estry o wzorze 1 nie ulegaja lub tylko wolno ulegaja solwolizie. Do takich rozpuszczalników nalezy zaliczyc chloroweglowodory, ketony, etery, estry, drugorzedowe i trzeciorzedowe alkohole, wode lub wodne roztwory buforowe, przy czym korzystnymi sa aceton, dwuchlorometan, dwuchloroetan, chloroform, octan etylowy, uklad cykloheksan-toluen, tetrahydrofuran, dioksan, eter etylowy, roztwory buforowe fosforanu metalu alkalicznego lub fosforanu amonowego.Jako chromatograficzne sposoby rozdzielania odpowiednie sa zarówno chromatografia cien¬ kowarstwowa, chromatografia kolumnowa jak i cieczowa chromatografia cisnieniowa. Korzystna jest chromatografia adsorpcyjna w kolumnach z zelu krzemionkowego lub z tlenku glinowego za pomoca eluentów organicznych, takich jak aceton, izopropanol, dwuchlorometan, cykloheksan lub toluen, przy czym jako eluent szczególnie korzystny jest uklad aceton/izopropanol. Nadto korzystna jest cieczowa chromatografia cisnieniowa z ukladem faz odwróconych, np. z odwrócona faza oktadecylowa — RP 18 (Reversed Phase-Octadecyl)jako faza nieruchoma. Jako faze ruchoma w tym ostatnim przypadku mozna stosowac kwasne substancje buforowe zmieszane z metanolem lub acetonitrylem.W cieczowej chromatografii (LC lub HPLC) osiaga sie rozdzielanie substancji na podstawie rózniacych sie chemiczno-fizycznych oddzialywan wzajemnych wewnatrz 3-obszarowego ukladu: rozdzielanych substancji, fazy nieruchomej i fazy ruchomej. W ukladzie odwróconym faz rozdzie¬ lanie mieszaniny opiera sie np. na podstawie róznej lipofilii substancji do fazy ruchomej i nieru¬ chomej, co nalezy opisywac przez rózne wspólczynniki podzialu. W stalych warunkach izokraty- cznych i izotermicznych (zdefiniowana faza nieruchoma np. RP 18 i zdefiniowana faza ruchoma, np.okreslona mieszanina metanol-substancja buforowa) opisuje sie zachowanie czasu retencji substancji przez jej calkowity czas retencji. Zalezy to od róznych parametrów kolumny i od predkosci przeplywu fazy ruchomej. Aby otrzymac dalece uniezalezniony opis zachowania sub¬ stancji w ukladzie chromatograficznym formuluje sie wedlug nizej podanego równania wspólczyn¬ nik pojemnosci k'i:146 074 5 kt tri-to i ? to w którym i oznacza substancje i, tn oznacza calkowity czas retencji substancji i, a t0 oznacza czas jalowy substancji nie opóznianej w takim samym ukladzie chromatograficznym.Aby latwo opisac zachowanie dwóch substancji wjednym i tym samym ukladzie chromatogra¬ ficznym definiuje sie pojecie relatywnej retencji lub inaczej wspólczynnika selektywnosci alfa, podajacego wedlug ponizszego równania zdolnosc rozdzielania mieszaniny substancji i-j: alfaij= -L k'i (substancja j jest dluzej opózniana niz substancja i).Wysokie wartosci alfa oznaczaja tym samym bardzo selektywne rozdzielanie okreslonej mieszaniny substancji, która w podanych nizej przykladach kazdorazowo stanowi diastereoizome- ryczna para izomerów. Wartosci k' i alfa stanowia zatem wielkosci fizykochemiczne, które sa specyficzne dla substancji i charakterystyczne dla substancji w danym ukladzie chromatografi¬ cznym (faza nieruchoma w polaczeniu z okreslona faza ruchoma). Wspomniane kryteria w podobny sposób obowiazuja dla chromatografii adsorpcyjnej (porównaj: Chromatogr. Trennmet- hoden, G. Schwendt, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1979).Na tej drodze otrzymane, optycznie czyste jednoestry kwasu winowego o wzorze 1 sa nadzwy¬ czaj odpowiednie jako substraty do wytwarzania optycznie czystych odmian wolnych alkanolo - amin o wzorze 3, poniewaz mozna je rozszczepiac solwolitycznie w lagodnych warunkach.To rozszczepianie zachodzi przewaznie w temperaturze od - 10°C do 40°C w warunkach kwasowych 4 lub zasadowych, np. za pomoca 0,1-ln wodnego roztworu kwasu solnego lub za pomoca 0,1-ln wodnego roztworu NaOH, albo na drodze przeestrowania np. w metanolu.I tak np. hydrolityczne rozszczepienie jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego i (R)-Propranolol'u zachodzi na drodze reakcji metanolowego roztworu NaOH w temperaturze pokojowej, przy czym reakcja trwa w ciagu 1 godziny. Otrzymuje sie przy tym czysty (R)-( + )- Propranolol o skrecalnosci [a]o20 — + 8,33° (c = 1,0 w 95% etanolu) i o 98% czystosci optycznej z wydajnoscia 88%. Mozna równiez np. z jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego i (S)- Propranolol'u na drodze traktowania metanolowym roztworem kwasu solnego w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej otrzymac S-Propranolol o optycznej czystosci powyzej 98% z wydaj¬ noscia 85% wydajnosci teoretycznej i o skrecalnosci [o:]d20 = -8,320 (c+ 1,0 w 95% etanolu).Inna mozliwosc wytwarzania optycznie czystych alkanoloamin o wzorze 3 polega na tym, ze mieszanine diastereoizomerycznych jednoestrów kwasu winowego o wzorze 1 poddaje sie stereo- specyficznej hydrolizie w warunkach kontrolowanego pH albo stereospecyficznej hydrolizie enzy¬ matycznej. Jednakze droga przez rozdzielanie optycznie czystych jednoestrów kwasu winowego o wzorze 1 jest korzystna.Podane nizej przyklady blizej objasniaja sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklady I-III i XVI dotycza wytwarzania mieszaniny diastereoizomerów zwiazku o wzorze 1.Przyklad I. 25,9 g (0,1 mola) bezwodnego zasadowego (R,S)-Propranolol'u rozpuszcza sie z 20,0 g (0,105 mola) kwasu p-toluenosulfonowego. H2O w 300 ml 1,2-dwuchloroetanu w tempera¬ turze pokojowej, a wode krystalizacyjna z kwasu toluenosulfonowego usuwa sie droga oddestylo¬ wania. Do przesaczonego roztworu dodaje sie 32,4g (0,15 mola) bezwodnika (R,R)-( + )-0,0- dwuacetylowinowego w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine w temperaturze okolo 80°C pod chlodnica zwrotna miesza sie w ciagu 24 godzin. Po usunieciu pod próznia rozpuszczalnika stala pozostalosc rozprowadza sie w 52% wodnym roztworze NaHCOs az do rozpuszczenia (okolo 200 ml) i nastepnie zakwasza In kwasem solnym do odczynu o wartosci pH = 2,5. Mieszanine izomerów diastereoizomerycznego jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego i (R,S)- Propranolol'u wytraca sie lub ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml CH2CI2. Po odpedzeniu ekstrahenta otrzymuje sie pozostalosc (38 g, wydajnosc równa 80% wydajnosci teoretycznej), która w acetonie doprowadza sie do krystalizacji.6 146 074 Powyzsze postepowanie mozna w zupelnie takich samych warunkach przeprowadzac równiez z bezwodnikiem (S,S)-(-)-0,0-dwuacetylowinowym jako reagentem i takze otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 80% wydajnosci teoretycznej odpowiednia mieszanine izomerów.Przyklad II. 1,81 g (7 mmoli) bezwodnego, zasadowego (R, S)-Propranoloru rozpuszcza sie w 20ml dwuchlorometanu i w temperaturze pokojowej zadaje sie za pomoca 3,02g (14 mmoli) bezwodnika (R,R)-( + )-0,0-dwuacetylowinowego oraz miesza w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunieciu pod próznia rozpuszczalnika pozostalosc mieszajac zadaje sie w tempera¬ turze pokojowej roztworem 16 mmoli NaHCC3 w 50 ml wody, przy czym otrzymuje sie krystali¬ czny osad. Odsacza sie go i przemywa woda, otrzymujac czysty jednoester kwasu (R,R)-0,0- dwuacetylowinowego i (S)-Propranoloru, z którego w przypadku hydrolizy uzyskuje sie optycznie czysty (wiecej niz 98%) (S)-(-)-Propranolol. Roztwór zawiera mieszanine diastereoizomerycznego jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego z (R)- i (S)-Propranolorem, która mozna pod¬ dac rozdzielaniu na enacjomery. Otrzymuje sie 0,7 g (42% wydajnosci teoretycznej) jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego z (S)-Propranolorem.Przyklad III. Z 2,34 g (10 mmoli) kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego sporzadza sie zawiesine w 15ml dwuchlorometanu i zadaje za pomoca l,72g (10 mmoli) bezwodnego kwasu toluenosulfonowego. Do calosci mieszajac wkrapla sie roztwór 1,3 g (5 mmoli) (R,S)-Propranoloru w 10 ml dwuchlorometanu, po czym wkrapla sie roztwór 2,06 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 15 ml dwuchlorometanu. Calosc miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsacza sie, a przesacz przemywa sie za pomoca 15 ml i 10 ml wody. Warstwe organiczna suszy sie, a rozpuszczalnik odpedza sie w wyparce obrotowej, pozostalosc zadaje sie wodnym roztworem NaHC03. Przesaczony roztwór wodny zakwasza sie do odczynu o wartosci pH = 3, a mieszanine pary diastereoizomerów estru kwasu winowego ekstrahuje sie dwuchlorometanem, który nastepnie zateza sie, a z pozostalosci sporzadza sie zawiesine w acetonie. Dalsza obróbka produktu reakcji nastepuje tak samo, jak w przykladzie I.Analogicznie do postepowan z tych przykladów mozna tez otrzymywac diastereoizomeryczne jednoestry kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego z Metoprolol'em.Przyklad IV. 15 g krystalicznej masy, stanowiacej mieszanine diastereoizomerów otrzy¬ mana wedlug przykladu I, umieszcza sie w nasadce aparatu Soxhlet'a i mieszajac ekstrahuje wielokrotnie acetonem. Po okolo 10 przeprowadzeniach przy objetosci rozpuszczalnika okolo 300 ml krystalizuje w odbieralniku czysty jednoester kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego z (S)-Propranolorem (frakcja II), natomiast czysty jednoester kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowi- nowego z (R)-Propranolorem (frakcja I) pozostaje w nasadce aparatu Soxhlet'a.Frakcja I: 7 gjednoestru kwasu (R,R)-dwuacetylowinowego z (R)-Propranolorem o tempera¬ turze topnienia 196-198°C, o skrecalnosci [cr]22546= 13,5° (c = 0,405 w DMSO, czyli w sulfotlenku dwumetylowym) i o optycznej czystosci wiekszej niz 98%.Frakcja II: 5 g jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego z (S)-Propranolorem o temperaturze topnienia 176-177°C, o skrecalnosci [cr]22546= + 33,0° (c = 0,98 w DMSO) i o opty¬ cznej czystosci wiekszej niz 98%.W acetonowym lugu macierzystym pozostaja 3 g mieszaniny frakcji I i frakcji II. Dane MRJ (magnetycznego rezonansu jadrowego) sa zgodne ze struktura.Jednoestry kwasu winowego, otrzymane podczas reakcji (R,S)-Propranoloru z bezwodnikiem (S,S)-0,0-dwuacetylowinowym, zamiast z bezwodnikiem (R,R)-00-dwuacetylowinowym, zacho¬ wuja sie w swej lipofilowosci lub ekstrahowalnosci odwrotnie niz w poprzednim schemacie obróbki, tzn. pozostaloscia w nasadce aparatu Soxhlet'a jest wówczas jednoester kwasu (S,S)-0,0- dwuacetylowinowego z (S)-Propranolorem, natomiast latwiej ekstrahowalna frakcja jest jednoe¬ ster kwasu (S,S)-0,0-dwuacetylowego z (R)-Propranolorem. Tego rodzaju wlasciwosci inwersyjne zwiazków diastereoizomerycznych maja charakter ogólnie obowiazujacej prawidlowosci i przeto obowiazuja tez w przypadku innych pochodnych kwasu (R,R)- lub (S,S)-0,0-dwuacetylowinowego z alkanoloaminami.Z powodu chemicznej struktury jednoestrów kwasu winowego z alkanoloaminami estry te wystepuja jako zwiazki jonowo obojnacze lub tworza sole wewnetrzne.Za pomoca mocnych kwasów, np. kwasu solnego mozna tez wytwarzac chlorowodorki w niewodnych rozpuszczalnkach aprotonowych. Taksamo sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych z grupa karboksylowa mozna wytwarzac droga równowaznikowego dodania wodo¬ rotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.146 674 7 PrzykladV.Rozdzielanie otrzymanej wedlug przykladu I mieszaniny diastereoizome- rycznych jednoestrów kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego z (R)- i (S)-Propranolorem na enan- cjomery za pomoca chromatografii cienkowarstwowej: plytki do chromatografii cienkowarstwo¬ wej: zel krzemionkowy o nazwie Kieselgel Si60 (produkt firmy Merck); eluent: aceton-izopropanol 1:1; droga rozwijania: 8 cm wartosc R,= frakcja II 0,41 alfa=178 frakcja I 0,23 P r z y k l a d VI. Analogicznie do postepowania z przykladu I Propranolol, Metoprolol, Ace- butolol, Pindolol, Norpropranolol i Nifenalol poddaje sie reakcji z bezwodnikiem (R,R)-0,0- dwubenzoilowinowym. Otrzymana diastereoizomeryczna mieszanine danego jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwubenzoilowinowego rozdziela sie za pomoca cieczowej chromatografii cisnieniowej (HPLC) z ukladem odwróconych faz.Chromatograficzny uklad rozdzielczy: kolumna 250X4,6 mm srednicy wewnetrznej, napelniona adsorbentem o nazwie Spherisorb RP15, 5/im; Faza ruchoma: 2% kwas octowy w wodzie redestylowanej nastawiony za pomoca NH3 na odczyn o wartosci pH = 3,7 - metano|/35-65.Tabela 1 k'R 4 1,38 0,88 1,88 1,63 0,63 k's 11 4,63 2,75 4,88 4,0 3,0 alfa = 2,75 3,35 3,13 2,59 2,5 4,8 Przyklad VII. Analogicznie do postepowania z przykladu I (R,S)-Propranolol poddaje sie reakcji z bezwodnikiem (R,R)-0,0-dwutoluilowinowym i diastereoizomeryczna mieszanina estru rozdziela sie droga cieczowej chromatografii cisnieniowej z ukladem odwróconych faz.Chromatograficzny uklad rozdzielczy: kolumna i faza ruchoma: jak w przykladzie VI k'R = 7,l,k's = 21,l,alfa = 2,98.Przyklad VIII. Analogicznie do postepowania z przykladu I (R,S)-Propranolol poddaje sie reakcji z bezwodnikiem (R,R)-0,0-dwumetylowinowym i rozdziela droga cieczowej chromatografii cisnieniowej z ukladem