CS270233B2 - Method of new triazine's derivatives production - Google Patents
Method of new triazine's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS270233B2 CS270233B2 CS878722A CS872287A CS270233B2 CS 270233 B2 CS270233 B2 CS 270233B2 CS 878722 A CS878722 A CS 878722A CS 872287 A CS872287 A CS 872287A CS 270233 B2 CS270233 B2 CS 270233B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- triazin
- group
- isothiazolo
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 3-trifluoromethyl-4-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- HNEHZFZSYURMIM-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O HNEHZFZSYURMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- HEWWABGXPBHGAJ-UHFFFAOYSA-N O=C1NN=NC2=C1SN=C2 Chemical compound O=C1NN=NC2=C1SN=C2 HEWWABGXPBHGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 4
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJMIFUCSMGLVSZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CC(C(N)=O)=C1N JJMIFUCSMGLVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDFORGBQQYXPDM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(4-methoxyphenyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(N)=C(C(N)=O)C=N1 JDFORGBQQYXPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYWJMNSDHJOQQS-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-5-(4-oxo-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-7-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(SC)=CC=C1C1=NSC2=C1NN=NC2=O PYWJMNSDHJOQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGNYIZOFLRQAHR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-oxo-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-7-yl)benzonitrile Chemical compound N=1SC=2C(=O)NN=NC=2C=1C1=CC=CC(C#N)=C1 UGNYIZOFLRQAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GOMYXZMETMCBGQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=C2OCCC2=CC(C=2C=3NN=NC(C=3SN=2)=O)=C1 GOMYXZMETMCBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAQREOLFLDYUMK-UHFFFAOYSA-N 7-(3-bromophenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)=C1 NAQREOLFLDYUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCCSSCGIXPNMLB-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-3H-pyrazolo[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1N1C(N=NNC2=O)=C2C=N1 CCCSSCGIXPNMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFNRPRKGNXNMBL-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chlorophenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)=C1 ZFNRPRKGNXNMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTYZRPQEWHXIFI-UHFFFAOYSA-N 7-(3-ethylphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound CCC1=CC=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)=C1 OTYZRPQEWHXIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJLHLDTZQXFRFT-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)=C1 MJLHLDTZQXFRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEHRTTSUKZDIMU-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3H-pyrazolo[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2C3=C(C(NN=N3)=O)C=N2)=C1 HEHRTTSUKZDIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKCGZPHXBRASY-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-1h-pyrido[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1N=NNC2=O WJKCGZPHXBRASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNHSIEURXHLBTA-UHFFFAOYSA-N 8-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1h-pyrido[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1N=NNC2=O CNHSIEURXHLBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRGGVZBBQUWBBT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methoxyphenyl)-1h-pyrido[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1N=NNC2=O MRGGVZBBQUWBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCCBQZSFRWDMBR-UHFFFAOYSA-N 8-(4-phenylmethoxyphenyl)-1h-pyrido[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)NN=NC2=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCCBQZSFRWDMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVARWIMYKHDFJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=NN1C1=CC=CC=C1 JAVARWIMYKHDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANSDGNGWYNUSJL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4-oxo-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-7-yl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O ANSDGNGWYNUSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGINUWUWFMFVQK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=NC=CC(C(N)=O)=C1N XGINUWUWFMFVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJRJYSBJZRZKY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=NC=CC(C(N)=O)=C1N GXJRJYSBJZRZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIRXBLAFLKASN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-methoxyphenyl)pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CC(C#N)=C1N UIIRXBLAFLKASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMQWTEGPHCATRR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-phenylmethoxyphenyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1N JMQWTEGPHCATRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKLHHYWFUUEAS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1N AJKLHHYWFUUEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIWBWFFVHYLCL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1C1=NC=CC(C(N)=O)=C1N QWIWBWFFVHYLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZGLBXBUQKMSN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-[4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(F)(F)F)=C1N VQZGLBXBUQKMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRSMGJJTMTXQFY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-phenylpyridine-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=CN=C1C1=CC=CC=C1 VRSMGJJTMTXQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXEJXTNMZVWCGC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-phenylpyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1N IXEJXTNMZVWCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RWAHXJRUBAJEEP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-phenyl-1,2-thiazole-5-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)SN=C1C1=CC=CC=C1 RWAHXJRUBAJEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AIQYZOPCGVEHML-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(4-methoxyphenyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(N)=C(C#N)C=N1 AIQYZOPCGVEHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKQREKUUHPPIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 MAKQREKUUHPPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKSUPKIDNXMMC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-phenylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)C=NN1C1=CC=CC=C1 UBKSUPKIDNXMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDJNASUFSPEQC-UHFFFAOYSA-N 7-(3,5-dimethylphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)=C1 HUDJNASUFSPEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVUWLKRNNOIKZ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chlorophenyl)-3H-pyrazolo[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=C(C(NN=N3)=O)C=N2)=C1 STVUWLKRNNOIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAXCVSCYDNEDI-UHFFFAOYSA-N 7-(3-fluorophenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)=C1 CYAXCVSCYDNEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQUITPGSAJMJZ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methylphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)=C1 ZUQUITPGSAJMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQCCNCATDTZQR-UHFFFAOYSA-N 7-(3-propan-2-ylphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)=C1 VIQCCNCATDTZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSDFTYLNBMNKV-UHFFFAOYSA-N 7-(4-benzylphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound N=1SC=2C(=O)NN=NC=2C=1C(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 VQSDFTYLNBMNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCWVBXAYLKUNA-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromophenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O ISCWVBXAYLKUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSSBDULXCEVON-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorophenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O QVSSBDULXCEVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCBPQLEYLCAA-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethylphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O BHQCBPQLEYLCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYYOERTWDIIKPZ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethylphenyl)-3H-pyrazolo[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(N=NNC2=O)=C2C=N1 GYYOERTWDIIKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOBOBPRXXBOQOC-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O VOBOBPRXXBOQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMFAUQZYMJEEE-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-3H-pyrazolo[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(N=NNC2=O)=C2C=N1 QHMFAUQZYMJEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHANTDJSVGQDGO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylsulfanylphenyl)-3H-pyrazolo[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound CSC1=CC=C(C=C1)N1N=CC2=C1N=NNC2=O NHANTDJSVGQDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQEBPGYPAHSRNX-UHFFFAOYSA-N 7-(4-nitrophenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O QQEBPGYPAHSRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAXLVNGJPHIKF-UHFFFAOYSA-N 7-(4-phenoxyphenyl)-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound N=1SC=2C(=O)NN=NC=2C=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KPAXLVNGJPHIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFQFDCZGSSXECG-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O MFQFDCZGSSXECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNCNURAXJVUHRE-UHFFFAOYSA-N 7-[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1C1=NSC2=C1N=NNC2=O SNCNURAXJVUHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSVAAIYXCOBSZ-UHFFFAOYSA-N 7-naphthalen-2-yl-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=3C=4N=NNC(C=4SN=3)=O)=CC=C21 STSVAAIYXCOBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWFZVDQRMRIIM-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-4-one Chemical compound N=1SC=2C(=O)NN=NC=2C=1C1=CC=CC=C1 KSWFZVDQRMRIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSFPYWPHXXAJI-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrido[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)C=CN=2)=C1 NCSFPYWPHXXAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGBTLVKNHLRJM-UHFFFAOYSA-N 8-[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrido[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1N=NNC2=O HNGBTLVKNHLRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCXGJALGIIWCJA-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-1h-pyrido[3,4-d]triazin-4-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)NN=NC2=C1C1=CC=CC=C1 FCXGJALGIIWCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVTQWPPCYMUBFW-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(4-oxo-1h-[1,2]thiazolo[4,5-d]triazin-7-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C=2C3=C(C(NN=N3)=O)SN=2)C=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JVTQWPPCYMUBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) Sloučeniny obécného vzorce I, ve kterém A znamená skupiny vzorců (a), (b) nebo (c), kde R a R^ znamenají každý zvláéť vodík, halogen, triíluormetnyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-6-alkyl, C]-6-alkoxy, Сз-б-alkenyloxy, Ci„6-alkylthio, . Ci _6~alkanoylamino, aryloxy, aryl(cu6- . -alkyl), aryl(С].6-alkoxy), aryl(Cuб-alko xy) karbony lamino nebo íjO-CH2-r3 nebo ; t R1 a R2 na sousedních atomech uhlíku znamenají společně skupinu -CH=CH-CH=CH- nebo -CH2-CH2-O- a R3 znamená hydroxy(С1-4- : • -alkyl), přičemž aryl znamená fenyl ne- i bo substituovaný fenyl, se připravují re- i . akcí odpovídající sloučeniny vzorce II s : kyselinou dusitou. Získané sloučeniny ma- ΐ jí cenné farmakologické vlastnosti a mo- j hou se používat Jako léčiva. ;
(a)
U)
CS 270233 82
CS 270 233 B2
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů triazinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Bylo zjištěno, že deriváty triazinu obeoného vzorce I
(I), ve kterém znamená skupinu obecného vzorce (a), (b) nebo (c)
znamenají každý zvlášt atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyenoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkényloxyskupinu se 3 až 6 atomy u2
CS 270 233 B2 hlíku, alkythioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo
12 skupinu vzorce -O-CH^-R , nebo R a R vázané na sousedících atomech uhlíku znamenají společné skupinu vzorce -CH=CH-CH=CH- nebo -CH^-CH^-O-, a znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž arylovou částí ve shora uvedených substituentech je fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny, která je tvořena atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou a kyanoskupinou, mají cenné farmakologické vlastnosti.
V tomto popisu používané výrazy alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku” a alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku”, označují alkylové skupiny s přímým řetězcem nebo z rozvětveným řetězcem, které obsahují uvedený počet atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina a pod.
Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku” označuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tak jak je definována shora, která je vázány přes atom kyslíku. Jako příklady alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, terč.butoxyskupinu a pod.
Výraz alkenyloxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku” označuje alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku s řetězcem přímým nebo s řetězcem rozvětveným, jako je allyloxyskupina, butenyloxyskupina a pod.
Výraz “elkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku” označuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tak, jak je definována shora, která je vázána přes atom síry. Jako příklady alkylthloskupin s 1 až 6 atomy uhlíku lže uvést methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu.apod.
Alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku” ve významu alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se odvozuje od alkankarboxylové kyseliny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady lze uvést formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu; butyrylovou skupinu apod.
Arylová část aryloxyskupiny, arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové čási, arylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, je představována nesubstituovanou fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou nesoucí jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny, která je tvořena atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou a kyanoskupinou. Jako příklady aryloxyskupin lze uvést fenoxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-tolyloxyskupinu atd. Jako příklady ary1alkylových skupin.s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části lze uvést benzylovou skupinu, 4-chlorbenzýlovou skupinu, 4-tolylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, fenethylovou skupinu atd. Jako příklady arylalkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxylové části ‘lze uvést bénzyloxyskupinu, 4-chlorbenzyloxyskupinu, 4-tolyloxyskupinu, 4-methoxybenzyloxyskupinu atd.
Jako příklady skupin obecného vzorce -O-Cř^-R lze uvést 2-hydroxyethoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu apod.
Výraz ‘'halogen” označuje atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
CS 270 233 B2
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v tautomerních formách vzorce
ve kterých
A má shora uvedený význam*
Způsob výroby takovýchto taútomerů tvoří rovněž předmět předloženého vynálezu.
Výhodou skupiny sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, ve kterých A znamená skupinu shora uvedeného obecného* vzorce (а). V takovýchto sloučeninách znamená R1 vý 2 hodně atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu a R znamená výhodně atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ary 1 alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, s tím, že alespoň jeden ze substituentů R a R2 má jiný význam než atom vodíku.
