JPS63162690A

JPS63162690A - トリアジン誘導体

Info

Publication number: JPS63162690A
Application number: JP62308845A
Authority: JP
Inventors: マイケル・リチヤード・アツトウツド; ピーター・ヘドレイ・クラケツト; ジエフリイ・ロートン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1986-12-12
Filing date: 1987-12-08
Publication date: 1988-07-06
Also published as: KR880007537A; GB8721564D0; MX9678A; GB8629711D0; ZA879143B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はトリアジン誘導体、その！！！遣方法及び゛該
誘導体を含有する薬剤に関する。本発明によって提供されるトリアジン誘導体は一般式式中、Ａは式の基を表わし、ここでＲ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素、ノ１０デン、トリ
フルオルメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ＠
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルフキシ、Ｃ３〜Ｃ６フルケニ
ルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ％Ｃ１〜Ｃ６アルカ
ノイル７ミノ、７リーロキシ、アリール−（Ｃ。〜Ｃ，Ｃｓアルキルアリール−（Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ
）、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルア
ミノ又は式−〇−Ｃ［Ｌ−Ｒ３の基を表わし、或いは隣
接する炭素原子上のＲ１及びＲ２は一緒になって式％式％てＲ２はヒドロキシ−（Ｃ，〜Ｃ，Ｃｓアルキルは隣接
ジヒドロキシ−（Ｃ２〜Ｃ５アルキル）を表わす、の化合物及びＲ１及び／又はＲ２が７ミノを表わす式Ｉ
の化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩である。本明細書で用いる［Ｃ３〜Ｃ６アルキル］、［Ｃ２〜Ｃ
５アルキル１及びＥＣ１〜Ｃ６アルキル」なる語は特定
した炭素原子数を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル−ｎ
−ブチル＋　ｌ’１ｅｅ−ブチル、Ｌｅｒｔ−プチル、
ｎ−ペンチル、ローヘキシルなどを意味する。［Ｃ７〜Ｃ６アルコキシ」なる語は酸素原子を介して結
合する上述したようなＣ１〜Ｃｓ　アルキル基を意味し
、Ｃ０〜Ｃ，アルコキン基の例はメトキシ、エトキシ、
１１−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ンブトキシ、Ｌｅｒｔ−ブトキシなどである。Ｉ　Ｃ３
〜Ｃ６アルケニルオキシ」なる語は炭素原子数３〜６ｇ
４の直鎖又は分岐鎖のフルケニルオキシ基例えば７リル
オキシ、ブテニルオキシなどを意味する。［Ｃ３〜Ｃ，
アルキルチオ」なる語は硫黄原子を有して結合する上述
した如きＣＩ−Ｃ，アルキル基を意味し、０３〜Ｃ６ア
ルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどであ
る。Ｃ３〜Ｃ６アルカ／イル７ミ７基のＣ３〜Ｃ，アル
カノイル残基は炭ＸＷｔ子ＷＬ１〜６個を有する直鎖又
は分岐鎖のフルカンカルボン酸から誘導され、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどである
。アリーロキシ、アリール−（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、
アリール−（Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ）、またはアリール
−（Ｃ，〜Ｃ，ＣＩコキシ）カルボニルアミ７基の７リ
一ル部分は、未置換のフェニル、７Ａ［イｉｆハロゲン
、トリフルオルｌ　＋　ル、Ｃ＋・−Ｃ，アルキル、Ｃ
ｌ−Ｃｓフルコキシ、ニトロ及ヒシアノから選択される
置換基を１つ又はそれ以上有するフェニル基である。フ
ェノキシ、４−クロルフェノキシ、４−トリルオキシな
とはアリーロキシの例であり、ペンシル、４−クロルベ
ンジル４−トリル、４−メトキシベンノル、７エネチル
などはアリール−（Ｃ，〜Ｃ８アルキル）基の例であり
、そしてペンシルオキシ、４−クロル−ベンノルオキシ
、４−トリルオキシ、４−メトキシペンシルオキシなど
は７リールー（Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ）基の例である．
式−〇　−　Ｃ　Ｈ□−ｔ’＜　３の基の例は、Ｒ３が
ヒドロキシ−（ｅ＋〜Ｃ４アルキル）を表わす場合２−
ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシなどで
あり、またＲ３が隣接ノヒドロキシー（Ｃｍ〜Ｃ，アル
キル）を表わす場合２，ｚ（−ノヒドロキシブロポキン
、３．４−ノヒドロキシプトキシなどである．「ハロゲ
ン」なる語は７ツ索、塩素、臭素又はヨウ素を意味する
。Ｒ’及ｆ／／又はＲ２が７ミノを表わす式■の化合物は
、酸と製薬学的に許容しうる塩を形成する。そのような塩の例は、ＫＰｌ！塩例えばハロゲン化水索
酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩）、硫酸塩、燐酸塩
、硝酸塩など及１有機酸塩例えば酢酸塩、マレイン酸塩
、７マル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、
メタンスルホン酸塩，ｐ−）ルエンスルホン酸塩である
。式Ｉの化合物は式式中、ＡはＩＩｑ述した意味を有する、の互変異性体形
で存在することができ、またそのような互変異性体ら本
発明の一部を形成するということが理解されよう。上記式Ｉの化合物の１つの好適な群は、Ａが式（ＩＩｌ
のｉ．Ｇ　ｔｆＸ５　ｈ　−ｔ　Ｌｊ番今？ｐ　　多ｒ
ｆ’＋　）　Ａ　ｔ−ルＡＩＭｍにおいで、Ｒ１は好ま
しくは水素、ハロゲン、トリフルオルメチル又はシアノ
を表わし、またＲ２は好ましくはＣＩ−０６アルコキシ
、了りール−（Ｃ，〜Ｃ，ＣＩコキシ）又は式−〇ーＯ
Ｈ２ーＲ３の基を表わし、ここでＲ３が隣接ジヒドロキ
シ−（Ｃ２〜Ｃｓアルキル）を表わし、ただしＲ’及び
Ｉ＜２の少くとも１つは水素以外を表わす。Ａが式（ａ）の基を表わす式Ｉの最も好適な化合物は次
のとおりである。？　−（３　−　）リフ用オルメチル−４−メトキシフ
ェニル）イソチアゾロ−（４　、５　−ｄｌ−　１　、
２　、３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン７−（３−クロル−４−メトキシフェニル）イソチアゾ
ロ−［４．５　−ｃｌＪ−１．２．３−トリアジン−４
（３Ｎ）−オン７−（：（−フルオル−４−メトキシフェニル）イソチ
アゾロ−［４，５−ｄｌ−１１２．３−トリアジン−４
（３Ｈ）−オン？　−（３　−　）リフルオルメチルフェニル）イソチ
アゾロー［４　、５　−ｄｌ−　１　、２　、３　−　
トリアジン−４（３Ｈ）−オン７−（４−イソプロポキシフェニル）イソチアゾロ−［
４，５−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−
オン７−（４−ベンノルオキシフェニル）イソチアゾロ−［
４，５−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３１（）
−オン７−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）インチ７’
／ｅＦ−［４，５−ｄｌ−１，２，３−ト’）？９ンー
４（３Ｈ）−オン及び７−（３−シア／−４−（２，３−ノヒドロキシプロボ
キシ）フェニル）イソチアゾロ−（４，５−ｄｌ−１，
２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン。式ｌの化合物の他の好適な群は、Ａが式（ｃ）の基を表
わすものを含む、そのような化合物において、Ｒ’は好
ましくは水素を表わし且つＲ２は好ましくはＣ８〜Ｃ６
アルコキシを表わす。Ａが式（ｃ）の基を表わす式ｆの最ら好適な化合物は７
−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ（３，４
−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オンで
ある。式Ｉの他の興味ある化合物の例は次のとおりであるニアーフェニルイソチアゾロ［４，５−ｄｌ−１，２゜３
−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、？−（３−エチルフェニル）イソチアゾロ（４，５−ｄ
Ｊ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、？−
（３−メチルフェニル）インナ７ゾＯ［４，５−ｄＪ−
１，２，３−トリアジン−４（３１１）−イン、７−（
３−りａルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−１
，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−
ブロムフェニル）イソチアゾロ１４，５−ｄｉ−１，２
，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−シア
ノフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−１，２，３
−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−メトキシ
フェニル）イソチアゾロ［４菅５−ｄＪ−１，２，３−
トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−メトキシフ
ェニル）イソチアゾロ［４゜５−ｄｌ−１，２，３−ト
リアジン−４（３１（）−オン、？　−（３−フルオル
フェニル）イソチアゾロ［４゜５−ｄｌ−１，２，３−
トＩ７７シンー４（３Ｈ）−オン、７−（４−アセトア
ミドフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−１，２，
３−）す７ジンー４（３Ｈ）−オン、？−（４−ベンジロキシホルム７ミドフエニル）イソチ
アゾロ−［４，５−ｔｌｌ−１，２，３−トリアジン−
４（３Ｈ）−オン、７−（４−アミノフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
ｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−
（４−ニトロフェニル）イソチアゾロ

【４，５−ｄｌ−
１，２，３−）リアジン−４（３Ｈ）−オン、？−（４
−９０ルフエニル）イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−１，
２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−ブ
ロムフェニル）インチ７ゾａ（４，５−ｄｌ−１，２，
３−）リアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−フェノ
キシフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−１，２，
３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（２−ナフチル）イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−７
−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）イソチア
ゾロ−［４，５−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（
３１１）−オン、？−（３，５−ジメチルフェニル）インチ７ゾａ［４，
５−ｄｌ−１，２，３−ト　リ　ア　エメ　ン　−４（
３Ｈ）−オン、？−（４−ベンジルフェニル）イソチアゾロ［４゜５−
ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３１−１）−オン
、？−（３−イソプロピルフェニル）イソチアゾロ［４
，５−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３１ｒ）−
オン、？（３，Ｓ−ビス（トリフルオルメチル）フェニル）イ
ソチアゾロ−（４，５−ｄＪ−１，２，３−トリアジン
−４（３Ｈ）−オン、７−（３−）リアルオルメチル−４〜ペンノロキシフエ
ニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄｌ−１，２゜３−ト
リアジン−４（３Ｈ）−オン、８−フェニルピリド［３，４−ｄｌ−１，２，３−トリ
アジン−４（３Ｈ）−オン、［３，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）
−オン、７−７二二ルー７１−Ｉ−ビラゾ［３，４−ｄｌ−１。２．３−トリアジン−４（：（Ｈ）−オン、７−（３−
）リフルオルメチルフェニル）−７Ｈ−ビラゾ１３．４
−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−クロルフェニル）−７Ｈ−ビラゾ［３゜４−
ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３１−１＞−オン
、７−（４−メチルチオフェニル）−７Ｎ−ビラゾ１３
．４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オ
ン、及び７−（３−クロル−４−メトキシフェニル）−７Ｉ■−
ビラゾ［３，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（
３１１）−オン。式Ｉの更に興味ある化合物は次のとおりであるニア−（４−二チルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−
（４−インブチルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
ｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−アリロキシ−３−シアノフェニル）インチア
ゾａ　　［４，５ｄｌ　　１−２ｔ３−トリアジン−４
（３１＋）−オン、７−（３−シフ／−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄｌ−１，２。３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−シア／−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）
フェニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄｌ−１。２．３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−シ
ア／−４−メチルフェニル）イソチアゾロ−（４，５−
ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３１１）−オン、８−（４−メトキシフェニル）ピリド［３，４−ｄｌ１
ｔ２ｓ３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、８−（４−
ベンノロキシフェニル）ピリドｆ　：（、４−ｄｌ−１
，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、８−（３−
フルオル−４−メトキシフェニル）ピリド［３，４−ｄ
ｌ−１，２，３−トリアジン−４（３１（）−オン、８−（３−クロル−４−メトキシフェニル）ピリド（３
，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オ
ン、８−（４−メトキシ−３−）　ＩＪ　フルオルメチルフ
ェニル）ピリド−［３，４−ｄｌ−１，２＄３−　）リ
アノン−４（３ｆ（）−オン、及び８−（４−ベンジロキシ−３−トリフルオルメチルフェ
ニル）ピリド−［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアジ
ン−４（３Ｈ）−オン。本発明によりて提供される方法によれば、上記式１の化
合物及（、ｒＲ’及び／又はＲ２が７ミ７を表わす式１
の化合物の製薬学的に許容しうる塩は、（ａ）　　Ｒ’
及１７Ｒ２がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、トリフル
オルメチル、ニトロ、シア／、ＣＩ−Ｃａアルキル、Ｃ
１〜Ｃ，フルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ
３〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ４〜Ｃ６アルカ／イルアミ／
、アリーロキシ、７リールー（Ｃ，〜Ｃ６アルキル）、
アリール−（Ｃ，〜Ｃ，，７ルコ斗シ）、アリール−（
Ｃ，〜Ｃ５７ルコキシ）カルボニルアミノ又は式−〇−
ＣＨ，−Ｒ’の基を表わし、或いは隣接する炭素原子上
のＲ１及びＲ２が一緒になって式−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ
＝　Ｃｌ−１−又は−ＣＨ□−ＣＨ２−０−の基を表わ
し、そしてＲ３がヒドロキシ−（ＣＩ−Ｃ４アルキル）
を表わす式１の化合物を製造するために、一般式式中、
Ａ’は式Ｎ ’３２１１の基を表わし、ここでｒ＜”及びＲ２Ｏはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ト
リフルオルメチル、ニド四、シア／、Ｃ畜〜Ｃ６アルキ
ルシ、Ｃ，〜Ｃ，アルケニルオキン、Ｃ．−Ｃ。アルキルチオ、Ｃ，〜Ｃ６アルカ／イルアミ／、７リー
ロキシ、アリール−（Ｃ＋〜Ｃ６アルキル）、アリール
−（Ｃ，〜Ｃａアルコキシ）、７リールー（Ｃ，〜Ｃ　
