PT86349B

PT86349B - Processo para a preparacao de derivados de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86349B
Application number: PT86349A
Authority: PT
Inventors: Geoffrey Lawton; Michael Richard Attwood; Peter Hedley Crackett
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-12
Filing date: 1987-12-11
Publication date: 1990-11-07
Also published as: FI875246A; IL84728A0; US4920119A; HU198209B; NO875187D0; PH24055A; CA1311756C; AU601004B2; DK624487A; AU8214987A; NO875187L; EP0274654A3; FI875246A0; FI87460C; DK624487D0; HUT47272A; CS872287A2; EP0274654A2; MC1880A1; NZ222805A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TRIAZINA E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A presente invenção diz respeito a derivados de triazina, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contem.

►

Os derivados de triazina de acordo com a presente invenção são compostos de formula geral

na qual

A representa um grupo de formula geral

Α(C) em que R-| e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo trifl uorometi 1 o, nitro, amino, ciano, alquilo (C-]_g), alcÕ xido (C-|_₆), alceniloxi (Cg_g), alquil (C-j _g) - ti o ₉ alca noí 1 - (C-| )-ami no , ariloxi, aril-alquilo (C^_g), aril-alcoxi (C^_g), aril-alcoxi (C-j _g)-carboni 1 ami no ou um grupo de formula geral -O-CHg-R^-.na qual R^ representa um grupo hi droxi-al qui 1 o-(C-j _^) ou di-hi droxi-al qui 1 o (b₂₅) vizinho; ou R-j e Rg representam, conjuntamente com os átomos de carbono adjacentes, -CH=CH-CH=CH— ou

-CHg-CHg-O-, que também inclui os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de formula geral I na qual um dos símbolos R-j e Rg ou, cada um, independentemente, re presenta um grupo amino.

Os termos alquilo alquilo (Cg_g)e alquilo (Ci_g), utilizados na presente invenção, representam grupos alquilo de cadeia ramificada ou linear que comportam um numero de

-3r

V /

( * átomos de carbono especificado como, por exemplo, um grupo meti_ lo, etilo, n-propilo , isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ou outros similares. 0 termo alcoxi representa um grupo alquilo (C-|_g) definido antes que se liga por meio de um ãtomo de oxigénio, sendo exemplo destes grupos um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, ou outros similares. 0 termo alceniloxi (C₃_₆) ^reP^{resenta ura} grupo alceniloxi de cadeia linear ou ranH ficada comportando 3 a 6 átomos de carbono, como, por exemplo , um grupo aliloxi, buteniloxi ou outros similares. 0 termo al quil (Cj_g)-tio representa um grupo alquilo definido antes que se liga via um ãtomo de enxofre sendo exemplos destes grupos um grupo metil-tio, etil-tio, n-propil—tio, isopropi1 - ti o,n-buti1-tio ou outros similares. 0 radical alcanoilo (C-|_g) de um grupo aj_ *

canoíl (C^_g)-amino deriva de um ãcido alcanocarboxí1ico de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono com, por exemplo, um grupo formilo, acetilo, propionilo, butiri_ lo ou outros similares. 0 radical arilo de um grupo ariloxi , aril-alqui lo aril-alcoxi (C q _ ₆) ou aril-alcoxi (C-j_₅)-carboni1amino representa um grupo fenilo tendo, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos tri fl uorometi 10, alquilo , alcoxi (C-|_g), nitro ou ciano. Grupos fenoxi, 4-clorofenoxi, 4-toliloxi, etc., são exemplos de grupos ariloxi; grupos benzilo, 4-clorobenzi10, 4-to 1i10, 4-metoxibenzi 10, fenetilo, etc., são exemplos de grupos aril-alquilo (C-j_₆) e grupos benziloxi, 4-clorobenzi1oxi, 4-toliloxi, 4-metoxibenziloxi, etc., são exemplos de grupos aril-alcoxi (C-|_₆). Exemplos de grupos de fórmula geral -0-CH₂-R₃são os grupos 2-hidroxi etoxi, 3-hidroxipropoxi ou outros seme-

lhantes em que representa um grupo hidroxi-alqui1 o e

2,3-di-hidroxipropoxi, 3,4-di-hidroxibutoxi ou outros similares em que R^ representa um grupo di-hidroxi-alqui1 o (C₂_g) vizinho.

termo halogéneo representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou i odo.

Os compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos

R.] e R₂ ou, cada um, independentemente, representa um grupo amj_ no formam com ácidos sais aceitáveis sob o ponto de vista farma_ ceutico. Exemplos destes sais são os sais derivados dos ácidos minerais como, por exemplo, os hidro-halogenetos (p. ex.: os cljo ridratos, (bromidratos, etc.) os sulfatos, os fosfatos, os nitratos,et< os sais derivados de ácidos orgânicos como, por exemplo, os ac£ tatos, os maleatos, os fumaratos, os tartaratos, os citratos, os salicilatos, os metano-sulfonatos, os paratolueno-sulfonatos, etc.

Facilmente se percebe que os compostos de formula geral

I podem existir sob formas tautoméricas das fórmulas ►

em que

A tem o significado definido antes, e que estes tautómeros são também um dos objectivos da presente i nvenção.

Uma das classes preferidas de compostos de fórmula ge-5-/ d

ral I citada antes inclui os compostos de formula geral I, na qual A representa um grupo de formula geral (a). Nestes compo£ tos, o símbolo R| representa de preferencia um átomo de hidrogjã nio ou de halogeneo ou um grupo trif1uorometi1 o ou ciano e R₂representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi (Ορθ), aril-alcoxi (C-|_g) ou um grupo de formula geral -0-CH₂-R na qual R^ representa um grupo di-hidroxi—alqui1 o (C₂_g) vizinho, com a condição de pelo menos um dos símbolos R-j e R₂ não representar um átomo de halogêneo.

Os compostos mais preferidos de formula geral I, na qual

A representa um grupo de formula geral (a) são os seguintes:

7-(3-tri f1uorometi1-4-metoxi feni1)-isotiazolo £4,5-dJ-l,

2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(3-cl oro-4-metoxi feni1)-isoti azol0^4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(3-f1uoro-4-metoxi feni1)-i soti azolo£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(3-tri fluorometi1feni1)-isoti azolo/4,5-d}-l,2,3-triazi n-4(3H)-ona.

7-(4-isopropoxi feni1)-isoti azolo [4.5-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(4-benziloxifenil)-isotiazolo ^4,5-^-1 ,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(3-ciano-4-metoxifeni 1)-isotiazol0^4,5-^ -1,2,3-triazin-4(3H)-ona_? e

7-^3-ciano-4-(2,3-di-hidroxipropoxi)-feni l^-isotiazolo5-dJ-l,^3-tri azi n-4(3H)-ona.

Outra classe de compostos preferida inclui compostos de formula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (c). Nestes compostos o símbolo representa de preferência um átomo de hidrogénio e o símbolo R₂ representa de preferencia um grupo alcoxi (Cη _g).

composto mais preferido de formula geral I, na qual A representa um grupo de fórmula geral (c) é a 7-(4-metoxifenil)-7H-pirazolo/3,4-dJ-l,2,3-triazinona-4(3H).

Exemplos de outros compostos importantes de fórmula geral I são:

7-feni1i soti azolo/4,5-d/-1,2,3-triazi nona-4(3H)-ona. 7-(3-etilfenil)-isotiazolo^4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)ona.

7-(3-metilfenil)-isotiazolo^4,5-d/-l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7- (3-cl orofeni 1) -i soti azol 0^4,5-d] - l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(3-bromofeni1)-i soti azol0/4,5-d/-l, 2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

7-(3-cianofeni1)-isotiazolo^4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(3-metoxifenil)-isotiazolo/4,5-d7-l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(4-metoxi feni1)-i soti azolo/4,5-d/-l,2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

7-(3-fluorofenil)-isotiazolo^,5-d/-l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

-7- / /

ί ί <.·

7-(4-acetamidofeni1)-isot i azolo/4,5-d/-l,2,3-triazi n-4(3H)-ona.

7-(4-benziloxi formami dofenil)-isotiazolo/4,5-d/1,2,3-tri azi n- 4(3Η)-ona.

7-(4-ami nofeni1)-isoti azolo ,5-dJl,2,3-tri azi n-4(3H)-ona. _{r 7}

7-(4-nitrofeni1)-i sotiazolo£4,5-d/1,2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

7- (4-cl orofenil)-i soti azolo/4,5-d/l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7- (4-bromo feni 1) - i soti azol o /Ã, 5-d/1,2,3-tri azi n-4(3H)-ona. 7-(4-fenoxifenil)-isotiazolo^4,5-d/l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(2-naftil)-isoti azol o/í, 5-dJl ,2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

7-(2,3-dihi dro-5-benzofurani 1)-isoti azol 0/4,5-dJ 1,2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

7-(3,5-dimetilfenil)-isotiazolo/4,5-dJl,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(4-benzilfeni 1) -isoti azolo^4,5-dJl ,2,3-triazin-4(3H)ona.

7- (3-isopropi 1 feni 1) -i soti azolo^4,5-dJ/-l,2,3-tri azi n4(3H)-ona.

7-/3,5-bis(trif 1 uorometi 1)-fenil_/-isotiazol0/4,5-dJ-l,

2,3-triazin-4(3H)-ona.

7- (3-tri f 1 uorometi 1 -4-benzi 1 oxi feni l)-i soti azol 0^4,5-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)-ona.

8- fenilpirido/3,4-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-ona.

8- (3-tri fl uorometi 1 feni 1) - pi ri do ^3,4-dJ-1,2,3-tri azi n-4(3H)-ona .

- fe n i 1 - 7H - p i ra zo 1 o £3,4-dj-1,2,3 -t r i a z i n - 4 (3H) - o na.

7- (3-tri f 1 uorometi 1 feni 1) - 7H-pi razol 0^3,4-dj -1 ,2,3-tria^ zi n-4(3H)-ona.

7-(3-c1orofeni 1) - 7H-pi razolo/3,4-dJ-l ,2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

7-(4-eti1feni1)-7H-pi razolo/3,4-dJ-l,2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

7-(4-meti 1tiofeni1)-7H-pi razol0 £3,4-dJ-l ,2,3-triazi n-4(3H)-ona e

7-(3-cloro-4-metoxifeni1)-7H

-pi razol 0^3,4-dJ -1 ,2,3-tri_a zin-4(3H)-ona.

Ainda outros compostos importantes de formula geral I são:

7- (4-eti 1 feni 1) - i soti azolo ^4,5-d] -1,2 ,3-triazi n-4(3H) -ona.

7- (4-i sobuti 1 feni 1) -i soti azol o£4,5-dJ-1,2,3- tri azi n-4(3H)-ona.

7-4-aliloxi-3-ci anofeni1)-i soti azol0 [4,5-dJ-l,2,3-triazi n-4(3H)-ona.

- /3-ci ano-4- (2-hi droxietoxi) feni lj-i sotiazol o-^4,5-dJ -1 ,2,3-tri azin-4(3H)-ona.

- [3-ciano-4 -(3-hidroxipropoxi) -fenij/*isotiazolo-£4,5-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)-ona.

7-(3-ciano-4-metiltiofenil)-isotiazolo β-, 5-dJ-l ,2,3-triji zi n-4(3H)-ona.

8-(4-metoxi feni1)-pi ri do ^3, 4-dJ-l,2,3-triazi n-4(3H)-ona.

8-(4-benzi 1oxi feni1)-pi ri do ^3,4-dJ-l,2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

8-(3-fluoro-4-metoxi fenil)-pirido/3,4-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona.

8-(3-cloro-4-metoxifeni1)-pi ri do/3,4-d/-1,2,3-tri azi n-4(3H)-ona.

8-(4-metoxi-3-tri fluorometi1feni1)-piri do^3,4-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona e

8-(4-benziloxi — 3-trifluorometi1feni1)-pi ri dop ,4-d/-1 ,2,3-triazin-4(3H)-ona.

Os compostos de formula geral I citados antes e o sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de formula geral I na qual um dos símbolos R-j e R₂ ou, cada um, ijq dependentemente, representa um grupo amino preparam-se, de acor do com a presente invenção, do seguinte modo:

► (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R-| e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogeneo, um grupo trifluorometi1 o , nitro, ciano, alquilo (C-|_g), alcoxi (C^_g), alceniloxi (Cg_g), alquil (C-j_g)-tio, alcanoíl (C-j _₆)-ami no, ariloxi, aril-alquilo (C^g), aril-alcoxi (C^g), aril-alcoxi (Ο.|_θ)-carboni1amino ou.um grupo de formula geral -0-CH₂-R₃ na qual R^ representa um grupo hidroxi-alqui 1 o (C^_^); ou R-| e R₂ representam, conjuntamente com os átomos de carbono adjacentes, um grupo de formula -CH=CH-CH=CH- ou CH₂-CH₂-0-, fazendo reagir um composto de fórmula geral

II na qual

(a·).

um grupo de fórmula geral

(b¹) ou

I

-11f / / i ’J em que R-jq θ R₂q representam, cada um, ,independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogeneo, um grupo trifluort) metilo, nitro, ciano, alquilo (0^_θ), alcoxi (C-j_₆), alceniloxi (C₃_₆), alquil (C_₆)-1io , alcanoíl (C^_₆)-amino, ariloxi, aril-alquilo aril-alcoxi (C^_₆), aril-alcoxi (C-|_₆)carboni lamino ou um grupo de formula geral -0-CH₂-R₃₀ na qual R_3Q representa um grupo hidroxi-alqui1 o (^1-4)’ ^{ou e} ^20 ^reP^resen,fcam» conjuntamente com os áto mos de carbono adjacentes, um grupo de formula -CH=CH-CH=CHou -CH₂-CH₂-0-, com ácido nitroso, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino, cindindo o(s) grupo(s) aril-alcoxi (C-j _g)-carboni 1 ami no presente(s) num composto de formula geral I na qual um dos símbolos R·] e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo aril-alcoxi (C-j_g)-car boni1ami no.

* ou (c) para a preparação de compostos de formula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo alcanoíl (C^ __g)-ami no , acilando apropria, damente um composto de formula geral I na qual um dos símbolos R-| e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino.

ou (d) para a preparação de compostos de formula geral I na qual

um dos símbolos R-| e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo de formula geral -O-CH₂-Rg na qual Rg re presenta um grupo hidroxi-alqui1 o (C-j_₄) fazendo reagir um composto de formula geral I, na qual R-j e R^ ou cada um , independentemente, representa um grupo alceniloxi (Cg__g) com ozono e reduzindo o produto reaccional resultante com um complexo de hidreto metálico;

ou

I (e) para a preparação de compostos de formula geral I na qual um dos símbolos Rj e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo de fórmula geral -0-CH₂-R₃ na qual R₃ representa um grupo di-hidroxi-alqui1 o (^2-5) vizinho, fazendo reagir um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R-j e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo alceniloxi (C₃_g) com tetrÓxido de ósmio;

e (f) eventualmente convertendo um derivado de triazina de fÕrnw la geral I na qual os símbolos e R₂ ou cada um, indepeji dentemente, representa um grupo amino em um sal de adição de ácido aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico.

A reacção de um composto de formula geral II citado antes, com ácido nitroso pode realizar-se, de acordo com a fase reaccional (a) do processo citado antes, utilizando uma técnica convencional. Assim, por exemplo, pode tratar-se um composto de fórmula geral II com um acido inorgânico forte, apropriadamente com um ácido halogenídrico, como, por exemplo, 0 ácido clorídrico e um nitrito de um metal alcalino, sendo apropriado

o nitrito de sódio, no seio de uma solução aquosa e a uma temp£ ratura baixa como, por exemplo, cerca de 8°C, o que permite a formação do acido nitroso in situ. 0 meio aquoso pode conter, eventualmente, um solvente orgânico inerte, miscivel com a agua como, por exemplo, um acido alcano (C₂_g)-carboxilico tal como o acido acético, um alcanol (θι_θ) tal como o etanol, a N,N-dimeti1formamida, o dimeti1 sulfoxido, a N-meti1 pirrolidona ou outros similares. Como alternativa pode aquecer-se um composto de fórmula geral II, de prefeencia à temperatura de refluxo, com nitrito de iso-amilo na presença de um solvente orgânico inerte, não miscTvel com a agua, como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como o clorofórmio.

A cisão dos grupos aril-(alcoxi inferior)-carboni1amino, de preferencia do grupo benzi 1oxicarboni1amino, pode realizar-se, de acordo com a fase reaccional b) do processo citado antes, utilizando uma técnica convencional. Esta cisão realiza-se de preferencia mediante tratamento com um acido, apropriadamente com um acido alcano (θ₂_θ)-carboxí1ico halogenado como, por exem pio, o acido f1uoroacético, convenientemente a uma temperatura elevada como, por exemplo, a temperatura de refluxo, embora se possa também utilizar qualquer outro acido apropriado como, por exemplo, o ácido bromidrico no seio de ácido aceti co glacial ou o ácido clorídrico no seio de acetato de etilo. Esta cisão também se pode realizar mediante hidrogenação na presença de um catalisador apropriado como, por exemplo, paládio sobre carvão, sendo convenientemente no seio de um solvente orgânico como, por exem pio, um alcanol (C-|_₆) tal como o metanol, o etanol, etc. e a uma temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Contudo não se prefere a clivagem por hidrogenação catalítica quando no com

‘4

posto de formula geral I o símbolo A representa um grupo de fÕ_r mula geral (a).

A acilação de um composto de formula geral I na qual um dos símbolos Rj e R^ ou, cada um, independentemente, representa um grupo amino pode realizar-se, de acordo com a fase reaccional (c) do processo, utilizando uma técnica convencional. A acilação realiza-se de um modo conveniente utilizando um anidrido aj_ canocarboxi 1 i co apropriado tal como o anidrido acético, convenieri temente a uma temperatura elevada ,como, por exemplo, a uma temperatura próxima de 100°C. Contudo esta acilação também se pode realizar utilizando outros derivados reactivos de ácidos alcanocarboxílicos apropriados como, por exemplo, os halogenetos de ácidos alcanocarboxí1icos tal como os cloretos, utilizando mé_ todos convencionais.

De acordo com a fase reaccional (d) do processo e utili_ zando métodos convencionais, pode realizar-se a reacção de um composto de formula geral I na qual um dos símbolos R-j e R£ ou cada um, independentemente, representa um grupo alceniloxi (C^.g) com ozono e a redução do produto reaccional resultante com um· hidreto de metal complexo·. Estas reacções com ozono podem realizar-se apro priadamente, por exemplo, fazendo passar ozono através de um s£ lução do composto inicial de formula geral I no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, um alcanol (C^__g) tal como o me tano, o etanol , etc., um éter cíclico tal como o tetra-hidrofura^ no, etc. ou uma sua mistura a uma temperatura apropriada sendo conveniente a temperatura ambiente. Reduz-se depois, mesmo sem o isolar, o produto reaccional com um hidreto metálico complexo como, por exemplo, o hidreto de boro e de um metal al cali_ no tal como o hidreto de boro e sódio, o hidreto de alumínio e

-15- _fc lítio, o hidreto de dii sobuti 1 al umi ni o ou outros similares, apr£ priadamente a temperatura ambiente.

De acordo com a fase reaccional (e) do processo também se podem utilizar métodos convencionais para fazer reagir um com posto de formula geral I na qual um dos símbolos e R^ ou, cada um, independentemente, representa um grupo alceniloxi com tetróxido de õsmio. Assim, a reacção com tetrõxido de Õsmio realiza-se convenientemente no seio de uma mistura com agua | e com um solvente orgânico inerte miscivel com a primeira como, por exemplo, a dimeti1formamida e a uma temperatura aproximada da temperatura ambiente. Esta reacção pode realizar-se eventuaj_ mente na presença de um reagente como, por exemplo, o N-Õxido de N-metiImorfolina que oxida os derivados de õsmio formados durante a reacção dando origem ao tetróxido de Õsmio. Concluída a reacção, trata-se convenientemente a mistura reaccional com um ditionito de um metal alcalino de preferência de ditionito de sódio sob a forma de uma solução aquosa e convenientemente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente para reduzir os sais de Õsmio presentes, dando origem a uma forma que permita a sua fácil separação do composto de formula geral I pretendido.

