CS268399B1

CS268399B1 - Method of Azlooiline

Info

Publication number: CS268399B1
Application number: CS887629A
Authority: CS
Inventors: Martin Ing Csc Mandel; Ludvik Rndr Phmr Csc Novak; Josef Ing Stuchlik; Albert Ing Cerven; Rudolf Ing Pek
Original assignee: Martin Ing Csc Mandel; Novak Ludvik; Stuchlik Josef; Albert Ing Cerven; Pek Rudolf
Priority date: 1988-11-21
Filing date: 1988-11-21
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS762988A1

Abstract

Rosení se týká způsobu čižtčnl azlooilinu krystalizaoi z vrouoiho ethanolu přidáním vody, přičemž se využívá překvapivá, ale časová omezená stability azlooilinu v roztoku ve vroucím ethanolu. Azlooilin je polosyntetiokó beta-lokatamové antibiotikum používaná parenterálná ve formě sodná soli s vysokými nároky na čistotu.The invention relates to a method for purifying azloylamine by crystallization from boiling ethanol by adding water, utilizing the surprising but time-limited stability of azloylamine in solution in boiling ethanol. Azloylamine is a semi-synthetic beta-lactam antibiotic used parenterally in the form of the sodium salt with high purity requirements.

Description

Vynález se týká způsobu čištění azlooilinu /6-(D-2—I2—imidazolidinon-1—karboxami— do I -2-f enylacetamidojpenicilanové kyseliny/, polosyntetiokého beta-loktamového antibiotika ze skupiny uroidoponioilinů s účinnosti na grampozitivnl i gramnegativní pathogeny včetně pseudomonád, aplikovaného parenteřálně ve formě roztoku sodné soli.The present invention relates to a process for the purification of azlooiline (6- (D-2-2-imidazolidinone-1-carboxamides) to 1,2-phenylacetamide ispenicillanic acid), a semi-synthetic beta-lactam antibiotic from the uroidoponioiline group with activity against both gram-positive and gram-negative pathogens, including pseudomonas. applied parenterally in the form of a sodium salt solution.

Příprava azlooilinu ve formě kyseliny Je známá /např. amer. patentového spisu δ. 3 959 258/. Azlooilin se obvykle vylučuje v obtížné filtrovatelné Jemné formě, filtrační koláč Je po vysušení ztuhlý a musí se mlít. Takto získaný azlooilin se velmi obtížné rozpouští při přípravě roztoku sloužícího k výrobě lyofilizované sodné soli. Důsledkem dlouhého rozpouštění v alkalickém prostředí Je vzrůstající obsah rozkladných produktů v připraveném lyofillzátu. To se zpětně negativně promítá ve zvýšených nárocích na obsah a čistotu použitého azlooilinu.The preparation of azlooiline in the acid form is known (e.g. U.S. Pat. 3,959,258 /. Azlooillin is usually precipitated in a difficult to filter Fine form, the filter cake is solidified after drying and must be ground. The azoloyl thus obtained is very difficult to dissolve in the preparation of a solution for the production of lyophilized sodium salt. Prolonged dissolution in alkaline media results in an increasing content of degradation products in the prepared lyophilisate. This, in turn, has a negative effect on the increased demands on the content and purity of the azoloylin used.

Nabízející se Jednoduchý způsob čištění, vyplývající z vysoké rozpustnosti sodné soli azlocllinu ve vodě - rozpuštění v alkalickém prostředí a vysrážení úpravou pH na hodnotu izoelektriokého bodu - vede u beta-laktamovýoh antibiotik ke snížení obsahu a nárůstu rozkladných produktů. Navíc se získá opět produkt ve .výše popsané obtížně filtrovatelné formě. Protože tento způsob čištění neodstranuje ani často přítomný nepřípustný zákal v roztoku sodné soli azlooilinu, není vhodný pro získávání azlocllinu v předepsané čistotě. .Offering A simple method of purification, resulting from the high solubility of azlocllin sodium in water - dissolution in an alkaline medium and precipitation by adjusting the pH to the isoelectric point - leads to a reduction in the content and increase of degradation products in beta-lactam antibiotics. In addition, the product is again obtained in the difficult-to-filter form described above. Since this method of purification does not even remove the often present unacceptable turbidity in the azlooiline sodium solution, it is not suitable for obtaining azlocillin in the prescribed purity. .

Jiný způsob čištění /čs. autorské osvědčení č. 219 1^3/ využívá vysoké rozpustnosti azlooilinu v některých netečných, s vodou mlsitelnýoh aprotických rozpouštědlech, např. v dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu a následujícího zředění připraveného roztoku, např. ethanolem a destilovanou vodou. Tato metoda sice vede k získání azlooilinu ve formě definovaných krystalů monohydrátu, ale vyvstávají značné obtíže s odstraněním zbytkového množství použitého vysokovrouoího rozpouštědla, např. dimethylformamidu nebo dimethylaoetamidu, protože v takto přečištěném krystalickém azlocllinu zůstává část zmíněného rozpouštědla i po dlouhém sušení. V parenterálním preparátu jo přítomnost těchto rozpouštědel nepřípustná, a proto Je tato čisticí metoda nevhodná.Another way of cleaning / MS. U.S. Pat. Although this method leads to the recovery of azlooiline in the form of defined monohydrate crystals, considerable difficulties arise in removing residual high-boiling solvent used, e.g. dimethylformamide or dimethylaminoetamide, The presence of these solvents in the parenteral preparation is unacceptable and therefore this cleaning method is unsuitable.

Použití 2-propanolu ke krystalizaoi azlooilinu je málo vhodné pro příliš vysokou teplotu varu 2-propanolu /při rozpouštěni za varu hrozí nárůst rozkladných produktů/ a malou rozpustnost azlocllinu ve 2-propanolu /min. 50 ml na 1 g azlooilinu/. Použití methanolu ke krystalizaoi vede opět k problému s přítomností nepřípustného zbytku toxického rozpouštědla v substanci.The use of 2-propanol for the crystallization of azoloyl is not very suitable for too high a boiling point of 2-propanol (there is a risk of an increase in decomposition products when dissolved at boiling) and low solubility of azlocoline in 2-propanol / min. 50 ml per 1 g of azoloylin. The use of methanol for crystallization again leads to the problem of the presence of an unacceptable toxic solvent residue in the substance.

Uvedené nedostatky a nevýhody odstraňuje způsob čištění azlocllinu /6-(D-2-/2-imidazolidinon-1-karboxamido/-2-fenylaoetamidojpenicilanové kyseliny/ krystalizaoi podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že se nejprve výchozí substance azlocllinu rozpouští v ethanolu při teplotě varu v poměru 16 až 40 ml ethanolu ηα 1 g výchozí substance po dobu nejvýše 30 minut, načež se po filtraci s aktivním uhlím a/nobo přes křemelinu k filtrátu přidává voda v poměru 0,5 až 80 ml na 1 g azlooilinu, vztaženo na hmotnost výchozí substance.The above-mentioned drawbacks and disadvantages are eliminated by the process for the purification of azlocillin [6- (D-2- (2-imidazolidinone-1-carboxamido) -2-phenylacetamide] penicillanic acid] by crystallization according to the invention. at a boiling point of 16 to 40 ml of ethanol ηα 1 g of starting material for a maximum of 30 minutes, after which, after filtration with activated carbon and / or through kieselguhr, water is added to the filtrate in a ratio of 0.5 to 80 ml per 1 g of azoloylin, based on the weight of the starting substance.

Zjistilo se totiž, že roztok azlooilinu v ethanolu Je po určitou dobu při zahřívání stabilní /polosyntotioká beta-laktamová antibiotika Jsou obvyklo značně citlivá na zvýšenou teplotu, zvláště v roztocích/.Indeed, it has been found that a solution of azlooiline in ethanol is stable for some time when heated (semi-synthothio beta-lactam antibiotics. They are usually quite sensitive to elevated temperature, especially in solutions).

Provedení podle vynálezu Je velmi Jednoduché, je však třeba dbát především na krátkou dobu rozpouštění azlocllinu za varu v ethanolu, protože dodržení minimální doby vystavení azlooilinu vysoké teplotě ve vroucím othanoliokém roztoku má rozhodující vliv na výtěžek a čistotu v důsledku tvorby rozkladných produktů. Obvyklo stačí k rozpuštění výchozí substance azlooilinu doba kolem 10 až 15 minut, většinou i doba kratší. Ovšem mez 30 min nemá význam překračovat, poněvadž po této době při teplotě varu pokračuje rozklad azlooilinu Již neúnosnou mčrou. Ve výjimečných případech, kdy se čištění substance azlooilinu hladce rozpustí pokud možno v nojmenším objomu vroucího etlianolu a pokud možno v nejkratší době na čirý roztok, Je možno filtraci vynechat.The process according to the invention is very simple, but particular care must be taken to dissolve the azlocoline boiling in ethanol for a short time, since maintaining the minimum time for exposing azloolin to high temperature in boiling ethanolic solution has a decisive effect on yield and purity due to decomposition products. Usually a time of about 10 to 15 minutes, usually a shorter time, is enough to dissolve the starting substance azlooiline. However, it is not important to exceed the limit of 30 minutes, because after this time the decomposition of azlooiline continues at boiling temperature. In exceptional cases, where the purification of the azloooline substance dissolves smoothly as little as possible in the smallest volume of boiling ethanol and, if possible, in the shortest possible time to a clear solution, filtration can be omitted.

CS 268 399 BlCS 268 399 Bl

Pro úspěžnó provedení není rozhodující, zda se přidá celý objem vody najednou nebo po částech v časovém odstupu.It is not decisive for a successful design whether the entire volume of water is added at once or in portions at intervals.

Způsob podle vynálezu přináší oproti používanému přesrážení z alkalického roztoku úsporu surovin vzhledem ke snadné regenerovatelnosti použitých rozpouštědel, a tím Je spojen i ekologický přínos, spočívající ve snížení obtížné a energeticky náročné odstranitelné solnosti odpadních vod.The process according to the invention saves raw materials compared to the alkaline solution used due to the easy regeneration of the solvents used, and thus the environmental benefit of reducing the difficult and energy-intensive removable salinity of the waste water is associated.

Způsob podle vynálezu dále přináší podstatné snížení pracnosti a zkrácení doby /až o 90 %/ rozpouštění azlooilinu při přípravě roztoku pro lyofilizaci, a usnadňuje tak Jeho přípravu ve velkém, protože definovatelná krystalická forma monohydrátu azlooilinu se rozpouětí mnohem snadněji než amorfní azlooilin Jak surový, tak získaný přesrážoním.The process of the invention further provides a substantial reduction in labor and time (up to 90%) of azoloylin dissolution in preparing a solution for lyophilization, thus facilitating its bulk preparation because the definable crystalline form of azoloylil monohydrate dissolves much more readily than amorphous azoloyliline. obtained by precipitation.

Způsob podle vynálezu umožňuje odstranění zákalu, který se někdy objevuje po rozpuštění lyofilizované sodné soli azlooilinu, připravené z přesráženého nebo surového azlooilinu, a Je ho možné také úspěšně použít i k vyčištění azlooilinu s přloŘsí nepřípustného množství některých kovů, například železa a/nobo zinku.The process according to the invention makes it possible to remove the turbidity which sometimes occurs after dissolving lyophilized sodium azoloyliline prepared from precipitated or crude azoloylin and can also be used successfully to purify azoloylin with an impermissible amount of certain metals, for example iron and / or zinc.

Způsob podle vynálezu Je blíže vysvětlen v následujících příkladech provedení, které vynález nijak neomezují.The method according to the invention is explained in more detail in the following examples, which do not limit the invention in any way.

Příklad 1Example 1

B azlooilinu se během 8 minut rozpustí za míchání ve 150 ml vroucího ethanolu. Roztok se zfiltruje a za míchání se přidá 150 ml vody, směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se 20 hodin stát. Vylouěený krystalický monohydrát azlooilinu se odsaje, promyje vodným ethanolem /1 : 1/ a suší při 50 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 4,2 g produktu s obsahem azlooilinu v sušině vyšším než 97 % a s obsahem rozkladných produktů nižším než 1,5 1°·The azoloylin B is dissolved in 150 ml of boiling ethanol over 8 minutes with stirring. The solution is filtered and 150 ml of water are added with stirring, the mixture is cooled to room temperature and left to stand for 20 hours. The precipitated crystalline azoloyl monohydrate is filtered off with suction, washed with aqueous ethanol (1: 1) and dried at 50 [deg.] C. to constant weight. 4.2 g of product are obtained with an azoloyl content in the dry matter of more than 97% and a decomposition product content of less than 1.5 l;

Příklad 2 g azlooilinu se během 15 minut rozpustí za míchání vo 100 ml vroucího ethanolu. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím přes křemelinu a přidá se za chAn-f jo ml destilovaná vody. Po 40 minutách míchání se přidá 130 ml destilované vody a směs se nechá 5 hodin stát při teplotě místnosti. Vyloučený krystalický monohydrát azlooilinu se odsaje, promyje vodným ethanolem /1 : 1/ a suší při 50 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 4,4 g produktu s obsahem azlooilinu v sušině vyšším než 96,5 % a s obsahom rozkladných produktů nižším nož 1,8 %, roztok produktu v 0,1 N hydroxidu sodném Je bez zákalu.Example 2 g of azoloylin are dissolved in 100 ml of boiling ethanol with stirring for 15 minutes. The solution is filtered with charcoal through diatomaceous earth and added under chAn-fjo ml of distilled water. After stirring for 40 minutes, 130 ml of distilled water are added and the mixture is allowed to stand at room temperature for 5 hours. The precipitated crystalline azoloyl monohydrate is filtered off with suction, washed with aqueous ethanol (1: 1) and dried at 50 [deg.] C. to constant weight. 4.4 g of product are obtained with an azoloyl content in the dry matter of more than 96.5% and a decomposition product content of less than 1.8%, a solution of the product in 0.1 N sodium hydroxide without turbidity.

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

Process for the purification of azoloyl / [6- (D-2- (2-imidazolidinone-1-carboxamido) -2-phenylacetamido) ponioilaneic acid] by crystallization, characterized in that the azoloyl starting material is first dissolved in ethanol at a boiling point of 16 to 40 ml of ethanol per 1 g of starting material, for 30 minutes, after which, after filtration with 3 activated charcoal and / or diatomaceous earth, water is added to the filtrate in a ratio of 0.5 to 80 ml per 1 g of azoloyl, based on the weight of the starting substance.