CS270547B1

CS270547B1 - Sposob prlpravy 3-metyl-l-(5-oxohexyl)- -7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6- -dionu

Info

Publication number: CS270547B1
Application number: CS889074A
Authority: CS
Inventors: Alfonz Ing Csc Rybar
Original assignee: Rybar Alfonz
Priority date: 1988-12-30
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1990-07-12
Also published as: CS907488A1

Description

CS 270 547 B1 1

Vynález sa týká sposobu přípravy 3-metyl-l-(5-bxohexyl)-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-

ktorý sa používá v medicíno ako periférne vazodlletans a hemoreologikum propentofylln.

Doposial sa zlúčenina vzorca I připravovala reakciou 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dlhy-dro-lH-purin-2,6-dionu a 5-oxohexylbromidom vo vodno-alkoholickoa prostředí za přítom-nosti hydroxidu alkalického kovu /W. Moehler, M. 3ayme, 3. Komárek: DE OS 2 330 742/, zvopred pripravenej alkalickéj soli 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a5-oxohexylhalogenidu v aprotlckom rozpúStadle alebo ln sítu pripravenej draselnej soliz'3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a bezvodého uhličitanu draselnéhov aprotlckom rozpúStadle /W. Moehler, M. 3ayme, 3. Komárek: CA 1075 690/. Ďaláou zná-mou metodou prlpravy zlúčeniny vzorca I je alkylécia alkalickej soli 3-metyl-7-n-propyl--3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu s alkén- resp. arón-sulfonátmi 5-oxohexanolu v dimetyl-formamlde /Shlratori Seiyaku Co. Utd.: 3pn. Koka! Tokkyo Koho 80 76 877/, připadne al-kylácia 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu s-alkén-, resp. arén-sulfo-nátmi 5-oxohexanolu v dimetylformamlde /H. Furrer: OE OS 2 929 566/. ĎalSou známu meto-du prlpravy zlúčeniny vzorca I představuje adicia vody na trojitú vazbu 3-metyl-i-(5-he-xinyl)-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu za katalýzy síranu ortutnatého a kyse-liny sirovej /Sgiratori Seiyaku Co. Ltd.: 3pn. Kokal Tokkyo Koho 81 45 474/. Posledný-mi známými metodami prlpravy zlúčeniny vzorca I sú alkylécia 3-metyl-7-n-propy1-3,7-di-hydro-lH-purln-2,6-dionu e oxohexylbromldom za podmlenok medzifázovej katalýzy v zmesidichlórmetán - vodný roztok hydroxidu sodného za přítomnosti tetršbutylamónium hydro-génsulfátu /F. Calvo MOndelo: pat. ES 549 162/, resp. alkylécia 3-metyl-7-propyl-3,7--dihydro-lH-purín-2,6-dlonu ;s oxohexylbromldom za přítomnosti nsutrélneho oxida hlinité-ho působením ultrazvuku vo vodno-toluénovom prostředí /P. Mora Ruedas: pat. ES 549 102/a alkylécia tetralkylamónlovej soli 3-metyl-7-n-propyi-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu s5-oxohexylhalogenidom v prostředí organického rozpúStadla /A. Rybář a spol.: CS AO266 291/.

Nevýhodou doposiáX poplsaných sposobov prlpravy zlúčeniny vzorca I Je ziskanie fa-rebne tmavého propentofyllnu, ktorý sa musí náročné čistit, aby sa získala substanciavhodná pře farmaceutické použitie.

Tieto nevýhody odstraňuje postup podXa vynálezu, založený na tom, že sa nechá rea-govat 6-amino-5-formylamino-l-metyl-(lH,3H)-pyrimidin-2,6-dion vzorca II

O

CH3 (II) s n-propylhalogenidom za přítomnosti alkalického uhličitanu v prostředí vody alebo jej zmesi s alifatickým alkoholom s počtom uhllkov 1 až 5, k vzniklej reakčnej zmesi sa při- dá alkalický uhličitan alebo hydroxid a nechá sa reagovat s 5-oxohexylhalogenidom v aro- matickom alebo chlórovanom uhlovodíku za podmlenok medzifázovej katalýzy. 2 CS 270 547 Bl

Postup podlá vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa 100 mol. dielov zlúčeniny vzorcaII rozpust! zahrievanlm vo vodnom roztoku 50 až 150 mol. dielov alkalického uhličitanu,přidá sa 100 až 150 mol. dielov n-propylhalogenidu buď samotného alebo v roztoku alifa-tického alkoholu s počtom uhllkov 1 až 3 a zmes sa zahrieva na teplotu 40 až 100 Cmin. počas 5 h, po tejto době sa k reakčnej zmesi přidá 100 až 120 mol. dielov alkalic-kého uhličitanu alebo alkalického hydroxidu a 100 až 120 mol. dielov 5-oxohexylhaloge-nidu v aromatickom alebo chlórovanom uhlovodíku.a za přítomnosti 1 až 10 mol. dielov ka-talyzátora medzifázového přenosu sa zahrieva na teplotu 30 až 120 °C min. 6 h.

