CS268676B2 - Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation - Google Patents
Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS268676B2 CS268676B2 CS857462A CS746285A CS268676B2 CS 268676 B2 CS268676 B2 CS 268676B2 CS 857462 A CS857462 A CS 857462A CS 746285 A CS746285 A CS 746285A CS 268676 B2 CS268676 B2 CS 268676B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- phenyl
- mice
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 7
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 7
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 7
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 6
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- -1 buta-1,3-dienyl Chemical group 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010893 paper waste Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KLJOVDQWQVYFFR-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;quinoline Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 KLJOVDQWQVYFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy nových kondenzovaných derivátů as-triazinu (57) Způsob přípravy nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I. kde Rl představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu. B2 představuje atom vodíku, fenylskupinu nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Z představuje butá-1.3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a), vyznačující se tím. že se sloučenina obecného vzorce II, kde A představuje anion odvozený od anorganické nebo silné organické kyseliny a Ri, R2 a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s vodným roztokem anorganické báze. Sloučeniny obecného vzorce I jsou farmakologicky účinné a vykazují zejména antidepressantní a antiarrhytmický účinek.
CM kO ckO
CO kO
CM
CO
CS 268 676 B2
Vynález se týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu typu Zwitteriontů*, způsobu Jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují·
Konkrétná se vynález týká nových sloučenin obecného vzorce X
Kde βχ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu, R2 představuje atom vodíku, fenylskupinu nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a
Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a)
Pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku”, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, terč · bu tyl skupina, atd·)· Po pojmem halogen spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. .......
Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost těm sloučeninám, ve kterých R^ Představuje 4-halogen, s výhodou 4-chlorfenylskupinu nebo nesubstituovanou fenylskupinu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
kde
A představuje anion odvozený od anorganické nebo silné organické kyseliny a
R^, R2 a 2 mají shora uvedený význam,
HU 268 676 В2 nechá reagovat в vodným roztokem báze·
A představuje vhodný anorganický nebo organický anion, například halogenidový anion, jako chloridový, bromidový nebo jodidový anion nebo chloristanový, methansulfornátový, ethansulfonátový nebo p-toluensulfonátový anion atd·
Při žpůsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II s vodným roztokem báze, β výhodou anorganické báze· К tomuto účelu se může použít uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin· Beakce se může provádět ve vodném prostředí nebo v organickém rozpouštědle částečně mísitelném s vodou (například v alkanolu, aromatiokém uhlovodíku, etheru nebo esteru)· Beakce se může přednostně provádět při teplotě okolí·
Sloučenina obecného vzorce I se může popřípadě o sobě známými postupy dělit na své isomery·
Výchozí látky obecného vzorce II jsou sloučeniny známé z DOS č· 3 128 386·
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve spojení 8 vhodnými inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči· Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravit způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé· Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj· masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze)· Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci·
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče· Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla· Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla anebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový Škrob), pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd·)· Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.).
Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, podzemnioový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukosy) · Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenozní, intramuskulární nebo in trapeři tone ální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby· ~ Denní dávka účinně-pří sady obecného vzorde I. může kolísat v Širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.
Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.
1) Akutní toxicita na myších
Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 22 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V každé skupině, na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 x 12 x 12 na rozřezaném odpadním papíru při teplotě místnosti· Myši dostávají standardní stravu a vodovodní vodu ad libitum. Data toxicity se určují bitchfield-Wilcoxonovou metodou. ·
Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných suspenzí připravených za použití
0,5 karboxymethylcelulózy.
на 268 676 32
Tabulka I
Toxicita na myších
| zkoušená sloučenina | LD^q mg/kg ρ·ο· |
| Sloučenina A | 50 |
| Amitriptylin | 225 |
| referenční sloučenina D | 600 |
2) Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi na myších a krysách p.o.
Skupinám 10 myší se orálnš podá zkoušená sloučenina, načež se jim po 30 minutách intraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenazinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a 120 minutách spočítají zvířata vykazující ptosi (padání víček)·
Výsledky se vyhodnocují takto:
na základě všech naměřených dat se v každé skupině vypočítá průměrná ptose a odchylka od průměrné hodnoty kontrolní skupiny se vyjádří v % (inhxbice)· Z takto získaných dat se vypočítají hodnoty ED^q·
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce II·
Tabulka II
Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi u myší a krys
| zkoušená sloučenina | líyái ed50 | mg/kg Ther· index | Krysy ED50 mg/kg |
| sloučenina A | 1,0 | 100 | 10,6 |
| referenční sloučenina D | - 3,2 | 188 | 5,6 . |
| Amitriptylin | 12,0 | 19 | 11,50 |
3) Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší, p.o·
Každému vzířeti ze skupiny 10 myší se subkutánně podá 6 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina· Zvířata vykazující ptosi se spočítají po 60 a 120 minutách· Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška č. 2) · Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce III· ·
Ησ 268 676 В2 ' Tabulka III
Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší
| zkoušená sloučenina | BDjq mg/kg | Ther· index |
| sloučenina A | 5° | 20 |
| referenční sloučenina D | nad 120 | pod 5,0 |
| Amitriptylin | 65 | 3,45 |
4) Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys, p.o.
Každému zvířeti ze skupin 10 krys se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina· Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku· Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška 2).
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce IV.
Tabulka IV
Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys zkoušená sloučenina
| sloučenina A | 40 |
| referenční sloučenina D | 60 |
| Amitriptylin | asi 140 |
5) Potenciace toxicity yohimbinu na myších
Zkoušky še provádějí matodou podle Quintona· Skupiny zvířat po 10 myších obdrží vždy zkoušenou sloučeninu· Po jedné hodině se zvířatům podá intraperitoneálně sublethální dávka yohimbinu v množství 20 ml/kg. Po jedné a 24 hodinách se spočítají uhynulá zvířata· Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Potenciace toxicity yohimbinu zkoušená sloučenina ED^q Ther· index sloučenina A 15,0 66,7
Amitriptylin
12,5 ни 268 676 В2
6) Antiarrhytmický účinek u krys
Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a další· Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g/kg, i.p.). Ve formš injekce se zvířatům intravenosnš podá akonitin v dávce 75/Ug/kg. Pět minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu II· Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5· Zkoušená sloučenina se podává buS intravenosnš dvě minuty před podáním akonitinu nebo orálně jednu hodinu před podáním akonitinu·
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI·
Tab.ulka VI
| zkoušená sloučenina | Dávka | Inhibice % |
| sloučenina A | 1 mg/kg | 35,0 |
| Lidokain | 4 mg/kg | 23,4 |
| 7) Antitremorinový účinek u myší | ||
| Myším se i.p. podá 20 mg/kg tremorinu a po 45 minutách se registruje charakteristický třas. Zkoušené sloučeniny se podávají orálně jednu hodinu před podáním tremorinu. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VII. | ||
| Tabu | 1 к а VII | |
| Antitremorinový účinek na myších | ||
| zkoušená sloučenina | EDjq mg/kg | Ther. index |
| sloučenina A | 50 | 20 |
| referenční sloučenina D | inaktivní | - |
Na zkoušení bylo použito následujících sloučenin: Sloučenina A = 4-fenyl-4hydroxy-as-triazinoLl,6-a]-chinolin-ll-ium-3-(4H)-id Referenční sloučenina D = l-( 4-chlorfenyl )-aa-tria zinoLlje-aJ-isochinoliniumbromid (příklad 5, DOS č. 3 128 386)
Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-Ldibenzot a,d]-cykloheptadien-5-ylidenlpropylamin Lidokain = -díethylamino-2,6-dimethylacetanilid.
Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepressantní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS 3 128 386 a to jak pokud se týče absolutní dávky, tak pokud se týče therapeutického indexu při testu antagonismu vůči tetrabenazinu na myších a krysách. ’
Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin podle vynálezu podstatně vyšší než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto překvapujícího a nepředvídatelného zvýšení účinku, se spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitativně od spektra účinnosti sloučenin zveřejněných v DOS б
ни 268 676 В2 б· 3 128 386, což se projevuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce X mají z therapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, lokálně anestetické a antitremorinové účinky·
Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu· Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg· Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg·
Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení· Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují·
Příklad 1
Příprava 4-fenyl-4-hydroxy-as-triazinori ,6-a3-chinolin-ll-ium-3-(4H)-idu
К roztoku 3,6 g (0,01 molu) 4-fenyl-ae-triazinoCl,6-alchinoliniumperchloridu v ethanolu se přidá 11 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného· Vysráží se 2,5 g požadované sloučeniny, což odpovídá výtěžku 91 teplota tání 137 až 138 °C.
Příklad 2
Příprava 1,3-difenyl-l-hydroxypyrido[2 ,l-f-]as-triazin-5-ium-2-(lH)-idu
Postupuje se podle příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije l,3-difenylpyridor2,l-f]-as-triaziniumperchlorátu a reakce se provádí v reakčním prostředí tvořeném acetonitrílém místo ethanolem· Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 93 %> teplota tání: 168 až 169 °C.
Příklad 3 l-fenyl-l-hydřoxy-3-methylpyrido-/2,l-f/-as-triazin-5-ium-2/lH/-id
К roztoku 3,0 g (0,01 molu) l-fenyl-3-methylpyrido-/2,l-f/-as-triaziniumperchlorátu v acetonitrilu se přidá 11 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného· Vyloučí se 2,1 g titulní sloučeniny. Výtěžek je 87 %, teplota tání 166 až 168 °C.
Příklad 4 l-fenyl-l-dydroxy-3-t-butylpyrido-/2,l-f/-as-triazin-5-ium-2/lH/-id
К roztoku 3,6 ml (0,01 molu) l-fenyl-3-t-butylpyridoy2,l-f/-as-triaziniumperchlorótu v acetonitrilu se přidá 11 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného. Získá se 2,6 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 92 %, teplota tání 170 až 172 °C.
Příklad 5
4-( 4-fluorfenyl)-4-hydroxy-as-triazino-/l ,6-a/ -chinolin-ll-ium-3/4H/-id
К roztoku 3,75 g (0,01 molu) 4-(4-fluorfenyl)-aa-triazino-/l,6-a/-chinoliniumperchlorátu v ethanolu se přidá 11 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vyloučí se 2,5 g titulní sloučeniny. Výtěžek: 88 %, teplota tání 142 až 144 °C.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (2)
1. Způsob přípravy nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I (I) ни 268 676 В2 kde
By představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu,
R2 představuje atom vodíku, fenylskupinu nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a představuje buta-1,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce (a) (a) vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde .
A představuje anion odvozený od anorganické nebo silné organické kyseliny a
Sp R2 a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s vodným roztokem anorganické báze·
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako anorganická báze použije hy*droxidu alkalického kovu·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857462A CS268676B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833243A HU190505B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| CS847092A CS264262B2 (en) | 1983-09-20 | 1984-09-20 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857462A CS268676B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS746285A2 CS746285A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS268676B2 true CS268676B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=25746440
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857465A CS264333B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
| CS857462A CS268676B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation |
| CS857461A CS264267B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857463A CS264268B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857464A CS264269B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857465A CS264333B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Preparation method of new condensated as- triazine derivatives |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857461A CS264267B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857463A CS264268B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
| CS857464A CS264269B2 (en) | 1983-09-20 | 1985-10-18 | Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (5) | CS264333B2 (cs) |
-
1985
- 1985-10-18 CS CS857465A patent/CS264333B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857462A patent/CS268676B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857461A patent/CS264267B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857463A patent/CS264268B2/cs unknown
- 1985-10-18 CS CS857464A patent/CS264269B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS746585A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS746285A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS264269B2 (en) | 1989-06-13 |
| CS264333B2 (en) | 1989-07-12 |
| CS264267B2 (en) | 1989-06-13 |
| CS264268B2 (en) | 1989-06-13 |
| CS746485A2 (en) | 1987-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234585A (en) | 1,2-Dihydroquinoline-2-one derivatives | |
| US4829061A (en) | 1-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzoyl)homopiperazine, various derivatives thereof, processes for the preparation of these compounds, medicaments containing them, and their use | |
| US3637852A (en) | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof | |
| US5214053A (en) | Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same | |
| US20040180871A1 (en) | Anti-inflammatory compositions and methods | |
| SU990761A1 (ru) | Гидрохлориды производных 4-дифенилметилен-1-гидроксибензилпиперидина,обладающие свойством улучшать кровообращение | |
| CS268676B2 (en) | Method of as-triazine's new fussed derivatives preparation | |
| US2918407A (en) | Anti-spasmodics specific for upper gastrointestinal pain and spasm | |
| US4140770A (en) | Benzoylethers and processes for their production | |
| US4310532A (en) | Methods and piperidinyl-alkyl-benzamide composition for inhibiting H2 histamine receptors | |
| US4029790A (en) | 1-Benzoyl-2 or 4 [2-(4-phenyl-piperazino)-ethyl]-piperidines | |
| US3742056A (en) | Aromatic acet amidoxime-o-carbamates | |
| US3929803A (en) | Aryl carboxylic acids | |
| US4656175A (en) | Method of treating aggressive behavior and psychotic conditions employing 1-piperazinocarboxylates | |
| IE59660B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| CS259541B2 (cs) | Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu | |
| FI80452C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazino/6,1-a/isokinolin-5-ium-2-/1h)-id- derivat och isomerer daerav. | |
| PT92588A (pt) | Processo para a preparacao de poli-hidroxibenziloxipropanolaminas com accao beta-bloqueadora e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| CS259522B2 (en) | Method of as-triazine's condensed derivatives preparation | |
| US4539317A (en) | 4-Substituted amino-3-[3-alkylindoloamino-2-hydroxypropoxy] thiadiazoles, compositions and pharmaceutical use | |
| US3973017A (en) | Imidazothiazines, derivatives and analogues thereof | |
| US3911014A (en) | Aminophenylamidines, their production and their medicinal use | |
| PL94264B1 (cs) | ||
| US3923888A (en) | Aminophenylamidines, their production and their medicinal use | |
| US4065565A (en) | Acylhydrazones and anti-psychotic compositions thereof |