odwróconych faz.Chromatograficzny uklad rozdzielczy: kolumna: jak w przykladzie VI; faza ruchoma: 2% octan amonowy (pH = 3,7) - metanol/65-35fk'R = 5,8, k's — 8,7, alfa= 1,5.Przyklad IX. 7 g (26 mmoli) zasadowego (R,S)-Metoprokru razem z 4,4g (27 mmoli) kwasu trójchlorooctowego rozpuszcza sie w 150 ml 1,2-dwuchloroetanu w temperaturze pokojo¬ wej. Na wyparce obrotowej w celu odwodnienia odparowuje sie azeotropowo frakcje okolo 30 ml.Do pozostalego roztworu dodaje sie 18 g (53 mmoli) bezwodnika (R,R)-dwubenzoilowinowego i roztwór ten ogrzewa sie do temperatury okolo 80°C w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie roztwór od nadmiaru reagenta, a otrzymany jako pozostalosc roztwór zateza sie na wyparce obrotowej do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie za pomoca 50 ml acetonu i 100 ml 10% wodnego roztworu NaHC03, przy czym tworzy sie osad, stanowiacy mieszanine jednoestrów kwasu wino¬ wego z (R)- i (S)-Metoprolorem.Po odsaczeniu na nuczy i przemyciu osadu za pomoca wody sporzadza sie z niego zawiesine w 100 ml acetonu i miesza w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze pokojowej. Osad ponownie odsacza sie, otrzymujac wyzej nazwana mieszanine estrów, przy czym przewaza udzial jednoestru Ester z (R) lub (S) Propranolol Metoprolol Acebutolol Pindolol Norpropranolol Nifenalol8 146 074 kwasu (R,R)-0,0-dwubenzoilowinowego z (R)-Metoprolorem (frakcja A). Odpowiadajacy mu ester (S)-MetoproIol'u (frakcja B) wystepuje wzbogacony w warstwie acetonowej, która zateza sie do sucha. Lacznie otrzymuje sie 12,8 g (80% wydajnosci teoretycznej) frakcji A wspólnie z frakcjaB. \ 5 g mieszaniny frakcji A i frakcji B rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i podaje na preparacyjna ( kolumne z zelu krzemionkowego, umieszczona w acetonie, i eluuje acetonem. Frakcja B eluuje przed frakcja A i w ten sposób z wysoka wydajnoscia udaje sie czysto wyodrebnic frakcje B za pomoca odcinania frakcji.Frakcja B: 1,1 g jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwubenzoilowinowego z (S)-Metoprolorem o skrecalnosci [a]31546 = - 57,2° (c = 1 w CHCI3) i o optycznej czystosci powyzej 98%. Dane MRJ sa zgodne ze struktura.Przyklad X. Zgodnie z przykladami I-III bezwodnik (R,R)-0,0-dwubenzoilowinowy pod¬ daje sie reakcji z Acebutolol'em. Otrzymana diastereoizomeryczna mieszanine estrów rozdziela sie za pomoca cieczowej chromatografii cisnieniowej z ukladem odwróconych faz.Chromatograficzny uklad rozdzielczy: faza ruchoma: 2% kwas octowy w redestylowanej wodzie, nastawiony za pomoca NH3 na pH = 3,7 - metanol/65-35; kolumna: jak w przykladzie VI. k'R = 9,55, k's = 20,ll,alfa = 2,l.Przy klad XI. 18,15 g (0,05 mola) zasadowego (R,S)-Celiproloru razem z 9g (0,055 mola) kwasu trójchlorooctowego rozpuszcza sie w 100 ml dwuchlorometanu w temperaturze pokojowej, po czym roztwór suszy sie za pomoca MgS04. Do roztworu, uwolnionego od srodka suszacego, dodaje sie 17 g (0,079 mola) bezwodnika (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego i miesza roztwór w temperaturze pokojowej. Po 90-minutowej reakcji do organicznego roztworu dodaje sie 50ml nasyconego wodnego roztworu NaHC03 i energicznie miesza. Rozdzieliwszy warstwy powtarza sie ten zabieg ponownie. Warstwe organiczna suszy sie za pomoca MgS04, po czym odpedza sie dwuchlorometan w temperaturze pokojowej pod próznia na wyparce obrotowej. Jako pozostalosc otrzymuje sie bezpostaciowa substancje stala, czyli mieszanine jednoestrów kwasu (R,R)-0,0- dwuacetylowinowego z (R)- i (S)-Celiprolorem (frakcja A i frakcja B). Otrzymuje sie 29 g (okolo 90% wydajnosci teoretycznej) mieszaniny diastereoizomerów (o malej zawartosci reagenta wedlug analizy chromatograficznej HPLC). 