Ako alkalický uhličitan alebo hydroxid možno použit uhličitan sodný alebo draselný,hydroxid sodný alebo draselný. Halogenid v n-propylhalogenide a v 5-oxohexylhalogenidepředstavuje chlór, bróm alebo jód. Namiesto najreaktivnějších jodidov možno použit menejreaktivně chloridy alebo bromidy za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov alkalického jodidualebo bromidu připadne jódu na 100 mol. dielov příslušného n-přopylhalogenidu. Ako kata-lyzátory medzifázového přenosu sa použijú anorganické soli tetraalkylamónia, napr. hydro-chlořidy, hydrobramidy, hydrogénsulfáty tetrabutylamónia, trietylbenzylamónia, tri-n-ok-tylmetylamónla, dimetylbenzylalkylamónia s počtom uhllkov 8 až 18 v alkyle, alebo ide ozmes týchto alkylov s počtou uhllkov 8 až 18. Ako aromatický alebo chlórovaný uhlovodíkmožno použit benzén, toluén, chloform, xylén, dichlórmetán. Reakčnú zmes po reakci! n--propylhalogenidu možno čistit pomocou sorbentov napr. aktivneho uhlia.

Zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje tak, že sa vrstva aromatického ale-bo chlórovaného uhlovodlka oddělí, premyje vodou, vysuší a rozpúštadlo sa oddestiluje,nakoniec za vákua. Získaná surová zlúčenina vzorca I sa prekryštalizuje z vhodného roz-púštadla. Roztok zlúčeniny vzorca1! v aromatickom alebo chlórovanom uhlovodíku možno povysušeni čistit pomocou sorbentov*

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu je zjednodušenle postupu pripravy zlúčeninyvzorca I zo zlúčeniny Vzorca IX bez potřeby izolácie a čistenia postupné "in šitu** vzni-kajúcich 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu, resp. 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro--lH-purin-2,6-dionu, čo sa přejav! v skrátenl doby pripravy, eliminácii strát a tým vozvýšeni výtažkov na 65-80 χ při zachovaní čistoty zlúčeniny okolo 99 %. ,V dalšom je predmet vynálezu poplsaný v prlkladoch převedenia bez toho, že by sana tieto obmedzoval. Přiklad 1 ' 36,8 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca II a 31,8 g (0,23 mól) uhličitanu draselného v 150 mlvody sa zahřeje na 80 °C a mieša sa až do vzniku roztoku. Ochladí sa na laboratórnu te-plotu a přidá sa 28,3 g » 20,9 ml (0,23 mól) n-propylbromidu v 50 ml etanolu spolu s3,32 g (0,02 mól) jodidu draselného. Zmes sa za miešania zahrieva pri 80 °C počas 10 h.

Po tomto čase sa reakčná zmes ochladl na laboratórnu teplotu, přidá sa 8,0 g (0,2 mól)hydroxidu sodného a po jeho rozpuštěni 35,8 g (0,2 mól) 5-oxohexylbromidu v 150 ml tolué-nu a 8,08 g (0,02 mól) metyl-tri-n-oktylamóniumchloridu. Zmes sa za miešania zahrievapri 110 °C počas 6 h. Po vychladnuti sa oddeli vodná vrstva, organická vrstva sa premy-je vodou, vysuší bezvodým slranom sodným. K vysušenej toluénověj vrstvě sa přidá silika-gél a mieša sa pri labor. teploto 15 min. Po odfiltrovaní silikagélu sa prchavé podieíyoddestilujú, s výhodou za zniženého tlaku a zvyšný sirupovitý produkt sa prekryštalizu-je z metyl-terci butyléteru. Zlska sa 52,1 g (85 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68,5- 70 °C. Přiklad 2 36,8 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca II a 24,4 g (0,23 mól) uhličitanu sodného v 150 ml vo- dy sa zahřeje na 80 °C a mieša sa až do vzniku roztoku. K ochladenému roztoku sa přidá

Claims

CS 270 547 Bl 3 28,3 g 20,9 ml (0,23 mól) n-propylbromidu v 50 ml metanolu a 6,8 g (0,02 mol) tetra--n-butylamóniumhydrogénsulfátu a za mieSania sa zahrieva na 80 °C počas 8 h. Reakčnázmas sa ochladl, přidá aktivně uhlie a mieSa sa při labor. teplota 15 min. Po odfiltro-vaní aktlvneho uhlia sa přidá 21,2 g (0,2 mól) uhličitanu sodného a po Jeho rozpuštěni 35.8 g (0,2 mol) 5-oxohexylbromidu v 150 ml toluénu.. Zmes sa za mieSania zahrieva pri110 °C počas 7 h. Vodná vrstva sa oddali a toluénová vrstva sa spracuja ako v přiklade 1.Sirupovitý zvySok sa prekryStalizujje zo zmesi toluén-hexón. Ziska sa 50,2 g (82 % teorie)zlúčeniny vzorca X, t.t. 68,5-70,5 °C. Přiklad 3 36.8 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca II a 31,8 g (0,23 mól) uhličitanu.draselného v 150 mlvody sa zahraje na 80 °C a mieša sa do vzniku roztoku. Roztok sa ochladl na laboratornuteplotu a přidá sa 18,06 · 20,26 ml (0,23 mól) n-propylchloridu v 50 ml n-propanolu a3,32 g (0,02 mól) jodidu draselnéhe. Zmas sa za mieSania zahrieva pri 80 °C počas 10 h. Po tomto čase sa reakčná zmes vychladl, přidá aktivně uhlie a mieSa sa pri labor. teplo-to 15 min. Aktivně uhlie sa odsaje, přidá sa 11,22 g (0,2 mól) hydroxidu draselného. Pojeho rozpuštěni sa přidá 26,9 (0,2 sól) 5-oxohexylchloridu v 150 ml xylénu a 8,0 g (0,02mol) benzyldimetylalkylamóniuabromtidu. Zmes sa za mieSania zahrieva pri 110 °C počas 8 h.Po vychladnuti sa oddali vodná vrstva a xylánová vrstva se spracuje ako v přiklade 1. Si-rupovitý zvySok sa prekryStalizuje zo zmssl etanol-hexán. Ziska sa 39,8 g (65 % teorie)zlúčeniny vzorca I, t.t. 69-70,5 Přiklad 4 36,8 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca I a 31,8 g (0,23 mol) uhličitanu draselného v 150 mlvody sa zahřeje na 80 °C a mieSa sa do vzniku roztoku. Po ochládáni na laboratornu te-plotu sa přidá 28,3 g > 20,9 n-prspylbromidu v 50 ml atanolu a zmes sa za mieSania za-hriava pri 80 °C počas 10 h. Po vychladaní sa přidá 27,64 g (0,2 mól) uhličitanu drasel-ného, po jeho rozpuštěni 26,9 g (0,2 mól) 5-oxohexylchloridu v 100 ml chloroformu a6,44 g (0,02 mól) tetra-n-bbtylaamnlumbromidu. Zmes sa zahrieva za mieSania pri 110 °Cpočas 7 h. Po vychladnuti sa oddali vodná vrstva, chloroformová vrstva sa premyje s vo-dou a spracuje ako v příklade 1. Sirupovitý produkt sa prekryStalizuje z benzínu. Ziskasa 42,9 (70 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68,5-70,5 °C. P R E O Μ E T VYNÁLEZU

1. Sposob přípravy 3-metyl-l-(5-oxohexyl)-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dio-nu vzorca X Λ CH2CM2CH3 I X N CH3- C0-(CH2>4 — N CH3 (X) vyznačujúci sa tým, že sa 100 s®l. dielov 6-amino-5-formylamino-l-metyl-(lH,3H)-pyri- midin-2,S-dionu vzorca II 4 CS 270 547 B1

nechá reagovat so 100 až 150 mol. dielov n-propylhalogenidu za přítomnosti 50 až 150 mol.dielov alkalického uhličitanu v prostředí vody alebo Jej zmesi s alifatickým alkoholom spočtem uhlikov 1 až 3 pri teplete 40 až 100 °C a po skončeni reakcie sa k zmesi přidá 100až 120 mol. dielov alkalického uhličitanu alebo hydroxidu a nechá sa reagovat so 100 až • 120 mol. dielmi 5-oxohexylhalogenidu v aromatickom alebo v chlórovanom uhlovodíku zapřítomnosti katalyzátore medzifázového přenosu pri teplote 30 až 120 °C a zlúčeninavzorca I sa izoluje.
2. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia s n-propylhaloge-nidom sa nechá prebiehaf pri teplote 65 až 80 °C.
3. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako n-propylhalogenidpoužije n-propylchlorid, n-propylbromid alebo n-propyljodid.
4. Sposob přípravy podlá bodu 1 a 3 vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlo-rid alebo n-propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov jodidu sodného alebo dra-selného, připadne jódu na 100 mol. dielov uvedených n-propylhalogenidov.
5. Sposob přípravy podlá bodu 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propylchlo-rid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100 mol.dielov n-propylchloridu.
6. Sposob přípravy podle bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako 5-oxohexylhalogenidpoužije 5-oxohexylchlorid, 5-oxohexylbromid alebo 5-oxohexyljodid.
7. Sposob přípravy podle bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor medzi-fázového přenosu použije anorganická sol tetraalkylamónia, ako je sol tetrabutylamónia,trietylbenzylamónia, tri-n-:oktylmetylamónia, dimetylbenzylalkylamónia s počtom uhlikov8 až 18 v alkyle, alebo ide o zmes týchto alkylov s počtom uhlikov 8 až 18.
8. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako aromatický alebochlórovaný uhlovodík použije benzén, toluén, xylén, chloroform, dichlórmetán.
9. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izo-luje tak, že sa oddělí vrstva aromatického alebo chlórovaného uhlovodika obsahujúce * zlúčeninu vzorca I, premyje sa vodou, vysuší sa a prchavé zložky sa oddestilujú.