A conversão de um composto de formula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino, num sal de adição de acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode realizar-se de acordo com a fase reaccional (f) do processo citado antes, utilizando uma técnica conyencional. Assim, este composto de fórmula geral I pode converter-se num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmaceutico, mediante tratamento coro um ácido mineral,

como, por exemp1o_;um acido halogenídrico tal como ácido clorídrico, o ácido bromídrico, etc., o ácido sulfurico, o ácido ní trico, o ácido fosfórico, etc., ou um ácido orgânico como, por exemplo, o ácido acético, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido salicílico, o ácido metano-sulfõnico, o ácido p-tolueno-sulfonico, etc.

Os compostos de fórmula geral II que se utilizam como compostos iniciais são compostos conhecidos ou análogos dos primeiros e podem preparar-se utilizando utilizando uma técnica semelhante a utilizada para preparar os compostos conhecidos. Alguns dos EXEMPLOS que a seguir se descrevem, contem ainda infor mação detalhada no que se refere a preparação dos compostos iniciais respectivos.

Os compostos de formula geral I e os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de formula geral I, na qual R-j e Rg ou, cada um, independenteme_n te, representa um grupo amino, possuem importantes propriedades farmacodinãmicas . Estes compostos inibem especialmente a xanti_ na-oxidase e podem utilizar-se no controlo ou prevenção da isqué mia originada no miocãrdio, no cérebro, no rim e/ou no intestino, ou da gota.

Nos ensaios seguintes demonstra-se que a xantina-oxidase inibe a acção dos compostos de acordo com a presente invenção.

A xantina-oxidase que se obteve a partir do fígado de um rato de acordo com o método descrito por E. Delia Corte e F. Stirpe em Biochem. J. 117, 97 (1970) envelheceu pelo menos duran te 24 horas antes de se utilizar. Trataram-se soluções de 3 ml de uma solução aquosa O,1M do tampão de cloridrato de tris

(pH 8,1) contendo uma concentração de xantina de 10 molar com

200 jjI de xantina-oxidase dissolvidos numa solução aquosa O,1M de tampão cloridrato de Tris (pH 8,1) e incubaram-se a temperatura de 30°C na presença eventual da substância em ensaio, o que permitiu que a formação de acido urico a partir da xantina fosse controlada medindo a absorção a 293 nm. Determinou-se depois a CI₅₀, isto e, a concentração de uma substância em ensaio necessária para inibir cerca de 50% da reacção de oxidação que permite transformar a xantina em acido urico mediante catalisação pela xantina-oxidase.

No quadro seguinte podem observar-se os resultados obti_ dos nestes ensaios utilizando compostos representativos da formula geral I

-18Quadro I

Composto de formula I	CI₅₀ (nmol)
7-(3-trif1uorometi1-4-metoxi feni1)
-isotiazolo{4,5-dJ-l,2_s3-triazin-4(3H)-ona	4
7-(3-cl oro-4-metoxifeni1)-isoti azo 1 o-
^4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona	4
7-(3-fluoro-4-metoxi feni1-i soti azolo-
^4,5-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona	8
7-(4-acetami dofeni1)-i soti azolο β,5-dJ-
-1,2,3-tri azi n-4(3H)-ona	7
8-(3-tri fl uorometi 1 feni 1) -pi ri do^3,4-dJ -
-1 ,2,3-triazin-4(3H)-ona	48
7-(3-c1 oro-4-metoxifeni1)-7H-pi razolo-
^3₉4-dJ-l₉2,3-triazin-4(3H)-ona	6
7-(4-meti 1 ti ofeni 1) -7H-pi razol o ^3,4-dj -
-1,2,3-triazin-4(3H)-ona	18
7-(3-tri fluorometilfenil)-7H-pirazolo-
^3,4-dJ-l ₉2₉3-triazin-4(3H)-ona	35

Os compostos de fórmula geral I e os sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico destes compostos, em que o símbolo R·] e ou R^, representa um grupo amino , podem utilizar-se sob a forma de medicamentos incluídos por exem pio em composições farmacêuticas. Estas composições farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, capsulas de g£ latina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões. Estes com postos também se podem administrar por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parenterica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.

Para a preparação de composições farmacêuticas que incluem compostos de fórmula geral I e sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos mesmos compostos, em que o símbolo R.| e/ou R₂ , representa um grupo amino, estes podem mistjj rar-se com excipientes orgânicos ou inorgânicos aceitáveis em fa£ mácia. Excipientes apropriados que se podem utilizar na prepara, ção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura são, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais , etc. Excipientes apropriados para a preparação de cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, os õleos vegetais, as ceras, as gorduras, os poliois líquidos e semi solidos, etc.. A água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose, etc., são exemplos de excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes. Excipientes apropriados para a preparação de soluções são, por exemplo, a água, os álcoois, os polióis, a glicerina, os Õleos vegetais, etc.. Oleos naturais ou endurecidos, ceras , gorduras, poliois líquidos ou semi-sóiidos, etc., são exemplos de

excipientes apropriados para a preparação de supositórios.

As soluções farmacêuticas também podem conter agentes de conservação, agentes de solubi1ização, agentes de estabilização, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais que permitem variar a pressão osmÕtica, tampões, agentes de revestimento ou agentes antioxidantes . Estas composições também podem conter outras subs. tancias activas sob o ponto de vista terapêutico.

I

De acordo com a presente invenção os compostos de formula geral I e os sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos mesmos compostos, em que o símbolo R-| e /ou R₂, representam um grupo amino, podem utilizar-se, especialmente, no controlo ou prevenção da isquémia ou da gota. A dose a administrar dos compostos de formula geral I pode variar entre limites afastados e sera ajustada de acordo com as necessidades do indivíduo em cada caso particular. De um modo geral, quando se administram por via oral a adultos a dose diária apropriada deve estar compreendida ) entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg, embora se possa ultrapassar o limite superior mencionado quando necessário. A dose diária pode administrar-se sob a forma de uma dose única ou sob a forma de doses múltiplas.

Os EXEMPLOS seguintes ilustram a presente invenção.

EXEMPLO 1

A temperatura de 0°C, agitaram-se 219 mg de 4-amino-3-feni1-5-isotiazolcarboxamida em 7,2 ml de ácido acético glacial e

-21/ y

/

ml de acido clorídrico durante a adição de uma solução de 80 mg de nitrito de sódio em 1,2 ml de agua. A mistura resultante pe_r maneceu durante toda a noite a uma temperatura inferior à temperatura am biente depois do que se separoupor filtração o precipitado, se recristalizou no metanol, obtendo-se 164 mg da 7-fenilisotiazolo^4,5-dJ-l,2,3-triazinona-4(3H). Uma amostra recristalizada numa solução aqu£ sa de metanol fundiu a uma temperatura compreendida entre 179° e 180°C (com decomposição).

I

EXEMPLO 2

Â temppratura de 0°C, agitaram-se 496 mg de 4-amino-3-(3-eti1feni1)-5-isotiazolocarboxamida em 7 ml de acido acético glacial, 4 ml de ácido clorídrico concentrado e 4 ml de N-metil-pirrolidona durante a adição de 165 mg de nitrito de sodio em 1 ml de agua. A mistura resultante permaneceu durante 90 minutos a temperatura de 0°C depois do que se filtrou o resíduo resultan. te no etanol, obtendo-se 400 mg de 7-(3-eti1feni1)-isotiazol0^4,5| -dj-l ,2,3-tri azi na-4(3H). P. F. 156°-157°C (com decomposição).

EXEMPLO 3

A temperatura de 0°C, agitaram-se 1 g de 4-amino-3-(4-metoxi feni 1)-54 soti azol ocarboxami da em 10 ml de acido acético glacial e 3 ml de acido clorídrico concentrado durante a adição de uma solução de 416 mg de nitrito de sódio em 5 ml de agua. Retirou-se o banho de arrefecimento, agitou-se a mistura durante 1 hora e separou-se depois o precipitado resultante por filtração e recristal i zou-se numa solução aquosa de dimeti1formamida obtendo-se

-22820 mg de 7-(4-metoxifeni1)-isotiazol £ 4,5-dj-l,2,3-triazin-4(3H)-ona sob a forma de um solido esbranquiçado. P.F. 213° C (com decomposição).

EXEMPLO 4

Os compostos seguintes prepararam-se utilizando técnicas semelhantes às descritas nos EXEMPLOS 1 a 3:

-ona,

- (3-meti 1 feni 1) - i soti azol o /Ã ,5-dJ- 1,2,3-triazin-4(3H)P:F: 181-183° C (com dec.);

7-(3-clorofenil)-isotiazolo ^4,5-dJ-l ,2,3-tri azi n-4(3H) P.F. 190° C (com..dec.).;

7-( 3-bromofeni 1) -isotiazolo^4,5-d] -1,2,3-tri azi n-4(3H)P.F. 184-185° C (com .idec. );

7-(3-cianofenil)-isotiazolo β, 5-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)P.F. 190° C (com dec;);

7-(3-metoxifenil)-isotiazolo£4, 5-dJ-l ,2,3-tri azi n-4(3H)P.F. 189-190° C;

- (3 - f 1 u 0 r 0 f e n i 1) - i s 01 i a ζ 010 £4,5 - dj-1,2,3 -1 r i a z i n - 4 (3 H) P.F. 183° C (com dec));;

7-(3-tri fl uorometi 1 feni 1) - i soti azol 0^4,5-J-4 ,2,3-tri azi n-4( 3H)-ona, P.F. 215-216° C (comidecl·);

7- (4-isopropoxi feni 1) -i soti azol o£4,5-d/-l, 2,3-tri azi n-4
(3H)-ona, P.F. 187° C (com^dec.);
7-(4-benziloxi feni1)-i soti azol0 [	4,5-d^-l ,2,3-triazin-4-
(3H)-ona, P.F. 197° C (com dec.);
7- (4-ni trofeni 1) - i soti azol 0 [4,5-d	)-l,2,3-triazin-4-(3H)-
-ona, P.f: 201-204° C (com.dec.);
7-(4-clorofenil)-isotiazolo^,5-	dj~l,2,3-triazi n-4(3H) -
-ona, P.f: 191° C (com dec.);

‘²³7

7-(4-bromofeni1)-i soti azol o^4,5-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 207° C (com Idec^),;

7-(4-fenoxifenil )-isotiazolo £,5-d) + l,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 170° C (com.’dec.;);

7-(2-naftil)-isotiazolo £, 5-d7-l,2,3-triazin-4(3H)-ona,

189° C (com :de.G .);

7-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)isotiazolo£4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 209° C (comidec.),;

- (3-f 1 uoro-4-metoxi feni 1) - i soti azol o£·,5-d_J-l ,2,3-tri a_

P.F.

zi n-4(3H)-ona, P.F. 198-199° C (comidec.');

7-(3-cloro-4-metoxifenil)-isotiazolo£l-,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 210° C (com dec;);;

7-(3-tri f1uorometi1-4-metoxi feni1)-i soti azolo£4,5-dJ-1,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 232° C (com ,dec.),;

- (3,5- d imeti 1 feni 1) - isoti azolo£4,5-dJ-l ,2,3-triazi n-4(3H)-ona, P.F. 188° C (com dec.),;

- (4-benzi 1 feni 1) -i soti azol 0 [4,5-d] -1 ,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 1 74-1 75° C (com dex.),;

-(3-isopropi 1 feni 1)- isotiazolo/*4,5-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 155-1 56° C (com ,.dec.;

- £3,5-bi s (tri fl uorometi 1) - feni 1J - i soti azol 0 £4,5-dJ 1 ,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 240-242° C (com de-G.·);

7-(3-1ri f 1 uorometi 1 -4-benzi 1 oxifeni 1)-isotiazolοβ,5-dj-1 ,2,3triazin-4(3H)-ona, P.F. 199° C (com.dec.);

7-(4-etil feni 1)-i sotiazolo £4,5- dj -1,2,3-triazi n-4(3H)-ona, P.F. 172-173° C (com dec>);

- (4 - i s 0 b u ti 1 f e n i 1) -i‘soti azol o£4,5-dJ -1 ,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 178° C (com dec.),;

7-(3-ciano-4-metoxifenil)isotiazol 0 ^4,5-dJ-l ,2,3-tri azin-4(3H)-ona, P.F. 216-219° C (coim dec.);

-Ί / W k

Ί- (4-al i 1 oxi - 3-ci anofeni 1) -i soti azol o [4,5-dJ-l ,2,3-tri£ zin-4(3H)-ona, P.F. 185-187° C (com dec.);

7- [3-ciano-4-(3-hidroxipropoxi)fenilj-isotiazolo[4,5-d7-1,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 194-197° C (comdec.); e

- (3-ci ano-4-meti 1 ti ofeni 1)-i soti azol 0/4,5-d^ -1,2,3-tri a^ zin-4(3H)-ona, P.F. 204-205° C (com dec.).

EXEMPLO 5 | Num banho de gelo arrefeceram-se 22,5 g de 4-amino-3-(4-benzi1oxiformamidofeni1)-5-isotiazolcarboxamida em 25 ml de ácido clorídrico concentrado e 150 ml de N-meti1 pirrolidona e agitaram-se durante a adição de 4,89 g de nitrito de sodio dissolvidos em 20 ml de agua. 30 mn. depois adicionaram-se 150 ml de água e por filtração separou-se 0 precipitado resultante que se lavou com água, se secou no vácuo e se recristalizou no acetato de etilo fornecendo 16,6 g de 7-(4-benziloxiformamidofenil)-isotiazol0£4,5-^1,2,3-triazi n-4(3H)-ona P.F. 190-191° C (com decomposição).

I

EXEMPLO 6

Durante 1 hora, aqueceu-se a refluxo 1 g de 7-(4-benzi1oxi formami dofeni1)-i soti azol0/4,5-dJ-l,2,3-tri azi n-4(3H)-ona em 10 ml de acido trifluoro acético. Evaporou-se a solução e partilhou-se 0 resíduo resultante entre acetato de etilo e uma solução aquosa de carbonato de sodio. Acidificou-se a camada' aquosa com acido acético e extraiu-se 0 precipitado resultante com acetato de etilo quente. Secou-se 0 extracto orgânico sobre sulfato de sodio e evaporou-se. Cromatografou-se 0 resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição,

uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Cristalizou-se o produto resultante no etanol depois do que se redissolveu em 30 ml de etanol e se tratou com 2 ml de acido clorídrico concentrado obtendo-se o cloridrato da 7-(4-aminofenil)-isotiazolo£4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. > 28° C.

EXEMPLO 7

Partilharam-se 71 mg de cloridrato de 7-(4-aminofeni1)-isotiazolo/4,5-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona entre acetato de eti_ lo e uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Tratou-se 0 resíduo resultante com 5 ml de anidrido acético a temperatura de 100° C ate a obtenção de uma solução límpida. Eliminou-se 0 excesso de anidrido acético por evaporação e cromatografou-se 0 resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição primeiro acetato de etilo e depois uma mistura de acetato de eti1o/metanol (19:1). Recristalizou-se 0 produto resultante no acido acético obtendo-se a 7-(4-acetamid£ | feni1)-isotiazol0^4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona P.F. 239° C (com decomposição) .

EXEMPLO 8

Através de uma solução de 50 mg de 7-(4-ali1oxi-3-cianofeni1)-i soti azol0 ,2,3-triazina-4(3H)-ona em 10 ml de etanol e 2 ml de tetra-hidrofurano fez-se borbulhar durante 20 mn. ozono. Através da mesma solução fez-se borbulhar depois, azoto durante 30 mn. De uma sõ vez adicionaram-se 49 mg de boro hidreto de sodio, permanecendo a mistura durante toda a noite a temperatura ambiente. Eliminou-se 0 solvente por evaporação e

-26/

partílhou-se o resíduo resultante entre acetato de etilo e acido clorídrico diluído. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo resultante no acido acético, obtendo-se 20 mg de 7-^3-ciano-4-(2-hidroxietoxi)-feni ij-isotiazolοβ,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona sob a forma de um sólido P.F. 190°-193° C (em decomposição).

EXEMPLO 9

Uma solução de 500 mg de 7-(4-ali1oxi-3-cianofeni1)-iso tiazolo {4,5-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona e 200 mg de N-Õxido de N-metiImorfolina em 15 ml de dimeti1formamida e 5 ml de agua. Tratou-se com 1,75 ml de uma solução a 0,4% de tetroxido de Õsmi0 em agua. Agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente durante 7 dias e adicionou-se depois uma solução de 220 mg de ditionito de sódio em 5 ml de agua. Eliminou-se 0 solyente por evaporação e extraiu-se 0 resíduo resultante com acetato de etilo quente depois do aue se filtrou e se evaoorou 0 filtrado. A recristalização do resíduo resultante no ácido acético forneI ceu 160 mg de 7-£3-ciano-4-(2,3-di-hidroxipropoxi )-feni i/-isotia zolo^4,5-dj-l,2,3-triazin-4(3H)-ona sob a forma de um solido branco P.F. 195° C (com decomposição).

EXEMPLO 10

A temperatura de 0^o C agitaram-se 562 mg de 3-amino-2-(3-trif1uorometi1feni1)-4-piridinocarboxamida em 5 ml de acido clorídrico concentrado, durante a adição de 160 mg de nitritó de sodio em 1 ml de agua. 30 mn. depois diluiu-se a mistura com agua e acetato de etilo e alcalinizou-se com hidrogeno carbonato e sodio. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato

-27de sodio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/eter de petróleo (1:1).

Obtiveram-se 400 mg de 8-(3-trifluorometi1feni1)

-1 ,2,3-triazin-4(3H)-ona sob a forma de um solido. P.F. 192^o-193° C (com decomposição).

EXEMPLO 11

Num banho de gelo, agitaram-se 639 mg de 3-amino-2 — feni 1-4-piridinocarboxamida em 7 ml de acido clorídrico concentra do, durante a adição de 240 mq de nitrito de sódio em 2 ml de ãqua. 30 mn. depois adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sodio depois do que se alcalinizou a mistura e se extraiu a mistura com acetato etilo. Secou-se o extracto de acetato de etilo sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo resultante no etanol obtendo-se 420 mg de 8-fenilpirido/3,4-dJ-l,2,3-triazin-4(3H)-ona. P.F. 211° C (com decomposição).

A 3-amino-2-feni1-4-piridinocarboxamida , utilizada como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:

Aqueceu-se a refluxo durante 3,5 horas 1 g de 3-amino-2-feni1-4-piridinocarbonitri1 o em 20 ml de agua e 10 ml de dio xano na presença de 4 g de Amberlite IRA-400-0H (forma alcalina). Eliminou-se a resina por filtração e evaporou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando a mistura metanol/acetato de etilo (1:19) como ageji te de eluição. Recristalizou-se o oroduto resutante na mistura acetato de etilo/éter de petróleo, obtendo-se 900 mg de 3-amiηο-2-feni1-4-oiridinocarboxamida. P.F. 163°-164° C.

Utilizando uma técnica semelhante prepararam-se as seguintes pi ridinocarboxamidas, utilizadas como compostos iniciais:

3-ami no-2-(3-fluoro-4-metoxi feni1)-4-pi ri di nocarboxamida, P.F. 193-195° C;

3-ami no-2-(3-cloro-4-metoxifeni1)-4-pi ri di nocarboxami da , P.F. 213-215° C;

3-ami no-2-(4-metoxi-3-tri fluorometi1feni1)-4-pi ri di nocarboxamida, P.F. 195-197° C; e

3-ami no-2-(4-benziloxi-3-trifluorometi1feni1)-4-pi ri dinocarboxamida, P.F. 155-157° C.

EXEMPLO 12

A temperatura de 0° C agitaram-se 300 mg de 3-amino-2-(4-metoxifeni1)-4-piridinocarboxamida em 5 ml de acido acético glacial e 1 ml de ácido clorídrico concentrado durante a adição de 128 mg de nitrito de sodio em 2 ml de agua. Eliminou-se o banho de arrefeci mento, adicionaram-se 3 ml de ãgua, agitou-se a mistura resultante durante 30 mn. e separou-se o precipitado por filtração. Uma recristalização em uma solução aquosa de dimeti1formamida, forneceu 275 mg de 8-(4-metoxifeni1)-pi rido^3,4-dj-l,2,3-triazin-4(3H)-ona sob a forma de agulhas amarelas. P. F. 226° C (com decomposição).