10 g mieszaniny diastereoizomerów frakcji A i frakcji B rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i wstrzykuje do preparacyjnej kolumny z zelu krzemionkowego, napelnionej za pomoca 500 g zelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel Si60 (230-400 mesz.). Jako eluent stosuje sie mieszanine aceton/izopropanol (1:1). Frakcja B eluuje przed frakcja A i ta droga udaje sie z wysoka wydajnoscia wyodrebnic czysto frakcje B za pomoca odcinania frakcji. Wydajnosc: 2g (40% wydajnosci teoretycznej) frakcji B, czyli lewoskretnego jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylo- winowego z Celiprolorem o skrecalnosci [a]o20 — - 41,3° (c = 1,0 w dwuchlorometanie) i o czystosci optycznej powyzej 98%; 2,2 g frakcji mieszanej oraz 2,4g frakcji A zanieczyszczonej okolo 10% frakcji B; 0,8 g (16% wydajnosci teoretycznej) frakcji A, czyli prawoskretnego jednoestru kwasu (R,R)-0,0,-dwuacetylowinowego z Celiprolorem o skrecalnosci [a]D20 = +54,5° (c=l,0 w dwuchlo¬ rometanie) i o czystosci optycznej powyzej 98%.Rozdzielanie mieszaniny diastereoizomerów na drodze chromatografii cienkowarstwowej: plytki z zelu krzemionkowego o nazwie Kieselgelplatte Si60 (produkt firmy Merck, Alufolie); eluent: uklad izopropanol/aceton (1:1). wartosc Rf = * ' alfa = 2,87 (droga rozwijania = 10 cm). frakcja A 0,16 Dane spektroskopowe: 1H-MRJ (DMSO-dG) czterometylosilan (TMS) jako wzorzec wew¬ netrzny, delta (ppm) Varian XL 200. CH kwasu winowego: frakcja A delta = 4,93 i 4,86 ppm (d, I = 7,5 Hz), frakcja B delta = 5,50 i 5,20 ppm (d, I = 6,5 Hz).Przyklad XII. 18,4 g (50 mmoli) zasadowego (R,S)-Celiproloru razem z 9g (55 mmoli) kwasu trójchlorooctowego rozpuszcza sie w 100 ml dwuchlorometanu w temperaturze pokojowej.146 074 9 Roztwór ten suszy sie wówczas za pomoca MgSC4. Po usunieciu srodka suszacego do roztworu dodaje sie 23,8 g (70 mmoli) bezwodnika (R,R)-0,0-dwubenzoilowinowego i miesza ten roztwór w temperaturze pokojowej. Po 2-godzinnej reakcji nadmiar reagenta odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i organiczny roztwór wytrzasa sie dwukrotnie z porcjami po 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCC3 i jednokrotnie przemywa za pomoca 50 ml czystej wody. Pozostala warstwe organiczna, osuszywszy uprzednio za pomoca MgS04, zateza sie pod próznia na wyparce obroto¬ wej do sucha, otrzymujac stala bezpostaciowa pozostalosc, skladajaca sie z jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwubenzoilowinowego z (R)- lub (S)-Celiprolorem. Otrzymuje sie 33 g (okolo 90% wydajnosci teoretycznej) mieszaniny diastereoizomerów frakcji I i frakcji II (o niklej zawartosci reagenta wedlug analizy chromatograficznej HPLC). 10 g mieszaniny diastereoizomerów frakcji I i frakcji II rozpuszcza sie w 50 ml acetonu, podaje na preparacyjna kolumne z zelu krzemionkowego, napelniona 500 g zelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel Si60 (230-400 mesz.) i rozdziela za pomoca eluenta: aceton/izopropanol (18:1) na frakcje I i II. Frakcja II eluuje przed frakcja I i ta droga udaje sie z wysoka wydajnoscia wyodrebnic frakcje II za pomoca odcinania frakcji. Wydajnosc: 4,1 g (82% wydajnosci teoretycznej) frakcji II, czyli lewoskretnegojednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwubenzoilowinowego z Celiprolorem, którajest zanieczyszczona okolo 10% frakcji I. Z niej mozna latwo otrzymac 3,5 g (70% wydajnosci teorety¬ cznej) czystej frakcji II na drodze powtórzenia rozdzielania kolumnowego w takich samych warunkach. Otrzymana czysta frakcja II wykazuje skrecalnosc [a]D2° = -62,6° (c= 1 w dwuchlo- rometanie) i czystosc optyczna powyzej 98%.Dane spektroskopowe:1H-MRJ (CDCI3) TMS jako wzorzec wewnetrzny, delta (ppm); Varian XL 200. CU kwasu (R,R)-winowego: delta 5,56 i 5,45 ppm (d, 1 = 7 Hz).Rozdzielanie mieszaniny diastereoizomerów na drodze chromatografii cienkowarstwowej: plytki z zelu krzemionkowego ó nazwie Kieselgelplatte (Alufolie) Si60 (produkt firmy Merck); eluent: uklad izopropanol/aceton (18 :1). wartosc Rf = frakcja II 0,50 alfa =^ (drQga rozwijania = 11 cm) frakcja I 0,09 Za pomoca chromatografii cienkowarstwowej mozna zatem frakcje chromatogafii kolumno¬ wej dokladnie i latwo sledzic i kontrolowac.Przyklad XIII. 9 g (25 mmoli) zasadowego (R,S)-Celiprolol'u razem z 5 g (60 mmoli) kwasu trójchlorooctowego rozpuszcza sie w 100 ml dwuchlorometanu w temperaturze pokojowej. Roz¬ twór ten suszy sie nastepnie za pomoca MgSC4. Po usunieciu srodka suszacego do roztworu dodaje sie 9 g (80 mmoli) bezwodnika (S,S)-dwuacetylowinowego i miesza roztwór w temperaturze poko¬ jowej. Po 90-minutowej reakcji organiczny roztwór wytrzasa sie dwukrotnie z porcjami po 25 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCC3 i ponownie przemywa woda. Po osuszeniu warstwy organicznej za pomoca MgS04 zateza sieja do sucha pod próznia w wyparce obrotowej, otrzymu¬ jac bezpostaciowy proszek skladajacy sie z jednoestrów kwasu (S,S)-0,0-dwuacetylowinowego z (R)- i (S)-Celiprolorem (frakcja a i frakcja b). Wydajnosc: 13 g mieszaniny diastereoizomerów (okolo 85% wydajnosci teoretycznej). Te mieszanine diastereoizomerów mozna tak samo, jak w przykladzie XI, rozdzielic droga chromatografii adsorpcyjnej na jej enancjomery, przy czym jednak dochodzi do odwrócenia kolejnosci rozdzielania. Frakcja b, która eluuje sie przed frak¬ cja a, jest obecnie prawoskretnym jednoestrem kwasu (S,S)-0,0-dwuacetylowinowego i Celi- prolol'u. Frakcja a jest odpowiadajacym mu izomerem, a mianowicie lewoskretnym jednoestrem kwasu (S,S)-0,0-dwuacetylowinowego i Celiprolol'u.Frakcja B z przykladu XI i frakcja b w niniejszym przykladzie (podobnie jak frakcja A i frakcja a) zachowuja sie enancjotropowo, tzn. wykazuja onejednakowe wlasciwosci chromatograficzne w niechiralnych ukladach chromatograficznych. Chromatograficzne rozdzielanie kolumnowe i warunki: jak w przykladzie XI. Wydajnosc: 1,9 g (38% wydajnosci teoretycznej) frakcji b, czyli prawoskretnego jednoestru kwasu (S,S)-0,0-dwuacetylowinowego o skrecalnosci [ct]d21 — 40,9° (c = 1,0 w dwuchlorometanie).10 146 074 Rozdzielanie mieszaniny diastereoizomerów na drodze chromatografii cienkowarstwowej: plytki z zelu krzemionkowego o nazwie Kieselgelplatte (Alufolie) Si60 (produkt firmy Merck); eluent: uklad izopropanol/aceton (1:1); droga rozwijania = 11 cm.Wartosc R,= frakcJa b °'46 alfa = 2,87 frakcja a 0,16 Przyklad XIV. Sposród podanych nizej w tabeli 2 substancji /3-blokujacych wytwarza sie jednoestry kwasu (R,R)-0,0-dwuetylowinowego analogicznie do postepowan w przykladach I-III, XI i XII. Rozdzielanie prowadzi sie droga cieczowej chromatografii cisnieniowej (HPLC) z ukladem odwróconych faz.Chromatograficzny uklad rozdzielczy: kolumna: jak w przykladzie VI; faza ruchoma: 0,1 M kwas fosforowy, nastawiony wodnym roztworem NH3 na wartosc pH = 3,6 - metanol/50-50.Tabela 2 Ester z (R) lub (S) Propranolol Metoprolol Celiprolol Pindolol k'R 5,45 1,81 0,62 0,86 k's 11,45- 3,43 1,0 1,57 alfa k's k'R 2,1 1,89 1,61 1,83 Kwasy (R,R)- lub ewentualnie (S,S)-0,0-dwuacylo-, dwualkilo- oraz -dwubenzylo-winowe albo ich bezwodniki, które znalazly zastosowanie w róznych przykladach, wytworzone zostaly wedlug sposobów znanych z literatury.Przyklad XV. Analogicznie do postepowania z przykladu XI zasadowy (R,S)-Celiprolol poddaje sie reakcji z bezwodnikiem (R,R)-0,0-dwu//3-dwuchlorowinylo/-winowym. Rozdzielanie prowadzi sie droga cieczowej chromatografii cisnieniowej z ukladem odwróconych faz.Chromatograficzny uklad rozdzielczy: kolumna: jak w przykladzie VI; faza ruchoma: 0,1 M kwas fosforowy, nastawiony wodnym roztworem NH3 na wartosc pH = 3,6 - metanol/40-60. k'R= 1,58, k's = 2,63, alfa = 1,66.Stosowany kwas (R,R)-0,0-dwu//3-dwuchlorowinylo/-winowy zostal przez Shan'a i Alim- chandani'ego, J.Indian Chem. Soc. 11, 548 (1934) nazwany kwasem (R,R)-0,0-//3-dwuchloro- etyloAwinowym. Kwas, stosowany jako substrat, wytworzono analogicznie, wyodrebniono na drodze ekstrakcji eterem i przekrystalizowano z ukladu CH2CI2/CHCI3, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 125°C i o skrecalnosci [a]22546 = -49,l° (c=l,0 w metanolu). Badania spektroskopowe swiadcza, ze chodzi tu o zwiazek winylowy.Przyklad XVI. Analogicznie do przykladu I poddaje sie reakcji (R,S)-Propranolol z kwa¬ sem (R,R)-0,0-dwuacetylowinowym i utworzona mieszanine izomerów diastereoizomerycznego jednoestru kwasu (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego z (R)- i (S)-Propranolol'em. W poszczególnych reakcjach stosuje sie wyszczególnione w podanej nizej tabeli 3 rozpuszczalniki i kwasy jako grupy zabezpieczajace.Stosujac eter etylowy jako rozpuszczalnik i nastepnie usuwajac go otrzymuje sie lepka pozo¬ stalosc, która w temperaturze 60°C tworzy stop. W stopie tym reakcja zachodzi z wydajnoscia powyzej 85% (porównaj ostatni z przykladów zestawionych w tabeli 3).146 074 11 (R.S)-Propranolol, zasada lub chlorowo¬ dorek (ilosc w mmolach) 1 zasada (2) zasada (2) zasada T21 zasada (2) zasada (10) zasada (2) zasada (2) zasada (2) zasada (2) zasada (2) zasada (2) chlorowodorek (2) chlorowodorek (10) zasada (2) Tabela 3 Rozpuszczalnik Grupa zabezpieczajaca (ilosc w ml) » aceton (3) aceton (3) accironitryi (3) acetoniiryl (3) tetrahydiofu- ran(l5) sulfotlenek dwumelylowy (3) dwumelylofor- mamid (3) toluen (3) eter dwu metylowy glikolu etylenowe¬ go (3) octan etylowy (3) N-mctylopiroli- don-2(3) N-metylopirdi- don-2 (3) d^umetylofonna- mid (3) eter etylowy (6) po odpalowaniu stop w tem 60°C (ilosc w mmolach) 3 kwas trójchloroocto- wy(3) — kwas irojchloroocto- wy(3) — kwas trójchloroocto- wy 05) kwas trójchloroocto- wy (3) kwas trójchloroocto- wy(3) kwas trójchloroocto- wy (3) k was trójchloroocto- wy (3) kwas tróchloroocto- wy(3) ku as trójchloroocto- wy (3) kwas solny kwas solny kwas trójchloroocto- wy (3) Czas reakcji (godziny) 4 3 3 3 3 3 4 4 24 24 2 1 2 3 ^ i Temperatura reakcji (°C) 5 50 50 50 50 50 50 50 50 50 60 50 50 50 60 Wydajnosc (% wydaj¬ nosci teo¬ retycznej) 6 80 75 80 70 85 60 65 90 50 85 70 30 60 •5 Przyklad XVII. Analogicznie do przykladu I poddaje sie reakcji (R,S)-PropranoIol i wyszczególnionymi w nizej podanej tabeli 4, podstawionymi bezwodnikami (R,R0,0-winowymi, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje sie 1,2-dwuchloroetan, a jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie kwas trójchlorooctowy. Rozdzielanie mieszanin izomerów kazdych z utworzonych diastereo- izomerycznych jednoestrów (R,R)-0,0-dwupodstawionego kwasu winowego z Propranolol'em prowadzi sie analogicznie do przykladu VI za pomoca cieczowej chromatografii cisnieniowej (HPLC) z ukladem odwróconych faz.Chromatograficzny uklad rozdzielczy: kolumna 250X4,0 mm srednicy wewnetrznej, napel¬ niona adsorbentem o nazwie Polygosil RPie. 7/im; faza ruchoma: a) 2% kwas octowy w wodzie redestylowanej, nastawiony za pomoca NH3 na odczyn o wartosci pH = 3,7 - metanol/stosunek 50:50 czesci objetosciowych; b) takie same skladniki jak w a), lecz stosunek 30:70 czesci objetosciowych.Tabela 4 Reagent Faza ruchoma k' pochodnej R-Proprano- lolu k' pochodnej S-Proprano- lolu k's a= k*R Bezwodnik (R,R)-0,0-dwuacetylo- winowy Bezwodnik (R,R)-0,0-dwu- -3-chloropropionylo-winowy Bezwodnik (R,R)-0,0-dwu- izowalerylowinowy < Bezwodnik (R,R)-0,0-dwu- fenyloacetylowinowy Bezwodnik (R,R0,0-dwu- -trójmetyloacetylo-winowy Bezwodnik (R,R)-0,0-dwu- -IH-rz.-butylowinowy Bezwodnik (R,R)-0,0-dwu- benzoilowinowy a) a) b) b) b) b) b) 2,2 6,3 1,82 1,18 1,82 1,95 1,11 3,3 11 3,36 1,82 2,82 3,45 2,44 1,85 1,74 1,85 1,54 1,55 1,77 2,212 146 074 Stosowane w reakcji bezwodniki (R,R)-0,0-dwuacylowinowe wytwarza sie analogicznie do bezwodnika (R,R)-0,0-dwuacetylowinowego, a wykazuja one wlasciwosci podane w tabeli 5.Tabela 5 bezwodnik (R,R)-0,0-dwu-3- chloropropionylowinowy bezwodnik (R,R)-0,0-dwuizowalerylo- winowy- bezwodnik (R,R)-0,0-dwu-fenylo- acetylo-winowy bezwodnik (R,R)-0,0-dwu-trój- metyloacetylo-winowy [a]25546=+81,7° (c= 1,01 w dwuchloroetanie) [a]25546=+45° (c = 0,534 w dwuchloroetanie) [a]25546=+51,2° (c = 0,605 w dwuchloroetanie) [a]25546=+39,7° (c = 0,494 w dwuchloroetanie) Bezwodnik (R,R)-0,0-dwu-III-rz.-butylowinowy wytwarza sie w sposób omówiony nizej. 10 g (R,R)-winianu dwumetylowego w 140 ml dwumetylowego eteru glikolu dwuetylenowego w butli cisnieniowej zadaje sie za pomoca 40 ml izobutenu oraz 3 ml stezonego kwasu siarkowego i wstrzasajac utrzymuje sie w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Po zobojetnieniu za pomoca rozcienczonego lugu potasowego wytrzasa sie z eterem i przekrystalizowuje ostatecznie z eteru naftowego. 5 g tak otrzymanego bis-eteru (o temperaturze topnienia 68°C) ogrzewa sie w 80 ml 50% sulfotlenku metylowego z 3g lugu potasowego w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C. Po zakwaszeniu wytrzasa sie z eterem etylowym, przemywa woda, a po suszeniu zadaje za pomoca równomolowej ilosci dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej oddziela sie utworzony dwucykloheksylomocznik, eter oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z n-heksanu, otrzymujac czysty bezwodnik (R,R)-0,0-dwu-III- rz.-butylowinowy o skrecalnosci [cr]25546 = + 107,3° (c = 0,996 w dwuchloroetanie).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, optycznie czystych jednoestrów kwasu winowego z opty¬ cznie czynnymi alkanoloaminami o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe nitrofenylowa, naftyloksymetylowa lub indoliloksymetylowa albo podstawiona grupe fenoksymetylowa o wzorze 5, gdzie R3 stanowi grupe metoksyetylowa lub grupe Acyl-NH-, przy czym Acyl jest nizszym rodnikiem alkanoilowym o co najwyzej 4 atomach wegla lub rodnikiem dwualkilokarbamoilowym o 1 lub 2 atomach wegla w kazdym podstawniku alkilowym, a R4 stanowi atom wodoru lub rodnik acetylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla, R1 oznacza rodnik dwupodstawionego kwasu (R,R)- lub (S,S)-winowego o ogólnym wzorze 2, przy czym R5 stanowi prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, rodnik benzylowy, ewentualnie chlorem podstawiony, prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alka- noilowy o 1-5 atomach wegla, rodnik fenyloacetylowy, benzoilowy, toluoilowy lub /3, fi'- dwuchlorowinylowy, oraz ich soli z kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze mieszanine enan- cjomerów o ogólnym wzorze 3, w którym A i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w stopie lub w aprotonowym rozpuszczalniku z dwupodstawionym kwasem (R,R)- lub (S,S)- winowym o ogólnym wzorze 4, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, lub zjego bezwodnikiem, pod warunkiem, ze reakcje z wolnym kwasem prowadzi sie w obecnosci srodka kondensacyjnego, po czym wyodrebnia sie utworzona mieszanine par izomerów jednoestrów kwasu winowego o wzorze 1, a nastepnie prowadzi sie rozdzielanie otrzymanej mieszaniny racemicznej na enacjomery, które ewentualnie przeprowadza sie w sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pierwszorzedowa lub drugorzedowa grupe aminowa w zwiazkach o wzorze 3 zabezpiecza sie przed reakcja, a po przeprowadzonej reakcji z dwupodstawionym kwasem winowym o wzorze 4 lub z jego bezwodnikiem odszczepia sie te grupe zabezpieczajaca.146 074 13 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zabezpieczanie grupy aminowej przeprowadza sie droga reakcji zwiazku o wzorze 3 z kwasem nieorganicznym lub organicznym, tworzacym z grupa aminowa wiazanie pary jonowej, tylko nieznacznie dysocjujace w warunkach estryfikacji, i po przeprowadzonej estryfikacji te grupe zabezpieczajaca odszczepia sie droga alkalizowania. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas toluenosulfonowy, trójchlorooctowy, trójfluorooctowy lub solny. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze od pokojowej do temperatury 90°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako aprotonowy rozpuszczalnik stosuje sie dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan, aceton, acetonitryl, toluen, sulfotlenek dwumetylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dwumetylowy eter glikolu etylenowego lub N-metylopirolidon-2. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytworzone, optyczne pary izomerów jed- noestrów kwasu winowego o wzorze 1 rozdziela sie droga selektywnej krystalizacji, ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym, w którym estry o wzorze 1 nie ulegaja lub tylko wolno ulegaja solwolizie albo droda chromatografii. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozdzielanie przeprowadza sie na drodze chromatografii adsorpcyjnej za pomoca eluentów organicznych w kolumnach z zelu krzemionko¬ wego lub z tlenku glinowego. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako eluent stosuje sie mieszanine acetonu i izopropanolu. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozdzielania przeprowadza sie na drodze cieczowej chromatografii cisnieniowej z ukladem faz odwróconych. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, zejako faze ruchoma stosuje sie uklad metanol- roztwór buforowy. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3. w którym A oznacza grupe naftyloksymetylowa, a R2 oznacza rodnik izopropylowy lub atom wodoru. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym A oznacza grupe o wzorze 5, gdzie R3 stanowi grupe (C2Hs)2N-CO-NH-, a R4 stanowi rodnik acetylowy, zas R2 oznacza rodnik Ill-rz.-butylowy. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3. w którym A oznacza grupe o wzorze 5, gdzie R3 stanowi grupe metoksyetylowa, a R4 stanowi atom wodoru, zas R2 oznacza rodnik izopropylowy. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3. w którym A oznacza grupe p-nitrofenylowa, a R2 oznacza rodnik izopropylowy.146 074 A-CH-CH2-NH-R2 ORn Wzór 1 HOOC- CH (0R5)-Ch(0R5C0- tyzor 2 A-CH-CH2-NH-R2 OH Wzór 3 HOOC- CH (0R5) - CH (OR5)-COOH Wzór 4 R3^yo-cH2- R4 Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL