CS264333B2 - Preparation method of new condensated as- triazine derivatives - Google Patents
Preparation method of new condensated as- triazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS264333B2 CS264333B2 CS857465A CS746585A CS264333B2 CS 264333 B2 CS264333 B2 CS 264333B2 CS 857465 A CS857465 A CS 857465A CS 746585 A CS746585 A CS 746585A CS 264333 B2 CS264333 B2 CS 264333B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mice
- preparation
- test
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 7
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 7
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 7
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 6
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;bromide Chemical compound Br.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 SHLPPXXKRFINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;perchloric acid Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 IFSTXIFJFABXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- -1 methoxy, ethoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010893 paper waste Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu typu Zwitteriontů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují.
Konkrétně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I
(I) kde
představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu a představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Pojmu alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se používá pro označení alkoxyskupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem (jako je například methoxy-, ethoxy-, isopropoxyskupina, atd.). Pod pojem halogen spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost těm sloučeninám, ve kterých R-^ představuje fenylskupinu, popřípadě sutstituovanou v poloze 4 halogenem, zejména 4-chlorfenylskupinu. R3 s výhodou představuje methoxyskupinu.
Obzvláště výhodnou reprezentativní sloučeninou spadající do rozsahu obecného vzorce I je 1-(4-chlorfenyl)-1-methoxy-as-triazino [б,1-а] isochinolin-5-ium-2-(1H)-id.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R^ má shora uvedený význam.
Alkylace se při způsobu podle vynálezu může provádět o sobě známími postupy. Jako alkylačního činidla se může použít alkylhalogenidu nebo dialkylsulfátu. Alkylace se může přednostně provádět v přítomnosti báze (například hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu). Alkylačního činidla se může používat v ekvimolárním množství nebo v mírném přebytku. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od teploty 0 °C do teploty místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou popsány v paralelním čs. patentu č. 264 269.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravit způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.). Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, oniulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.).
Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukosy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraper.itoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.
Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady. Způsobu podávání a stavu pacienta.
Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.
1. Akutní toxicita na myších '
Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39x12x12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.
Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných suspenzí připravených za použití 0,5 % karboxymethylcelulózy.
Tabulka I
Toxicita na myších
Zkoušená sloučenina
LD50 mg/kg p.o.
sloučenina В 420 Amitriptylin 225 referenční sloučenina D 600
2. Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách p.o.
Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenzinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).
Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty ED5Q.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Antagonismus vůči tetrabenazinové ptos.i u myší a krys
| Zkoušená sloučenina | Myši ED50 mg/kg | Ther. index | Krysy ED50 mg/kg |
| sloučenina В | 0,25 | 1 680 | 0,6 |
| referenční sloučenina D | 3,2 | 188 | 5,6 |
| Amitriptylin | 12,00 | 19 | 11,50 |
3. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší, p.o.
Každému zvířeti ze skupiny 10 myší se subkutánně podá 6 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Zvířata vykazující ptosi se spočítají po 60 a 120 minutách. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška č. 2). výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce III.
Tabulka III
Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší
| Zkoušená sloučenina | ED50 mg/kg | Ther. index |
| sloučenina В | 1,5 | 280,0 |
| referenční sloučenina D | nad 120 | pod 5,0 |
| Amitriptylin | 65,0 | 3,45 |
4. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys, p.o.
Každému zvířeti ze skupiny 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 2).
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující ta'bulce IV.
Tabulka IV
Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys
Zkoušená sloučenina ED50 ιη<?/^9
| sloučenina В | 34 |
| referenční sloučenina D | 60 |
| Amitriptylin | asi 140 |
5. Potenciace toxicity yohimbinu na myších
Zkoušky se provádějí metodou podle Quintona. Skupiny zvířat po 10 myších obdrží vždy zkoušenou sloučeninu. Po jedné hodině se zvířatům podá intraperitoneálně sublethální dávka yohimbinu v množství 20 ml/kg. Po 1 a 24 hodinách se spočítají uhynulá zvířata. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Potenciace toxicity yohimbinu
| Zkoušená sloučenina | ed 5q mg/kg | Ther. index |
| sloučenina В | 1,2 | 350 |
| Amitriptylin | 12,5 | 18 |
6. Antiarrhythmický účinek u krys ’
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i.p.). Ve formě injekce se zvířatům intravenosně pó*dá akonitin v dávce 75 ug/kg. Pět minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu II.. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává bud intravenosně dvě minuty před podáním akonitinu nebo orálně jednu hodinu před podáním akonitinu.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Zkoušená sloučenina Dávka Inhibice %
| sloučenina В | 1 mg/kg | 44,3 |
| Lidokain | 4 mg/kg | 23,4 |
7. Antitremorinový účinek u myší
Myším se i.p. podá 20 mg/kg tremorinu a po 45 minutách se registruje charakteristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním tremorinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VII.