Utilizando uma técnica semelhante prepararam-se os compostos seguintes:

8-(4-benzi1oxi feni1)-pi ri do £3,4-d/-l,2,3-tri azi n-4(3H)-ona, P.F. 221° C (com dec.);

8-(3-f1uoro-4-metoxi feni1)-pi ri do£3,4-dJ -1,2,3-tri azi n-4(3H)-ona, P.F. 228-230θ C (com dec.);

8-(3-cl oro-4-metoxi feni 1 )-pirido/3,4-d71 , 2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 235-237° C (com dec.);

8- (4-metoxi -3-tri f1 uorometi 1 feni 1) - pi ri do£3, 4-dJ -1,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 233-235° C(com dec.); e

8-(4-benziloxi-3-trifluorometilfenil)-pirido/3,4-dJ-1 ,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 203-205° C (com dec.).

A 3-amino-2-(4-metoxifeni1)-4-píridinocarboxamída, utilizada como composto inicial no primeiro parágrafo deste EXEMPLO, preparou-se do seguinte modo:

Aqueceu-se a refluxo durante 2 horas 1 g de 3-amino-2-(4-metoxifeni1)-4-piridinocarbonitri10 em 10 ml de agua e 10 ml de dioxano na presença de 4 g de Dowex 1x4-100 (sob a forma de oxidrilo). Eliminou-se a resina por filtração e evaporou-se 0 filtrado, eliminando-se assim 0 dioxano. Extraiu-se 0 resíduo aquoso com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com agua e uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sé di0 e evaporou-se. Recristalizou-se 0 resíduo na mistura acetato de eti1o/hexano , obtendo-se 500 mg de 3-amino-2-(4-metoxifeni 1)-4-pi ri di nocarboxamí da sob a forma de um solido amarelo. P. F. 179°-181° C. Utilizando uma técnica semelhante preparou-se a seguinte pi ridinocarboxamída, utilizada como composto inicial:

3-ami no-2-(4-benzi 1oxi feni1)-4-pi ri dinocarboxamí da. P. F. 201°-202° C.

EXEMPLO 13

A temperatura de 0° C, agitaram-se 500 mg de l-(4-metoxifeni1)-5-amiηο-4-pirazolcarboxamida em 9 ml de acido acético glacial e 5 ml de acido clorídrico concentrado, durante a adição de uma solução de 150 mg de nitrito de sódio em 3 ml Ide

-30ζ

.....S agua. Conservou-se a mistura ã temperatura de 0° C durante 10 mn. depois do que se aqueceu até atingir a temperatura ambiente e se agitou durante mais 20 mn. Por filtração obteve-se um precipitado que se recristalizou em uma solução aquosa de dimetilformamida. Obtiveram-se 150 mg de 7-(4-metoxifenil)-7H-pirazolo/3,4-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona. P.F. 158°-160° C.

A 1 -(4-metoxifeni1)-5-amiηο-4-pirazocarboxamida, utilizada como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:

A uma temperatura compreendida entre 10° e 15° C, agíta^ ram-se 1,5 g de 1 -(4-metoxifeni1)-5-amiηο-4-pirazolcarbonitri1 o com 10 ml de ácido sulfurico concentrado ate a dissolução de t_o do o solido. Verteu-se depois a mistura sobre 60 g de gelo triturado e alcalinizou-se com uma solução concentrada de amoníaco. Por filtração separou-se o precipitado resultante que se lavou com agua e se recristalizou com etanol obterido-se 900 mg de 1-(4-metoxi feni1)-5-ami ηο-4-pi razolcarboxami da.

P.F. 213°-215° C.

EXEMPLO 14

A temperatura de 0^o C, agitou-se 1 g de 5-amino-1-feni1 -4-pirazolcarboxamida em 18 ml de ácido acético glacial e 10 ml de acido clorídrico concentrado, durante a adição de uma solução de 0,4 g de nitrito de sódio em 6 ml de agua. Conservou-se a mistura resultante ã temperatura de 0^o C durante 20 mn. depois do que se aqueceu até atingir a temperatura ambiente e se agitou durante mais 2 horas. Por filtração separou-se o precipitado re sultante que se recristalizou no etanol, obtendo-se 580 mg de 7-feni1-7H-pirazolo£3,4-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona. P.F. 150^o-151° C.

-31- /

A 5-amino-l-feni1-4-pirazolcarboxamida , utilizada como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:

A uma temperatura compreendida entre 10° e 15° C, agita, ram-se 9 g de 5-amino-l-feni1-4-pirazolcarbonitri1 o com 40 ml de acido sulfurico concentrado ate ã dissolução de todo o sólido. Verteu-se depois a mistura sobre 150 g de gelo triturado e al cal i ni zou-se com uma solução concentrada de amoníaco. Por fil_ tração separou-se o precipitado que se purificou por cromatogra fia sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 5% em acetato de etilo. Obtiveram-se 5,8 g de 5-ami no-l-feni 1-4-pi razol carboxami da. Uma amostra recristali_ zada na agua, apresentou um ponto de fusão compreendido entre 163°-165° C.

EXEMPLO 15

Utilizando técnicas semelhantes as descritas nos EXEMplos 13 e 14 prepararam-se os seguintes compostos:

7- (3-tri f 1 uorometi lfenil)-7H-pirazolo ^3 ,4-dJ-l , 2,3-tri a_ zin-4(3H)-ona, P.F. 144-145° C;

7-(3-clorofenil)-7H-pi razol0^3,4-dJ-l,2,3-tri azi n-4(3H)-ona, P.F. 153-154° C;

7- (4-eti 1 feni 1) -7H-pi razolo/l·,4-d/-l, 2,3-tri azi n-4(3H)-ona, P.F. 135-136° C;

7-(4-metiltiofenil)-7H-pirazolo /3,4-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona, P.F. 150-152° C; e

-(3-cloro-4-metoxifeni 1) - 7H-pi razol o^3,4-d] -1 , 2,3-tri a_ zin-4(3H)-ona, P.F. 161-163° C (com dec.).

Os EXEMPLOS seguintes ilustram as composições farmaceu327 ticas contendo os compostos de acordo com a presente invenção:

EXEMPLO A

Comprimidos contendo os ingredientes seguintes podem pre parar-se utilizando uma técnica convencional:

Ingrediente

Por comprimido

7-(3-tri fluorometi1-4-metoxi feni1)-i so-

ti azolo[4,5-dj-l,2,3-tri azin-4(3H)-ona	5 mg
Lactose	125 mg
Amido de milho	65 mg
Tal co	4 mg
Estearato de magnésio	1 mg
Peso por comprimido	200 mg

EXEMPLO B

Capsulas contendo os ingredientes seguintes podem preparar-se utilizando uma técnica convencional:

Ingrediente	Por capsula
7-(3-cloro-4-metoxifenil)-isotiazo- lo/4-,5-dJ-l ,2,3-triazin-4(3H)-ona	10 mg
Lactose	1 75 mg
Amido de milho	20 mg
Talco	5 mg

Conteúdo por capsula

200 mg

-33Reivindicaçoes geral

1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula

na qual

um grupo de fórmula geral

(b) ou

-+

R em que R₁ e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo trifluorometilo, nitro, amino, ciano, alquilo θ, alcóxido C^__g, alceniloxi g/ alquil(C^_g)-tio, alcanoil (C^g)-amino, ariloxi, aril-alquil θ, aril-alcoxi θ, aril-alcoxi (C^ θ)-carbonilamino ou um grupo de fórmula geral -O-CH₂-R₂na qual R^ representa um grupo hidroxi-alquilo (C^ ou dihidroxi-alquilo C₂ vizinho; ou R^ e R₂ representam, conjuntamente com os átomos de carbono adjacentes, um grupo

-CH=CH-CH=CH- ou -CH₂-CH₂-O-, e de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou, cada um, independentemente, representa um grupo amino, caracterizado pelo facto:

(a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C^_g, alcoxi C^_g, alceniloxi ^c ₃_g, alquil(C^g)-tio, alcanoíl(C^ g)-amino, ariloxi, aril-alquilo C^_g, aril-alcoxi C^_g, aril-alcoxi(C. ,)-carbonilamino cu um grupo de fórmula geral 1 —b

-O-CH₂“R₃ na qual R₃ representa um grupo hidroxi-alquilo C^;

ou R^ e R₂ representam, conjuntamente com os átomos de carbono adjacentes, um grupo de fórmula -CH=CH-CH=CH- ou -CH₂-CH₂-O-, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

um grupo de

independentemente, em que e na qual

\..Z

R_2q representam, cada um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo trifluoro

metilo, nitro, ciano, alquilo θ, alcoxi g, alceniloxi alquilíC^ θΐ-tio, alcanoil(C^_g)-amino, ariloxi,

Claims

aril-alquilo C^g, aril-alcoxi C^g, aril-alcoxi (C^g) -carbonilamino ou um grupo de fórmula geral -O-CI^-R^q na qual qual R₃₀ representa um grupo hidroxi-alquilo C^_^; ou R^g e R₂₀ representam, conjuntamente com os átomos de carbono adjacentes, um grupo de fórmula -CH=CH-CH=CH- ou -ch₂-ch₂-o-, com ácido azotoso, ou (b) para.a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino, de se cindir o(s) grupo(s) aril-alcoxi(C^ g)-carbonilamino presente(s) num composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo aril-alcoxi(C^ g)-carbonilamino;

ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo alcanoil(C^ θ)-amino, de se acilar apropriadamente um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino;

ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo de fórmula geral -O-CI^-R^ na qual representa um grupo hidroxialquilo C.^, de se fazer reagir um composto d.e fórmula geral I, na qual e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo alceniloxi , com ozono e de se reduzir o produto reaccional resultante com um complexo de hidreto metálico;

ou

I (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo de fórmula geral -O-CH^-R^ na qual R^ representa um grupo dihidroxi-alquilo C₂ vizinho, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo alceniloxi C₃_g, com tetróxido de ósmio;

e | (f) eventualmente, de se converter um derivado de triazina de fórmula geral I obtido antes, na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino, em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (a), (b) ou (c) em que R^ e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, nitro, amino, ciano, alquilo g, alcoxi C , alquil(C ,)-tio, alcanoíl(C _A)-amino, ariloxi, “38 aril-alquilo aril-alcoxi ou aril-alcoxi(C^_g)-carbonilamino; ou R^ e R₂ representam, conjuntamente com os átomos de carbono adjacentes, um grupo de fórmula -CH=CH-CH=CH- ou -CH₂-CH₂“O-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (a), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo j ou ciano e R^ representa um grupo alcoxi g, aril-alcoxi C^_g ou um grupo de fórmula geral -O-CH^-R^ na qual representa um grupo dihidroxi-alquilo $ vizinho, com a condição de pelo menos um dos símbolos R^ e R₂ não representar um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-(3-trifluorometil-4-metoxifenil)-isotiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazinona-4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-(3-cloro-4-metoxifenil)-isotiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazinona-4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-{3-fluoro-4-metoxifenil)-isotiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazinona-4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-(3-trifluorometilfenil)-isotiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazinona-4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

►
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-(4-isopropoxifenil)-isotiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazinona-4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-(4-benziloxifenil)-isotiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazinona-4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7- (3-ci-ano-4-metoxifenil) -isotiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazinona-4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-[3-ciano-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-fenil]-isotiazolo[4,5—d]—1,2,3-triazinona-4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (c), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R₂ representa um grupo alcoxi θ, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-(4-metoxifenil)-7H-pirazolo[3,4-d]-1,2,3-triazinona—4(3H), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo ou prevenção de isquémia ou gota, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta uma acção inibidora da xantina-oxidase, ou de um sal de adição de acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino, em associação com excipientes orgânicos ou inorgânicos inertes aceitáveis em farmácia,

Lisboa, 11 de Dezembro de 1987

O Agente Oficiai da Prooriedade Industrial

Resumo

Processo para a preparação de derivados de triazina e de composições farmacêuticas que os contêm

Descreve-se um processo para a preparação de derivados de triazina de fórmula geral que consiste:

(a) para a preparação de compostos de fírmula geral I ná qual e R₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C^_^, alcoxi θ, alceniloxi θ» alquil (C^ g)-tio, alcanoíl-amino, ariloxi, aril-alquilo C^_^, aril-alcoxi aril-alcoxi (C

θ)-carbonilamino ou um grupo de fórmula geral

-O-CI^-R^ na qual R^ representa um grupo hidroxi-alquilo C^_^; ou R^ e R^ representam, conjuntamente com os átomos de carbono adjacentes, um grupo de fórmula -CH=CH-CH=CH- ou-CP^-CI^-O , em fazer reagir um composto de fórmula geral com ácido azotoso;

ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R,| e R^ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino, em cindir o(s) grupo(s) aril-alcoxi(C^ ^J-carbonilamino presente(s) num composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo aril-alcoxi(C^ ^-carboni lamino;

ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo alcanoíl(C^ g)-amino, em acilar apropriadamente um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino;

ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo de fórmula geral -O-CH₂~R₃ na qual R^ representa um grupo hidroxialquilo 4, em fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual R^ e R₂ ou cada um, independentelnente, representa um grupo alceniloxi g, com ozono e em reduzir o produto reaccional resultante com um complexo de hidreto metálico;

ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo de fórmula geral -O-CH₂~R₃ na qual representa um grupo dihidroxi-alquilo C₂ vizinho, em fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R^ e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo alceniloxi , com tetróxido de õsmio;

44e (f) eventualmente, em converter um derivado de triazina de fórmula geral I obtido antes, na qual um dos símbolos e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino, em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral I e os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R₂ ou cada um, independentemente, representa um grupo amino exibem acção inibidora da xantina-oxidase e, por isso, utilizam-se no controlo ou prevenção de isquémia ou gota.