Nejvýhodnějěími sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (a), jsou dále uvedené sloučeniny:
7-( 3-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)isothiazoloÍ4,5-d2-1,2,3-triazin-4( 3H)-on,
7-( 3-chlor-4-methoxyfenyl)isothiazolo£4,5-dJ-l ,2,3-triazin-4( 3H)-on,
7-( 3-fluor-4-methoxyfenyl)Í8Othiazolo£4,5-dJ-1, 2,3-triazin-4( 3H)-on,
7- (3-trifluormethylf enyl) isothiazolo£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4( 3H)-on,
7-(4-isopropo^rfenyl)isothiazolofé,5-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-( 4-benzyloxyfenyl)isothiazolo£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on a
7- (3-kyan-4-methoxyf enyl) isothiazolo£4,5-dJ-1 >2 · 3-triazin-4( 3H) -on·
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzoroe I tvoří sloučeniny^ ve kterých A znamená skupinu obecného vzorce (с). V takovýchto sloučeninách znamená R výhodně atom vodíku a R2 znamená výhodně alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
CS 270 233 B2
Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (c), je
7-(4-methoxyfenyl)-7H-pyrazolo 3,4-d -1,2,3-triazin-4(3H)-on.
Jako příklady dalších zajímavých sloučenin obecného vzorce I lze uvést následující sloučeniny:
7-fenylisothiazolof4,5-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3-ethylfenyl)isothiazolo{4,5-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3-methylfenyl)isothiazolof4,5-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3-chlorfenyl)isothiazolo /4,5-dj-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3-bromfenyl)isothiazolo /4,5-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3-kyanfenyl)isothiazolo/4,5-d] -1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3-methoxyfenyl)isothiazolo ^Í,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-methoxyfenyl)isothiazolo ^4,5-d}-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3-fluorfenyl)isothiazolo £, 5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)ron,
7-(4-acemidofenyl)isothiazolo ^4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-benzyloxyformamidofenyl)isothiazolo£4,5-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-nitrofenyl)isothiazolo j^,5-dj-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-chlorfenyl)isothiazolo [4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-bromfenyl)isothiazolo £4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-fenoxyfenyl)isothiazolo £4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(2-naftyl)isothiazolo £4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H-on,
7-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)isothiazolo [4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3,5-dimethylfenyl)isothiazolo £4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-benzylfenyl)isothiazolo £í,5-(ý-1,2,3-triazin-4(3H)-on, '
7-(3-isopropylfenyl)isothiazolo £4,5-dJ-1,2,3-triazin-4Í3H)-on,
7- í 3,5 -b i s (tr i f luorme thy 1) feny1Ji s othi az olo /4,5-dJ -1,2,3- tr i az in- 4 (3H) - on,
7- (3-trifluormethyl-4-benzyloxyfenyl)isothiazolo-£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
8- fenylpyrido£3,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
8-(3-trifluořmethylfenyl)pyrido£3,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-fenyl-7H-pyrazolo {3, 4-dJ-1,2 ,.3-triazin-4( 3H)-on,
7-(3-trifluormethylfenyl)-7H-pyrazolo£3,4-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(3-chlorfenyl)-7H-pyrazolo£3,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-ethylfenyl)-7H-pyrazolo [3 i4-dJ -1,2,3-triazin-4C3H)-on,
7-(4-methylthiofenyl)-7H-pyrazolo^3,4-dj-1,2,3-triazin-4(3H)-on a
7-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7H-pyrazolo£3,4-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-on.
Dalšími zajímavými sloučeninami spadajícími pod obecný vzorec I jsou následující sloučeniny :
7-(4-ethylfenyl)isothiazolo [4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-(4-isobutylfenyl)isothiazolo £4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-on,
CS 270 233 B2
7- ( 4-allyloxy-3-kyanfenyl)isothiazolo [4, 5-d] -1,2,3-triazin-4(3H)-on,
7-f3-kyan-4-(2-hydroxyethoxy)fenylJieothiazolo £4,5-d]-1,2,3-triazln-4( 3H)-on,
7-^3-ky an-4-(3-hydroxypropoxy )fenyl}i8othiazolo £é, 5-dJ-1,2,3-triazin-4( 3H)-on,
7- ( 3-kyan-4-methylthiofenyl)isothiazolo£4,5-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)-on,
8- ( 4-methoxyfenyl)pyrido £3, 4-d}-1 ,2,3-triazin-4( 3H)-on,
8-(4-benzyloxyfenyl)pyrido£3, 4-d}-1,2,3-triazin-4( 3H)-on,
8-( 3-fluor-4-methoxyfenyl)pyrido£3, 4-dJ -1,2,3-triazin-4( 3H)-on,
8-( 3-chlor-4-methoxyfenyl)pyrido£3,4-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-on, .
8-( 4-methoxy-3-triťluormethylfenyl)pyrido£3,4-dJ-1,2,3-triazin-4( 3H)-on a
3-( 4-benzyloxy-3-trifluormethylf enyl)pyridof3,4-dJ-1,2,3-triazin-4( 3H)-on.
Podle předloženého vynálezu se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém ’
A mé shora uvedený význam, 8 kyselinou dusitou·
Reakce sloučeniny vzorce XI s kyselinou dusitou postupem podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem· Tak se například může na sloučeninu vzorce II působit silnou anorganickou kyselinou, výhodně halogenovodíkovou kyselinou, jako chlorovodíkovou kyselinou, a dusitanem alkalického kovu, výhodně disutanem sodným, ve vodném prostředí při nízké teplotě (například při teplotě kolem 0 °C), přičemž se in šitu tvoří kyselina dusitá. Pokud je to žádoucí, může vodné prostředí obsahovat inertní organické rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou, jako například alkankarboxylovou kyselinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako například octovou kyselinu, alkanol в 1 až 6 atomy uhlíku, například ethanol, N,N-čímethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon nebo podobná rozpouštědla. Alternativně Jc možné sloučeninu vzorce IX zahřívat, zejména na teplotu varu pod zpětným chladiče, я isoamylnitritem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, které není mísitelné s vodou, například halogenovaného uhlovodíku, jako chloroformu·
Sloučeniny obecného vzorce II, která se používají jako výchozí látky, jsou známými sloučeninami nebo jsou analogy známých sloučenin, které se mohou vyrobit podobným způsobem, jako známé sloučeniny·-Přípravu jednotlivých výchozích látek blíže popisují některé z -ále uvedených příkladů·
Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakodynamické vlastnosti· Zvláště pak svedené sloučeniny představují inhibitory oxidázy xantinu a mohou se používat к léčení ne:o к
CS 270 233 B2 prevenci ischemie, která může být myokardiálního, cerebrálního, renálního nebo/a intestinálního původu.
Aktivitu sloučenin vyráběných podle vynálezu na inhibici oxidázy xantinu lze demonstrovat pomocí následujícího testu.
Oxidáza xantinu se získá z krysích jater podle metody, kterou popsali E. Della Corte a F. Stirpe v Biochem. J. 117, 97 (1970) a míchá se alespoň 24 hodin před použitím. Na roztoky 3 ml 0,1m vodného roztoku tris-HCl-pufru (pH 8,1) obsahující 1O~3 mol xantinu se působí 200 ýul oxidázy xantinu rozpuětěné v 0,Ш vodném roztoku tris-HC1-pufru (pH 8,1) a roztoky se inkubují při teplotě 30 °C za přítomnosti a nepřítomnosti testované látky, načež se vznik močové kyseliny z xantinu zaznamenává měřením absorpce světla při 293 nm. Poté se stanoví hodnota ΙΟ^θ, tj. koncentrace testované látky potřebná к inhibici 50 % oxidace xantinu na močovou kyselinu, kterážto oxidace je katalyzována oxidázou xantinu.
Získané výsledky pro dále uvedené reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I, jakožto testované látky, jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka sloučenina vzorce I hodnota 1С_Л (nmol)
7-(3-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)isothlazolo /4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on4,
7-(3-chlor-4-methoxyfenyl)i sothiazolo f4,5-d] -1,2,3-triazin-4(3H)-on4
7-(3-fluor-4-methoxyfenyl)isothlazolo- [4,5-07-1,3,3-triazin-4(3H)-on *8
7- (4-acetamidofenyl)isothlazolo ^4,5-d}-1,2,3--
-trlazin-4(3H)-on7
8- (3-trifluormethylfenyl)pyrido^3,4-dj-1,2,3-
-triazin-4(3H)-on48
7- (3-chl or-4-methoxyf enyl )-7H-pyrazolo- £3,4-dJ-l, 2,3-triazin-4( 3H)-on 6
7-(4-methylthiofenyl)-7H-pyrazolo£3,4-dJ-1,2,3-triazln-4(3H)-on18
7-(3-trifluormethylfenyl)-7H-pyrazolo-£3,4-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-on35
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky lze aplikovat orálně, například ve formě tablet, povlékaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých Želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Kromě toho se mohou farmaceutické přípravky aplikovat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Za účelem výroby farmaceutických přípravků sloučenin vzorce I se zmíněné sloučeniny zpracovávají s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Vhodnými pomocnými látkami, které se mohou používat к přípravě tablet, potahovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí, jsou například mléčný cukr, kukuřičný škrob a jeho deriváty, mastek, steerová kyselina nebo její soli atd. Vhodnými pomocnými látkami pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd. Jako příklady vhodných pomocných látek pro přípravu roztoků a sirupů lze uvést vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr, glukózu atd. Vhodnými pomocnými látkami pro injekční
CS 270 233 B2 i
reztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd. Jako příklady vhodných pomocných látek pro přípravu čípků lze uvést přírodní nebo ztužované oleje, vosry, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly atd.
Farmaceutické přípravky mohou obsahovat taká konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizační prostředky, povrchově aktivní prostředky, emulgátory, sladidla, barvivé, aromatizující prostředky, soli к ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlékací prostředky nebo antioxidační prostředky· Tyto přípravky mohou obsahovat rovněž další terapeuticky cenné látky·
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle tohoto vynálezu, se mohou používat к léčení nebo к profylaxi chorob, zvláště ischemie nebo dny. Dávka sloučenin vzorce I se může pohybovat v širokých mezích a může se přizpůsobit individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Obecně činí tato dávka v případě orálního podání dospělým pacientům denně asi 5 mg až asi 500 mg i když shora uvedené hrante· může být překročena, pokud se to ukáže účelným. Denní dávka se může aplikovat jako jednotlivá dávka nebo rozdělena do několika dílčích dávek.
Předložený vynález blíže objasňují následující příklady, které však rozsah vynálezu v žéáném směru neomezují.
Příklad 1 *
2^9 mg 4-amino-3-fenyl-5-isothiazolkarboxamidu v 7,2 ml ledové kyseliny octové a 4 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a· míchá při teplotě 0 °C během přidávání roztoku 80 mg dusitanu sodného v 1,2 ml vody· Směs se udržuje přes noc pod teplotou místnosti a vyloučený produkt se odfiltruje a překrystaluje se z methanolu. Získá se 164 mg 7-fenylisothiazolo [4,5-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-onu. Vzorek překrystalováný z vodného methanolu taje při 179 až 180 °C (rozklad).
Příklad 2
496 mg 4-amino-3-(3-ethylfenyl)-5-Í8othiezolkarboxamidu v 7 ml ledové kyseliny octové, 4 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 4 ml N-methylpyrrolidonu ·· míchá při teplotě 0 °C během přidávání 165 mg dusitanu sodného v 1 ml vody. Reakční směs se potom udržuje
1,5 hodiny na^teplotě 0 °C, poté ·· «filtruje a pevný zbytek a· překrystaluje z ethanolu. Získá se 400 mg 7-(3-ethylfenyl)isothiazolo^4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-onu. Teplota tání 156 až 157 °C (rozklad).
Příklad 3 ’ · g 4-emino-3-(4-methoxyfenyl)-5-isothiazolkarboxemidu v Ю ml ledové kyseliny octové в 3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se míchá píi teplotě 0 QC během přidávání roztoku 416 mg dusitanu sodného v 5 ml vody. Chladicí lázeň ee poté odstraní, směs se míchá 1 hodinu a vyloučený produkt se odfiltruje'· Překrystalováním z vodného dimethylformamidu se získá 82Ó mg 7-( 4-methoxyfenyl)isothiazolo£4,5-dJ-1,2,3-trlazin-4( 3H)-onu ve formě ne zcela bílé pevné látky o teplotě tání 213 °C (rozklad)·
Příklad 4· ’ '
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 3 se vyrobí následující sloučeniny :
7-( 3-methylfenyl)isothiazolo£4,5-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-on, teplota tání 181 až 183 °C (rozklad),
7-'3-chlorfenyl)isothiazolo£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplotn téní 19О °C (rozklad),
CS 270 233 B2
7-(3-bromfenyl)isothiazolo [4,5-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-on ' teplota tání 184 až 185 °C (rozklad),
7-(3-kyanfenyl)isothiazolo [4,5-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 190 °C (rozklad),
7-(3-methoxyf^nyl)isothiazolo [4,5-cJ -1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 189 až 190 °C,
7- (3-fluorf enyl) isothiazolo [4,5-d] -1,2,3-triazin- 4(3H)-on teplota tání 183 °C (rozklad),
7-(3-trifluormethylfenyl)isothiazolo /4,5-dJ-1,2,3-tria2Ín-4(3H)-on teplota tání 215 až 216 °C (rozklad),
7- (4-isopropoxyfenyl)isothiazolo ý,5-d] -1,2,3-triazin-4( 3H)-on teplota tání 187 °C (rozklad),
7-(4-benzyloxyfenyl)isothiazolo ji,5-dj-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 197 °C (rozklad),
7-(4-nitrofenyl)isothiazolo |4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 201 až 204 °C (rozklad),
7-(4-chlorfenyl)isothiazolo 5-dj-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 191 °C (rozklad),
7-(4-bromfehyl)isothiazolo ji,5-dj-l,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 207 °C (rozklad),
7-(4-fenoxyfenyl)isothiazolo £4,5-dj -1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 170 °C (rozklad),
7-(2-naftyl)isothiazolo [4,5-dj -1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 189 °C (rozklad), ‘
7-(2,3-dihydro-5-benzofUranyl)i sothiazolo £4,5-dj -1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 209 °C (rozklad),
7- (3-fluor-4-methoxyfenyl) isothiazolo £4,5-(^-1,2,3-triazin- 4( 3H) -on teplota tání 198 až 199 °C (rozklad),
7-(3-chlor-4-methoxyfenyl)isothiazolo £4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 2Ю °C (rozklad),
7-(3-trifluormethyl-4-methoxyf enyl) isothiazolo-£4,5-dJ-1 ,2,3-triazin-4( 3H)-on teplota tání 232 °C (rozklad),
7-(3,5-dlmethylf enyl) isothiazolo^,5-dj-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 188 °C (rozklad),
7-(4-benzylfenyl)isothiazolo £4,5-dj-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 174 až 175 °C (rozklad),
7-(3-1sopropylfenyl)isothiazolo£4,5-dj -1,2,3-triažin-4(3H)-on teplota tání 155 až 156 °C (rozklad),
7-[3,5-bis(trifluor,ethyl)fenylj isothiazoloj4,5-dj -1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 240 až 242 °C (rozklad), .
7-(3-trifluormethyl-4-benzyloxyfenyl)isothiazolo- ^4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3B)-on teplota tání 199 °C (rozklad),
7-(4-ethylfenyl)isothiazolo £4,5-áJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 172 až 173 °C (rozklad),
CS 270 233 B2
7-( 4-isojutylfenyl)isothiazolo £4,5-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 179 °C (rozklad),
7- (3-kyan-4-methoxyf enyl) isothiazolo [4,5-dJ -1,2,3-triazin- 4( 3H)-on teplota tání 216 až 219 °C (rozklad),
7-(4-allyloxy-3-kyanfenyl)isothiazolo£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 105 až 187 °C (rozklad),
7-[3-kyan-4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]isothiazolo-£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 194 až 197 °C (rozklad),
7- £3-kyan-4-methylthiofenyl)isothiazolo£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on, teplota tání 204 až 205 °C (rozklad a
7-(4-acetamldofenyl)isothiazolo £4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 239 °C (rozklad)··
Příklad 5-
22,5 g 4-amlno-3-(4-b8nzyloxyformamidofenyl)-5-ieothlaaolkerboxGmidu ve 25 oil koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 150 ml N-methylpyrrolldonu se no ledové lázni ochladí a za míchání se v ochlazení pokračuje během přidání 4,89 g dusitanu sodného rozpouštěného ve 20 ml vody. Po 0,5 hodině se přidá к reakční směsi 1?0 ml vody a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší se za sníženého tlaku a překrystaluje se z ethylacetátu· Získá se 16,6 g 7-(4-benzyloxjďormemidofenyl)iaothiazolo£4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-onu o teplotě tání 190 až 191 °C (rozklad)· .
Příklad 6 . .
562 mg 3-amino-2-(3-trifluormethylfenyl)-4-pyridinkarboxamidu se míchá při teplotě 0 °C v 5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny během přidávání 160 mg dusitanu sodného v 1 ml vody· Po 0,5 hodině se reakční směs zředí vodou a ethylacetátem a směs se 2alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným· Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se· Odparek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v - poměru 1 : 1 jako elučního činidla· Získá se 400 mg 8-(3-trifluormethylfenyl)pyrido£3,4-d}-1,2,3-triazin-4(3H)-onu ve formě pevně látky o teplotě tání 192 až 193 °C (rozklad)· , Příklad 7
639 mg 3-amino-2-fenyl-4-pyridinkarboxamidu v 7 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se míchá ne ledové lázni v průběhu přidávání 240 mg dusitanu sodného ve 2 ml vody· Po 0,5 hodině se přidá vodný roztok hýdrogenuhličitanu sodného až к dosažení alkalické reakce a poté se produkt extrahuje ethylacetátem· Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se· Odparek se.překrystaluje z ethanolu· Získá se 420 mg 8-fenylpyrido£3»4-dJ-1,2, 3-triazin-4(3H)-onu o teplotě tání 211 °C (rozklad)·
3-amino-2-fenyl*4-pyridinkárboxamid, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem : .
g 3-amino-2-fenyí-4-pyridinkarbonitrilu se zahřívá po dobu 3t5 hodiny ve 20 ml vody а Ю ml dioxanu v přítomnosti 4 g iontoměniče* Amber lite IRA-400-OH (v OH-cyklu) к varu pod zpětným chladičem· Poté se pryskyřice odstraní filtrací a filtrát se odpaří· Odparek se chrometogrofuje na silikagelu za použití směsi' methanolu a ethylacetátu v poměru 1:19 jako elučního činidla^ Získaný produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru· Získá se 900 mg 3-araino-2-fenyl-4-pyridin-karboxamidu o teplotě tání 163 až 164 °C.
CS 270 233 B2
Analogickým způsobem se připraví následující pyridinkarboxamidy, které se používají jako výchozí látky :
3-amino-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-pyridinkarboxamid teplota tání 193 až 195 °C,
3-amino-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-pyridinkarboxamid teplota tání 213 až 215 °C,
3-amino-2-(4-methoxy-3-trifluormethylfenyl)-4-pyridinkarboxamid teplota tání 195 až 197 °C a
3-amino-2-(4-benzyloxy-3-trifluormethylfenyl)-4-pyridinkarboxamid teplota tání 155 až 157 °C.
Příklad 8
300 mg 3-amino-2-(4-methoxyfenyl)-4-pyridinkarboxamidu se míchá při teplotě 0 °C v ml ledové kyseliny octové a 1 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny v průběhu přidávání 123 mg dusitanu sodného ve 2 ml vody. Poté se chladicí lázeň odstraní, ke směsi se přidají 3 ml vody, směs se míchá 0,5 hodiny a vyloučený produkt se odfiltruje. Překryštelováním z vodného dimethylformamidu se získá 275 mg 8-( 4-methoxyfenyl) py r i do ^3,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-onu ve formě žlutých jehlic o teplotě tání 226 °C (rozklad).
Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem :
8-(4-benzyloxyfenyl)pyrido£3,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 221 °C (rozklad),
8-(3-fluor-4-methoxyfenyl)pyrido £3,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 228 až 230 °C (rozklad),
8-(3-chlor-4-methoxyfenyl)pyrido £3,4-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 235 až 237 °C (rozklad),
3-(4-me thoxy-3-trifluormethylf enyl) pyrido£3,4-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 233 až 235 °C (rozklad) a
8-( 4-benzyloxy-3-trifluormethylfenyl)pyridop, 4-d^ teplota tání 203 až 205 °C (rozklad).
,2,3-triazin-4(3H)-on
3-amino-2-(4-methoxyfenyl)-4-pyridinkarboxamid používaný jako výchozí látka v prvním odstavci tohoto příkladu, se připraví následujícím způsobem :
g 3-amino-2-( 4-methoxyfenyl)-4-pyridinkarbonitrilu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin v 10 ml vody a 10 ml dioxanu v přítomnosti 4 g Dowexu 1X4-100 (v OH-cyklu). Iontoměničová pryskyřice se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za účelem odstranění dioxanu. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, poté se vysufií síranem sodným a odpaří se. Překrystalováním zbytku ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 500 mg 3-amino-2-(4-methoxyfenyl)-4-pyridinkarboxamidu ve formě žluté.pevné látky o teplotě tání 179 až 181 °C.
Dále uvedený pyridinkarboxamid, který se používá jako výchozí látka, se připraví analogickým způsobém:
3-amino-2-(4-benzyloxyfenyl)-4-pyridinkarboxamid teplota tání 201 až 202 °C.
Příklad 9
500 mg 1-(4-methoxyfenyl)-5-amino-4-pyrazolkarboxamidu v 9 ml ledové kyseliny octové a 5 nl koncentrované chlorovodíkové kyseliny se míchá při teplotě 0 °C v průběhu přidávání
CS 270 233 B2
1 roztoku 150 mg dusitanu sodného ve 3 ml vody. Reakční směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu Ю minut, potom se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se delších 2C minut. Vyloučený produkt se odfiltruje a překrystaluje se z vodného dimethylformamidu. Získá se I50 mg 7-(4-methoxyfenyl)-7H-pyrazolo(3,4-d)-l,2,3-triazin-4(3H)-onu o teplotě tání 153 ež 160 °C.
1-(4-methoxyfenyl)-5-amino-4-pyrazolkarboxamid, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem :
1,5 g 1-(4-methoxyfenyl)-5-amino-4-pyrazolkarbonitrilu se míchá při teplotě 10 až i; °C s Ю ml koncentrované kyseliny sírové až do úplného rozpuštění veškeré pevné látky. Poté se směs vylije do 60 g ledové drti a směs se zalkalizuje koncentrovaným roztokem emoniaku. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 900 mg 1-(4-methoxyfenyl)-5-amino-4-pyrazolkarboxamidu o teplotě tání 213 až 2’5 °C.
Příklad »0 g 5-emino· 1 -feny 1-4-pyrazolkarboxamidu v 13 ml ledové kyseliny octové a Ю ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se míchá při teplotě O °C během přidávání roztoku 0,4 g dusitanu sodného v 6 ml vody· Směs se udržuje na teplotě 0 °G po dobu 20 minut· Potom se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny· Vyloučený produkt se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu· Získá se 580 mg 7-fenyl-7H-pyrazolo-^3,4-dJ-l,2,3-triazin- 4( 3H) -onu o teplotě tání 150 a 151 °C·
5-amino-1-feny1-4-pyrazolkarboxamid, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem :
g 5-amino-1-fenyl-4-pyrazolkarbonitrilu se míchá při teplotě Ю až 15 °C spolu se ml koncentrované kyseliny sírové až do úplného rozpuštění pevné látky· Poté se směs vylije na 150 g ledové drti a směs se zalkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku· Vyloučený produkt se odfiltruje a čistí se chromátografií na silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího 5 % methanolu jako elučního činidla· Získá se 5,8 g 5-amino-1-fenyl-4-pyrazolkarboxemidu. Vzorek překrystalováný z vody taje při 163 až 165 °C.
Příklad 11
Analogickým postupem jako je pospán v příkladu 13 až 14 se připraví následující sloučeniny :
7-(3-trifluormethylfenyl)-7H-pyrazolo£3,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 144 až 145 °C,
7-(3-chlorfenyl)-7Н-ругаго1о£з,4-dJ-1,2,3-trlazin-4(3H)-on teplota tání 153 až 154 °C,
7-(4-ethylfenyl)-7H-pyrazolo j3,4-dj-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 135 až 136 °C,
7-(4-raethylthiofenyl)-7H-pyrezolo^3,4-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 150 až 152 °C a
7-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7H-pyrazolo^3,4-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-on teplota tání 1.61 až 163 °C (rozklad)·
Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou složku sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu:
Příklad A
Tablety, obsahující dále uvedené složky,se mohou připravovat obvyklým způsobem :
CS 270 233 B2 složky ne 1 tabletu
7-(3-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)-isothiazolo [4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-on 5 mg laktóza 125 mg kukuřičný škrob 65 mg mastek 4 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 mg hmotnost tablety 200 mg
Příklad В
Kapsle, obsahující následující složky, se mohou připravovat obvyklým způsobem :
složky na 1 kapsli
7-(3-chlor-4-methoxyfenyl)isothiazolo-
| [4,5-d]-1,2,3-triazln-4(3H)-on | Ю | mg |
| laktóza | *65 | mg |
| kukuřičný škrob | 20 | mg |
| mastek | 5 | mg |
| hmotnost náplně kapsle | 200 | mg |
Claims (14)
1 2 znamená skupinu obecného vzorce (a), (b) nebo (c), kde R a R znamenají jednotlivě atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ary1oxyskupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo R a R2 na sousedních atomech ahlíku znamenají společně skupinu vzorce -CH^CH-CH=CH- nebo -СНр-СН^-О-, přičemž arylová část ve shora uvedených skupinách má význam uvedený v bodč 1·
1 4
CS 270 233 B2 vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II (II), ve kterém
A má shora uvedený význam, působí kyselinou dusitou.
1 2
R a R znamenají každý zvláét atom vodíku, atom halogenu, trifluořmethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxy skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylelkoxykarbonylaminoekupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo skupinu vzorce -O-CH^-R^, nebo R a R2 vázané na sousedních atomech uhlíku znamenají společné skupinu vzorce -CH=CH-CH=CH- nebo -CH^-CH^-O-, a znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž arylovou částí ve shora uvedených substituentech R a R2 je fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny, která je tvořena atomem halogenu, trifluořmethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou a kyanoskupinou,
1. Způsob výroby nových derivátů triazlnu, obecného vzorce I
CS 270 233 B2 ve kterém д znamená - skupinu obecnéMo vzorce (a)j (b) nebo (c) nebo (g) kde
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím,že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (a), přičemž R a R2 mají význam uvedený v bodě 1.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (a), kde R znamená atom halogenu, atom vodíku, trifluor- methylovou skupinu nebo kyanoskupinu a R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryleiкoxyskupinu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části* přičemž arylová Část má význam uvedený v bodě 1, e tím* že alespoň jeden ze substituentů R a R má jiný význam než atom vodíku· .
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídají- cí sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 7-(3-trifluormethyl-4-methoxyfenyl)isothiazolo[4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-onu. .
6. Způsob po.dle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku
7-(3-chlor-4-methoxyfenyl)isothiazolo £4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-onu.
CS 270 232 32 '5
Ί. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tis, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II ze vzniku 7-(3-fluor-4-methoxyfenyl)isothiezolo£4,5-dJ,2,3-triazin-4(3H)-onu.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tis, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 7-(l-trifluormethylfenyl)i60thiazolo j4»5-d]-1,2,3-triazin-4(3H)-onu.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že se jako výchozí látky používá odpovídcjící sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 7-(4-isopropoxyfenyl)isothiazolo^4,5 -dj-1,2,3-triazin-4(3H)-onu.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,. že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vžniku 7-(4-benzyloxyfenyl)isothiazolo£4|5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-onu. .
11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tíir, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II ze vzniku 7-(5-kyan-4-methoxyfenyl)ieothiazolo£4,5-ďJ-1,2,3-triazin-4(3H)-onu.
12. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, Že ae jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II žs vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce (c), pMčenž R a R2 mají význam uvedený v bodě 1.
13« Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu obecného vzorce·(c), kde R znamená atom vodíku a R2 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 etomy uhlíku.
14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 7-(4-methoxyfenyl)-7Н-ругаго1о£з,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-onu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868629711A GB8629711D0 (en) | 1986-12-12 | 1986-12-12 | Triazine derivatives |
| GB878721564A GB8721564D0 (en) | 1986-12-12 | 1987-09-14 | Triazine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS872287A2 CS872287A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS270233B2 true CS270233B2 (en) | 1990-06-13 |
Family
ID=26291687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS878722A CS270233B2 (en) | 1986-12-12 | 1987-12-01 | Method of new triazine's derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4920119A (cs) |
| EP (1) | EP0274654A3 (cs) |
| AU (1) | AU601004B2 (cs) |
| CA (1) | CA1311756C (cs) |
| CS (1) | CS270233B2 (cs) |
| DK (1) | DK624487A (cs) |
| FI (1) | FI87460C (cs) |
| HU (1) | HU198209B (cs) |
| IL (1) | IL84728A (cs) |
| MC (1) | MC1880A1 (cs) |
| NO (1) | NO875187L (cs) |
| NZ (1) | NZ222805A (cs) |
| PH (1) | PH24055A (cs) |
| PT (1) | PT86349B (cs) |
| ZW (1) | ZW21687A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19500760A1 (de) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Basf Ag | Substituierte 2-Phenylpyridine |
| US6191136B1 (en) | 1997-11-07 | 2001-02-20 | Johns Hopkins University | Methods for treatment of disorders of cardiac contractility |
| DE19924872A1 (de) * | 1999-05-29 | 2000-11-30 | Dresden Arzneimittel | Antikonvulsiv wirkende Pyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| AR036873A1 (es) * | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
| AR037233A1 (es) * | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
| GB2447899B (en) * | 2007-03-24 | 2011-08-17 | Andro Clark | A device for automatically testing whether a drink has been spiked |
| PE20142081A1 (es) | 2011-08-30 | 2014-12-18 | Chdi Foundation Inc | Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmaceuticas y metodo de uso de los mismos |
| CN102633715B (zh) * | 2012-03-23 | 2014-03-26 | 无锡爱内特营养保健品科技有限公司 | 一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂及其制备方法 |
| CR20170061A (es) | 2014-07-17 | 2017-07-17 | Chdi Foundation Inc | Métodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con vih |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2925418A (en) * | 1960-02-16 | Certificate of correction | ||
| US4346094A (en) * | 1980-09-22 | 1982-08-24 | Eli Lilly And Company | 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels |
| US4544752A (en) * | 1980-09-22 | 1985-10-01 | Eli Lilly And Company | 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels |
| US4563210A (en) * | 1983-11-07 | 1986-01-07 | Eli Lilly And Company | Herbicidal 5-halo-1-halophenyl-1H-pyrazole-4-carbonitriles |
-
1987
- 1987-11-23 ZW ZW216/87A patent/ZW21687A1/xx unknown
- 1987-11-24 US US07/124,750 patent/US4920119A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-27 FI FI875246A patent/FI87460C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 DK DK624487A patent/DK624487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-01 CS CS878722A patent/CS270233B2/cs unknown
- 1987-12-04 EP EP87117995A patent/EP0274654A3/de not_active Ceased
- 1987-12-04 NZ NZ222805A patent/NZ222805A/en unknown
- 1987-12-07 CA CA000553629A patent/CA1311756C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-07 IL IL84728A patent/IL84728A/xx unknown
- 1987-12-07 AU AU82149/87A patent/AU601004B2/en not_active Ceased
- 1987-12-09 PH PH36196A patent/PH24055A/en unknown
- 1987-12-09 HU HU875535A patent/HU198209B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-10 MC MC871935A patent/MC1880A1/xx unknown
- 1987-12-11 NO NO875187A patent/NO875187L/no unknown
- 1987-12-11 PT PT86349A patent/PT86349B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86349B (pt) | 1990-11-07 |
| HU198209B (en) | 1989-08-28 |
| FI87460B (fi) | 1992-09-30 |
| NO875187L (no) | 1988-06-13 |
| AU601004B2 (en) | 1990-08-30 |
| US4920119A (en) | 1990-04-24 |
| IL84728A (en) | 1992-05-25 |
| CS872287A2 (en) | 1989-10-13 |
| IL84728A0 (en) | 1988-05-31 |
| EP0274654A3 (de) | 1989-11-08 |
| CA1311756C (en) | 1992-12-22 |
| EP0274654A2 (de) | 1988-07-20 |
| DK624487A (da) | 1988-06-13 |
| AU8214987A (en) | 1988-06-16 |
| DK624487D0 (da) | 1987-11-27 |
| FI87460C (fi) | 1993-01-11 |
| FI875246A0 (fi) | 1987-11-27 |
| PT86349A (en) | 1988-01-01 |
| HUT47272A (en) | 1989-02-28 |
| FI875246A7 (fi) | 1988-06-13 |
| NO875187D0 (no) | 1987-12-11 |
| PH24055A (en) | 1990-03-05 |
| NZ222805A (en) | 1990-12-21 |
| MC1880A1 (fr) | 1989-01-24 |
| ZW21687A1 (en) | 1988-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2350538C (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| US6545000B1 (en) | [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives | |
| FR2581065A1 (fr) | Agents cardiotoniques et antithrombogeniques d'imidazoquinoline et leur procede de preparation | |
| US20220024900A1 (en) | Compounds and Their Use for Reducing Uric Acid Levels | |
| PL154875B1 (en) | Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives | |
| JPH0770128A (ja) | ピラゾロピリミジノン誘導体 | |
| EP0521768B1 (fr) | Nouveaux dérivés de triazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II; leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2004501919A (ja) | 化学化合物 | |
| CS270233B2 (en) | Method of new triazine's derivatives production | |
| NO822918L (no) | Nye imidazokinazolinderivater. | |
| WO1984000546A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US5990118A (en) | Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors | |
| PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
| FR2470132A1 (fr) | 1-oxo-1h-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine-2-carboxamides, anti-allergiques et anti-ulcereux, medicament les contenant et composes intermediaires permettant de les obtenir | |
| WO2001003644A9 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
| HU195221B (en) | Process for producing substituted 2,3-dihydro-6-hydroxy-pyrimido/2,1-f/purine-4,8/1h,9h/-diones | |
| FI94344C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CS41991A3 (en) | 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylene-3,5-(4h)-diones and,4,8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3h,6h,1,4,5a, 8a-tetraazaacenaphthylene-3-ons | |
| EP0174833A2 (en) | Triazoloquinoline derivatives | |
| EP0568540A1 (en) | 2,4-DIOXO-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF | |
| IE42416B1 (en) | Triazolocycloalkahydrothiadiazine derivatives | |
| JPS63162690A (ja) | トリアジン誘導体 | |
| JPH0753374A (ja) | チアゾリン−２−チオン誘導体を含有する肝疾患治療剤 | |
| PL88971B1 (cs) | ||
| HK1038014A (en) | (1,2,4) TRIAZOLO(1,5-c) PYRIMIDINE DERIVATIVES |