Tabulka VII
Antitremorinový účinek na myších
| Zkoušená sloučenina | ED50 (mg/kg) | Ther. index |
| sloučenina В | 40 | 10,5 |
| referenční sloučenina D | inaktivní | - |
Na zkoušení bylo použito následujících sloučenin:
Sloučenina в = 1-(4-chlorfenyl)-1-methoxy-as-triazino/6,l-а/isochinolin-5-ium-2-(1H)-id,
Referenční sloučenina D = 1-(4-chlorfenyl)-as-triazino/6,1-a/isochinoliniumbromid (příklad 5, DOS č. 3 128 386)
Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-[dibenzo[a,d] -cykloheptadien-5-ylidenJ propylamin
Lidokain = alfa-diethylamino-2,6-dimethylacetamilid.
Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepressantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 386, a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenazinu na myších a krysách.
Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučeniny podle vynálezu podstatně vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vžorce I mají z therapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, lokálně anestetické a antitremorinové účinky.
Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných ’ případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.
Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádaném směru neomezují.
Přikladl
Příprava l-(4-chlorfenyl)-l-methoxy-as-triazino[6,1-a] isochinolin-5-ium-2-(1H)-idu
К roztoku 4,1 g (0,01 molu) 1-(4-chlorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [б,1-a J isochinoliniumperchlorátu v 10 ml ethanolu se přidá 16 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se přidá 1,25 g (0,01 molu) dimethylsulfátu při teplotě pod 15 °C. Získá se 2,9 g požadované sloučeniny, což odpovídá výtěžku 90 %, teplota tání: 158 až 159 °C.
Příklad 2
Výroba 1-(4-fluorfenyl)-l-methoxy-as-triazino/6,l-a/-isochinolin-5-ium-2/lH/-idu
Na 4,03 g (0,01 molu) 1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino-/6,l-a/-isochinoliniumethansulfátu se v 15 ml ethanolu působí 16 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a pak se přidá při teplotě 15 °C 1,26 g (0,01 molu) dimethylsulfátu. Vyloučí se 2,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Výtěžek je 88 %, teplota tání 160 až 162 °C.
Příklad 3
Výroba l-fenyl-lmethoxy-as-triazino-/6,l-a/-isochinolin-5-ium-2-/lH/-idu
Reakce se provádí způsobem popsaným v příkladu 2. Vychází se z 3,74 g /0,01 molu) 1-fenyl-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino-/6,l-a/-isochinoliniumperchlorátu a získá se 2,4 g titulní sloučeniny. Výtěžek je 84 %, teplota tání 152 až 154 °C.
Claims (2)
1.
Způsob přípravy nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I (I) kde
vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II (II) kde R| má význam uvedený u obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkylačního činidla použije alkylhalogenidu riebo dialkylsulfátu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857465A CS264333B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833243A HU190505B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| CS847092A CS264262B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857465A CS264333B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS746585A2 CS746585A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS264333B2 true CS264333B2 (en) | 1989-07-12 |
Family
ID=25746440
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857461A CS264267B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857465A CS264333B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
| CS857463A CS264268B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857462A CS268676B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation |
| CS857464A CS264269B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857461A CS264267B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857463A CS264268B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857462A CS268676B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation |
| CS857464A CS264269B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (5) | CS264267B2 (cs) |
-
1985
- 1985-10-18 CS CS857461A patent/CS264267B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857465A patent/CS264333B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857463A patent/CS264268B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857462A patent/CS268676B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857464A patent/CS264269B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS268676B2 (en) | 1990-04-11 |
| CS746585A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS746485A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS264269B2 (en) | 1989-06-13 |
| CS264267B2 (en) | 1989-06-13 |
| CS746285A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS264268B2 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0310950B1 (en) | Quinoline intermediates for the synthesis of 1H-imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amimes | |
| US4234725A (en) | 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole | |
| US4261928A (en) | 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone | |
| US4232161A (en) | 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazole | |
| US3637852A (en) | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof | |
| US4550114A (en) | Benzoquinolizines as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US4209526A (en) | Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| US4244954A (en) | Acridine compounds and methods of combatting viruses with them | |
| CS264333B2 (en) | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives | |
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US4337252A (en) | 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use | |
| FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| FI80452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
| US4228177A (en) | 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylene)-4H-1-benzothiopyran-4-ones | |
| US4481200A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
| US4543354A (en) | Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives | |
| JPS6333365A (ja) | １−置換３−アリ−ル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ（２ｈ）−アクリドンｎ−オキシド | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
| US4473572A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
| CS259541B2 (cs) | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu | |
| US4260616A (en) | Antimicrobial imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| US4248878A (en) | Imidazole derivatives of 1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridines | |
| US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols |