CS269448B1 - Deriváty sulfonamidů - Google Patents

Abstract

Řešení ee týká látek obecného vzorce X. Látky Jeou nové a připravují ee reakcí p-acetylsminobenxensulfonylchloridu ee sulfonamidy obecného vzorce II, ve kterém X značí skupinu jako ve vzorci I, působením vodného roztoku hydroxidu sodného a následnou alkalickou desacatylaci ochranné skupiny acetylová. Látky mají použití Jako chemoterapeutika.

Description

Tyto nové doeud nepopsané látky jsou antibakteriálně účinné. Velmi dobrých výsledků bylo dosaženo u látky s ethyl!soxazolový» zbytkem.

Látky podle vynálezu byly připraveny reakcí p-acetylaminobenzensulfonylchloridu se sulfonamidy obecného vzorce II

(II), ve kterém X značí skupinu jako ve vzorci I, působením vodného roztoku hydroxidu sodného s následnou alkalickou desacetylací ochranné skupiny acetylové.

Látky podle vynálezu se připravují tak, že se nejdříve provede kondenzace p-acetylaminobenzensulfonylchloridu s odpovídajícím sulfonamide· a to tak, že sulfonamid byl rozpuštěn ve vodě za přídavku hydroxidu sodného a současně byl dávkován do roztoku p-acetylaminobensensulfonylchlorid za udržování pH na hodnotě 8 až 9 dalším přídavkem roztoku hydroxidu sodného při teplotě 50 až 60 °C. Doba kondenzace je závislá na druhu sulfonamidu a pohybuje se od 8 do 10 hodin. Průběh reakce se sleduje chromatograficky. Po skončené reakci se roztok zfiltruje za přídavku aktivního uhlí a produkt se vyloučí okyselením roztoko· kyseliny octové nebo zředěné kyseliny chlorovodíkové na pH 4,5 až 5,5 podle druhu sulfonamidu. Produkt se odsaje, proayje vodou a po přídavku přebytku 3N vodného roztoku hydroxidu sodného se desacetyluje při teplotě 50 až 80 °C. Reakční doba je rozdílná (2 až 15 hodin). Konec reakce se sleduje zkouškou rozpustnosti v 1N kyselině chlorovodíkové. Po skončení desacetylace se produkt vyloučí okyselení· kyselinou octovou nebo zředě

CS 269 448 B1 nou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5. Finální produkty se čistí krystalitací ze zředěného ethanolu nebo srážení· kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou z vodných alkalických roztoků.

Antibakteriální účinnost byla určena stanovení· hodnoty ainiaální inhibiční koncentrace. Byl· porovnána a hodnota·i antibakteriální aktivity známých sulfonaeidů, jako jsou sulfanilamid, 5-methyl-3-(p-amlnobenzensulfonylamino)ieoxazol/aulfamethoxazol), 3-«ethoxy-6-(p-aminobenzensulfonylemino)pyridazin (spofadazin) a 4-aminomethylbenzensulfonamid (marfanil).

Ke zkouškám bylo použito celkem 54 bakteriálních kmenů, viz tabulka:

Kmeny počet

Streptococcus pyogenes Str. A5

-*- ' faecalis D8

Staphylococcus sureus9 epidermidis 8.

Escherichia coli10

Proteus sp.7

Citrobacter sp.2

Enterobacter sp.3

Klebsiela sp.2

Kultivační půdy:

Brain - Heart Infusion (Oxoid) Mueller - Hinton bujon (Imuna)+5% lysovaná koňská krev

Rozpouštědlo:

0,1 H NaOH ·

Stanovení minimální inhibiční koncentrace: Bylo provedeno diluční metodou v tekutém médiu na destičkách pomocí mikrotitračních přístrojů fy Dynatech. Minimální inhibiční koncentrace látek byla stanovena jako nejnižší koncentrace látky, která inhihuje růst testovaného kmene. Testované koncentrace zkoušených látek byly v rozmezí 512 až 4 mg/1. Příprava inokula bakteriálních kmenů byla provedena standardní metodou. Výsledky byly odečítány po 24 hodinách kultivace při 37 °C.

Ze zkoušených látek měla dobrou antibakteriální účinnost (8 až 16 mg/1) u kmenů z čeledi Enterobacteriaceae látka s methylisoxazolovým zbytkem, ϋ gram pozitivních mikroorganismů měla výraznou antibakteriální aktivitu (8 až 16 mg/1 u kmenů Staphylococcus aureus.

Stanovení akutní toxicity:

Dále bylo provedeno stanovení akutní toxicity po jednorázovém podání látek p. o. kovovou sondou do žaludku u myšších samců kmene NMRI konárovický chov ve váze 25 až 30 g.

Pokusné skupiny byly po 10 zvířatech.

5-aethyl-3-(p-aminobenzensulfonylamino)isoxazol /Sulfamethoxazol/ - standardní látka g/kg0/10 g/kg2/10 g/kg5/10

5-methyl-3-(4-/p-aainobenzensulfonylamino/benzenaulfonylamino)isoxazol /nová látka/ 1 g/kg0/10 g/kg0/1 0 g/kg0/10

25$ diaethylsulfoxid (1 ·1/20 g) 0/10

CS 269 448 Bl _?

Při dávkování 1 g až 10 g na 1 kg váhy nebyl zaznamenán u nové látky žádný úhyn myší, zatímco u standardní látky byl úhyn při 5 g 2 myši a při 10 g 5 myší.

Z výsledků vyplývá, že nová látka je srovnatelná co do účinnosti antibakteriální s dosud jedním z nejúčinnějších sulfonanidů (sulfanethoxazolu). Má však podstatně menší toxicitu.

Následující příklady provedení látky podle vynálezu pouze dokládají, ale nikterak neomezují.

Příklad 1

Do 50 ml předloženého roztoku hydroxidu sodného (8 g; 200 ml vody; 0,2 mol) se vnese 5-methyl-3-(p-aminobenzensulfonylamino)isoxazol (sulfamethoxazol), (12,66 g; 0,05 mol) a voda (100 ml). Vyhřeje se za míchání na 50 °C a po rozpuštění sulfamethoxazolu se dávkuje ▼ průběhu 2 hodin p-acetylaninobenzensulfonylchlorid (21,15 g; 0,06 mol; 66,3%ní). Míchá se při 50 °C ještě 5 hodin za udržování pH na hodnotě 9 a 10 zbylým roztokem hydroxidu sodného (150 ml). Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a při bo °u se produkt vyloučí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové (1 : 1) na pH 5,5 (16,5 ml). Odsaje se a promyje vodou (150 ml). Po vysušení při 60 °C bylo získáno 18 g (79,9 %) 5-nethyl-3-/4-(p-acetylaminobenzensulfonylamino)benzen8ulfonylamino/i8oxazolu o teplotě tání 136 až 141 °C.

Desacetylace:

Do předloženého roztoku hydroxidu sodného (150 ml; 3 N) se vnese 5-nethyl-3-/4-(p-acetylaminobenzensulfonylanino)benzensulfonylanino/isoxazol (15 g; 0,033 nol) a zahřívá se za míchání při teplotě 80 °C 15 hodin. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a při 60 °C se produkt vyloučí přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové (1 : 1; 65 ml) na pH 5,5. Odsaje se a promyje vodou (150 ml).

Po vysušení při teplotě 60 °C bylo získáno 12 g (89,08 %) 5-nethyl-3-/4-(p-aminobenzensulfonylamino)benzensulfonylamino/isoxazolu, který po překrystalizaci z 50%ního ethanolu (200 ml) měl teplotu tání 230 až 233 °C, byl chronatograficky čistý a elementární analýza odpovídala uvedenému vzorci.

Příklad 2

Analogický· postupem jako ▼ příkladu 1 byly získány z 14 g (0,05 mol) 3-nethoxy-6-sulfanilanidopyridazinu (Spofadazinu) a p-acetylseinobenzensulfonylchloridu (26,03 g; 0,078 mol; 7O,156ní) 19 g (79,59 %) 3-methoxy-6-/4-(p-acetylaminobenzensulfonylamino) benzen sulfonylamino(pyridazinu o teplotě tání 186 až 189 °C.

Desacetylací přebytkem 3N hydroxidu sodného (325 nl) se získalo z 32,5 g (0,068 mol) předchozího acetylderivátu 29,6 g (99 %) konečná látky. Produkt se přečistil po rozpuštění ye zředěném hydroxidu sodném (35 ml; 3 N; 250 ml vody) vyloučením zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) při 80 °C na pH 5,5. Odsaje ae, promyje vodou (100) a vysuší při 60 °C. Přečištěná látka má teplotu tání 235 až 238 °C. Je chronatograficky čistá a elementární analýza je vyhovující.

Příklad 3

Jako v příkladu 1 bylo z 13,92 g (0,05 mol) 4,6-dinethyl-2-sulfanilamidopyrimidinu (Sulfadinidinu) a 17,54 g (0,05 mol; 66,6%ní) p-acetylaninobenzensulfonylchloridu získáno '7 g (71,52 %) 4,6-dimethyl-2-/4-(p-acetylaminobenzensulfonylamino)benzeneulfonylamino/pyrimidinu o teplotě tání 239 až 241 °C.

Desacetylací 15 g (0,03 mol) předchozího acetylderivátu 3N hydroxidem sodným (150 ml) bylo po okyselení kyselinou chlorovodíkovou (1:5; 250 ml) na pH 5,5 odsátí, promytí vodou (100 ml) a vysušení při 60 °C získáno 12 g (92,3 %) 4,6-dimethyl-2-(4-(p-aminobenzensulfonyltonino)bensensulfonylaMÍno/pyrimidinu. Ten po krystalisací ze 70%ního ethanolu (260 ml) měl teplotu tání 252 až 253 °C. Byl chronatograficky čistý a elenentámí analýza byla vyhovující.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Deriváty sulfonaaidů obecného vzorce I ve které· X značí