CS264333B2 - Preparation method of new condensated as- triazine derivatives - Google Patents
Preparation method of new condensated as- triazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS264333B2 CS264333B2 CS857465A CS746585A CS264333B2 CS 264333 B2 CS264333 B2 CS 264333B2 CS 857465 A CS857465 A CS 857465A CS 746585 A CS746585 A CS 746585A CS 264333 B2 CS264333 B2 CS 264333B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mice
- preparation
- test
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu typu Zwitteriontů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují.
Konkrétně se vynález týká sloučenin obecného vzorce I
(I) kde
představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu a představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Pojmu alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se používá pro označení alkoxyskupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem (jako je například methoxy-, ethoxy-, isopropoxyskupina, atd.). Pod pojem halogen spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost těm sloučeninám, ve kterých R-^ představuje fenylskupinu, popřípadě sutstituovanou v poloze 4 halogenem, zejména 4-chlorfenylskupinu. R3 s výhodou představuje methoxyskupinu.
Obzvláště výhodnou reprezentativní sloučeninou spadající do rozsahu obecného vzorce I je 1-(4-chlorfenyl)-1-methoxy-as-triazino [б,1-а] isochinolin-5-ium-2-(1H)-id.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R^ má shora uvedený význam.
Alkylace se při způsobu podle vynálezu může provádět o sobě známími postupy. Jako alkylačního činidla se může použít alkylhalogenidu nebo dialkylsulfátu. Alkylace se může přednostně provádět v přítomnosti báze (například hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu). Alkylačního činidla se může používat v ekvimolárním množství nebo v mírném přebytku. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od teploty 0 °C do teploty místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou popsány v paralelním čs. patentu č. 264 269.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve spojení s vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravit způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé. Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze). Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.). Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, oniulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.).
Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukosy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraper.itoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.
Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady. Způsobu podávání a stavu pacienta.
Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.
1. Akutní toxicita na myších '
Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39x12x12 cm na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.
Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných suspenzí připravených za použití 0,5 % karboxymethylcelulózy.
Tabulka I
Toxicita na myších
Zkoušená sloučenina
LD50 mg/kg p.o.
sloučenina В 420 Amitriptylin 225 referenční sloučenina D 600
2. Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách p.o.
Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenzinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček).
Výsledky se vyhodnocují takto: na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhibice). Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty ED5Q.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Antagonismus vůči tetrabenazinové ptos.i u myší a krys
Zkoušená sloučenina | Myši ED50 mg/kg | Ther. index | Krysy ED50 mg/kg |
sloučenina В | 0,25 | 1 680 | 0,6 |
referenční sloučenina D | 3,2 | 188 | 5,6 |
Amitriptylin | 12,00 | 19 | 11,50 |
3. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší, p.o.
Každému zvířeti ze skupiny 10 myší se subkutánně podá 6 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Zvířata vykazující ptosi se spočítají po 60 a 120 minutách. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška č. 2). výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce III.
Tabulka III
Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší
Zkoušená sloučenina | ED50 mg/kg | Ther. index |
sloučenina В | 1,5 | 280,0 |
referenční sloučenina D | nad 120 | pod 5,0 |
Amitriptylin | 65,0 | 3,45 |
4. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys, p.o.
Každému zvířeti ze skupiny 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 2).
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující ta'bulce IV.
Tabulka IV
Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys
Zkoušená sloučenina ED50 ιη<?/^9
sloučenina В | 34 |
referenční sloučenina D | 60 |
Amitriptylin | asi 140 |
5. Potenciace toxicity yohimbinu na myších
Zkoušky se provádějí metodou podle Quintona. Skupiny zvířat po 10 myších obdrží vždy zkoušenou sloučeninu. Po jedné hodině se zvířatům podá intraperitoneálně sublethální dávka yohimbinu v množství 20 ml/kg. Po 1 a 24 hodinách se spočítají uhynulá zvířata. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Potenciace toxicity yohimbinu
Zkoušená sloučenina | ed 5q mg/kg | Ther. index |
sloučenina В | 1,2 | 350 |
Amitriptylin | 12,5 | 18 |
6. Antiarrhythmický účinek u krys ’
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg i.p.). Ve formě injekce se zvířatům intravenosně pó*dá akonitin v dávce 75 ug/kg. Pět minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu II.. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává bud intravenosně dvě minuty před podáním akonitinu nebo orálně jednu hodinu před podáním akonitinu.
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Zkoušená sloučenina Dávka Inhibice %
sloučenina В | 1 mg/kg | 44,3 |
Lidokain | 4 mg/kg | 23,4 |
7. Antitremorinový účinek u myší
Myším se i.p. podá 20 mg/kg tremorinu a po 45 minutách se registruje charakteristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně 1 hodinu před podáním tremorinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VII.
