FI87460B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-fenyl-, naftyl- och bensofuranylisotiazolo/ 4,5-d/-1,2,3-triazin-4(3h)-oner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-fenyl-, naftyl- och bensofuranylisotiazolo/ 4,5-d/-1,2,3-triazin-4(3h)-oner. Download PDF

Info

Publication number
FI87460B
FI87460B FI875246A FI875246A FI87460B FI 87460 B FI87460 B FI 87460B FI 875246 A FI875246 A FI 875246A FI 875246 A FI875246 A FI 875246A FI 87460 B FI87460 B FI 87460B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
isothiazolo
formula
group
triazin
triazine
Prior art date
Application number
FI875246A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI87460C (fi
FI875246A (fi
FI875246A0 (fi
Inventor
Geoffrey Lawton
Michael Richard Attwood
Peter Hedley Crackett
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868629711A external-priority patent/GB8629711D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI875246A0 publication Critical patent/FI875246A0/fi
Publication of FI875246A publication Critical patent/FI875246A/fi
Publication of FI87460B publication Critical patent/FI87460B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87460C publication Critical patent/FI87460C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

! 87460
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-fenyy-li-, naftyyli- ja bentsofuranyyli-isotiatsolo[4,5-d]- 1,2,3-triatsin-4(3H)-onien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten triatsii- nijohdannaisten valmistusta
O
>VSX
hn \ 10 | I N (I)
15 jossa R
R1 ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety- tai ha-logeeniatomia tai trifluorimetyyli-, nitro-, amino-, syaani-, C^g-alkyyli-, C^-alkoksi-, allyylioksi-, C^-alkyyli-tio-, C^g-alkanoyyliamino-, fenyylioksi-, bentsyyli-, bent-20 syylioksi-, bentsyylioksikarbonyyliamino-, 2,3-dihydroksi-propoksi- tai hydroksi-C^j-alkyyliryhmää, tai R1 ja R2 ollessaan sitoutuneina viereisiin hiiliatomeihin muodostavat yhdessä fenyylirenkaan kanssa 2-naftyyli- tai 2,3-dihydro-5-bentsofuryy1irenkaan, 25 sekä sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden far maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat aminoryhmää.
Tässä käytettynä termit "C1.4-alkyyli", "C2.5-alkyyli" ja "C1.6-alkyyli" merkitsevät suoraketjuisia tai sivuketjui-30 siä alkyyliryhmiä, joissa on erityisesti mainittu lukumäärä hiiliatomeja, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sek.-butyyliä, tert.-butyyliä, n-pentyyliä, n-heksyyliä ja näiden kaltaisia ryhmiä. Termi "C1.6-alkoksi" merkitsee edellä määriteltyä Ca.6-alkyyliryh-35 mää, joka on sitoutunut happiatomin välityksellä, jolloin esimerkkejä C^-alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, n- 2 87460 propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, tert.-butok-si ja näiden kaltaiset ryhmät. Termi "C3_6-alkenyylioksi" merkitsee suoraketjuista tai sivuketjuista alkenyylioksi-ryhmää, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten allyylioksia, 5 butenyylioksia ja näiden kaltaisia ryhmiä. Termi "C1.6-al-kyylitio" merkitsee edellä määriteltyä C1.6-alkyyliryhmää, joka on sitoutunut rikkiatomin välityksellä, jolloin esimerkkejä C^.g-alkyylitioryhmistä ovat metyylitio, etyylitio, n-propyylitio, isopropyylitio, n-butyylitio ja näiden kal-10 täiset ryhmät. C1.6-alkanoyyliaminoryhmän Cj.g-alkanoyylitäh-de on suoraketjuisen tai sivuketjuisen alkaanikarboksyyli-hapon johdannainen, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli ja näiden kaltaiset ryhmät.
15 Esimerkkejä kaavan -0-CH2-R3 mukaisista ryhmistä ovat 2-hydroksietoksi, 3-hydroksipropoksi, 3,4-dihydroksi-butoksi ja näiden kaltaiset ryhmät, R3 merkitsee hydroksi-(Ci.4-alkyyli)-ryhmää, ja 2,3-dihydroksipropoksi, 3,4-dihyd-roksibutoksi ja näiden kaltaiset ryhmät, kun R3 merkitsee 20 viereistä dihydroksi-( C2_5-alkyyli )-ryhmää. Termi "halogeeni" merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät aminoa, muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista 25 suoloista ovat suolat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten hydrohalogenidit (esim. hydroksikloridit, hydrobromi-dit jne.), sulfaatit, fosfaatit, nitraatit jne., ja orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatit, maleaatit, fuma-raatit, tartraatit, sitraatit, salisylaatit, metaanisulfo-30 naatit, p-tolueenisulfonaatit jne.
On selvää, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tautomeerimuodoissa, joilla on kaavat OH 0 v 35 1^10 ja II lp) n. N\
H
3 87460 joissa A tarkoittaa vierekkäistä rengasta, ja että myöskin sellaiset tautomeerit muodostavat osan tästä keksinnöstä.
Erään ensisijaisen kaavan I mukaisten yhdisteiden luokan muodostavat yhdisteet, joissa A merkitsee 7-asemas-5 sa substituoitua fenyyli-isotiatsolorengasta. Sellaisissa yhdisteissä R1 merkitsee ensisijaisesti vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä tai syanoa, ja R2 merkitsee ensisijaisesti vetyä, C1.6-alkoksia, aryyli-fCj^g-alkoksi)-ryhmää, tai ryhmää, jonka kaava on -0-CH2-R3, jossa R3 merkitsee vie-10 reistä dihydroksi-(C2_5-alkyyli)-ryhmää, edellyttäen, että ainakin toinen R3:stä ja R2:sta merkitsee muuta kuin vetyä.
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A merkitsee 7-asemassa substituoitua fenyyli-isotiatsolorengasta, ovat: 15 7-(3-trifluorimetyyli-4-metoksifenyyli)isotiatsolo- [4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4-(3H)-oni, 7-(3-kloori-4-metoksifenyyli )isotiatsolo[4,5-d] -1,2,3-tri-atsolin-4-(3H)-oni, 7-( 3-fluori-4-metoksifenyyli )isotiatsolo[4,5-d] -1,2,3-tri-20 atsolin-4-(3H)-oni, 7-( 3-trifluorimetyylifenyyli )isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-tri-atsolin-4-(3H)-oni, 7-(4-isopropoksifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatso-lin-4-(3H)-oni, 25 7 - ( 4-bentsyylioksifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-tri- atsolin-4-(3H)-oni, 7-(3-syano-4-metoksifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-tri-atsolin-4-(3H)-oni ja 7-[3-syano-4-(2,3-dihydroksipropoksi)fenyyli]isotiatsolo-: 30 [4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4-(3H)-oni.
Esimerkkejä muista mielenkiintoisista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 7-fenyyli-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 7-(3-etyylifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triatsolin-- 35 4(3H)-oni, 7-(3-metyylifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin- 4 87460 4(3H)-oni, 7-(3-kloorifenyyli )-isotiatsolo[4,5-d] -1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 7- (3-bromifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin-5 4(3H)-oni, 7-( 3-syaanifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d] -1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 7-(3-metoksifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 10 7-(4-metoksifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin- 4(3H)-oni, 7-(3-fluorifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 7-( 4-asetamidofenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triatso-15 lin-4(3H)-oni, 7-( 4-bentsyylioksiformamidofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]- 1.2.3- triatsolin-4(3H)-oni, 7 - (4-aminofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 20 7-( 4-nitrofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin- 4(3H)-oni, 7-(4-kloorifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 7-( 4-bromifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin-25 4(3H)-oni, 7-(4-fenoksifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 7-(2-naftyyli )-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 30 7-(2,3-dihydro-5-bentsofuranyyli)-isotiatsolot4,5-d]- 1.2.3- triatsolin-4(3H)-oni, 7-(3, 5-dimetyylifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triatso-lin-4(3H)-oni, 7-( 4-bentsyylifenyyli )-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatso-35 lin-4(3H)-oni, 7-(3-isopropyylifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triatso- 5 8 7 4 60 lin-4(3H)-oni, 7- [3,5-bis( trifluorimetyyli )fenyyli] -isotiatsolo[4,5-d] - 1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni ja 7-( 3-trifluorimetyyli-4-bentsyylioksifenyyli )-isotiatsolo-5 [4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni.
Mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edelleen: 7-( 4-etyylifenyyli )-isotiatsolo[4,5-d] -1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 10 7-(4-isobutyylifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatso- lin-4(3H)-oni, 7-(4-allylioksi-3-syaanifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 7-[3-syano-4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]-isotiatsolo-15 [4,5-d]-l,2,3-triatsolin-4(3H)-oni, 7-[3-syano-4-[3-hydroksipropoksi)fenyyli]-isotiatsolo-[4,5-d]-1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni ja 7-(3-syano-4-metyylitiofenyyli)-isotiatsolo- [4,5-d] -1,2,3-triatsolin-4(3H)-oni.
20 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät aminoa, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan siten, että a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 25 joissa R1 ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety-
tai halogeeniatomia tai trifluorimetyyli-, nitro-, syaani-, C1_6-alkyyli-, C^g-alkoksi-, allyylioksi-, C1.6-alkyyli-tio-, Cj.g-alkanoyyliamino-, fenyylioksi-, bentsyyli-, bent-syylioksi-, bentsyylioksikarbonyyliamino-, 2,3-dihydroksi-30 propoksi- tai hydroksi-Cj.g-alkyyliryhmää, tai R1 ja R2 ollessaan sitoutuneina viereisiin hiiliatomeihin muodostavat yhdessä fenyylirenkaan kanssa 2-naftyyli- tai 2,3-dihydro-5-bentsofuryylirenkaan, saatetaan yhdiste, jonka kaava on : II
6 87460 o s.
H2N T X
I N
h »n
5 (ID
f 4- h10 ^R21 10 jossa R10 ja R20 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety-tai halogeeniatomia tai trifluorimetyyli-, nitro-, syaani-, C^g-alkyyli-, C^-alkoksi-, allyylioksi-, C^-alkyyli-tio-, C1.6-alkanoyyliamino-, fenyylioksi-, bentsyyli-, bent-syylioksi-, bentsyylioksikarbonyyliamino-, 2,3-dihydroksi-15 propoksi- tai hydroksi-C^-alkyyliryhmää, tai R10 ja R20 ollessaan sitoutuneina viereisiin hiiliatomeihin muodostavat yhdessä fenyylirenkaan kanssa 2-naftyyli- tai 2,3-dihydro-5-bentsofuryylirenkaan, reagoimaan typpihapokkeen kanssa, tai 20 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat aminoryhmää, lohkaistaan bentsyylioksikarbonyyliaminoryhmä tai -ryhmät kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat bent-syylioksikarbonyyliaminoryhmää, tai 25 c) kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat C1.6-alkanoyyliaminoryhmää, asyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat aminoryhmää, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 30 joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat hydroksietyyliryhmää, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat allyylioksiryhmää, reagoimaan otsonin kanssa ja näin saatu yhdiste pelkistetään metallihydridikompleksil-la, tai 35 e) kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat 2,3-dihydroksipropoksiryh- 7 87460 mää, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat allyylioksiryhmää, reagoimaan osmiumtetrok-sidin kanssa, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 5 tarkoittavat aminoryhmää, haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio typpihapokkeen kanssa suoritusmuodon a) mukaisesti voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. 10 Täten esimerkiksi kaavan II mukaista yhdistettä voidaan käsitellä vahvan epäorgaanisen hapon, sopivasta halogeeni-vetyhapon, kuten kloorivetyhapon ja alkalimetallinitrii-tin, sopivasti natriumnitriitin kanssa vesipitoisessa väliaineessa alhaisessa lämpötilassa (esim. noin 0 °C:ssa), 15 jolloin typpihapoketta kehittyy in situ. Haluttaessa vesipitoinen väliaine voi sisältää inerttiä, veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta, kuten C_6-alkaanikarboksyy-lihappoa (esim. etikkahappoa), C^-alkanolia (esim. etanolia), N,N-dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, 20 N-metyylipyrrolidonia tai näiden kaltaista liuotinta.
Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaista yhdistettä voidaan lämmittää, ensisijaisesti kiehumislämpötilassa isoamyyli-nitriitin kanssa sellaisen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka ei sekoitu veden kanssa, esimerkiksi 25 halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa.
Aryyli-(alempi alkoksi)karbonyyliaminoryhmän (-ryhmien), ensisijaisesti bentsyylioksikarbonyyliaminoryhmän (-ryhmien) lohkaiseminen suoritusmuodon b) mukaisesti voidaan myöskin suorittaa tunnetulla 30 tavalla. Ensisijaisesti lohkaisu suoritetaan käsittelemäl lä hapon, sopivasti halogenoidun C2_6-alkaanikarboksyyliha-pon, ensisijaisesti trifluorietikkahapon kanssa tarkoituksenmukaisesti normaalia korkeammassa lämpötilassa (esim. kiehumislämpötilassa), vaikkakin voidaan käyttää mitä ta- .: 35 hansa muuta sopivaa happoa (esim. bromivetyhappoa jääetik- kahapossa tai kloorivetyhappoa etyyliasetaatissa). Lohkai- 8 87460 su voidaan suorittaa myös hydraamalla sopivan katalyytin, kuten puuhiilellä olevan palladiumin läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten C1.6-alkanolissa (esim. metanolissa, etanolissa jne. ) 5 noin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Kuitenkaan lohkaiseminen katalyyttisen hydrauksen avulla ei ole suositeltavaa A:n merkitessä 7-asemassa substituoitua fe-nyyli-isotiatsolorengasta.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 ja/tai R2 merit) kitsee aminoa, asylointi suoritusmuodon c) mukaisesti voidaan myöskin suorittaa tunnetulla tavalla. Asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä sopivaa alkaanikarboksyylihappo-anhydridiä, kuten etikkahappoanhydridiä, tarkoituksenmukaisesti nor- 15 maalia korkeammassa lämpötilassa (esim. noin 100 °C:ssa). Kuitenkin asylointi voidaan suorittaa myös käyttämällä muita sopivien alkaanikarboksyylihappojen reaktiokykyisiä johdannaisia, esimerkiksi alkaanikarboksyylihappohalogeni-deja, kuten -klorideja, tunnetuin menetelmin.
20 Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 ja/tai R2 mer kitsee C3.6-alkenyylioksia, reaktio otsonin kanssa ja reaktiotuotteen pelkistys metallihydridikompleksin kanssa suoritusmuodon d) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen 25 menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi reaktio otsonin kanssa voidaan suorittaa sopivasti johtamalla otsonia liuoksen läpi, jossa kaavan I mukaista lähtöainetta on inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten C^-alkanolissa (esim. metanolissa, etanolissa jne.), syklisessä eetterissä 30 (esim. tetrahydrofuraanissa jne.) tai niiden seoksessa tarkoituksenmukaisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa. Sitten reaktiotuote, edullisesti eristämättä, pelkistetään metallihydridikompleksilla, kuten aikaiimetaliiboorihydri-dillä, di-isobutyylialuminiumhydridillä tai niiden kal-35 täisellä hydridillä, sopivasti noin huoneen lämpötilassa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 ja/tai R2 mer- 9 87460 kitsee C3_6-alkenyylioksia, reaktiossa osmiumtetroksidin kanssa suoritusmuodon e) mukaisesti voidaan myöskin käyttää sinänsä tunnettuja menetelmiä. Täten reaktio osmiumtetroksidin kanssa 5 voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti veden ja inertin, veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen (esim. di-metyyliformamidin) seoksessa, tarkoituksenmukaisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa. Haluttaessa reaktio voidaan suorittaa reagenssin, kuten N-metyylimorfoliini-N-oksidin 10 läsnäollessa, joka hapettaa reaktion aikana muodostuneet osmiumjohdannaiset osmiumtetroksidiksi. Reaktion jälkeen reaktioseosta käsitellään tarkoituksenmukaisesti alkalime-talli-ditioniitin, ensisijaisesti natriumditioniitin kanssa, sopivasti vesiliuoksen muodossa ja tarkoituksenmukai-15 sesti suunnilleen huoneen lämpötilassa, läsnä olevien os-miumsuolojen pelkistämiseksi muotoon, jossa ne ovat helposti erotettavissa halutusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 ja/tai R2 mer-20 kitsee aminoa, muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi suoritusmuodon f) mukaisesti voidaan suorittaa tunnetulla tavalla. Täten kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käsitte- 25 lemällä epäorgaanisen hapon (esim. halogeenivetyhapon, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon jne., rikkihapon, typpihapon, fosforihapon jne.) tai orgaanisen hapon (esim. etikkahapon, maleiinihapon, metaanisulfonihapon, p-toluee-nisulfonihapon jne.) kanssa.
30 Lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset yhdis teet ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden analogeja, joita voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä. Muutamat seuraavat esimerkit sisältävät edelleen yksityiskohtaisia vastaavien lähtäai-35 neiden valmistusta koskevia tietoja.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja sellaisten yh- ίο 8 7 460 disteiden, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät aminoa, farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Erityisesti ne ehkäisevät ksantiini-oksidaasia ja niitä voidaan käyttää 5 sydänlihas-, aivo-, munuais- ja/tai suolistoperäisen ve-rettömyyden kontrollointiin tai ehkäisemiseen, tai kihtiä vastaan.
Näiden yhdisteiden ksantiini-oksidaasia ehkäisevä vaikutus voidaan osoittaa seuraavan kokeen avulla.
10 Ksantiini-oksidaasia saatiin rotan maksasta mene telmän mukaisesti, jota ovat selostaneet E. Della Corte ja F. Stirpe julkaisussa Biochem. J. 117,97 (1970), ja sitä vanhennettiin ainakin 24 tuntia ennen käyttöä. Liuoksia, joissa oli 3 ml 0,1 M Tris-hydrokloridi-puskuri-vesiliuos-15 ta (pH 8,1), jossa oli 10'5 M ksantiinia, käsiteltiin 200 μ1:η kanssa ksantiini-oksidaasia, joka oli liuotettu 0,1 M Tris-hydrokloridi-puskuri-vesiliuokseen (pH 8,1), ja haudottiin 30 °C:ssa koeaineen läsnäollessa ja ilman sitä, minkä jälkeen virtsahapon muodostumista ksantiinista seu-20 rattiin mittaamalla valon absorptio kohdalla 293 nm. Sitten määritettiin IC50, nimittäin se koeaineen konsentraa-tio, joka tarvittiin ehkäisemään 50 % ksantiinin ksantii-ni-oksidaasin katalysoimaa hapettumista virtsahapoksi.
Tulokset, jotka oli saatu edellä esitetyssä kokees-25 sa käyttämällä tyypillisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä koeaineina, on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko 30 Kaavan I mukainen yhdiste_ICsn (nmoolia) 7-(3-trifluorimetyyli-4-metoksifenyyli)-isotiatsolot4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni 4 7-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-isotiatsolo)-[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni 4 35 7-(3-fluori-4-metoksifenyyli)-isotiatsolo)- [4,5-d]-l,2,3-triatsin-4(3H)-oni 8 11 87460
Taulukko (jatkoa...)
Kaavan I mukainen yhdiste_IC^ (nmoolia) 7-(4-asetamidofenyyli)-isotiatsolo-[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni 7 5 8-(3-trifluorimetyylifenyyli)pyrido- [3,4-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni 48 7-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-7H-pyratsolo-[3,4-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni 6 7-(2-naftyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-10 triatsin-4(3H)-oni 17 7-(2,3-dihydro-5-bentsofuranyyli)-isotiatsolo-[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni 14 7-(4-metyylifenyyli)-7H-pyratsolo[3,4-d]- 1,2,3-triatsin-4(3H)-oni 18 15 7-(3-trifluorimetyylifenyyli)-7H-pyratsolo- [3,4-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni 35
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja sellaisten yhdis-20 teiden, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät aminoa, farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkkeinä, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi tablettien, lääkerakeiden, kovien ja peh-25 meiden gelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Niitä voidaan kuitenkin myös antaa peräaukon kautta esimerkiksi peräpuikkojen muodossa, tai parenteraalisesti esimerkiksi injektioliuosten muodossa.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi kaavan 30 I mukaisia yhdisteitä ja sellaisten yhdisteiden, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät aminoa, farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan yhdistää farmaseuttisesti inerttien epäorgaanisen tai orgaanisten lisäaineiden kanssa. Sopivia lisäaineita, joita voidaan käyttää table-35 teissä, pinnoitetuissa tableteissa, lääkerakeissa ja kova-gelatiinikapseleissa ovat esimerkiksi laktoosi, maissi- 12 87460 tärkkelys tai sen johdannaiset, talkki, steariinihappo tai sen suolat jne. Sopivia lisäaineita pehmeitä gelatiinikap-seleita varten ovat esimerkiksi kasvisöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät tai nestemäiset polyolit jne. Vesi, 5 polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi jne. ovat esimerkkejä sopivista lisäaineista liuosten ja siirappien valmistamiseksi. Sopivia lisäaineita injektioliuoksia varten ovat esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyserii-ni, kasvisöljyt jne. Luonnonöljyt tai kovetetut öljyt, 10 vahat, rasvat, puoliksi nestemäiset tai nestemäiset polyolit ovat esimerkkejä sopivista lisäaineista peräpuikkoja varten.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös säi-lytysaineita, liuotettavia aineita, stabilointiaineita, 15 kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, väriaineita, aromiaineita, suolaa osmoottisen paineen säätelemiseksi, puskureita, pinnoitusaineita tai antioksidantte-ja. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja sellaisten yhdis teiden, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät aminoa, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää kontrolloitaessa tai ehkäistäessä sairauksia, erityisesti verettö-myyttä tai kihtiä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden annos . 25 voi vaihdella laajoissa rajoissa, ja se on tietenkin säädettävissä kunkin tietyn tapauksen yksilöllisten vaatimusten mukaisesti. Yleensä, kun kyseessä on anto suun kautta täysikasvuisille, päivittäisen annoksen noin 5 - noin 500 mg pitäisi olla sopiva, vaikkakin mainittu yläraja voidaan 30 ylittää silloin, kun se on tarkoituksenmukaista. Päivittäinen annos voidaan antaa yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 35 7-fenyyli-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)- oni i3 87460
Seosta, jossa oli 219 mg 4-amino-3-fenyyli-5-isoti-atsolikarboksiamidia 7,2 ml:ssa jääetikkahappoa ja 4 ml väkevää kloorivetyhappoa, sekoitettiin 0 °C:ssa lisäten liuos, jossa oli 80 mg natriumnitriittiä 1,2 ml:ssa vettä.
5 Seosta pidettiin yön ajan huoneen lämpötilaa alemmassa lämpötilassa ja saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 164 mg 7-fenyyli-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-onia. Metanolin vesiliuoksesta uudelleenkiteytetty näyte suli 10 179 - 180 °C:ssa (hajoten).
Esimerkki 2 7- (3-etyylifenyyli)-isotiätsolo[4,5-d]-1,2,3-triat- sin-4(3H)oni
Seosta, jossa oli 496 mg 4-amino-3-(3-etyylifenyy-15 li)-5-isotiatsolikarboksiamidia 7 ml:ssa jääetikkahappoa, 4 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 4 ml N-metyylipyrrolido-nia, sekoitettiin 0 °C:ssa lisäten 165 mg natriumnitriittiä 1 ml:ssa vettä. Seosta pidettiin 0 °C:ssa 1,5 tuntia, suodatettiin sitten ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen 20 etanolista, jolloin saatiin 400 mg 7-(3-etyylifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-onia; sp. 156 -157 °C (hajoten).
Esimerkki 3 7-(4-metoksifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-tri-• 25 atsin-4(3H)-oni
Seosta, jossa oli 1 g 4-amino-3-(4-metoksifenyyli)-5-isotiatsolikarboksiamidia 10 ml:ssa jääetikkahappoa ja 3 ml väkevää kloorivetyhappoa, sekoitettiin 0 °C:ssa lisäten liuos, jossa oli 416 mg natriumnitriittiä 5 mltssa 30 vettä. Jäähdytyshaude poistettiin, seosta sekoitettiin tunnin ajan ja saostunut tuote poistettiin suodattamalla. Kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta dimetyyliformami-dista saatiin 820 mg 7-(4-metoksifenyyli)-isotiatsolo-[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-onia harmahtavan valkeana 35 kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 213 °C (hajoten).
i4 87460
Esimerkki 4
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1-3: 7-(3-metyylifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-5 4(3H)-oni, sp. 181 - 183 °C (hajoten); 7-(3-kloorifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 190 "C (hajoten); 7-(3-bromifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 184 - 185 °C (hajoten); 10 7-(3-syanofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin- 4(3H)-oni, sp. 190 °C (hajoten); 7-(3-metoksifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 189 - 190 °C (hajoten); 7-(3-fluorifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-15 4(3H)-oni, sp. 183 °C (hajoten); 7 - ( 3-trifluorimetyylifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 215 - 216 °C (hajoten); 7-( 4-isopropoksifenyyli ) -isot iät solo [4, 5-d] -1,2,3-triat-sin-4(3H)-oni, sp. 187 °C (hajoten); 20 7-(4-bentsyylioksifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d]-1,2,3-triat- sin-4(3H)-oni, sp. 197 °C (hajoten); 7-( 4-nitrofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 201 - 204 °C (hajoten); 7-(4-kloorifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin- 25 4(3H)-oni, sp. 191 °C (hajoten); 7-(4-bromi£enyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 207 °C (hajoten); 7-(4-fenoksifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 170 °C (hajoten); 30 7-( 2-naftyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4( 3H)- oni, sp. 189 "C (hajoten); 7-(2,3-dihydro-5-bentsofuranyyli)-isotiatsolo[4,5-d]- 1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 209 °C (hajoten); 7-( 3-fluori-4-metoksifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-l,2,3-35 triatsin-4(3H)-oni, sp. 198 - 199 °C (hajoten); 7-( 3-kloori-4-metoksifenyyli)-isotiätsolo[4,5-d]-l,2,3- 15 87460 triatsin-4(3H)-oni, sp. 210 °C (hajoten); 7-(3-trifluorimetyyli-4-metoksifenyyli)-isotiatsolo-[4,5-d]-l,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 232 °C (hajoten); 7-(3,5-dimetyylifenyyli )-isotiatsolo[4,5-d] -1,2,3-triat-5 sin-4(3H)-oni, sp. 188 °C (hajoten); 7-(4-bentsyylifenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 174 - 175 °C (hajoten); 7-( 3-isopropyylifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triat-sin-4(3H)-oni, sp. 155 - 156 °C (hajoten); 10 7- [3,5-bis( tri fluor ime tyyli ) f enyyli ] - i sot iat solo [ 4,5-d] - 1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 240 - 242 °C (hajoten); 7-( 3-trifluorimetyyli-4-bentsyylioksifenyyli)isotiatsolo-[4,5-d]-l,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 199 °C (hajoten); 7-(4-etyylifenyyli)-isotiatsolo[4, 5-d]-1,2,3-triatsin-15 4(3H)-oni, sp. 172 - 173 °C (hajoten); 7-(4-isobutyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 178 °C (hajoten); 7-( 3-syano-4-metoksifenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-tri-atsin-4(3H)-oni, sp. 216 - 219 °C (hajoten); 20 7-( 4-allyylioksi-3-syanofenyyli )-isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3- triatsin-4(3H)-oni, sp. 185 - 187 °C (hajoten); 7-[3-syano-4-(3-hydroksipropoksi)fenyyli]-isotiatsolo-[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni, sp. 194 - 197 °C (hajoten ); ja . 25 7-(3-syano-4-metyylitiofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3- triatsin-4(3H)-oni, sp. 204 - 205 °C (hajoten).
Esimerkki 5 7-(4-bentsyylioksiformamidofenyyli)-isotiatsolo-[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni '-· 30 Seosta, jossa oli 22,5 g 4-amino-3-(4-bentsyyliok- siformamidofenyyli)-5-isotiatsolikarboksiamidia 25 mlrssa väkevää kloorivetyhappoa ja 150 ml N-metyylipyrrolidonia, jäähdytettiin jäähauteessa ja sekoitettiin lisäten 4,89 g natriumnitriittiä liuotettuna 20 mitään vettä. 0,5 tunnin 35 kuluttua lisättiin 150 ml vettä ja muodostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin tyhjössä i6 87460 ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 16,6 g 7-(4-bentsyylioksiformamidofenyyli)-isotiatso-lo[4,5-d] -1,2,3-triats.in-4( 3H )-onia, jonka sulamispiste oli 190 - 191 °C (hajoten).
5 Esimerkki 6 7-(4-aminofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triat- sin-4(3H)-oni-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 1 g 7-(4-bentsyylioksiformamido-fenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-onia 10 10 ml:ssa trifluorietikkahappoa, lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Vesikerros tehtiin happameksi etikkahapolla ja muodostunut sakka uutettiin kuumaan etyyliasetaattiin. 15 Orgaaninen uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/petrolieetteri-seosta (2:1). Tuote kiteytettiin etanolista, liuotettiin sitten uudelleen 30 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 2 ml:11a väke-20 vää kloorivetyhappoa 7-(4-aminofenyyli)-isotiatsolo- [4,5-d]-l,2,3-triatsin-4(3H)-oni-hydrokloridin saostami-seksi, jonka sulamispiste oli >280 °C.
Esimerkki 7 7-(4-asetamidofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-.·. 25 triatsin-4(3H)-oni 71 mg 7-(4-aminofenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni-hydrokloridia jaettiin etyyliasetaattiin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja 30 haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin 5 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 100 °C:ssa kunnes saatiin kirkas liuos. Ylimääräinen etikkahappoanhydridi poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin ensin etyyliasetaattia ja sitten 35 etyyliasetaatti/metanoli-seosta (19:1). Tuote kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 7-( 4-asetamidofe- i7 87 460 nyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-onia,jonka sulamispiste oli 239 °C (hajoten).
Esimerkki 8 9-[3-syano-4-(2-hydroksietoksi)fenyyli]-isotiatso-5 lo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni
Otsonia johdettiin kuplina 20 minuutin ajan liuoksen läpi, jossa oli 50 mg 7-(4-allyylioksi-3-syanofenyy-li)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-onia 10 ml:ssa etanolia ja 2 ml tetrahydrofuraania. Liuoksen läpi johdet-10 tiin sitten kuplina typpeä 0,5 tunnin ajan. Lisättiin yhtenä eränä 49 mg natriumboorihydridiä ja seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja laimeaan kloorivetyhappoon liukene-15 viin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 20 mg 9-[3-syano-4-( 2-hydroksietoksi )fenyyli] -isotiatsolo[4, 5-d] -1,2,3-triat-sin-4(3H)-onia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamis-20 piste oli 190 - 193 °C (hajoten).
Esimerkki 9 7-[3-syano-4-(2,3-dihydroksipropoksi)fenyyli]-iso- tiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni
Liuosta, jossa oli 500 mg 7-(4-allyylioksi-3-syano-- 25 fenyyli)-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-onia ja 200 mg N-metyylimorfoliini-N-oksidia 15 ml:ssa dimetyyli-formamidia ja 5 ml vettä, käsiteltiin 1,75 ml:n kanssa 0,4-%:ista osmiumtetroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 päivää ja sitten lisättiin 30 liuos, jossa oli 220 mg natriumditioniittia 5 ml:ssa vettä. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännöstä uutettiin kuuman etyyliasetaatin kanssa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös uudelleen etikkahaposta saatiin 160 mg 7-[3-syano-4-(2,3-35 dihydroksipropoksi)fenyyli]-isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-tri- atsin-4(3H)-onia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 195 °C (hajoten).

Claims (9)

18 87460
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-fenyyli-, naftyyli- ja bentsofuranyyli-isotiatsolo-5 [4, 5-d]-1,2,3-triatsin-4( 3H )-onien valmistamiseksi, joiden kaava on I O HN Tr \ i II n X u> 4-*1 ^R2 15 jossa R1 ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety- tai ha-logeeniatomia tai trifluorimetyyli-, nitro-, amino-, syaani-, C1.6-alkyyli-, C^-alkoksi-, allyylioksi-, C1.6-alkyyli-20 tio-, Cj.g-alkanoyyliamino-, fenyylioksi-, bentsyyli-, bent-syylioksi-, bentsyylioksikarbonyyliamino-, 2,3-dihydroksi-propoksi- tai hydroksi-C^-alkyyliryhmää, tai R1 ja R2 ollessaan sitoutuneina viereisiin hiiliatomeihin muodostavat yhdessä fenyylirenkaan kanssa 2-naftyyli- tai 2,3-dihydro-25 5-bentsofuryylirenkaan, sekä sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat aminoryhmää, tunnettu siitä, että 30 a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety-tai halogeeniatomia tai trifluorimetyyli-, nitro-, syaani-, C^-alkyyli-, C,_h-alkoksi-, allyylioksi-, C,_6-alkyyli-tio-, Cj.6-alkanoyyliamino-, fenyylioksi-, bentsyyli-, bent-35 syylioksi-, bentsyylioksikarbonyyliamino-, 2,3-dihydroksi- i9 87 460 propoksi- tai hydroksi-C^-alkyyliryhmää, tai R1 ja R2 ollessaan sitoutuneina viereisiin hiiliatomeihin muodostavat yhdessä fenyylirenkaan kanssa 2-naftyyli- tai 2,3-dihydro-5-bentsofuryylirenkaan, saatetaan yhdiste, jonka kaava on 5 II O Ay'S'v II2N γ \ H N T 10 2W If (II) Γ-i}- r1° ^R20 15 jossa R10 ja R20 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety- tai halogeeniatomia tai trifluorimetyyli-, nitro-, syaani-, C^-alkyyli-, C^-alkoksi-, allyylioksi-, C^-alkyyli-tio-, C1.6-alkanoyyliamino-, fenyylioksi-, bentsyyli-, bent-syylioksi-, bentsyylioksikarbonyyliamino-, 2,3-dihydroksi-20 propoksi- tai hydroksi-C^-alkyyliryhmää, tai R10 ja R20 ollessaan sitoutuneina viereisiin hiiliatomeihin muodostavat yhdessä fenyylirenkaan kanssa 2-naftyyli- tai 2,3-dihydro-5-bentsofuryylirenkaan, reagoimaan typpihapokkeen kanssa, tai 25 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat aminoryhmää, lohkaistaan bentsyylioksikarbonyyliaminoryhmä tai -ryhmät kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat bent-syylioksikarbonyyliaminoryhmää, tai 30 c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat Ci.e-alkanoyyliaminoryhmää, asyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat aminoryhmää, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 35 joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat hydroksietyyliryhmää, saa- 20 87 460 tetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat allyylioksiryhmää, reagoimaan otsonin kanssa ja näin saatu yhdiste pelkistetään metallihydridikompleksil-la, tai 5 e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat 2,3-dihydroksipropoksiryh-mää, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl ja/tai R2 tarkoittavat allyylioksiryhmää, reagoimaan osmiumtetrok-sidin kanssa, tai 10 f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat aminoryhmää, haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-trifluori- 15 metyyli-4-metoksifenyyli )isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triat-sin-4(3H)-oni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-kloori-4-metoksifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)- 20 oni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-fluori-4-metoksifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-trifluori-metyylifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-l,2,3-triatsin-4(3H)-oni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(4-isopropok- sifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(4-bentsyyli-oksifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-l,2,3-triatsin-4(3H)-oni. 2i 87460
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-syaani-4-metoksifenyyli)isotiatsolo[4,5-d]-1,2,3-triatsin-4(3H)-oni.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(3-syaani-4~ (2,3-dihydroksipropoksi )-fenyyli] isotiatsolo[4,5-d]-l,2,3-triatsin-4(3H)-oni. 22 87460
FI875246A 1986-12-12 1987-11-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-fenyl-, naftyl- och bensofuranylisotiazolo/4,5-d/-1,2,3-triazin-4(3h)-oner FI87460C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8629711 1986-12-12
GB868629711A GB8629711D0 (en) 1986-12-12 1986-12-12 Triazine derivatives
GB8721564 1987-09-14
GB878721564A GB8721564D0 (en) 1986-12-12 1987-09-14 Triazine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875246A0 FI875246A0 (fi) 1987-11-27
FI875246A FI875246A (fi) 1988-06-13
FI87460B true FI87460B (fi) 1992-09-30
FI87460C FI87460C (fi) 1993-01-11

Family

ID=26291687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875246A FI87460C (fi) 1986-12-12 1987-11-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-fenyl-, naftyl- och bensofuranylisotiazolo/4,5-d/-1,2,3-triazin-4(3h)-oner

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4920119A (fi)
EP (1) EP0274654A3 (fi)
AU (1) AU601004B2 (fi)
CA (1) CA1311756C (fi)
CS (1) CS270233B2 (fi)
DK (1) DK624487A (fi)
FI (1) FI87460C (fi)
HU (1) HU198209B (fi)
IL (1) IL84728A (fi)
MC (1) MC1880A1 (fi)
NO (1) NO875187L (fi)
NZ (1) NZ222805A (fi)
PH (1) PH24055A (fi)
PT (1) PT86349B (fi)
ZW (1) ZW21687A1 (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19500760A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
EP1044002A4 (en) 1997-11-07 2003-05-02 Univ Johns Hopkins METHODS FOR THE TREATMENT OF HEART CONTRACTILITY
DE19924872A1 (de) * 1999-05-29 2000-11-30 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende Pyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
GB2447899B (en) * 2007-03-24 2011-08-17 Andro Clark A device for automatically testing whether a drink has been spiked
ES2765805T3 (es) 2011-08-30 2020-06-11 Chdi Foundation Inc Inhibidores de kinurenina-3-monoxigenasa, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos
CN102633715B (zh) * 2012-03-23 2014-03-26 无锡爱内特营养保健品科技有限公司 一种丝裂原蛋白激酶p38的抑制剂及其制备方法
BR112017000922A2 (pt) 2014-07-17 2018-01-16 Chdi Foundation, Inc. métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2925418A (en) * 1960-02-16 Certificate of correction
US4346094A (en) * 1980-09-22 1982-08-24 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
US4544752A (en) * 1980-09-22 1985-10-01 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
US4563210A (en) * 1983-11-07 1986-01-07 Eli Lilly And Company Herbicidal 5-halo-1-halophenyl-1H-pyrazole-4-carbonitriles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0274654A2 (de) 1988-07-20
HUT47272A (en) 1989-02-28
US4920119A (en) 1990-04-24
AU8214987A (en) 1988-06-16
PT86349B (pt) 1990-11-07
DK624487A (da) 1988-06-13
MC1880A1 (fr) 1989-01-24
IL84728A (en) 1992-05-25
FI87460C (fi) 1993-01-11
AU601004B2 (en) 1990-08-30
PT86349A (en) 1988-01-01
ZW21687A1 (en) 1988-07-20
CS270233B2 (en) 1990-06-13
FI875246A (fi) 1988-06-13
NZ222805A (en) 1990-12-21
EP0274654A3 (de) 1989-11-08
DK624487D0 (da) 1987-11-27
NO875187L (no) 1988-06-13
CA1311756C (en) 1992-12-22
IL84728A0 (en) 1988-05-31
FI875246A0 (fi) 1987-11-27
HU198209B (en) 1989-08-28
PH24055A (en) 1990-03-05
CS872287A2 (en) 1989-10-13
NO875187D0 (no) 1987-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU592983B2 (en) Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents
AU603577B2 (en) Imidazoquinolinylether derivatives
KR920004936B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
FI77450C (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperazinylsubstituerade karbostyrilderivat, vilka aer anvaendbara som kardiotoniska medel.
ES2373224T3 (es) Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa.
FI87460B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-fenyl-, naftyl- och bensofuranylisotiazolo/ 4,5-d/-1,2,3-triazin-4(3h)-oner.
HU219395B (hu) Imidazopiridinek, előállításuk és alkalmazásuk gyomor-bél rendszeri betegségek kezelésére, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0354994A2 (en) Quinoline derivatives, their production and use
HU207999B (en) Process for producing quinazolin-3-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them
Springer et al. Synthesis and enzymic activity of 6-carbethoxy-and 6-ethoxy-3, 7-disubstituted pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines and related derivatives as adenosine cyclic 3', 5'-phosphate phosphodiesterase inhibitors
EP1558611B1 (en) Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use
CH674368A5 (fi)
US4783472A (en) 1H,3H-pyrrol[1,2-c]thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4748177A (en) Guanine derivatives
CA1137087A (en) Triazolopyridazine derivatives
PL168026B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL
EP0649839A1 (en) Isoquinolinone-, phthalazinone-, quinazolinone- and benzotriazolinone derivatives, their preparation and their use as anti-thrombotics
IE851260L (en) Bis-(4-aminophenyl) sulfone derivatives.
CA2025413C (en) S-triazolo¬3,4-i|purine derivatives
US4239887A (en) Pyridothienotriazines
Baker et al. Studies related to the total synthesis of pentostatin. Approaches to the synthesis of (8R)‐3, 6, 7, 8‐tetrahydroimidazo‐[4, 5‐d][1, 3] diazepin‐8‐ol and N‐3 alkyl congeners
EP0204534B1 (en) Quinazolinone compounds and processes for the preparation thereof
Goldman et al. The Synthesis of Analogs of the Aminonucleoside from Puromycin1: 3'-Amino-3'-deoxyinosine and 2, 3'-Diamino-3'-deoxyadenosine2
StanleyáMcElhinney Nucleoside analogues. Part 10. Synthesis of three unusual 5-fluorouracil seco-nucleosides incorporating N-(2-chloroethyl)-N-nitrosourea residues
EP0155094A1 (en) 2-Arylimidazo(4,5-c)pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG