CS269989B2 - Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production - Google Patents
Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS269989B2 CS269989B2 CS868817A CS881786A CS269989B2 CS 269989 B2 CS269989 B2 CS 269989B2 CS 868817 A CS868817 A CS 868817A CS 881786 A CS881786 A CS 881786A CS 269989 B2 CS269989 B2 CS 269989B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dimethoxyphenyl
- acid
- isopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 abstract description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 4 - (prop-2-yl) butyl Chemical group 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N hexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- SYJMYDMKPSZMSB-AATRIKPKSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C=C1OC SYJMYDMKPSZMSB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- GPBCUPBBPPJTHE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,5-diethoxy-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 GPBCUPBBPPJTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOFXLZSSEQKLRE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxy-4-(2-nitroethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C(CC[N+]([O-])=O)C=C1OC OOFXLZSSEQKLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(CCCl)OCC NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GJOVHPKYFFGKCY-UHFFFAOYSA-N 1-nitroethylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)C(C)C1=CC=CC=C1 GJOVHPKYFFGKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUDLUJRKXGDPB-UHFFFAOYSA-N 1-nitrohexan-1-ol Chemical compound CCCCCC(O)[N+]([O-])=O KSUDLUJRKXGDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBDTSUOZZXGGL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,5-diethoxypentanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CCC(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YOBDTSUOZZXGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDNRFMIOVQZMT-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanal Chemical compound ClCCC=O FFDNRFMIOVQZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005721 BUTONAL® Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 101100016026 Drosophila melanogaster GstE14 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 241000065033 Phaeophilacris spectrum Species 0.000 description 1
- 241001506137 Rapa Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCQXVKJZODOBCB-UHFFFAOYSA-N [6-cyano-1,6-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methyl-2-nitrooctan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC([N+]([O-])=O)C(OC(C)=O)CCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XCQXVKJZODOBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález ее týká způsobu výroby nových 3-(4-kyano-4-fonylelkyl) tetrahydroisochinolinových derivátů e jejich farmaceuticky vhodných edičních oolí· Farmaceutická přípravky obsahující tyto deriváty nebo soli jeou vhodná pro léčeni kardiovaskulárních poruch jako angíny pectorle; hyportenae a mšetnového srdečního onemoenění· □sou známé některé jiná prostředky blokující pomalý kanál vápníku (entagonisté kal· cla); jako například va rapa mil tj· N~/»4*(3/4~dimothoxyfonyl)-4-kyano*4~(prop~2-yl)bu· ty laa7*N*(3/4*dimethoxyfenethyl)«NMiothy lamin (US patent Č· 3 261 869)· I když verapamil dosáhl velmi rozsáhlého komerčního úspěchu/ má krátkou dobu působení vyžadující podáváni třikrát až čtyřikrát denně· За též kardiodoprooivní a snižuje vedení v převodném systému· Nyní bylo zjištěno/ že sloučeniny podle vynálezu jeou mánš kařdiodopraaivní a mají další dobu působení nežli verapamil· Sloučeniny podle vynálezu joou účinná při pororálním po· dání a snižují před a po zátěžový stav zvyšováním koronárního průtoku· Sloučeniny podle vynálezu také zvyšuji součin srdeční frekvence a tlaku aniž by zvyšovaly srdeční frak· věnci* Sloučeniny podle vynálezu nezpůsobují patologické prodloužení eínokoaorového ve· doni při účinných koncentracích a nezpůsobuji orthoetatickou hypotenei· Sloučeniny podle vynálezu snižuji na EKG eleváci ST segmentu и modelů angíny poctorle vyvolaných kardiostimulací·
Následující výrazy používaná v popisu a v definici předmětu vynálezu mají» pokud nejsou v textu výslovně jinak definovány/ tento význam·
Výraz zdroj formaldehydu označuje foraaldohyd a sloučeniny/ kterých může být po· užito к dodání.formaldehydu do reakční eměei· Například paraformeldohyd ee v roztoku rozkládá na foraaldohyd a jo tedy zdrojem formaldehydu*ve významu této definice. Formalin také opadá do rozsahu této definice·
Výraz paraformaldohyd” označuje polymerovaný foraaldohyd (^2°^* Para*ormaldehyd jo komerčně dostupný a jo používán jako zdroj formaldehydu v chemických reakcích·
Výraz farmaceuticky vhodná soli označuje soli příslušných aloučenin, které mají potřebnou ferdekologickou účinnost a které nejsou biologicky mni jinak nežádoucí· Osou to ediční solí, vytvořené s anorganickými kyselinami» jako 8 chlorovodíkovou kyselinou» bromovodikovou kyselinou/ sirovou kyselinou» dusičnou kyselinou nebo fosforečnou kyše· linou» nebo e organickými kyselinami; jako o octovou kyselinou» propionovou kyselinou» glykolovou kyselinou/ pyrohroznovou kyselinou» malonovoO kyselinou, maleinovou kyselinou; jantarovou kyselinou/ jablečnou kyselinou; fúmorovou kyselinou» vinnou kyselinou» citrónovou kyselinou/ benzoovou kyselinou»' skořicovou kyselinou» aandlovou kyselinou, methaneulfonovou kyselinou» ethaneulfonovou kyselinou a podobně·
Výraz léčení» tak jek je zde používán» zahrnuje jakýkoliv způsob léčby onemocněni u savce» zejména u člověka» a týká se (i) prevence onemocněni и jedince e predisposicí к chorobě» která však ještě и něj nebyla diegnoetikována;
(ii) potlačení choroby; tj· zaetaveni jejího vývoje» nebo (iii) potlačení choroby/ tj· vyvolání ústupu choroby·
Sloučeniny obecného vzorce jL jeou pojmenovány a očíslovány jako deriváty lsochinolinu za použiti modifikované formy nomenklatury Mezinárodni unie čisté a užité chemie (IUPAC)· Tak například níže znázorněná sloučenina je nezvána 3-£~4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-i8opropyl-4-kyanobutylm7«6;7-dimethoxy*N-methyl-l»2»3»4-tetrahydroiěochinolin·
(1)
CS 269 989 B2
Sloučeniny obecného vzorce JL mají dvě aeyaetrické mleto, a to C^a C4, (označené nahoře jako * а ее) a mohou tedy existovat jako diaetereomery· Oednotlivé lsomery sloučenin obecného vzorce 1 jeou zde nazvány za použiti R-S pravidla IUPAC, někdy nazývaném sekvenční pravidlo”· Popis R-S pravidla lze nalézt například v publikaci Introduction to Organic Chemietry A· Stroitwieeer Or· a C· Heathcock (Macmillan Pub· Co·, Now York,r 1978) etrany 110 až 114« Olaetoreomery budou označeny jako (3R, 4*R), (3S, 4's) nebo (3S; 4*R)· Тек nepříkled sloučenina znázorněné nahoře je (3R, 4*S). Tam, kde je to vhodné; aůže být optické ektivite sloučeniny označena znaménkem (♦), (-) nebo (+) podle aměru; ve které· roztok sloučeniny stáčí rovinu polarizovaného světla·
Způsob výroby 3-(4-kyano-4-fenylalkyl)tetrahydrieochinolinových derivátů obecného vzorce 1
0CII3
осн, (1) kde
Rj a R2 značí nezávisle ne sobě atom vodíku nebo elkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, R4 značí alkylovou skupinu β 1 až 5 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných edičních solí e kyselinou, spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenino obecného vzorce 11
ve kterém Rp R2, R 4 mojí výěe uvedený význem, nebo její adiční sůl s kyselinou· Cyklizace se provádí za teploty 70 ež 110 °C, 1 ež 24 hodin v přítomnosti kyseliny mravenčí a zdroje formaldehydu· Získaná sloučenino obecného vzorce J se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou ediční sůl s kyselinou nebo se adiční sůl a kyselinou sloučeniny obecného vzorce 2 popřípadě převede ne jinou farmaceuticky přijatelnou adiční eůl s kyselinou·
Podle výhodného způsobu se sloučenina obecného vzorce 11 cyklizuje ze teploty okolo 90 °C a Jako zdroje formaldehydu se použije paraformaldehydu nebo trioxenu·
Ve výhodném způsobu ae cyklizuje sloučenina obecného vzorce 11, kde R4 znamená isopropylovou skupinu a Rp R2 mají shora uvedený význam, nebo kde Rj a R2 znamenají vždy atom vodíku; R4 znamená isopropylovou skupinu·
Podle výhodného způsobu se vyrobí 3-^4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-isopropyl-4-kyanobutyl_7-6,7-dimethoxy-N-methyl-l,2,‘3;4-tetrahydroiaochinolin nebo farmaceuticky přijatelné sůl· Výhodně se vyrobí sloučenina obecného vzorce 19 která má na C3 etereochemicCS 269 989 B2 kou konfiguraci S jako ja například (3S, 4's)-3-j4-(3»4-dimethoxyfenyl)-4-isopropyl-4-kyenobutylj -6,7-dinothoxy-N~aethyl-l;2;3;4-totrehyďroisochinolln· Oinou výhodnou sloučeninou je (3S, 4*S)*3- [4~(3,4-diaethoxyfenyl)-4-iaopropyl-4-kyanobutyl2l -6,7-dimathoxy-N-nethyl»l»2,3»4-totrahydroioochinolin · HC1.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce JL je přibližně racemická směs diastereomerd· Výhodné je například směe (3S, 4*3)» (3S; 4ZR, (3R, 4'S) a (3R, 4*R) isomerů 3* [4-(3,4-diaethoxyfenyl)-4-ieoprepyl-4-kyanobutyl~] -6;7-dimethoxy-N-aethyl-l,2,3,4•tetrahydroiaochinolinu· Výhodné je také eaěe (3S; 4*S)» (3S, 4*R)» (3R, 4*3) a (3R, 4'r) isoaeró 3« (^4-(3 ;4-dimet hoxyf eny l)-4~ieopropyl-4-kyano butyl 3-6,7-dimethoxy-N-methyl-1, 2»3»4-tetrahydroieochinolinu · HC1· Výhodné je déle přibližně ekviaolámí seče (3S» 4*s) a (3S; 4'r-3- [4-(3;4-diaethoxyfenyl)-4-iBopropyl-4-kyanobutyl J -6»7-diaethoxy-N-methyl-l»2»3»4-tetrahydroieochinolinu·
Podle výhodného provedení zpdeobu podle vynálezu ae sloučenina obecného vzorce 11 získá tím, že se v inertní· rozpouštědle aichá acylačni prostředek (s výhodou acetanhydrid), katalytické anožetví báze (s výhodou 4-dimethylaminopyridinu) a sloučenina obecného vzorce 8
(8) ve kterém Rj a R2 značí nezávisle na eobě -H nebo Cj_s alkoxy» R4 značí ci„5 alkyl a R5 a R6 značí jednotlivě -0CH3 v polohách 3-» 4- číaž eo vytvoří první výsledný produkt, načež se nechá reagovat aeěe tohoto prvního výsledného produktu» prvního alkenolu (o výhodou 2-propenolu)» inertního rozpouštědla (a výhodou CHgClg) a redukčního činidla na bázi bóru· (a výhodou NaBH4)» číaž eo vytvoří druhý výeledný produkt» a aeěe tohoto druhého výsledného produktu; mravenčenu amonného» katalyzátoru na bázi vzácného kovu (s výhodou 5% Pd/C) a druhého alkanolu (o výhodou aothanolu) ae zahřívá (na 30 až 60 °). Podle výhodného provedeni tohoto zpčoobu 00 oloučónina obecného vzorce 3 získá zahříváním (na 40 až 65 °C) oaěsi třetího nižšího alkonolu (o výhodou 2-propanolu)» katalytického množství fluoridové soli (e výhodou KF); sloučeniny obecného vzorce 4 a sloučeniny obecného vzorce 7:
kde Rp R2, R4; R5 a Rg aají výše uvedený význam·
Předmětem vynálezu jsou déle faraeceutické přípravky vhodné pro léčení kardiovaskulárních chorob jako Ja hypertenee» měatnavá srdeční poruchy, angína pectori9, migréna a vasospastické poruchy, zejména pro léčeni hypertense и savců, které obsahuji terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 2 nebo její farmaceuticky vhodné ediční soli s kyselinou ve směsi s farmaceuticky vhodným netoxickým nosičem. Terapeuticky účinné množství je
Йе·
CS 269 989 B2 takové množství, které při podéní eavci v případě potřeby je dostačující pro shora definovanou léčbu. Množství léčiva v přípravku ee může pohybovat přibližně od 5 % hmot, do 95 % hmot, léčiva na celkový přípravek a přibližně 5 % hmot, až 95 % hmot, nosiče. Výhodně Činí obsah léčiva asi 10 % hmot, až asi 70 % hmot.
Pro farmaceutické přípravky podle vynálezu lze použít fermaceutických nosičů pevných i kapalných· Přípravky mohou být tedy ve formé tablet, pilulek, tobolek, prášků, přípravků s prodlouženou dobou působení, roztoků, suspenzí, tinktur, aerosolů a podobně· Deko nosiče lze použít různé oleje, například z destilace ropy, živočišné oleje, rostlinné nebo synthetické oleje, například podzamnicový olej, sojový olej, minerální olej, sezamový olej a podobně· Voda, fyziologický roztok, vodná dextrosa a glykoly jsou výhodnými kapalnými nosiči, zejména pro injekční roztoky· Эако vhodné farmaceutické nosiče lze dále jmenovat sillkagel, stearát hořečnatý, stearét sodný, chlorid sodný, sušené odstředěné mléko, glycerin, propylenglykol, vodu, ethanol a podobné· Jiné vhodné farmaceutické nosiče jsou Dopsány v Remington 's Pharmaceutical Sciencae od E.W. Martina.
Dále se vynález týká též způsobu léčeni kardiovaskulárních chorob jako hypertense, ěstnavého srdečního onemocnění* angíny pectoria a vasospastických poruch u savců, zejména u člověka, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 2 nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou v případě potřeby savci, zejména člověku.
Při praktickém prováděni ehora uvedeného způsobu podle vynálezu ee terapeuticky účinné množetvi sloučeniny obecného vzorce 2 nebo farmaceutického přípravku tuto sloučeninu obsahujícího podává libovolným ž obvyklých vyhovujících známých způsobů buě jednotlivě nebo v kombinaci e jinou eloučeninou nebo sloučeninami podle vynálezu nebo e jinými farmaceutickými prostředky· Tyto eloučeniny nebo přípravky ee tedy mohou podávat perorálně, transdermálně/ lntranasálně, ve formě čípků nebo parenterálně* nanř· lntramuskulámě, subkutánně a lntravenózně, a mohou ee podávat ve formě pevných nebo kapalných dávek, například tablet* roztoků* suspenzí; aeroeolů a podobně* jak bylo podrobněji popsáno shora· S výhodou ee sloučeniny obecného vzorce 2 podávají perorálně·
Přípravek ee může podávat ve formě jednotlivých dávkovačích jednotek pro dlouhodobé léčení nebo ve formě jednotlivých dávkovačích jednotek ad libitum, když je zapotřebí odstranit specificky symptomy·
Pro stanovení antihypertenení účinnosti je přijetým testem zkuěební methoda SHR (Spontaneouely Hyperteneive Rat) na spontánně hypertensní kryse· Viz např· □· Rona a spol. Arch· Int· Pharmacodyn·, 200/ 182 (1972)· Sloučeniny podle vynálezu vykazují při zkušební aethodě SHR antihypertenení účinnost* □lnými zavedenými testy pro stanovení kardiovaskulární účinnosti jsou zkušební methody e aortálními vzorky; dvourozměrná ultrazvuková echokárdiografie a zkoušky na anestezovaných peech· Viz např· P· Gueret, M.O· a spol·, Circulation, 62 (6), 1308 (1980) a M· Tripp; Američan □· od Phyeiology; 232 (2)* H173 (1977)· Sloučeniny podle vynálezu vykazují i při těchto zkouškách positivní účinnost·
Účinné dávkování se může pohybovat v širokých mezích v závislosti na vážnosti stavu, který má být léčen, na věku příslušného jedince a dalších faktorech· Obvykle činí terapeuticky účinné množství přibližně 0,1 až 10 mg/kg, zejména přibližně 0,7 až 7 mg/kg tělesné hmotnosti za den a a výhodou například pro antihypertenení použití přibližně 0,8 až
1,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den· Oinými slovy řečeno činí terapeuticky účinné množství pro dospělého člověka o průměrné hmotnosti 70 kg přibližně 50 mg až 500 mg na den a s výhodou přibližně 60 mg až 100 mg za den·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způeoby znázorněnými na schématech I až X· Schéma I znázorňuje výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 2· Schéma II znázorňuje způsob přípravy opticky Čistých diastereomerů z komerčně dostupných výchozích materiálů· Schémata III až X znázorňují alternativní způeoby přípravy sloučenin podle vynálezu· '
CS 269 989 B2
Sohéma I
Stupeň 2 + MaBH4, SiO?/CH2Cl? * i-PrOH ’
(4)
Stupeň J
CKCHPjCHdJEt)
(5)
CS 269 989 B2
Stupeň 4
Schéma I (pokračování) + NaH, R4-X
(6)
Stupeň 5 + HC1
Stupeň 6 + 7 + KF/i-PrOH
CS 269 989 82
Schéma I (pokračování)
Stupeň 7 +(RC)20, DMAP * (nebo RCQX)
Stupeň 8
Stupeň 9
10+HC02NH4, 10% Pd/C
(11)
CS 269 989 B2
Stupeň 10
Schéma I (pokračování) п+(сн2о)п, hco2h
Schéma ΙΪ --
Stupeň 2 + TsCl, DMAP
(14)
CS 269 989 B2
Schéma II (pokračování)
Stupeň } + ^^MgBr/CuI
(15)
Stupeň 4 + DAB
Stupeň 5 + MsCl, Nal *
(17)
CS 269 989 82
Schéma II (pokračování)
Stupeň 6
(18)
Stupeň 7 (1) + (2) “ (3)
HCCUH '
HCOÍCOCH, * chromátograf
MeO
CS 269 989 B2
Schéma II (pokračování)
Stupeň 8 (1) POC1, 19A + (2) ЫаВНд
CS 269 989 B2
Stupen 1
Schéma III
Stupen 2
-i- Nal
CN (22)
Stupeň J
Stupeň 4 + (1) (<p0)2P(0)N3, (2) NaBH^ * 19
Stupeň 5
12(jako schéma II,stupně 8-9)4 1
CS 269 989 B2
Schéma IV
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
MeO
CS 269 389 82
Stupeň 4 +
Na8H4
MeOH
Stupeň 5
П + NaBH4/MeOH t-BuOH,
(28)
Stupeň 6 + (1) (2) HCJ-(g)/Et9o S0«2/CH2nr->
(29)
Stupeň 7 ~ * A1C1 /СН C1
CS 269 989 82
Schéma V
Stupeň 1
(CH
Stupeň 2 + ROH
HCO
Stupen у + 22 + LDA
Stupen 4
CS 269 989 82
Stunaň 5 (1) Et3N — + (2) POC13
Stupen 6
+ NaBH^/MeOH * 1
Schéma VI
Stupeň 1 + HC1 (6 N)
(35)
CS 269 989 82
Stupeň 2 + PC15
(36_)
Stupeň 4 ♦ NaBH/EtOH
MeO
MeO
(38)
CS 269 989 B2
Stupeň 5
Stupeň 6 + H2/Pd-C, EtOH 1 nebo
NaBH^/MeOH
Schéma VII + NaCNBH3/ZnI2 ----->1
Sohéma VIII + NaCNBH3/ZnI2 λ 1
CS 269 989
CS 269 989 82
Ve shora uvedených schématech Ac značí acetyl (CHgCO-), LOA značí lithiumdiisopropylamid; ОМАР značí 4-dimsthylaminopyridin, X značí halogen, Y značí -CN nebo -COOR, Ts znečí tosyl (p-toluensulfonyl), DAB značí disamlyboran; Ms značí mesyl (methyleulfonyl), Me značí methyl (CH^-), Et značí ethyl, 1-Pr značí isopropyl, t-Bu značí ter.butyl a značí fenyl· R značí nižší alkyl a Rp R2· ^3* ^5 a význam uvedený v popisu podstaty vynálezu·
Podle echématu I ee popřípadě substituovaný dimsthoxybenzaldehyd obecného vzorce 2, nitromethan a katalytické množství acetétu amonného (přibližně 10 % mol· na dimethoxyberizaldehyd) zahřívají přibližně ha 70 až 100 °C po dobu 2 až 6 hodin. Výsledný produkt ee vysréži ze eměei vody a isopropanolu (přibližně v poměru 7:1)· Získá se tek derivát nitrostyrenu obecného vzorce 3 (stupen 1)· Například ее nechá reagovat 3,4-diraethoxybenzaldehyd a NH40Ac a nitromethanen a získá ee 3,4-dimethoxy-^ -nitrostyren obecného vzorce 3· 3,4-dimethoxy-P -nitrostyren je také dostupný na trhu· r Oerivét nitrostyrenu obecného vzorce 3 se ochladí na teplotu přibližně -10 ež +10 °C, přidá ее к němu silikagel a redukuje ee za použití 1,5 až 4 ekvivalentů redukčníno činidla na bázi boru, např· borohydridu sodného, e 2-propanolem a inertním rozpouštědlem, např· ’ CHgClg při -10 až +10 °C po dobu 20 až 60 minut, čímž se získá derivát nitrofenylethanu obecného vzorce4 (stupen 2)· Například 3,4-dimethoxy-|3 -nitrostyren obecného vzorce 2 se nechá reagovat s 2-oropanoléin a SiOg v CH^Gl^ při teplotě O až 10 °C po dobu 20 minut, načež ee redukuje 1,5 ekvivalenty ЫаВНд 30 minut při 5 °C, čímž se získá 2-(3,4-dimethoxyfenyl)nitroethan obecného vzorce 4.
Popřípadě substituovaný fenylacatonitril nebo nižší alkyleeter fenyloctové kyseliny se pak alkylujeid-halogenpropionaldehydacetalem za použití silné kovové báze v polárním aprotickém rozpouštědle· Potřebný derivát fenylacetonitrilu nebo derivát nižšího alkyleeteru fyneloctové kyseliny ee nejprve deprotonuje přídavkem přibližně 1 ekvivalentu eilné báze kovu, např· NaH, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 15 až 21 °C. po dobu 25 až 50 minut· Výsledné směs es рек míchá po dobu 1 až 3 hodiny a přidá se asi 1 ekvivalent diethylacetalu 3-chlorpropionaldehydu, čímž se získá derivát obecného vzorce 5 (stupen 3)· Tak například ee 2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetonitril v dimethylformamidu (OMF) přidá během 30 minut při teplotě 18 až 20 °C к NaH, míchá se jednu hodinu, načež se nechá reagovat s diethylacetalem 3-chlorpropionaldehydu v OMF, čímž se získá 2-(3,3-diethoxypropyl)-2-(3,4-dimathoxyfenyl)acetonitril obecného vzorce 5·
Výsledný derivát acetalu obecného vzorce 2 ee pak alkyluje asi s 1 ekvivalentem alkylhalogenidu za použití silné báze kovu a katalytického množství zdroje Jodidu, např· 2-jodopropanu nebo Nal, v polárním aprotickém rozpouštědle po dobu 2 až 18 hodin při teplotě asi 10 až 40 °Cé načež se přidá dostatečné množství ledové vody, aby se rozložil přebytek báze· Získá ee tak dealkylovaný derivát obecného vzorce 6. Například 2-(3,3-dlethoxypropyl)-2-(3,4-dimehtoxyfenyljecetonitrll obecného vzorce 5 v OMF se ne• chá reagovat s malým molérním přebytkem 2-chlorpropanu (a 0,1 až 5 % mo· 2-jodpropanu) při 20 °C, míchá ee 10 minut, načež ее nechá reagovat a 1 ekvivalentem NaH v minerálním oleji a pomelu zahřívá na 40 °C· Po přidání 200 ml ledové vody e vyčištění produktu se získá 2-(3,3-diethoxypropyl)-2-(prop-2-yl)-2-(3,4-dlmethoxyfenyl)aceton1trii obecného vzorce
Výsledný acetalový meziprodukt obecného vzorce 6 se pak hydrolyzuje za použití koncentrované protické kyseliny a polárního rozpouštědla při teplotě 30 až 60 °C po dobu 5 až 60 minut (stupen 5) · Tak například 2-(3,3-diethoxypropyl)-2-(prop-2-yl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)acetonitril obecného vzorce 6 se zahřívá při teplotě 55 °C ve směsi THF/voda (3:1) a koncentrovanou HC1 po dobu 15 minut, čímž se získá l-isopropyl-l-(3,4-dimethoxyfenyl)^l-kyanobutanal vzorce 7· Sloučeniny vzorce 6, ve kterém Y značí -COOR, se mohou zmýdelnit za reakčních podmínek tohoto postupu, mohou však být snadno reesterifikovény za použití vhodného nižšího alkanolu· Tak například na l-isopropyl-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(karboxymethyl)butanal sa působí methanolem za kyselé katalýzy, čímž se získá
CS 269 989 82 l-isopropyl-l-(394-dimethoxyfenyl)-l-(karboxymethyl)butonal vzorce 7.
Výsledný meziprodukt vzorce 7 ее рек kondenzuje e meziproduktem vzorce 4 za přítomnosti katalytického množství (mel 0,1 až 5 % mol·) fluorldové soli, např· KF, a báze v alkoholickém rozpouštědle při teplot· 40 až 65 °C po dobu 12 až 60 hodin· čímž se získá disrylnltrohsxanol vzorce 8 (otupen 6)· Tak například ee nechá reagovat l-(prop-2-yl)-l-(394-dimethoxyfenyl)-l-kyanobutansl vzorce 7 e 2-(394-dlmethoxyfsnyl)nltroethana· vzorce 4 v 2-propanolu e katalytickým množetvím KF9 čímž ee získá l-(3,4-dlmethoxyfenyl)-2-nitro-6-kyano-6-(prop-2-yl)-e-(3;4-dlmethoxyfenyl)hexan-3-ol vzorce 8·
Výsledný nltrohsxanolový meziprodukt vzorce 8 ее рек ecyluje асуlačním činidlem (například acetanhydridea a katalytickým množetvím dimothylaminopyrldinu (ОМАР) nebo acetýlchlóriděm) v Inertním aprotlckém polárním rozpouštědle po dobu 20 až 120 minut, čímž se připraví nitrohoxsnolacylát vzorce 9 (otupen 7)· Například l-(394-dimothoxyfenyl)-2-nitro-6-kyano«-6-(prop-2-yl)-6-(394edimethoxyfonyl)hexon-3-ol vzorce 8 ee míchá e Ac20 о ОМАР v CHgClg po dobu 40 minut· Získá se tek O-acetyl-l-(394-dlmethoxyfenyl)-2-nitro-6»kyano-6-(prop-2-yl)-6-(3;4-dimathoxyfenyl)hexan«3-ol vzorce
Výsledný nitrohexanolacatát vzorce 9 ее рек redukuje ze použití redukčního činidla na bázi boru» např· borohydrldu sodného· v 2° nebo 3° alksnolu při teplotě 25 až 80 °C po dobu 3 až 15 hodin· Připraví ee tak derivát nltrohexanu vzorce 10 (stupeň 8)· Například 0-acetyl-l-(3;4-dimethoxyfenyl)-2-nltro-6-kyano-6-isopropyl-6-(3,4-dimethoxyfenyl)hexan-3-ol vzorce 9 ee zahřívá po dobu 3 až 15 hodin pod zpětným chladičem e NaBH4 v 2-propanolu· Získá ee tek l-(3,4-dímethoxyfenyl)-2-nltro-6-kyano-6-(prop-2-yl)-6-(3,4-dlmothoxyfenyí)hexan vzorce 10·
Meziprodukt vzorce 10 ee pak redukuje na amin vzorce 11. např· půaobením mrávsnča* nam amonným a alkoholu za použití Pd/C katalyzátoru při teplotě 30 až 6Q °C po dobu 30 minut až 48 hodin (otupen 9}· Například l-(3,4-dlmethoxyfenyl-2-nltro-6-kyano-6-(prop-6-yl)-6-(3,4-dimothoxyfenyl)hexan vzorce 10 ee zahřívá po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem e HCOgNH^ v methanolu nad 5% Pd/C9 čímž ee připraví l»(394-dlmothoxyfenyl)-2-amino-6-kyano-6-isopropy1-6-( 394-dlmothoxyfony 1) hexan vzorce 11·
Meziprodukt vzorce 11 ae pak cyklizuje a amin oo methyluje reakci ee zdrojem formaldehydu (např· e formaldehydem9 formalínem· parafořmeldehydetn nebo podobně) a kyselinou mravenčí po dobu 1 až 24 hodin při teplotě 70 až 110 °C9 čímž oe získá tetrahydroisochlnolln vzorce JL (stupeň 10)· Například l-(394-dimethoxyfenyl)-2-amíno-6-kyano-6-(prop-2-yl)-6-(394-dlmethoxyfenyl)hexan vzorce 11 ee zahřívá při teplotě 80 až 100 °C a paraformaldehydam a kyselinou mravenčí po dobu 2 až 8 hodin, čímž se získá 3- 4-(3,4-diaethoxyfenyl)-4-isopropyl-»4-kyanobutyl -697-dímethoxy-N-methyl-l9293,4-tetrahydroisochlnolin vzorce JL ve formě racemické směsi.
Volná báze vzorce <1 ae mOže převést na farmaceuticky vhodnou sál rozpuštěním báze ve vhodném rozpouštědle· například alkoholu· a reakcí 8 vhodnou kyselinou· Například
3- 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-iaopropyl-4-kyanobutyl -6,7-dlmethoxy-N-methyl-l,2,3,4-tetrehydrolsochlnolin vzorce JL se rozpustí v Isopropanolu a roztokem se probublává plynný HC1. Roztok ee pak nasytí etherem· čímž se vyeráží 3- 4-(394-dimethoxyfenyl)-4-lsopropyl-4-kyanobutyl -6,7-dimethoxy-N-methyl-l,2,3,4-tetrahydrolsochinolin . HC1.
Určité optické izomery lze připravit způsobem znázorněným ve schématu II·
V následujícím textu popsané způsoby přípravy a příklady mají za účel dále objasnit vynález, aniž by jakkoliv omezovaly jeho rozsah·
Příprava 1
Meziprodukty obecného vzorce JI (A) Směs 3,4-dimethoxybenzaldehydu vzorce 2 (100 g, 0,60 mol), který lze získat prostřednictvím Aldrich Chsmlcal Co·, octanu amonného (10 g, Aldrich) a nltromethanu
CS 269 989 82 (800 ni) ве zahřívala 2,5 hodiny nad parní lázní· Směs ae pak ochladila na teplotu místnosti, smíchala s ieopropanolem (500 al) a pomalu se přidala к vodě (3,5 1), čímž se vysrážel produkt, a to 3,4-dimethoxy- -nltroatyren vzorce 3 (114 g)f teplota tání 142 až 143 °C.
Příprava 2
Meziprodukty obecného vzorce 4 (A) Směs 3,4-dimethoxy- -nitrostyrenu vzorce 3 (140 g, methylenchlorldu (3,2 1) a isopropanolu (2,0 1) se ochladila na teplotu 5 °C přidal se к ní sílíkagal (1,32 kg, 70 až 230 mesh, EM reagencie)· Směs se míchala při teplotě 5 °C po dobu 20 minut, načež se к ní přidal během 30 minut NaBH. (88,6 g; 2;34 molu. Alfa Chemicale) a směs se míchala dalších 30 minut pří teplotě 5 °C· Reakce se pak ukončila přídavkem 10% vodné HC1 (280 ml)
Sílíkagel ее odfiltroval a promyl CHgCl2 (2 x 150 ml)· Spojené filtráty se promyly vodou (1,0 1) a potom 8olankou (1,0 1)· Organická vrstva se odfiltrovala va vakuu a získal se 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-nitroethan vzorce 4 (132 g, teplota tání 50 až 52 °C) ve formě světležlutého oleje, který během stání ztuhl·
Příprava 3 Meziprodukty obecného vzorce £ (A) Směs 2-(3,4-dimethoxyfanyl)acetonitrilu vzorce 5 (55 g, 0,31 molu, Aldrich) v dimethylformamidu (OMF, 200 ml), umístěná v nálevce, se přidala během 30 minut při teplot» 18 až 20 °C ke směei NaH (50$ NaH v alnerélnía oleji, 15,84 g, 0,33 nolu) v OMF (50 ml)· Reakční směe se míchele Jednu hodinu, načež se к ní přidal roztok diathylácetalu 3-chlorpropanalu (53 ml, 0,316 molu* Aldrich) v OMF (50 ml) a míchalo ве asi 3 hodiny· Získal se tak 2-(3,4-dimethoxyfenyl-2-(3,3-diethoxypropyl)acetonitril vzorce 5, který se použil bez přečištění v dalším stupni·
Příprava 4 Meziprodukty obecného vzorce £ (A) Směs produktu získaná v přípravě 3(A) shora se smíchala najednou s roztokem 2-chlorpropanu (39,5 ml, 0,43 molu) a 2-jodpropanu (0,04 ml) v OMF (50 ml)· Míchalo se 10 minut, načež se přidala emě8 NaH v minerálním oleji (50%, 15,9 g, 0,33 molu) a výsledná směs ae zahřála na teplotu 40 °C a míchala ее 18 hodin. Směs se pak ochladila na teplotu místnosti a přidala ве ledová voda (200 ml)· Směs ве extrahovala hexanem 500 ml), aby se odstranil minerální olej, který ее vyhodil· Vrstva vodného OMF se zředila vodou (800 ml) a extrahovala ethylacetátem (3 x 500 ml)· Ethylacetátový extrakt se odpařil a získal ве tak 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3,3-diethoxypropyl)-2-isopropylacetonitril ve formě oleje (97,6 g, teplota varu 164 až 166 °C/26,7 Pa, hmot· spektr· m/s 349(+))·
Přiorava 5
Meziprodukty obecného vzorce 7 (A) Při teplotě 55 °C se připravil roztok 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3,3-diethoxypropyl)-2-iBOpropylacetonitrilu (97,6 g, 0,28 molu) v THF (1,4 1) a vodě (550 ml)· Pak se během 15 minut přidala koncentrované HC1 (66 ml) a směs se míchala dalších 30 minut. THF se pak oddestiloval ve vakuu e vodný zbytek ae extrahoval CH2C12 (1,3 1) a vodou (500 ml)· Organická vrstva ae oddělila, proayla nasyceným vodným roztokem NaHCOg (500 ml) a odpařila· Získal ее 2-(3,4-diaethoxyfenyl)-2-(3-oxopropyl)-2-isopropylacetonitril vzorce 7 (71,7 g, hmot«spektr· m/e 275 (H+) ve formě hustého oleje·
CS 269 989 82
Příprava 6
Meziprodukty obecného vzorce 8 (A) Směs 2-(3;4-dimethoxyfenyl)-l-nitroethanu vzorce 4 (135 g, 0*64 molu), 2-(3*4-dimethoxyfenyl)«>2«(3«oxopropyl)-2-ieopropylacetonitrllu vzorce 7 (156 g* 0*57 molu) a KF (19*3 g* bezvodý* Aldrich) v 2-propanolu (2*0 1) ee zahřívala aei 40 hodin při teplotě 50 až 55 °C. Srnče ee pak ochladila na teplotu místnosti a ieopropanol se oddeetiloval ve vakuu· Odparek sa rozpustil v CH2C12 (1*6 1) a přefiltroval přes Celit (50 g)· Filtrát oa extrahoval nasyceným vodným roztokem NaHC03 (2 x 500 ml), organická vrstva ee odpařila a produkt sa překrystaloval ze směsi ethylacetátu s hexane· (1 : 1)· Získal sa l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-nitro-6-kyano-6-ieopropy 1-6-(3*4-dimethoxyfenyl)hexan-3-ol vzorce 8 (205 g, teplota tání 171 až 173 °C* haot. spektr· m/e 486(M+))·
Příprava 7
Meziprodukty obecného vzorce 9 (A) Směs l-(3*4-dimethoxyfenyl)-2-nitro-6-kyano-6-isopropyl-€-(3,4-diiiethoxyfeny l)hexan-3-olu vzorce 8 (75 g* 0*154 molu)* 4-dimethylmminopyridinu (·0ΜΑΡ·* 1*5 g* Aldrich) a acetanhydridu (23 ml) v CH2C12 (700 ml) ee zahřívala 40 šinut pod zpětný· chladiče·· Získal ss tak l-(3*4-dimethoxyfenyl)-2-nitro-3-acetoxy-6-kyano-6-isopropy1—6—(3,4—dimethoxyfenyl)hexan vzorce 9* který byl použit v následující· stupni bez předběžné ieolace· '
Přípravě 8
Meziprodukty obecného vzorce 10 (A) Reakční směs obsahující 1·(3,4-dimethoxyfsnyl)-2-nitro-3-scetoxy-6-kyano-6-iaopropyl-6-(3*4-diaetboxyfenyl)hexan vzorce 9* získaná v přípravě 7(A)* byla ochlazena na teplotu aístnosti a zředěna isopropanolem (350 «1)· Během 15 minut sa při teplotě 25 °C přidal tuhý NaBHj (15 g; 0*4 molu)· Saěs se pak zahřívala pod zpětný· chladičem asi při 40 °C po dobu 15 hodin a pak ee ochladila na 5 °C* načež ee přidal pomalu roztok 10% HC1 (30 ni) a potom voda (100 ml)· Organická vretva ee extrahovala promyla nasycený· vodný· roztokem NH^Cl (200 ml) a nasyceným vodný· roztoko· NaHCO^ (200 ml)· Organická vretva se odpařila a získal ee l-(3*4-dimethoxyfonyl)-2-nitro-6-kyan0-6-18opropy 1-6-(3*4-dimethoxyfenyl)hexan vzorce 10 (58*7 g* teplota tání 107 až 110 °C* hmot· spektr· m/e 470(M+)) ve formě světležluté pevné látky·
Přípravě 9
Meziprodukty obecného vzorce 11 (A) Směs l-(3*4-dimothoxyřenyl)-2-nitro-6-kyano-6-iaopropy 1-6-(3,4-dimethoxyfenyljhexanu vzorce 10 (5B*7 g* 0*125 molu) a methanolu (950 ml) se vložila do baňky a evakuovala* aby ee odstranil kyslík· Pak ee ke směsi přidal pod ateosférou katalyzátor* a to Pd na uhlí (50 % vody* 19 g* Engelhard Co·)· Míchalo se 10 minut při teplotě místnosti* načež ee přidal pevný HCO^NH^ (65 g* Aldrich) a výsledná směs se míchala po dobu 1 hodiny· Směs ee pak pomalu zahřívala na teplotu 50 °C po dobu 48 hodin* načež ee ochladila na teplotu místnosti a přefiltrovala přes Celit (50 g). Pevné látky ee promyly mathanolem (50 ml)* a filtráty ee odpařily ve vakuu· Výsledný odparek se rozpustil v ^H2C^2* Rozto^ 88 extrahoval nasyceným vodným roztokem NaHCO^ (500 ml)· Po odpaření organické vrstvy sa zíakal l-(3,4-dlmethoxyfenyl)-2-amino-6-kyano-6-isopropyl-6-(3*4-dimethoxyfenyl)hexan vzorce 11 (52,3 g, hmot· spektr· m/e 440(M+)) ve formě svétleŽlutého oleje·
Příklad 1
Sloučeniny obecného vzorce JL podle schématu I
CS 269 989 B2 (A) Směs 1—( 3,4—dime t hoxy f eny 1)—2—amlno—6—kyano—6—laop г opyl—5—( 3,4—dime t hoxy f eny 1) hexanu vzorce 11 (52*3 g* 0*12 molu), parafor«aldehydu (27 g* Aldrich) a mravenči kyseliny (97%, 380 nl) se zahřívala 4 až 5 hodin na teplotu 85 až 95 °C· Většina mravenčí kyeolíny ее oddeetílovala ve vekuu a zbytek se ochladil na teplotu aíatnoetí a zředil ethylacstátom (700 nl) a vodou (300 nl)·. Opatrně ее . přidala nasycené solanka (300 nl) a výsledné sněs ее extrahovala solankou (300 nl)· Organické vrstva se pak oddělila a odpařila na objsm aeí 100 nl· Výsledné sněs se vnesla do eilikagelové kolony a vymývala es ethylacstátom· Když se odebralo asi 600 nl eluétu* vymýval ae zbytek acetonem. Frakce produktu as shromáždily a odpařily za vzniku raconického 3- /4-(3*4-diaethoxyfenyl)-4-isopropyl-4-kyanobutyl7 -e*7-dinethoxy-N-nethyl-l*2*3*4-tetrahydroisochinolinu vzorce JL (53;7 g; haot· spektr· n/a 4ββ(Μ+)) ve forně hustého oleje·
Příklad 2 e Sloučeniny obecného vzorce ji podle schématu II (A) Sněs (3R* 4*S)-3—/4—(3,4—dinethoxyfenyl)—4—isopropyl—4-kyanobutyl_7 —6,7-di. aethoxy-l,2,3,4-tetrahydroieochinollnu vzorco 20A (asi 5 g), formalínu (20 nl) a mravenči kyseliny (25 nl) aa nichala jednu hodinu při teplotě 100 °C, načež se ochladila na teplotu nístnoati a vnesla se do vody· Výsledné eněa se zalkallzovala hydroxidem anonnýn a extrahovala ее tříkrét etherea· Organický extrakt ae pronyl solankou* vysušil ae eiranen hořečnatýn a odpařil aa vzniku surového (3R* 4rS)-3-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-isopropyl-4-kyanobutyl/ -6,'7-dimethoxy-N-nethyl-l,2,3,4-tetrahydrolsochinollnu ((-)-lA)·
Surové volné béze ее rozpustila v ethanolu* okyselila se HC1 a přidával ее ether tok dlouho* až začal krystalizovat (3R; 4*S)-3-/4-(3*4-dinethoxyfenyl)-4-iaopropyl-4-kyanobutyiy -6,7-dl«athoxy-N-methyl-l,2,3,4-tetrahydroi80chlnolin · HC1 ((-)-lA.HCl, teplota ténl 110 až 113 °C* [*lJ^ · -24J40 (MeOH))· Vypočteno pro С28Н39С^2°4*0'5 H2C: 065*74* №7,78, №5,‘48· Nalezeno: 065*69; №7*89; №5*46· (8) Podobným postupem Jako v částí (A) shora byly připraveny následující slpučeniny:
(3S; 4*S)-3-^4-(3,*4-dinethoxyfenyl)-4-isopropy 1-4-kyanobuty 17 -6,7-dimethoxy-N•nethyl-i;2*3*'4-tetrahydroisochlnolin«HCl* teplota tání 155 až 157 °C,/i7 θ5 · *43*7° (C - 0*32* MeOH)* (3S* 4*R)-3- /4-( 3,'4-dlnethoxy feny l)-4-is op r opy 1-4-kyan obut у l7 -6,7-dimethoxy-N-methyl-l;2*3*4-tetrahydrol8Ochinolin.HCl* teplota tání 108 až 110 °С,2Й7 « *25,8° (c -0,28, MeOH)* (3R* 4*R)-3- /4-(3,4-dinethoxyfenyl)-4-lsopropyl-4-kyanobutyl7 -6,7-dimethoxy-N-methyl-l*2*3*4-tetrahydroisochinolín«HCl* teplota tání 155 až 157 -42,5° (c · 0,28* MeOH)· (C) Podobným postupem jako v Čáati (A) shora byly připraveny následující racemict ké sloučeniny:
3- /4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-isopropýl-4-kyanobuty^5,6,7-trimethoxy-N-methyl-l,2,
3.4- tetrahydrolsochlnolin«HCl* teplota táni 80 až 86 °C*
3- /4-(3;4-dimethoxyfenyl)-4-isopropyl-4-kyanobutyl7 -6 ,7,8-trimethoxy-N-methyl-l,
2.3.4- tetrehydrolsochlnolin.HCl** teplota táni 99 až 101 ®C·
Přiklad 3
Sloučeniny obecného vzorce JL podle schématu II (A) Směs (3R* 4*S)-3-/4-(3,4-dlmethoxyfenyl)-4-Í8opropyl-4-kyanobutyl_7-6,7-dimethoxy-l*2,3,4-tstrahydrol80chinollnu vzorce 20A (asi 5 g)* LDA (1 ekvivalent) a propyltosylátu (1*5 ekvivalentu) v THF (200 ml) se míchala jednu hodinu při teplotě 70 °C, načež se ochladila na teplotu místnosti a přidala se voda· Výsledné směs so okyselila
CS 2S9 989 82
HC1 a extrahovala se třikrát ethere·· Organický extrakt ее promyl vodný* NeHCO~ a solankou, vyeuftil ее eiranea hořečnatýa e odpeřll ze vzniku surového (3R, 4*s)-3- /4-(3,4diaethoxyfsnyl)-4-isopropyl*»4-kysnobutyl_7 •5;7-dimethoxy-M-propyl-l»2,3,4-totrahydroisochinolinu ((-)»!»·
Příklad 4 ’
Soli sloučenin obecného vzorce JL (A) Volná báze, 3· /4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-lsopropyl-4-kyanobutyl/ -6,7-disethoxyN-mothyl«l»’2;3;4-tetrahydroieochinolin vzorce 1 (15 g, 0,032 aolu) ее rozpustil· v iaopropanolu (70 ml)» při teplotá 70 °C» načež ее přidala 6M HC1 v iaopropanolu (5,6 ml)· Po ochlazení na teplotu místnosti 00 přidával ether (40 ml)» až ее roztok zakalil (nasytil)i a výsledné smis ее míchala přee noc· Výsledné pevná látka se odsála» proayle důkladná směsí etheru a iaopropanolu (lil» 50 ml) a vysu&ila se ve vakuu při teplotě 50 °C· Získal ее tak 3-/4-(3;4-dímethoxyf•nyl)-4-ieopropyl-4-kyanobuty 1^/-6,7-dlmethoXy-N-l»'2;3»*4-tatrahydroisochinolin«HCl (JL.HC1, 13^7 g* teplota táni 115 až 120 °C ve formě bílého prášku· (B) Postupovalo ее podobná jako v části (A) shora s tím rozdílem, že ее použilo bromovodíkové kyseliny» sírové kyseliny^ dusičná kyseliny» fosforečné kyseliny» octové kyseliny» propionová kyseliny; glykolová kyseliny; psrohroznové kyseliny» aslonové kyseliny»' jantarová kyseliny; jablečná kyaeliny» malelnové kyseliny» fumarové kyseliny» vinné kyseliny; citrónová kyseliny» benzoové kyseliny; skořicové kyseliny, mandlové kyseliny, asthanaulfonové kyseliny» ethansulfonové kyaeliny nebo p-toluensulfonové kyseliny místo chlorovodíkové kyseliny* e připravily se odpovídající soli·
Příklad 5
Lékové formy
V tomto přikládá je popsána příprava typických farmaceutických lékových forem, obsahujících účinnou látku obecného vzorce ji, tj· 3-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-kyano-4-isopropylbutylj-6;7*?dimethoxy-N-l»'2»*3»4-tetrahydroisochinolin (jL) ·
| Intrevenózní přípravek | ||
| Účinné aloučenina | o;oi | 9 |
| Propylenglykol | 20,0 | 9 |
| Polyethylenglykol 400 | 20 »O | 9 |
| Tween 80 | i;o | 9 |
| 0fyziologický roztok q«s· | ioo;o 1 | al |
' Účinné sloučenina sa rozpustila v propylsnglykolu, polyethylenglykolu 400 a Twssn 80· Za současného mícháni se pak к tomuto roztoku přidalo dostatečné množství O,9^pího fyziologického roztoku» aby se získalo 100 ml roztoku pro intrevenózní injekce» který se přefiltroval přes 0/2 alkronový Bsabránový filtr a rozplnil se za sterilních podmínek.
Tabletový přípravek hmotnostní díly
Účinná sloučenina25,0
Stearát hořečnatý0,2
Předželatlnovaný škrob74,8
Shora uvedené složky se smísily za sucha a naplnily se do tobolek obsahujících po
100 mg účinná sloučeniny na tobolku.
Příklad 6
Ověřeni na spontánně hypertenenich krysách čtyřiadvacet předem připravených spontánně hypertenenich krysích samců bylo rozdě26
CS 269 989 B2 léno do 6 8kupin (4 zvířata na skupinu) a přibližně stejným průměrným krevním tlakem·
Těchto 6 skupin pak bylo souběžně sladováno při dvoudenním screeningovém testu·
Testované sloučeniny byly namátkově přiděleny Jednotlivým skupinám· Pěk .skupin obdrželo prostředky 8 předpokládaným antihypertensním účinkem a 1 kontrolní skupina obdržela pouze vehikulum (voda a Tween 80 - poyeorbát 80)·
Přibližně 17 hodin před prvním dnem dávkování byla z krysích klecí odstraněna potrava. Ráno prvého dne bylo akupině 4 krys perorálně podáno 25 mg/kg sloučeniny obecného vzorce JL, rozpuštěné/suspsndované ve vodě (za použití 2 až 3 kapek Tween 80) э homogenizátorem v takové koncentraci, aby se podávalo 0,1 ml roztoku na 10 g tělesné hmotnosti· Čtyři a půl hodiny po tomto podání sa do klecí vrátila potrava,, krysy se nechaly krmit
a 1/2 hodiny, načež se Jim potrava opět odebrala. Ráno druhého dne byla krysám podána sloučenina obecného vzorce JL, Jal< ίθ shora popsáno· Okamžitě poté byly krysy umístěny na čtyři hodiny do vyhřívané komory (30 д 1,0 °C). V normálním krmení bylo pokračováno koncem testu druhý den·
Systolický krevní tlak byl zaznamenán za použití fotoelsktrických snímačů· Coccyge> ální (kostrčové) tepny 3 krys (v horizontální skupině) byly současně uzavřeny manžetami navlečenými na ocase, které byly automaticky čerpadlem plněny vzduchem na tlak přibližně 40kPa (39,9kPa) a pak uvolněny· Křivka tlaku a tepy na ocase byly monitorovány na registračním přístroji MFE. Pro každou krysu v dané horizontální skupině byly registrovány čtyři po sobě následující záznamy (v 30 sekundových intervalech) Jednu, dvě, tři a čtyři hodiny po podání sloučeniny. Oalěí horizontální skupiny byly automaticky testovány stejným způsobem.
V každém pozorovacím čase byl vypočten průměrný syetolický krevní tisk (SBO « systolic blood pressure) každé krysy,* SBO zvířat v každé dávkované skupině byl srovnán s SBO zvířat v kontrolní skupině (pouze vehikulum) a každém pozorovacím čase za použití Jednosměrné analýzy. Hodnoty vykazující v každém pozorovacím čase páo,O5 Jsou považovány za ukazatele, že sloučenina má výraznou antihypertensní účinnost. Sloučeniny snižující výrazně krevní tlak ve všech Čtyřech pozorovacích čaeech o 2,67 kPa nebo více oproti kontrolním hodnotám Jeou považovány za vhodné pro dalěí ověřování. V těchto případech byly vypočteny srdeční frekvence a bylo provedeno srovnáni s hodnotami srdeční frekvence и kontrolní ekupiny za použití Ounnetove testu ke zjiětění výrazných odchylek. Za výrazně odchylné od hodnot srdeční frekvence kontrolní ekupiny krys, kterým bylo podáno pouze vehikulum, byly považovány takové hodnoty, kde p-0,05· Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu prokázaly v tomto testu positivní antihypertensní účinnost. Tak například byly u sloučeniny obecného vzorce JL, vyrobené podle příkladu 1 (A), prokázány následující výsledky.
Tabulka
Systolický krevní tlak (kPa 2. standardní chyba)
Sloučenina
Vehikulum Přiklad 1 (A)
1. hodina
23i 5^1,3 + 1;1
2. hodina
30,741,3
21,4 4 1,3
3. hodina
26,742,3
20,1 4 1,1
Příklad 7
Ověření na proužku krysí aorty čtyři samci Sprague-Oawleyovy krysy (krysy po 250 až 300 g, získané od Bantina a Kingmana) byli uhubeni cervikální dislokací. Rychlá byly vyňaty hrudní aorty a adventicis byla pečlivě odstraněna. Aorty byly rozřezány na spirálové proužky 2 až 3 mm široké
CS 269 989 B2 а 30 mm dlouhé· Tyto proužky byly uloženy vertikálně do tkáňových lázni, obsahujících 10 ml modifikovaného Krebaova roztoku; o teplotě 37 °C provzdušňováných plynnou směsí sestávající z 95 % 02 a 5 % C02·
Proužky byly podrobeny počátečnímu napětí 1 g· Systémy se ponechaly ustálit po dobu jedné hodiny· V průběhu této doby byly proužky šestkrát promyty. Proužky se pak smrštily za použiti BaCl2 (10“3M) nobo fenylefrinu (10“7M) a nechaly se ustálit· Na proužky se pak působilo postupně se zvyšujícími koncentracemi sloučenin vyrobených způsoben podle vynálezu a Jejich reakce byly zaznamenány na registračním přístroji Beckman R611 Dynograph za použití snímačů Grass FT 03· U sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu byla prokázána vysoká vaeorelaxaČnl účinnost jako blokátorů pomalého kanálu vápníku·
Při tomto testu byly pro sloučeninu vyrobenou podle příkladu 1(A) zjištěny и proužků smrštěných chloride· barnatým a fenylefrinem (PE) tyto hodnoty рЕСэд (-log EC50): рЕСэдСВа**) »6,52-0,11 a ρΕΟςθ(ΡΕ) 6;38-013· EC^je koncentrace sloučeniny vyvolávající 50%ní relaxaci proužku kryeí aorty smrštěné baria· anebo fenylafrinem·
Příklad 8
Selektivita blokády vápníku ve tkáních
Čtyři eamci novozálandokých bílých králíků (o hmotnosti 2,5 až 3,5 kg na králíka, Elkhorn) byli uhubeni intravenoznim podáním pentobarbitalu sodného v množství 50 mg/kg, a to do ušní žily, a rychle dekapítovánl· Эеjich mozky byly rychle vyňaty a umístěny do misky e modifikovaným Krebaovým pufram provzdušňováným 95% 02/5% C02· Byly vyoperovány basllární tepny a uloženy do jiná provzduŠnované misky e pufre·· Z prostředku ucha každého králíka byla vyňata část centrální ušni tepny a uložila ae do provzdušňováné aisky s pufrem· Basllární i ušni tepny ea pečlivě vyčistily a nařezaly se ne průřezové kroužky· Kroužky basllární tepny byly aei 3 mm dlouhé, kroužky ušní tepny byly asi 2 mm dlouhé· Kroužky se uložily v držácích do tkáňových lázní, obsahujících 10 ml modifikovaného Krebaova roztoku,9 o teplotě 37 °C a provzdušňováných plynnou směsí 95 % 02 a 5 % C02·
Kroužky básilárních a ušních tepen byly podrobeny počátečnímu napětí 0,5 g· Systémy se nechaly po dobu jedné hodiny ustálit· Běhen této doby byly kroužky promyty šestkrát· Na kroužky se pak působilo KC1 к vyvoláni smrštění odpovídajícího přibližně lg a nechaly ae ustálit· Kroužky se pak podrobily půaobenl postupně se zvyšujících koncentrací sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu a jojich reakce byly zaznaaenány na registračním přístrojí Beckman R611 Oynograph za použití snímačů Statham UC-2. U sloučenin vyrobených způsobem podlá vynálezu byla v tomto testu prokázána vysoká vaskulárně relaxační účinnost a dobrý selektivní účinek ne mozkovou tepnu.
Pro sloučeninu vyrobenou podle příkladu 1(A):
PEC50 (basllární tepna · 6,97jO;01 pECgg (ušní tepna) 6,57*0,08
Toto sloučenina je tedy 2,8 krát selektivnější vůči basllární tepně než vůči ušní tspně. Sloučenina z příkladu 1(A) má perorálni LD^q и krysy 1000 mg/kg.
Příklad 9
Inrravenózní pokusy na psech (anestezovaná normotensní zvířata)
U pentobarbitalem anestezovaných psích bastardů s otevřeným hrudníkem vyvolala racemická sloučenina 3- ^4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-isopropyl-4-kyanobutyl_7-6,7-dimethoxy-N-msthyl-l^Zfa^-tetrahydroisochinolin v dávce v rozmezí 0,1 až 0,5 mg/kg na dávce závislý pokles aortálního krevního tlaku,' srdeční frekvence a součinu frekvsnce-tlak. Koronární průtok se zvýšil·
CS 269 989 B2
Dvourozměrná echokardiografleká analýza funkce myokardu
U pentobarbitalem anestezovaných psích bastardů s uzavřeným hrudníkem vyvolalo intravenózní podání sloučeniny z příkladu 1(A) nápadný, na dávce závislý pokles endsystolického a snddiaetolického objemu v levé komoře spolu se vzestupem ejekČní frakcs a tepového objemu levé komory· Pokles eystollckého, diastolického a středního krevního tlaku spolu s poklesem systémové cévní rseistence byl také zřejmý· Vzhledem к tomuto hernodynamickému profilu této sloučeniny,' jejím vasodilatačním účinkům na koronární řečiště a snížení součinu frekvence-tlak lze předpokládat, že se tato sloučenina stane vhodným lékem pro angínu pectoris·
Příklad 10
Následující sloučeniny byly připraveny použitím method identifikovaných ve spodní tabulce
Vzorec JL : Rp R2 H *
| R3 | R4 | RS | R6 | Msthoda | Fyzikální konstanta | |
| Me | 180рГ0 | H | H | schéma | II í | hmot· spektr· m/e 466 (M+} |
| atupen | 9a | |||||
| n-pro isopro | H | H | schéma | ii ; | ||
| stupeň | 9b | |||||
| Me | isopro | H | H | schéma | IV, | |
| stupeň | 7 | |||||
| Me | isopro | H | H | schéma | V | (3R, 4Z5)HC1: |
| stupeň | 6 | teplota táni ~ 112 °C | ||||
| Me | isopro 3- | -MeO | 4-MeO | schéma | VI, | |
| stupeň | 6 | |||||
| Me | isopro | H | H | schéma | VII í | hmot· spektr· potvrzeno |
| Me | isopro | H | H | schéma | IX | hmot· spektr· m/e 466 (M+) |
Claims (7)
1· Způsob výroby 3-(4-kyano-4-fenylalkyl-tetrahydroisochinolinových derivátů obecného vzorce 1
ÓCH.
kde
Rj a R2 značí nezávislá na sobě atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku jejich farmaceuticky přijatelných adičnlch
Jakož i že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce 11 solí s kyselinou, vyznačující
CS 269 9Θ9 82 ve kterém Rp R2, R4 mají výše uvedený význam, nebo její ediční sůl s kyselinou, za teploty 70 až 110 °C, v přítomnosti kyseliny mravenčí a zdroje formaldehydu, a získané sloučenina obecného vzorce Л ee popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou adiční sůl 8 kyselinou nebo se adiční sůl o kyselinou sloučeniny obecného vzorce 1 popřípadě převode na jinou farmaceuticky přijatelnou adiční sól s kyselinou·
2· Způsob podle bodu 1; vyznačující se tím; že se jako zdroje formeldehydu používá paraformaldehydu nebo trioxanu.
3· Způsob podle bodu 1; vyznačující ee tím; že ee sloučenina obecného vzorce 11 cyklizuje za teploty 90 °C·.
4· Způsob podle bodu 1,’ vyznačující ee tím, že ee cyklizuje sloučenina obecného vzorce 21« kde R4 znamená ieopropylovou skupinu e R^, R2 mají význam uvedený v bodě 1«
5· Způsob pďdle bodu 1; vyznačující ee tím,4 že ee cyklizuje sloučenina obecného vzorce li; kde R^ a R2 znamenají vždy atom vodíku, R4 znamená Ieopropylovou skupinu·
6· Způsob podle bodu 5 pro výrobu 3-/4-(3;4-diméthoxyfenyl)-4-isopropyl-4-kyanobutyl7-e,7-dimethoxy-N-methyl-i;2;3,74-tetrahydroleochlnolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné eolí, vyznačující ee tím; ее ee cyklizuje l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-emino-6-kyano-6-lsopropy 1-6-(3,‘4-dimetboxyfenyl)hexan nebo jeho adiční sůl e kyselinou·
7« Způsob podle bodu 6 vyznačující ее tím, že ee za použití příslušné výchozí sloučeniny vyrábí sloučenina obecného vzorce J,9 která mé na C3 stereochomickou konfiguraci 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/803,464 US4613606A (en) | 1985-12-02 | 1985-12-02 | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS881786A2 CS881786A2 (en) | 1989-09-12 |
| CS269989B2 true CS269989B2 (en) | 1990-05-14 |
Family
ID=25186568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868817A CS269989B2 (en) | 1985-12-02 | 1986-12-01 | Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4613606A (cs) |
| JP (1) | JPS62155247A (cs) |
| CS (1) | CS269989B2 (cs) |
| SU (2) | SU1598875A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA869059B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4667038A (en) * | 1985-12-02 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US4978793A (en) * | 1988-06-23 | 1990-12-18 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Novel process for the preparation of serinol |
| US5135944A (en) * | 1989-06-21 | 1992-08-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bis(benzylpyrrolidine) derivatives useful for treating congestive heart failure and acute renal failure |
| US5100912A (en) * | 1990-05-14 | 1992-03-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bis(benzylpyrrolidine) derivatives as dopamine agonists |
| US5093355A (en) * | 1989-10-30 | 1992-03-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzylpyrrolidine derivatives as dopamine agonists |
| CA2061260A1 (en) * | 1991-02-27 | 1992-08-28 | Kiyofumi Ishikawa | Isoquinoline derivatives |
| US5362736A (en) * | 1991-02-27 | 1994-11-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoquinoline derivatives |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| EP1324994A4 (en) | 2000-10-10 | 2004-06-16 | Calyx Therapeutics Inc | TRICYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| US8440695B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1802804A1 (de) * | 1968-10-12 | 1970-06-11 | Knoll Ag | 1-[3'-Cyan-3'-(2'',3''-dimethoxyphenyl)-4'-methylpentyl]-2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin |
| DE2854210C2 (de) * | 1978-12-15 | 1984-08-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von aromatisch oder heteroaromatisch substituierten Acetonitrilen |
-
1985
- 1985-12-02 US US06/803,464 patent/US4613606A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-01 ZA ZA869059A patent/ZA869059B/xx unknown
- 1986-12-01 JP JP61287554A patent/JPS62155247A/ja active Pending
- 1986-12-01 SU SU864028618A patent/SU1598875A3/ru active
- 1986-12-01 CS CS868817A patent/CS269989B2/cs unknown
-
1988
- 1988-05-20 SU SU884355735A patent/SU1591806A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS881786A2 (en) | 1989-09-12 |
| SU1598875A3 (ru) | 1990-10-07 |
| ZA869059B (en) | 1988-07-27 |
| JPS62155247A (ja) | 1987-07-10 |
| SU1591806A3 (ru) | 1990-09-07 |
| US4613606A (en) | 1986-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0389352B1 (fr) | Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR860001761B1 (ko) | 광학활성 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0302788B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| TWI840423B (zh) | 甲狀腺素受體β促效劑化合物 | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| CS269989B2 (en) | Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production | |
| SK46793A3 (en) | Regenarative melting tank and method of working | |
| EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5026863A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds | |
| EP0134984A1 (en) | Benzazepine and benzoxazepine derivatives | |
| NZ195329A (en) | 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| US5693640A (en) | Pyridazino-indole derivatives | |
| US3499906A (en) | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans | |
| HU176231B (en) | Process for producing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyridine derivatives | |
| HU197312B (en) | Process for producing tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient | |
| EP0074711B1 (en) | Benzodioxane-imidazoline compounds, their preparation and use | |
| JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
| JPS6212773A (ja) | ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製薬組成物 | |
| US4810712A (en) | Bicyclic lactams, processes for their use, and formulations containing these compounds | |
| EP1192152A1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| KR840000033B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| JP4117462B2 (ja) | ナフチリジンおよびキノリン誘導体 | |
| WO1999020623A1 (en) | Indole derivative useful as endothelin receptor antagonist | |
| KR810000583B1 (ko) | 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘류의 제조방법 |