ｇ　フルコキシ）カルボニルアミノ又は式−〇ーＣＨ．
ーＲ”Ｏの基を表わし、或いは隣接する炭素原子上ノＲ
　”及Ｃ／Ｒ”は−緒になう’Ｃ式−ＣＨ＝Ｃ　Ｈ　−
　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ−又は−ＣＨ２−Ｃ（１．−０−
の基を表わし、そしてＲ　”はヒドロキシ−（Ｃ，〜Ｃ
．アルキル）を表わす、の化合物を亜硝酸と反応させ、
或いは（ｂ）ｒｔ’及び／又はＲ２が７ミノを表わす式Ｉの化
合物を製造するために、Ｒ’及び／又はＲ２が７９−ル
ー（Ｃ，〜Ｃｓアルフキシ）カルボニル７ミ７を表わす
式１の化合物の７リールー（Ｃ，〜Ｃ，フルコキシ）カ
ルボニルアミ７基をＦＪＦＪ裂させ、或いは（Ｃ）　　Ｒ’及び／又はＲ２がＣ，〜Ｃ６アルカ／イ
ルアミノを表わす式■の化合物をＲ１造するため番こ、
１（１及び／又はＲ２が７ミノを表わす式Ｉの化合物を
適当に７シル化し、或いは（ｄ）　　Ｒ’及び／又はＲ２が式−〇　−　Ｃ　Ｈ　
２−　Ｒコの基を表わし、ここでＲ３がヒドロキシ−（
Ｃ．〜Ｃ，アルキル）を表わす式Ｉの化合物を製造する
ために、Ｒ′及び／又はＲ２がＣ，〜Ｃ．アルケニルオ
キシを表わす式ｌの化合物をオゾンと反応させ、そして
反応生成物を錯体金属水素化物で還元し、或いは（ｅ）　　Ｒ’及び／又はＲ２が式−〇ーＣＨ２ー１３
の基を表わし、ここでＲ３がｒｌＩＩ接ノヒ接口ヒドロ
キシ−〜Ｃ５アルキル）を表わす式Ｉの化合物をｓｌ！
造するために％Ｒ’及び／又はＲ２がＣ３〜Ｃ　ａ　フ
ルケニルオキシを表わす弐Ｉの化合物を四酸化オスミウ
ムと反応させ、或いは（ｆ）所望により、Ｒ１及びＲ２が７ミノを表わす得ら
れた式Ｉの化合物を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転
化する、ことによって製造されろ。方法の態様（ａ）による式■の化合物の亜硝酸との反応
は既知の方法で行なうことができる．即ち例えば式■の
化合物は強い無８！１酸、適当にはハロゲン化水素酸例
えば塩酸及びアルカリ金属亜ｇ１＃！塩、適当には亜硝
酸ナトリウ今により水性媒体中で低温（例えば約θ℃）
下に処理することができる。この場合亜硝酸はその場で生成する６所望により水性媒
体は不活性な水と混和しうる有機溶媒例えば０２〜Ｃｅ
アルカンカルボン酸（例えば＃酸）、Ｃ．−Ｃ．フルカ
／−ル（例えばエタノール）、Ｎ。Ｎ−ツメチルホルムアミド、ジメチルスルホキンる。他
に式■の化合物を水と混和しない不活性な有機溶媒例え
ばり１１７ａホルムのようなハロゲン化炭化水素の存在
下にインアミル亜硝酸エステルと共に好ましくは還流温
度に加熱することができる。方法の態様（ｂ）による了りールー（低級アルコキシ）
カルボニルアミ７基、好ましくはベンノルオキシカルボ
ニル７ミ７基の１ｊ第１も既知の方法で行なうことがで
きる．好ましくは開裂は酸、適当にはハロゲン化０２〜
Ｃ６アルカンカルボン酸、好ましくはト１Ｊフルオル酢
酸による、有利には昇温（例えば還流温度）での処理に
よって行なわれるが、いずれか他の適当な酸（例えば木
酢酸中臭化水素又は酢酸エチル中塩化水素）も使用でき
る。また開裂は、不活性な有機溶媒例えば０１〜Ｃ８フ
ルカ／−ル（例えばメタノール、エタノールなど）中で
適当な触媒例えばパラジウム担持炭の存在下に凡そ室温
及び大気圧で水素化することによっても行なうことがで
きる．しかしながら式Ｉの化合物のＡが式（ａ）の基を
表わす場合には、接触水素化による開裂は好適でない。本方法の態様（ｅ）によるＲ　’及Ｖ／又はＲ２が７ミ
／を表わす式Ｉの化合物の７シル化は既知の方法で行な
うことができる。便宜上、アシル化は適当なアルカンカ
ルボンｔｍｓ水物例えば無水＃酸を、有利には昇温（例
えば約１００℃）で用いることによって行なわれる。し
かしながら、アシル化は既知の方法に従い、適当なアル
カンカルボン酸の池の反応性誘導体例えば塩化物のよう
なフルカンカルボン酸ハライドを用いても行なうことが
で訃る。本方法の態様（ｄ）によるＲ’及び／又はＲ２がＣ１−
Ｃ，フルケニルオキシを表わす式■の化合物のオゾンと
の反応及びこの反応生成物の錯体金属水素化物での反応
は既知の方法に従って行なうことができる。例えばオゾ
ンとの反応は適当には式Ｉの出発物質の、不活性な有機
溶媒例えばＣ３〜Ｃ６アルカノール（例えばメタノール
、エタノールなど）、環式エーテル（例えばテトラヒド
ロ７ランなど）又はこれらの混合物中の溶液に、簡便に
は室温においてオゾンを通過させることによって行なう
ことができる。次いでこの反応生成物を簡便には分離し
ないで適当には室温下に錯体金属水素化物例えばアルカ
リ金属ボａヒドリド（例えば水素化ホウ素ナトリウム）
、水素化アルミニツムリチウム、ジイソブチルアルミニ
ウムヒドリドなどで還元する。本方法の態様（ｅ）によるＲ’及Ｖ／又はＲ２がＣ。〜（二、アルケニルオキシを表わす式Ｉの化合物の四酸
化オスミウムとの反応に対しても既知の方法が使用でき
る。即ち四酸化オスミウムとの反応は便宜上水及び水と
混和しうる不活性な有機溶媒（例えばツメチルホルムア
ミド）の混合物中にす３いて、簡便には室温下に行なう
ことができる。所望により、反応は反応中に生成するオ
スミウム爲導体を四酸化オスミウムに酸化する試剤例え
ばＮ−メチルモル７オリンＮ−オキシドの存在下に行な
うことができる３反応後、便宜上存在するオスミツム塩
を、その式Ｉの所望の化合物からの分離を容易ならしめ
る形に還元するために、反応混合物を適当には水溶液の
形のアルカリ金属ジチオナイト、好ましくはナトリウム
ノチオナイトで、有利には凡そ室温ｒで処理する６本方法の態様（「）にょるＲ１及び／又はＲ２が７ミ／
を表わす式Ｉの化合物の、製薬学的に許容しうる酸付加
塩への転化は既知の方法で行なうことができる。即ち式
Ｉのそのような化合物は、鉱酸（例えばへロデン化水素
酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、燐酸、硝酸な
ど）或いは有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、７マル酸
、酒石陵、クエン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸など）での処理によって！Ｊ！
薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することができる。出発物質として使用される化合物は既知の化合物であり
、或いは既知の化合物と同様の方法で製造しろる既知の
化合物の同族体である。更に、後の実施例のあるものは
各出発４＃質の製造に関する詳細な情報を記述する。式１の化合初成Ｃ／Ｒ’及び／又はＲ２が７ミノを表わ
すそのような化合物の製薬学的に許容しうるサンチン・
オキシダーゼを阻害し、そして心筋、脳、１斤臓及Ｖ／
又は腸器官、或いは補風の抑制又は予防に使用すること
ができる。本化合物のキサンチン・オキシダーゼ阻害活性は次の試
験で示すことができる。ト：、デラ・コーチ（Ｄｅｌｌａ　　Ｃｏｒｔｅ）及（
／Ｆ、　スターペ（Ｓｔｉｒｐｅ）、バイオケム（［３
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ　、　）−１１ｊ、９７（１９７０
）に記述されている方法に従ってラットの肝臓からキサ
ンチン・オへシグーゼを得、これを使用前に少くとも２
４１Ｌ？間熟成した。１０−’モル濃度のキサンチンを
含有する０゜１　Ｍ水ｆｆ　）　９　Ｘ塩酸塩４１１５
ｍ（ｐＨ８、１）ノ溶液を、０．１Ｍ水性トリス塩酸塩
４１衝液（ｐｉ−１８、１＞に溶解したキサンチン・オ
キシダーゼ２００μｅで処理し、試験物質の存在及び不
存在下に３０°Ｃで培養した。この場合２９３ｒ＋ｍで
の吸光を測定することによりキサンチンからの尿酸の生
成を監視した。次いでキサンチンの尿酸へのキサンチン・オキシダーゼ
触媒の酸化反応を５０％だけ阻害するのに、ＩＩ−）ｊ
Ｋ　ｋ　’Ｌ　ｈ　１２７　吟１ｋｒ　’１６　／ｎ　
ｎ　＋６’　ｔ−ＱＩＬ　中１　＾式Ｉの代表的化合物
を試験物質として用いる上記試験で得た結果を下表に示
す。式Ｉの化合物及びＲ１及び／又はＲ２が７ミノを表わす
そのような化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩は、
例えば製薬学的調製物の形で薬剤として使用することが
できる。この製薬学的調製物は例えば錠剤、被覆錠剤、
糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチン・カプセル、溶液、乳液
又は懸濁液の形で経口的に投与しうる。しかしながらそ
れらは例えば生薬の形で直腸的に或いは例えば注射液の
形で非経口的に投与することもできる。製薬学的調製物のＳＩ造に対しては、式Ｉの化合物及び
Ｒ“及び／又はＲ２がアミンを表わすそのような化合物
の製薬学的に許容しうる酸付加塩を、製薬学的に不活性
な無機又は有磯賦形削で処理することができる０錠剤、
被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルに対して使
用しうる適当な賦形剤は例えばラクトース、トウモロコ
シ殿粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその
塩などである。硬質ゼラチン・カプセルに対する適当な
賦形剤は例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液
体のポリオールなとである。水、ポリオール、サッカロ
ーズ、転化糖、グルコースなどは溶液及びシロップの製
造に対して適当な賦形剤の例である。注射液に適当な賦
形剤の例は例えば水、アルコール、ポリオール、グリセ
リン、植物油などである。天然油又は硬化油、ワックス
、ｍ肪、半液体又は液体ポリオールなとは生薬に対する
適当な賦形剤の例である。製薬Ｔ的調製物は保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、滲透圧を変えるため
の塩、ｌｌ衝削、被覆剤又は酸化防に剤も含有しうる。それは他の治療Ｔ的に有用な物質も含有することがでｂ
る。本発明によれば、式■の化合物及びＲ’及び／又はＲ２
が７ミノを表わすそのような化合物の製薬学的に許容し
うる塩は、病気特に虚血又は痛風の抑制又は予防に使用
することができる。式Ｉの化合物の投薬量は広い範囲内
で変えることができ、勿論それぞれ特別な場合の個々の
必要条ｒトに調節することができろ。一般に成人の経口
投与の場合には約５〜約５００６の１日の投薬量が適当
であるが、有利であると判明した場合にはその上限を越
えることもでトる。−１１の投薬量は１回で或いはｔ）
”＋”Ｑ　ｔ−て投ＩＪ、　Ｌうる。犬の実施例は本発明をさらに説明するものである：実施例１水１．２１中亜硝酸ナトリウム８０＋ａｇの溶液を添加
している間、氷酢酸７　、２　ｍｌ及び濃塩酸４Ｑ４λ
中４−アミノ−３−フェニル−５−イソチアゾールカル
ボキサミド２１９鵠ｇを０°Ｃで攪拌した。この混合物を終夜室温以下に保ち、沈殿した生成物を炉
別し、メタノールから再結晶することによＱ７−７、ｒ
−＝ルイソチアゾｒｊ［４，５−ｄｌ−１，２。３−トリフ）：／−４（３Ｈ）−オン１６４鰺ｇを得た
。、二の水性メタ７−ルから再結晶した試料は１７９＝　
１８０℃（分ｇ）で：δ融した。実施例２水１＋１１ｇ中亜硝酸ナトリウム１６５ａｂｇｌｅ添加
している間、氷酢酸７１、製塩ｆ１１！４ｍ１！及ゾＮ
−メチルピロリドン４ｔａｌ中４−７ミノー３−（３−
エチルフェニル）−５−インチアゾールカルボキサミド
４（）６ｔｌ１ｇを（）　’Ｃ′ｔ′攪拌した。この混
合物を１゜５時間０℃に保ち、次いで濾過し、固体残渣
をエタノールから再結晶することにより、融点１５６〜
１５７”Ｃ（分Ｍ）の７−（３−エチルフェニル）イソ
チアゾロ［４，５−ｄ］　−１，２，３−トリアジン−
４（３）（）−オン４００■を得た。実施例！３水５Ｉ１１／！中亜硝酸す）　＋７ウム４１６Ｂの溶液
を添加している間、氷ｍ、酸１０ｕ＋ｇ及び濃塩酸３ｉ
ｐ中・ｔ−アミ／−、’（−（４−メトキシフェニル）
−５−イソチアゾールカルボキサミド第１！ｇを０　”
Ｃで攪拌した７冷却器を除さ、混合物を１時間攪拌し、
沈殿り、　ｔこ生成物を枦去しｆこ。水性ツメチルホル
ムアミドからのみ結晶により、７−（４−メトキシフェ
ニル）イソチアゾロｊ４．５−ｄｌ−１，２，３−トリ
アジン−４（３Ｈ）−オン８２０＋Ｂを融、ｔす：２１
３゛Ｃ（分りの灰色がかった固体として得た。実施例４次の化合物を実施例１〜３に記述したものと同様の方法
で！１２造した。７−＜３−ｙナルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
ｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、融点
１８１〜１８３℃（分解）；７−（３−りａルフェニル）イソチアゾロ［４，５−、
ＪＪ−１，２，３−トリアジン−４（３ｔｌ）−オン、
融点１９０℃（分Ｍ）； ’？　−（３−ブロムフェニル）イソチアゾロ［４，５
−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
融点１８４〜１８５℃（分解）；７−（３−シアノフェニル）イソチアゾロ［４，５−（
１１−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、融
点１９０°Ｃ（分解）； ’７−（３−／）キシフェニル）イソチアゾロ［４゜５
−（ＪＪ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
、融点１８９〜１９０℃；７−（３−フルオルフェニル）イソチアゾロ［４゜５−
ｔＪｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
融、ｒ：天１８３°Ｃ（分解）ニア　−（２−ｃｌ＋フルナルノ苓ルフル７丁−Ｓ　Ｉｑ
ふアゾロｊ４．５−ｔｌｌ−１，２，３−トリアジン−
４（３Ｈ）−オン、１ｙ１点２１５〜２１６°Ｃ（分解
）；７−（４−イソプロポキシフェニル）イソチアゾロ
［４，’、）　　ｄＪ　　１，２．３　　）リアノン−
４（３Ｈ）−オン、融点１８７℃（分解）；７−（４−ベンジロキシホルムアミドフェニル）イソチ
アゾロ−（４，５−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４
（３Ｈ）−オン、融点１９７℃（分解）；７−（４−二
トロフェニル）イソチアゾｔ７（４，５−ｄｌ−１，２
，３−トリアジン−４（３１（）−オン、／Ｍ、−’、
＜　２　０　１　〜２０４　℃（分Ｍ）；７−（４−ク
ロルフェニル）イソチアゾロ（４，５−ｄｊ−１，２，
３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、融点１９１℃（分
解）；７−（４−１０ムフエニル）イソチアゾロ（４，５−ｄ
］−１，２，３−トリアジン−４（３１（）−オン、融
点２０７℃（分解）；７−（４−７二ノキシフエニル）イソチアゾロ（４，５
−ｄＪ−１，２，３−トリアジン−４（３１−１）−オ
ン、融点１７０℃（分解）；７−（２−ナフチル）イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−１
、２、３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、融点１８９
℃（分解）；７−（２，３−：／ヒドロー５−ベンゾフラニル）イソ
チアゾロ−１４，５−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−
４（３）ｆ）−オン、融点２０９℃（分解）；７−（３
−フルオル−４−メトキシフェニル）イソチアゾロ［４
，５−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３１１）−
オン、融点１９８〜１９９℃（分解）；７−（３−クロ
ル−４−メトキシフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
ｌ−１，２，３−）す７ジンー４（：（Ｈ）−オン、融
点２１０℃（分解）；７−（３−トリフルオルメチル−
４−メトキシフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄＪ−
１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、融、α２
３２℃（分解）；？−（３，５−ジメチルフェニル）イソチアゾロ［４，
５−ｄｌ−１，２，３−）　　　リ　７　シＰ　ン　−
４（３Ｈ）−オン、融点１８８℃（分解）；７−（４−ベンノルフェニル）イソチアゾロ［４゜５　
　ｄｌ　　１，２．３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
、融点１７４〜１７５°Ｃ（分解）；７−（３−イソプロピルフェニル）イソチアゾロ［４＊
５　　　　ｄｌ　　　　ｌ−２、Ｊ　　　　）　　リ　
ア　ジ　ン　−４（３１−１）−オン、融点１５５〜１
５６℃（分解）；？−（３，５−ビス（トリフルオルメ
チル）フェニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄｌ−１，
２，３−）リアジン−４（３１り一オン、融点２４０〜
２４２°Ｃ（分解）；７−（３−）リアルオルメチル−４−ベンノロキシフェ
ニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄＪ−１，２゜３−ト
リアジン−４（３Ｈ）−オン、融点１９９’Ｃ（分カイ
）；７−（４−エチルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
ｌ−１，２，３−）リアジン−４（３Ｈ）−オン、融点
１７２〜１７３℃（分解）；７−（４−インブチルフェニル）イソチアゾロ［４，５
−ｄｌ　−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
、融点１７Ｈ℃（分解）；？−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）イソチアゾ
ロ［４，５−ｄＪ−１，２，３−トリアジン−４（３日
）−オン、融点２１８〜２１９℃（分解）；７−（４−
７リロキシー３−シフ／フェニル）イソチアゾロ−［４
，５−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３１（）−
オン、融点１８５〜１８７℃（分解）；７−（３−シア
／−４−（３−ヒドロキンプａボキシ）フェニル）イソ
チアゾロ−（４，５−ｄｌ−１゜２．３−トリアジン−
４（３Ｈ）−オン、融点１９４〜１９７℃（分解）；７−（３−シア／−４−メチルチオフェニル）イソチア
ゾロ−［４，５−ｄＪ−１，２，３−トリアジン−４（
３Ｈ）−オン、融点２０４〜２０５℃（分解）；実施例
５濃塩酸２５ａｊ！及びＮ−メチルピロリドン１５０ｔｓ
ｉ中４−７ミノー３−（４−ベンジロキシホルムアミド
フェニル）−５−インチ７ゾールカルポキサミド２２．
５ｇを水浴中で冷却し且つ水２０ｍｊ！１．：溶解した
亜硝酸ナトリウム４．８９．を添加しながら攪拌した。０　、５　ｖｆ間後、水１５０ｍ１を；ｉ　　Ｉｗ＋　
　ｌ　　　　　りｌ　　／−Ｍ　　ｈ　ｅ　Ｉａ＊　　
Ａ　　４Ｅ！　ＩＮ＋ｌ　　ｌ　　　　　−Ａ−６ｌ　
　　　　ｒ　ゲｂｆに乾燥し、酢酸エチルから再結晶し
て、融点１９０〜１９１℃（分解）の７−（４−ベンノ
ロキシホルムアミドフェニル）イソチアゾロ［４，５−
ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（：（Ｈ）−オン１
６．６ｇを得た。実施例６トリフルオル酢酸１０ｍ１中７−（４−ベンジロキシホ
ルムアミドフェニル）インチ７ゾロ［４ｔ５−ｄｌ−１
，２，３−ト’１７９ン−４（３１−１）−オン１ビを
ａ流１：に１時開加熱した。この溶液を蒸発させ、残渣
を酢酸エチルと水性炭酸ナトリウム溶液との開に分配さ
せた。水性層を酢酸で酸性にし、生成した沈殿を熱酢酸
エチル中へ抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、そし゛Ｃ蒸発させた。この残渣を酢酸エチル／石
油エーテル（２：１）を流出のために用いるシリカゾル
でのクロマトグラフィーに供した。生成物をエタ／−ル
から結晶化させ、次いでエタ／−ル３０ｍ１に再溶解し
、濃塩酸２１１Ｎで処理し、融点〉２８０℃の７−（４
−７ミノフエニル）イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−１，
２，：（−トリフノン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩を沈殿
させた。 ′ＸＸ何例７−（４−７ミノフエニル）イソチアゾロ−［４゜５−
ｄ）−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン塩酸
塩７１ｕｇを酢酸エチル及び水性炭酸水素ナトリウム溶
液間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させた。この残渣を透明な溶液が得られるよ′ｃ１
００℃下に無水酢酸５１で処理した。過剰の無水酢酸を
蒸発により除去し、残渣を、流出のために先ず酢酸エチ
ル及び次いで酢酸エチル／メタ／−ル（１９：１）を用
いるシリカゾルのクロマトグラフィーに供した。生成物
を酢酸エチルから再結晶して融点２３９℃（分解）の７
−（４−７セト７ミドフエニル）イソチアゾロ日、、５
−ｃ１１−１．２．３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
を得た。実施例８エタ／−ル１０輸ｅ及びテトラヒドロ７ラン２社中７−
（４−７リロキシー３−シアノフェニル）イソチアゾロ
［４，５ｄＪ−１，２，３−）す７ジンー４（３１１）
−オン５０Ｂの溶液中にオゾンをバブリングした。次い
で窒素を溶液中に０．５時間バブリングし、水素化ホウ
素ナトリウム４９ｍＨを一部ずつ添加し、混合物を室温
で終夜放置した。溶媒を蒸発に上り除去し、残渣を酢酸
エチル及び希塩酸の間に分配した。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を酢酸から再結晶し、７
−（３−シア／−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）インチ７１０［４，５−ｄｌ−１，２，３−トリ
アジン−４（３Ｈ）−オン２０＋ａＨを、融点１９０〜
１９３℃（分解）の白色固体として得た。実施例９ジノチルホルムアミド１５ｍｇＡＶ水５ａｊ２中７−（
４−アリロキシ−３−シアノフェニル）イソチアゾロ［
４、Ｓ　−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３ｔｉ
）−オン５００ｍｇ及びＮ−エチルモル７オリンＮ−オ
キサイド２００論ｇの溶液を、水中四酸化オスミウムの
０．４％溶液１．７５ｍ１で処理した。混合物を室温で７日間攪件し、次いで水５＋ｍｌ中ナト
リウムノチオナイト２２０ｍｇの溶液を添加した。溶媒
を蒸発により除去し、残渣を熱酢酸エチルで抽出し、濾
過し、ｔＰ液を蒸発させた。残渣の酢酸からのμｍ結晶
により７−［３−シア／−４−（２，３−ノヒドロキシ
ブロボキシ）フェニル】イソチアゾロ［４，５−ｄｌ−
１，２，３−トリアジン−４（３１（）−オン１６０＋
Ｂを１腋、α１９５℃（分解）の白色の固体として得た
。実権例１０水１ｍ７！中亜硝酸す）　ＩＪウム１６０Ｂの添加の間
、ｊ（−アミ／　−２−（３−Ｆ＋７　フルオルメチル
フェニル）−４−ピリノンカルボキサミド５６２Ｂを濃
塩酸５１１ｊ中において０℃で攪拌した。０．５時開後、混合物を水と酢酸エチルで希釈し、炭酸
水素ナトリウムで塩基性にした。有機相を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、酢酸エナル／
石油エーテル（１：１　）を流出に用いるシリカゾルで
のクロマトグラフィー（こより精製した。この結果８−
（３−ＩＪフルオルメチアノン−４（３）ｔ）−オン４
００Ｂを融点１９２〜１９３℃（分解）の固体の形で得
た。実施例１１水２１中亜硝酸ナトリウム２４０１の添加の間、濃塩酸
７ｍｌ中；（−アミノ−２−７二二ルー４−ビリノンカ
ルボキサミドロ３９＋ｍｇを水浴中で攪拌した。０　、
５　ｖｔ闇後、混合物が塩基性になるまで炭酸水素ナト
リウム水溶液を添加し、次いで生成物を酢酸エチル中に
抽出した。この酢酸エチル抽出物を硫酸す）　＋７ウム
で乾燥し、蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶する
ことにより融点２１１℃（分解）の８−フェニルピリド
［３，４−ｄＪ−１，２，：（−トリアジン−４（３Ｈ
）−オン４２０ｍｇを形で得た。出発物質として用いた３−７ミノー２−フェニル−４−
ビリノンカルボキサミドは次のように製造した：３−アミノ−２−フェニル−４−ビリノンカルボニトリ
ル１ｇを、水２０Ｉｌｌｅ及びノオキサン１（）−６ｄ
＋ｙＮ、−ｐ　　＝ｔ　Ｌ　Ｙ　ＯＡ　　Ａ　ｌ）ＯＡ
＋、１（塩基性形）の存在下１３３．５時間ａｍするま
で加熱した。崩Ｊ層を枦別し、炉液を蒸発させた。残渣
をメタノール／酢酸エチル（１：１９）を流出に用いる
シリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、生成物を酢
酸二チル／石油エーテルから再結晶することにより融点
１６３〜１Ｇ４℃ｙ＞３−７　　／−２−フェニル−４
−ピリジンカルボキサミド９００ＩＩ１ｇを得た。次のピリノンカルボキサミド出発物質も同様の方法で！
Ｉｔｊｆｌた：３−アミ／−２−（３−フルオル−４−メトキシフェニ
ル）−４−ピリシンカｌレボキサミド、融点１９３〜１
９５℃；３−７ミノー２−（３−クロル−４−メトキシフェニル
）−４−ピリジンカルボキサミド、融点２１３〜２１５
℃；３−７ミノー２−（４−７トキシー３−ト１７　フルオ
ルメチルフェニル）−４−ピリノンカルボキサミド、融
点１９５〜１９７℃；及び３−アミ／−２−（４−ベンノロキシ−３−トリフルオ
ルメチルフェニル）−４−とりクンカルボキサミド、融
点１５５〜１５７℃。実施例１２水２＋＊Ｉｔ中亜硝酸ナトリウム１２８１ｇの添加の開
、３−アミ／−２−（４−メトキシフェニル）−４−ピ
リジン−カルボキサミド３００ｍｇを氷酢酸５Ｌａｌ及
び製塩Ｎ１１　ａａ１中において０℃で攪拌した。次いで冷却浴を除去し、水３１を添加し、混合物を０　
、５　Ｑ間攪拌し、沈殿した生成物を枦別した。水性ツ
メチルホルムアミドからの再結晶により、８−（４−メ
トキシフェニル）ピリド［３，４−ｄｌ−１，２１３−
トリアジン−４（３Ｈ）−オン２７５ｍｇを融、Ｉ！ｉ
、２２６℃（分解）の黄色針状結晶として得た。次の化合物も同様の方法で製造した：８−（４−ベンジロキシフェニル）ピリｌ’１Ｌ４−ｄ
ｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、融点
２２１℃（分解）；８−（３−フルオル−４−７トキシフエニル）ピリド［
３，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−
オン、融点２２８〜２３０℃（分解）；８−（３−りａ
ルー４−メトキシフェニル）ピリド１３．４−ｄｌ＝　
１．２．３−　）リアノン−４（３Ｈ）−オン、融点２
３５〜２３７℃（分解）；８−（４−７トキシー３−ト
リフルオルメチルフェニル）ピリド−［３，４−ｄｌ−
１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、融点２３
３〜２３５℃（分解）；８−（４−ベンノロキシ−３−トリフルオルメチルフェ
ニル）ピリド−［３，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジ
ン−４（３Ｈ）−オン、融点２０３〜２０５℃（分解）
。本実施例で出発物質として使用した３−アミ７〜２−（
４−メトキシフェニル）−４−ビリノンカルボキサミド
を大のように製造した：３−アミ／−２−（４−メトキシフェニル）−４−ピリ
ノン−カルボニトリル１ｇを水１０＋ａｇ及びジオキサ
ン１０−ｌ中ダウエックスＬＸ４−１００（Ｏｌ−１形
）４ｇの存在下に２時ＩＩ還流するまで加熱ンを除去し
た。この水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及
び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶することにより、３−７ミノー２−（４−メト
キシフェニル）−４−ピリジンカルボキサミド５００Ｂ
を融点１７９〜１８１℃の黄色の固体として得た。次のピリジンカルボキサミド出発物質も同様の方法でＷ
遺した：３−７ミノー２−（４−ベンノロキシフェニル）−４−
ピリジンカルボキサミド、融点２０１〜２０２℃。実施例１３水３１ＩＩｇ中亜硝酸ナトリウム１５０ｍｇの溶液の添
加の間、氷ＰＩｆ酸９ｓ＋ｌ及Ｖ濃塩酸５１中７−（４
−メトキシフェニル）−５−７ミ／−４−ピラゾール−
ｈｌレボキサミド５００−ｇを０℃で攪拌した。混合物を０℃に１０分間保ち、次いで室温まで暖め、更
に２０分間攪拌した。沈殿した生成物を枦融点１５８〜
１６０　”Ｃの７−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−
ピラゾロ１３．４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４
（３Ｈ）−オン１５０■を得た。出発物質として用いた１−（４−メトキシフェニル）−
５−アミ／−４−ピラゾールカルボキサミドは次のよう
に製造した：１−（４−メトキシフェニル）−５−７ミ７−４−ピラ
ゾール−カルボニトリル１．５ｇを、すべての固体が溶
解するよで濃硫酸１０１と共に１０〜１５°Ｃで攪拌し
た。この混合物を砕いた水６０ｇ」二に注ぎ、濃アンモ
ニア溶液で塩基性にした。沈殿した生成物を炉別し、水洗し、エタノールから再結
晶することにより、融点２１３〜２１５℃の１−（４−
７トキシフエニル）−５−７ミ７−４一ビラゾールカル
ポキサミド９００ｍｇを得た。実施例１４水６１ＩＩ２中亜硝酸ナトリフム０．４Ｆ１の溶液の添
加の開、木酢ｔｖ１１８ｍｊ！及１濃塩Ｆｅ１０ｍｇ中
５−アミ／−１−フェニル−４−ピラゾールカルボキサ
ミド１ｇを０℃で攪拌した。この混合物を０℃に２０分
間保ち、次いで室温まで暖め、更に２時間攪件した。沈
殿した生成物を炉別し、エタ／−ルからｉｆｆ結晶して
融点１５０〜１５１’Ｃの７−フェニル−７１（−ピラ
ゾロ［３，４−ｄｌ−１，２，３−ドリア７ンー４（３
Ｈ）−オン５８０ｍｇを得た。出発物質として用いた５−アミ／−１−７二二ルー４−
ピラゾールカルボキサミドは次のように製造した：５−アミ／−１−７二二ルー４−ピラゾールカルボニト
リル９ｇを、固体のすべてが溶解するまで濃硫酸４０ｍ
ｅと共に１０〜１５℃で攪拌した。混合物を砕いた水１５０ｇ−にに注ぎ、濃アンモニア溶
液で塩基性にした。沈殿した生成物を炉別し、次いで酢
酸エチル９５形メタ／−ルを流出に用いるシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより精製した。５−アミ／−１
−７二二ルー４−ピラゾールカルボキサミド５．８ｇを
得た。水から再結晶した試料は１６３〜１６５℃で溶融
した。実施例１５次の化合物を実施例１３及び１４に記述したものと同様
の方法で！Ｊｌ遺したニア　−（３−）リフルオルメチルフェニル）−７Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（
３Ｈ）−オン、融点１４４〜１４５℃；７−（３−クロ
ルフェニル）−７Ｉ−１−ピラゾロ（３，４−＋４１−
１．２．３−　）リアノン−４（３Ｈ）−オン、融、−
χ１５３〜１５４℃；７−（４−エチルフェニル）−’Ｎ−１−ピラゾロ［３
，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オ
ン、融点１３５〜１３６℃；７−（４−メチルチオフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ（３
，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オ
ン、融点１５０〜１５２℃；７−（３−クロル−４−メトキシフェニル）−７［４，
ピラゾロ（３，４−ｄｌ−１，２，３−トリアジン−４
（３Ｈ）−オン、融点１６１〜１６３℃（分解）。次の実施例は本発明によって提供される化合物を含む製
薬学的調！！削を例示する：＊７ａ例Ａ成−Ｉ！Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　簿１灸シと
ラクトース　　　　　　　　　　１２５第１［１トウモ
ロコシの殿粉　　　　　　　６５ｍｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　４゜８ステアリン酸マグネシウム
　　−−−−　１　ｍ４−全重量　２００論ｇ実施例Ｉ３次の成分を含むカプセルを常法に従って！！遺した：ラクトース　　　　　　　　　　　１６５ｍ８トウモロ
コシの殿粉　　　　　　　　２（ＩＢタルク　　　　　
　　　　　　　　−−−−−づ−＝、１．−カプセル充
填重量　２００ｕｇ

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）、▲数式、化
学式、表等があります▼（ｂ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）の基を表わし、ここでＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ト
リフルオルメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿３〜
Ｃ＿６アルケニルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノ、アリーロキシ、
アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）、アリール−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルコキシ）カルボニルアミノ又は式−Ｏ−ＣＨ＿
２−Ｒ＾３の基を表わし、或いは隣接する炭素原子上の
Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−の基を表わし、そしでＲ＾
３はヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）又は隣接
ジヒドロキシ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルキル）を表わす、のトリアジン誘導体及びＲ＾１及び／又はＲ＾２がアミ
ノを表わす式 I の化合物の製薬学的に許容しうる酸付
加塩。２、Ａが式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の基を表わし、こ
こでＲ＾１及びＲ＾２がそれぞれ独立に水素、ハロゲン
、トリフルオルメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイル
アミノ、アリーロキシ、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
ルキル）、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）、
又はアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）カルボニ
ルアミノを表わし、或いは隣接する炭素原子上のＲ＾１
及びＲ＾２が一緒になって式−Ｃ＿Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−の基を表わす特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３、Ａが式（ａ）の基を表わす特許請求の範囲第１項又
は第２項記載の化合物。４、Ｒ＾１が水素、ハロゲン、トリフルオルメチル又は
シアノを表わし、そしてＲ＾２がＣ＿１〜Ｃ＿６アルコ
キシ、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）又は式
−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３の基を表わし、ここでＲ＾３が
隣接ジヒドロキシ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルキル）を表わ
す、ただしＲ＾１及びＲ＾２の少くとも１つが水素以外
を表わす特許請求の範囲第３項記載の化合物。５、７−（３−トリフルオルメチル−４−メトキシフェ
ニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−ト
リアジン−４（３Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。６、７−（３−クロル−４−メトキシフェニル）イソチ
アゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４
（３Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。７、７−（３−フルオル−４−メトキシフェニル）イソ
チアゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−
４（３Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。８、７−（３−トリフルオルメチルフェニル）イソチア
ゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（
３Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
。９、７−（４−イソプロポキシフェニル）イソチアゾロ
［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）
−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１０、７−（４−ベンジルオキシフェニル）イソチアゾ
ロ［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ
）−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１１、７−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）イソ
チアゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−
４（３Ｈ）−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。１２、７−（３−シアノ−４−（２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ）フェニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄ］
−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オンである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。１３、Ａが式（ｃ）の基を表わす特許請求の範囲第１項
又は第２項記載の化合物。１４、Ｒ＾１が水素を表わし且つＲ＾２がＣ＿１〜Ｃ＿
６アルコキシを表わす特許請求の範囲第１３項記載の化
合物。１５、７−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）
−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１６、次の化合物、７−フェニルイソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３
−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−エチルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−
（３−メチルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−
１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３
−クロルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，
２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−ブ
ロムフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，
３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−シアノ
フェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−
トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−メトキシフ
ェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−ト
リアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−メトキシフェ
ニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−トリ
アジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−フルオルフェニ
ル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−トリア
ジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−アセトアミドフェ
ニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，３−トリ
アジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−ベンジロキシホルムアミドフェニル）イソチ
アゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４
（３Ｈ）−オン、７−（４−アミノフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−
（４−ニトロフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−
１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４
−クロルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，
２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−ブ
ロムフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，
３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−フェノ
キシフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１，２，
３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（２−ナフチル）イソチアゾロ［４，５−ｄ］−１
，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（２，
３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）イソチアゾロ−［
４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−
オン、７−（３，５−ジメチルフェニル）イソチアゾロ［４，
５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
、７−（４−ベンジルフェニル）イソチアゾロ［４，５−
ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７
−（３−イソプロピルフェニル）イソチアゾロ［４，５
−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３，５−ビス（トリフルオルメチル）フェニル）
イソチアゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジ
ン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−トリフルオルメチル−４−ベンジロキシフェ
ニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−ト
リアジン−４（３Ｈ）−オン、８−フェニルピリド［３，４−ｄ］−１，２，３−トリ
アジン−４（３Ｈ）−オン、８−（３−トリフルオルメチルフェニル）ピリド［３，
４−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
、７−フェニル−７Ｈ−ピラゾ［３，４−ｄ］−１，２，
３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−トリフルオルメチルフェニル）−７Ｈ−ピラ
ゾ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ
）−オン、７−（３−クロルフェニル）−７Ｈ−ピラゾ［３，４−
ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７
−（４−メチルチオフェニル）−７Ｈ−ピラゾ［３，４
−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
及び７−（３−クロル−４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ラゾ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３
Ｈ）−オン、から選択される特許請求の範囲第２項記載の化合物。１７、次の化合物、７−（４−エチルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−
（４−イソブチルフェニル）イソチアゾロ［４，５−ｄ
］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（４−アリロキシ−３−シアノフェニル）イソチア
ゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（
３Ｈ）−オン、７−（３−シアノ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３−
トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−シアノ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）
フェニル）イソチアゾロ−［４，５−ｄ］−１，２，３
−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、７−（３−シアノ−４−メチルフェニル）イソチアゾロ
−［４，５−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ
）−オン、８−（４−メトキシフェニル）ピリド［３，４−ｄ］−
１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、８−（４
−ベンジロキシフェニル）ピリド［３，４−ｄ］−１，
２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、８−（３−フ
ルオル−４−メトキシフェニル）ピリド［３，４−ｄ］
−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン、８−（３−クロル−４−メトキシフェニル）ピリド［３
，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オ
ン、８−（４−メトキシ−３−トリフルオルメチルフェニル
）ピリド−［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアジン−
４（３Ｈ）−オン、及び８−（４−ベンジロキシ−３−トリフルオルメチルフェ
ニル）ピリド−［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアジ
ン−４（３Ｈ）−オン、から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。１８、治療学的に活性な物質として用いるための特許請
求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記載のトリアジ
ン誘導体。１９、虚血又は痛風の抑制又は予防に用いるための特許
請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記載のトリア
ジン誘導体。２０、（ａ）Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれ独立に水素、
ハロゲン、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿
３〜Ｃ＿６アルケニルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
チオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノ、アリーロキ
シ、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）、アリール
−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）、アリール−（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６アルコキシ）カルボニルアミノ又は式−Ｏ−Ｃ
Ｈ＿２−Ｒ＾３の基を表わし、或いは隣接する炭素原子
上のＲ＾１及びＲ＾２が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏの基を表わ
し、そしてＲ＾３がヒドロキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
キル）を表わす式 I の化合物を製造するために、一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ａ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ′）、▲数式、
化学式、表等があります▼（ｂ′）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ′）の基を表わし、ここでＲ＾１＾０及びＲ＾２＾０はそれぞれ独立に水素、ハロ
ゲン、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿３〜
Ｃ＿６アルケニルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルカノイルアミノ、アリーロキシ、
アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）、アリール−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
＿６アルコキシ）カルボニルアミノ又は式−Ｏ−ＣＨ＿
２−Ｒ＾１＾０の基を表わし、或いは隣接する炭素原子
上のＲ＾１＾０及びＲ＾２＾０は一緒になって式−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−
の基を表わし、そしてＲ＾３＾０はヒドロキシ−（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４アルキル）を表わす、の化合物を亜硝酸と反
応させ、或いは（ｂ）Ｒ＾１及び／又はＲ＾２がアミノを表わす式 I
の化合物を製造するために、Ｒ＾１及び／又はＲ＾２が
アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）カルボニルア
ミノを表わす式 I の化合物におけるアリール−（Ｃ＿
１〜Ｃ＿６アルコキシ）カルボニルアミノ基を開裂させ
、或いは（ｃ）Ｒ＾１及び／又はＲ＾２がＣ＿１〜Ｃ＿６アルカ
ノイルアミノを表わす式 I の化合物を製造するために
、Ｒ＾１及び／又はＲ＾２がアミノを表わす式 I の化
合物を適当にアシル化し、或いは（ｄ）Ｒ＾１及び／又はＲ＾２が式−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｒ
＾３の基を表わし、ここでＲ＾３がヒドロキシ−（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４アルキル）を表わす式 I の化合物を製造す
るために、Ｒ＾１及び／又はＲ＾２がＣ＿３〜Ｃ＿６ア
ルケニルオキシを表わす式 I の化合物をオゾンと反応
させ、そして反応生成物を錯体金属水素化物で還元し、
或いは（ｅ）Ｒ＾１及び／又はＲ＾２が式−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｒ
＾３の基を表わし、ここでＲ＾３が隣接ジヒドロキシ−
（Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルキル）を表わす式 I の化合物を
製造するために、Ｒ＾１及び／又はＲ＾２がＣ＿３〜Ｃ
＿６アルケニルオキシを表わす式 I の化合物を四酸化
オスミウムと反応させ、或いは（ｆ）所望により、Ｒ＾１及びＲ＾２がアミノを表わす
得られた式 I の化合物を製薬学的に許容しうる酸付加
塩に転化する、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記載の化
合物の製造方法。２１、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記
載のトリアジン誘導体及び治療学的に不活性な賦形剤を
含有する薬剤。２２、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記
載のトリアジン誘導体及び治療学的に不活性な賦形剤を
含有する虚血又は痛風の抑制又は予防のための薬剤。２３、病気の抑制又は予防のための特許請求の範囲第１
〜１７項のいずれか１項に記載のトリアジン誘導体の使
用。２４、虚血又は痛風の抑制又は予防のための特許請求の
範囲第１〜１７項のいずれか１項に記載のトリアジン誘
導体の使用。２５、虚血及び／又は痛風に対する薬剤の製造のための
特許請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記載のト
リアジン誘導体の使用。２６、特許請求の範囲第２０項記載の方法により又はそ
れと明らかに化学的に同等な方法により製造された特許
請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記載のトリア
ジン誘導体。