Tabulka VII
Antitremorinový účinek na myších
Zkoušená sloučenina | ED50 (mg/kg) | Ther. index |
sloučenina В | 40 | 10,5 |
referenční sloučenina D | inaktivní | - |
Na zkoušení bylo použito následujících sloučenin:
Sloučenina в = 1-(4-chlorfenyl)-1-methoxy-as-triazino/6,l-а/isochinolin-5-ium-2-(1H)-id,
Referenční sloučenina D = 1-(4-chlorfenyl)-as-triazino/6,1-a/isochinoliniumbromid (příklad 5, DOS č. 3 128 386)
Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-[dibenzo[a,d] -cykloheptadien-5-ylidenJ propylamin
Lidokain = alfa-diethylamino-2,6-dimethylacetamilid.
Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepressantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 386, a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenazinu na myších a krysách.
Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučeniny podle vynálezu podstatně vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS č. 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vžorce I mají z therapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, lokálně anestetické a antitremorinové účinky.
Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných ’ případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.
Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádaném směru neomezují.
Přikladl
Příprava l-(4-chlorfenyl)-l-methoxy-as-triazino[6,1-a] isochinolin-5-ium-2-(1H)-idu
К roztoku 4,1 g (0,01 molu) 1-(4-chlorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino [б,1-a J isochinoliniumperchlorátu v 10 ml ethanolu se přidá 16 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se přidá 1,25 g (0,01 molu) dimethylsulfátu při teplotě pod 15 °C. Získá se 2,9 g požadované sloučeniny, což odpovídá výtěžku 90 %, teplota tání: 158 až 159 °C.
Příklad 2
Výroba 1-(4-fluorfenyl)-l-methoxy-as-triazino/6,l-a/-isochinolin-5-ium-2/lH/-idu
Na 4,03 g (0,01 molu) 1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino-/6,l-a/-isochinoliniumethansulfátu se v 15 ml ethanolu působí 16 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a pak se přidá při teplotě 15 °C 1,26 g (0,01 molu) dimethylsulfátu. Vyloučí se 2,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Výtěžek je 88 %, teplota tání 160 až 162 °C.
Příklad 3
Výroba l-fenyl-lmethoxy-as-triazino-/6,l-a/-isochinolin-5-ium-2-/lH/-idu
Reakce se provádí způsobem popsaným v příkladu 2. Vychází se z 3,74 g /0,01 molu) 1-fenyl-l-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino-/6,l-a/-isochinoliniumperchlorátu a získá se 2,4 g titulní sloučeniny. Výtěžek je 84 %, teplota tání 152 až 154 °C.
Claims (2)
1.
Způsob přípravy nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I (I) kde
vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II (II) kde R| má význam uvedený u obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkylačního činidla použije alkylhalogenidu riebo dialkylsulfátu.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS857465A CS264333B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU833243A HU190505B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
CS847092A CS264262B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
CS857465A CS264333B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS746585A2 CS746585A2 (en) | 1987-11-12 |
CS264333B2 true CS264333B2 (en) | 1989-07-12 |
Family
ID=25746440
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS857463A CS264268B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
CS857464A CS264269B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
CS857461A CS264267B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
CS857465A CS264333B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
CS857462A CS268676B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS857463A CS264268B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
CS857464A CS264269B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
CS857461A CS264267B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS857462A CS268676B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (5) | CS264268B2 (cs) |
-
1985
- 1985-10-18 CS CS857463A patent/CS264268B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857464A patent/CS264269B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857461A patent/CS264267B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857465A patent/CS264333B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857462A patent/CS268676B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS746485A2 (en) | 1987-11-12 |
CS264267B2 (en) | 1989-06-13 |
CS264269B2 (en) | 1989-06-13 |
CS264268B2 (en) | 1989-06-13 |
CS268676B2 (en) | 1990-04-11 |
CS746285A2 (en) | 1989-08-14 |
CS746585A2 (en) | 1987-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0310950B1 (en) | Quinoline intermediates for the synthesis of 1H-imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amimes | |
US4234725A (en) | 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole | |
US4261928A (en) | 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone | |
US4232161A (en) | 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazole | |
US3637852A (en) | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof | |
US4550114A (en) | Benzoquinolizines as α2 -adrenoceptor antagonists | |
US4209526A (en) | Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles | |
US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
CS264333B2 (en) | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives | |
US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
US4244954A (en) | Acridine compounds and methods of combatting viruses with them | |
US4505918A (en) | 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives | |
US4337252A (en) | 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use | |
US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
FI80452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
US4481200A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
FI80451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
EP0040947A1 (en) | Use of guanidines for manufacturing antidiarrhoeal medicaments and antidiarrhoeal compositions containing these guanidines | |
US4543354A (en) | Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives | |
CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
US4473572A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
CS259541B2 (cs) | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu | |
US4260616A (en) | Antimicrobial imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
US4248878A (en) | Imidazole derivatives of 1,5,6,11-tetrahydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridines | |
US4191831A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols |