CS268399B1

CS268399B1 - Způsob čiStční azlooilinu

Info

Publication number: CS268399B1
Application number: CS887629A
Authority: CS
Inventors: Martin Ing Csc Mandel; Ludvik Rndr Phmr Csc Novak; Josef Ing Stuchlik; Albert Ing Cerven; Rudolf Ing Pek
Original assignee: Martin Ing Csc Mandel; Novak Ludvik; Stuchlik Josef; Albert Ing Cerven; Pek Rudolf
Priority date: 1988-11-21
Filing date: 1988-11-21
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS762988A1

Abstract

Rosení se týká způsobu čižtčnl azlooilinu krystalizaoi z vrouoiho ethanolu přidáním vody, přičemž se využívá překvapivá, ale časová omezená stability azlooilinu v roztoku ve vroucím ethanolu. Azlooilin je polosyntetiokó beta-lokatamové antibiotikum používaná parenterálná ve formě sodná soli s vysokými nároky na čistotu.

Description

Vynález se týká způsobu čištění azlooilinu /6-(D-2—I2—imidazolidinon-1—karboxami— do I -2-f enylacetamidojpenicilanové kyseliny/, polosyntetiokého beta-loktamového antibiotika ze skupiny uroidoponioilinů s účinnosti na grampozitivnl i gramnegativní pathogeny včetně pseudomonád, aplikovaného parenteřálně ve formě roztoku sodné soli.

Příprava azlooilinu ve formě kyseliny Je známá /např. amer. patentového spisu δ. 3 959 258/. Azlooilin se obvykle vylučuje v obtížné filtrovatelné Jemné formě, filtrační koláč Je po vysušení ztuhlý a musí se mlít. Takto získaný azlooilin se velmi obtížné rozpouští při přípravě roztoku sloužícího k výrobě lyofilizované sodné soli. Důsledkem dlouhého rozpouštění v alkalickém prostředí Je vzrůstající obsah rozkladných produktů v připraveném lyofillzátu. To se zpětně negativně promítá ve zvýšených nárocích na obsah a čistotu použitého azlooilinu.

Nabízející se Jednoduchý způsob čištění, vyplývající z vysoké rozpustnosti sodné soli azlocllinu ve vodě - rozpuštění v alkalickém prostředí a vysrážení úpravou pH na hodnotu izoelektriokého bodu - vede u beta-laktamovýoh antibiotik ke snížení obsahu a nárůstu rozkladných produktů. Navíc se získá opět produkt ve .výše popsané obtížně filtrovatelné formě. Protože tento způsob čištění neodstranuje ani často přítomný nepřípustný zákal v roztoku sodné soli azlooilinu, není vhodný pro získávání azlocllinu v předepsané čistotě. .

Jiný způsob čištění /čs. autorské osvědčení č. 219 1^3/ využívá vysoké rozpustnosti azlooilinu v některých netečných, s vodou mlsitelnýoh aprotických rozpouštědlech, např. v dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu a následujícího zředění připraveného roztoku, např. ethanolem a destilovanou vodou. Tato metoda sice vede k získání azlooilinu ve formě definovaných krystalů monohydrátu, ale vyvstávají značné obtíže s odstraněním zbytkového množství použitého vysokovrouoího rozpouštědla, např. dimethylformamidu nebo dimethylaoetamidu, protože v takto přečištěném krystalickém azlocllinu zůstává část zmíněného rozpouštědla i po dlouhém sušení. V parenterálním preparátu jo přítomnost těchto rozpouštědel nepřípustná, a proto Je tato čisticí metoda nevhodná.

Použití 2-propanolu ke krystalizaoi azlooilinu je málo vhodné pro příliš vysokou teplotu varu 2-propanolu /při rozpouštěni za varu hrozí nárůst rozkladných produktů/ a malou rozpustnost azlocllinu ve 2-propanolu /min. 50 ml na 1 g azlooilinu/. Použití methanolu ke krystalizaoi vede opět k problému s přítomností nepřípustného zbytku toxického rozpouštědla v substanci.

Uvedené nedostatky a nevýhody odstraňuje způsob čištění azlocllinu /6-(D-2-/2-imidazolidinon-1-karboxamido/-2-fenylaoetamidojpenicilanové kyseliny/ krystalizaoi podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že se nejprve výchozí substance azlocllinu rozpouští v ethanolu při teplotě varu v poměru 16 až 40 ml ethanolu ηα 1 g výchozí substance po dobu nejvýše 30 minut, načež se po filtraci s aktivním uhlím a/nobo přes křemelinu k filtrátu přidává voda v poměru 0,5 až 80 ml na 1 g azlooilinu, vztaženo na hmotnost výchozí substance.

Zjistilo se totiž, že roztok azlooilinu v ethanolu Je po určitou dobu při zahřívání stabilní /polosyntotioká beta-laktamová antibiotika Jsou obvyklo značně citlivá na zvýšenou teplotu, zvláště v roztocích/.

Provedení podle vynálezu Je velmi Jednoduché, je však třeba dbát především na krátkou dobu rozpouštění azlocllinu za varu v ethanolu, protože dodržení minimální doby vystavení azlooilinu vysoké teplotě ve vroucím othanoliokém roztoku má rozhodující vliv na výtěžek a čistotu v důsledku tvorby rozkladných produktů. Obvyklo stačí k rozpuštění výchozí substance azlooilinu doba kolem 10 až 15 minut, většinou i doba kratší. Ovšem mez 30 min nemá význam překračovat, poněvadž po této době při teplotě varu pokračuje rozklad azlooilinu Již neúnosnou mčrou. Ve výjimečných případech, kdy se čištění substance azlooilinu hladce rozpustí pokud možno v nojmenším objomu vroucího etlianolu a pokud možno v nejkratší době na čirý roztok, Je možno filtraci vynechat.

CS 268 399 Bl

Pro úspěžnó provedení není rozhodující, zda se přidá celý objem vody najednou nebo po částech v časovém odstupu.

Způsob podle vynálezu přináší oproti používanému přesrážení z alkalického roztoku úsporu surovin vzhledem ke snadné regenerovatelnosti použitých rozpouštědel, a tím Je spojen i ekologický přínos, spočívající ve snížení obtížné a energeticky náročné odstranitelné solnosti odpadních vod.

Způsob podle vynálezu dále přináší podstatné snížení pracnosti a zkrácení doby /až o 90 %/ rozpouštění azlooilinu při přípravě roztoku pro lyofilizaci, a usnadňuje tak Jeho přípravu ve velkém, protože definovatelná krystalická forma monohydrátu azlooilinu se rozpouětí mnohem snadněji než amorfní azlooilin Jak surový, tak získaný přesrážoním.

Způsob podle vynálezu umožňuje odstranění zákalu, který se někdy objevuje po rozpuštění lyofilizované sodné soli azlooilinu, připravené z přesráženého nebo surového azlooilinu, a Je ho možné také úspěšně použít i k vyčištění azlooilinu s přloŘsí nepřípustného množství některých kovů, například železa a/nobo zinku.

Způsob podle vynálezu Je blíže vysvětlen v následujících příkladech provedení, které vynález nijak neomezují.

Příklad 1

B azlooilinu se během 8 minut rozpustí za míchání ve 150 ml vroucího ethanolu. Roztok se zfiltruje a za míchání se přidá 150 ml vody, směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se 20 hodin stát. Vylouěený krystalický monohydrát azlooilinu se odsaje, promyje vodným ethanolem /1 : 1/ a suší při 50 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 4,2 g produktu s obsahem azlooilinu v sušině vyšším než 97 % a s obsahem rozkladných produktů nižším než 1,5 1°·

Příklad 2 g azlooilinu se během 15 minut rozpustí za míchání vo 100 ml vroucího ethanolu. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím přes křemelinu a přidá se za chAn-f jo ml destilovaná vody. Po 40 minutách míchání se přidá 130 ml destilované vody a směs se nechá 5 hodin stát při teplotě místnosti. Vyloučený krystalický monohydrát azlooilinu se odsaje, promyje vodným ethanolem /1 : 1/ a suší při 50 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 4,4 g produktu s obsahem azlooilinu v sušině vyšším než 96,5 % a s obsahom rozkladných produktů nižším nož 1,8 %, roztok produktu v 0,1 N hydroxidu sodném Je bez zákalu.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob Čištění azlooilinu /6-(D-2-/2-imidazolidlnon-1-karboxamido/-2-fenylacetamido)ponioilanové kyseliny/ krystalizaoí, vyznačující se tím, že se nejprve výchozí substance azlooilinu rozpouští v ethanolu při teplotě varu v poměru 16 až 40 ml ethanolu na 1 g výchozí substance, po dobu 30 minut, načež se po filtraci 3 aktivním uhlím a/nebo přes křemelinu k filtrátu přidává voda v poměru 0,5 až 80 ml na 1 g azlooilinu, vztaženo na hmotnost výchozí substance.