CS264333B2

CS264333B2 - Preparation method of new condensated as- triazine derivatives

Info

Publication number: CS264333B2
Application number: CS857465A
Authority: CS
Inventors: Andras Dr Messmer; Sandor Dr Batori; Gyoergy Dr Hajos; Pal Dr Benko; Laszlo Dr Pallos; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Eniko Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1985-10-18
Publication date: 1989-07-12
Also published as: CS746485A2; CS264267B2; CS264269B2; CS264268B2; CS268676B2; CS746285A2; CS746585A2

Description

Vynález se týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu typu Zwitteriontů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují.

Konkrétně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I

(I) kde

představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu a představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Pojmu alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se používá pro označení alkoxyskupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem (jako je například methoxy-, ethoxy-, isopropoxyskupina, atd.). Pod pojem halogen spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.

Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost těm sloučeninám, ve kterých R-^ představuje fenylskupinu, popřípadě sutstituovanou v poloze 4 halogenem, zejména 4-chlorfenylskupinu. R₃ s výhodou představuje methoxyskupinu.

Obzvláště výhodnou reprezentativní sloučeninou spadající do rozsahu obecného vzorce I je 1-(4-chlorfenyl)-1-methoxy-as-triazino [б,1-а] isochinolin-5-ium-2-(1H)-id.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II

(II) kde R^ má shora uvedený význam.

Alkylace se při způsobu podle vynálezu může provádět o sobě známími postupy. Jako alkylačního činidla se může použít alkylhalogenidu nebo dialkylsulfátu. Alkylace se může přednostně provádět v přítomnosti báze (například hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu). Alkylačního činidla se může používat v ekvimolárním množství nebo v mírném přebytku. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od teploty 0 °C do teploty místnosti.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou popsány v paralelním čs. patentu č. 264 269.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravit způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.). Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, oniulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.).

Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukosy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraper.itoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.

Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady. Způsobu podávání a stavu pacienta.

Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.

1. Akutní toxicita na myších '

Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39x12x12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.

Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných suspenzí připravených za použití 0,5 % karboxymethylcelulózy.

Tabulka I

Toxicita na myších

Zkoušená sloučenina

LD₅₀ mg/kg p.o.

sloučenina В 420 Amitriptylin 225 referenční sloučenina D 600

2. Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách p.o.

Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenzinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).

Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty ED_5Q.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Antagonismus vůči tetrabenazinové ptos.i u myší a krys

Zkoušená sloučenina	Myši ED₅₀ mg/kg	Ther. index	Krysy ED₅₀ mg/kg
sloučenina В	0,25	1 680	0,6
referenční sloučenina D	3,2	188	5,6
Amitriptylin	12,00	19	11,50

3. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší, p.o.

Každému zvířeti ze skupiny 10 myší se subkutánně podá 6 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Zvířata vykazující ptosi se spočítají po 60 a 120 minutách. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška č. 2). výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce III.

Tabulka III

Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší

Zkoušená sloučenina	ED₅₀ mg/kg	Ther. index
sloučenina В	1,5	280,0
referenční sloučenina D	nad 120	pod 5,0
Amitriptylin	65,0	3,45

4. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys, p.o.

Každému zvířeti ze skupiny 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 2).

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující ta'bulce IV.

Tabulka IV

Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys

Zkoušená sloučenina ^ED50 ^ιη<?/^9

sloučenina В	34
referenční sloučenina D	60
Amitriptylin	asi 140

5. Potenciace toxicity yohimbinu na myších

Zkoušky se provádějí metodou podle Quintona. Skupiny zvířat po 10 myších obdrží vždy zkoušenou sloučeninu. Po jedné hodině se zvířatům podá intraperitoneálně sublethální dávka yohimbinu v množství 20 ml/kg. Po 1 a 24 hodinách se spočítají uhynulá zvířata. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.

Tabulka V

Potenciace toxicity yohimbinu

Zkoušená sloučenina	^ed ₅q mg/kg	Ther. index
sloučenina В	1,2	350
Amitriptylin	12,5	18

6. Antiarrhythmický účinek u krys ’

Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i.p.). Ve formě injekce se zvířatům intravenosně pó*dá akonitin v dávce 75 ug/kg. Pět minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu II.. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává bud intravenosně dvě minuty před podáním akonitinu nebo orálně jednu hodinu před podáním akonitinu.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.

Tabulka VI

Zkoušená sloučenina Dávka Inhibice %

sloučenina В	1 mg/kg	44,3
Lidokain	4 mg/kg	23,4

7. Antitremorinový účinek u myší

Myším se i.p. podá 20 mg/kg tremorinu a po 45 minutách se registruje charakteristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním tremorinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VII.

Tabulka VII

Antitremorinový účinek na myších

Zkoušená sloučenina	ED₅₀ (mg/kg)	Ther. index
sloučenina В	40	10,5
referenční sloučenina D	inaktivní	-

Na zkoušení bylo použito následujících sloučenin:

Sloučenina в = 1-(4-chlorfenyl)-1-methoxy-as-triazino/6,l-а/isochinolin-5-ium-2-(1H)-id,

Referenční sloučenina D = 1-(4-chlorfenyl)-as-triazino/6,1-a/isochinoliniumbromid (příklad 5, DOS č. 3 128 386)

Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-[dibenzo[a,d] -cykloheptadien-5-ylidenJ propylamin

Lidokain = alfa-diethylamino-2,6-dimethylacetamilid.

Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepressantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 386, a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenazinu na myších a krysách.

Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučeniny podle vynálezu podstatně vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vžorce I mají z therapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, lokálně anestetické a antitremorinové účinky.

Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných ’ případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.

Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádaném směru neomezují.

Přikladl

Příprava l-(4-chlorfenyl)-l-methoxy-as-triazino[6,1-a] isochinolin-5-ium-2-(1H)-idu

К roztoku 4,1 g (0,01 molu) 1-(4-chlorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [б,1-a J isochinoliniumperchlorátu v 10 ml ethanolu se přidá 16 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se přidá 1,25 g (0,01 molu) dimethylsulfátu při teplotě pod 15 °C. Získá se 2,9 g požadované sloučeniny, což odpovídá výtěžku 90 %, teplota tání: 158 až 159 °C.

Příklad 2

Výroba 1-(4-fluorfenyl)-l-methoxy-as-triazino/6,l-a/-isochinolin-5-ium-2/lH/-idu

Na 4,03 g (0,01 molu) 1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino-/6,l-a/-isochinoliniumethansulfátu se v 15 ml ethanolu působí 16 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a pak se přidá při teplotě 15 °C 1,26 g (0,01 molu) dimethylsulfátu. Vyloučí se 2,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Výtěžek je 88 %, teplota tání 160 až 162 °C.

Příklad 3

Výroba l-fenyl-lmethoxy-as-triazino-/6,l-a/-isochinolin-5-ium-2-/lH/-idu

Reakce se provádí způsobem popsaným v příkladu 2. Vychází se z 3,74 g /0,01 molu) 1-fenyl-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino-/6,l-a/-isochinoliniumperchlorátu a získá se 2,4 g titulní sloučeniny. Výtěžek je 84 %, teplota tání 152 až 154 °C.

Claims

1.

Způsob přípravy nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I (I) kde

^R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu a . ^R3 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II (II) kde R| má význam uvedený u obecného vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkylačního činidla použije alkylhalogenidu riebo dialkylsulfátu.