CS264269B2

CS264269B2 - Method of as-triazine's new condensed derivatives preparation

Info

Publication number: CS264269B2
Application number: CS857464A
Authority: CS
Inventors: Andras Dr Messmer; Sandos Dr Batori; Gyoergy Dr Hajos; Pal Dr Benko; Laszlo Dr Pallos; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Enikoe Szirt
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1985-10-18
Publication date: 1989-06-13
Also published as: CS268676B2; CS746585A2; CS746485A2; CS264267B2; CS746285A2; CS264333B2; CS264268B2

Description

Vynález se týká nových kondenzovaných derivátů as-triazinu typu ,,Zwitteriontů“, způsobu jejich přípravy a farmaceutických preparátů, které tyto sloučeniny obsahují.

Konkrétně se vynález týká nových sloučenin obecného vzorce I

Θ

kde

Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním atomem halogenu,

R2 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a

X představuje vodík nebo halogen.

Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto popisu, spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.

Ze sloučenin obecného· vzorce I se dává přednost těim sloučeninám, kde X představuje vodík. Dále se dává přednost těm sloučeninám obecného ‘vzorce I, kde Ri představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována v poloze 4 atomem halogenu, s výhodou 4-chlorfenylskupí.nu.

Obzvláště výhodnou reprezentativní sloučeninou spadající do rozsahu obecného vzorce I je S-chlor-l-fp-chlorfenyl^-l^-dihydro-as-triazino[6,l-a]isochinolin-5~ium-2-(lH)-id.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

kde

A představuje anion odvozený od anorganické nebo silné organické kyseliny a

Ri, R2 а X mají shora uvedený ‘význam, redukuje a na takto získanou dihydroslouCeninu se působí, popřípadě bez její meziizolace, bází.

¹ A~ představuje vhodný anorganický nebo organický anion, například halogenidový anion, jako je chloridový, bromidový nebo jodídový anion nebo chlorstanový, me thansulfonátový, ethansulfonátový nebo p.-toluensulfonátový anion, atd.

Při způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují redukcí sloučeniny obecného vzorce II, načež se .na takto vzniklý iprodukt působí, popřípadě bez meziizolace, bází. Redukce se může s výhodou provádět katalytickou hydrogenací. Jako katalyzátoru se může používat paládia, oxidu platiny, nebo ruthenia, přičemž katalyzátor může být popřípadě nanesen na nosiči. Katalytická hydrogenace se může popřípadě provádět v systému obsahujícím pufr. К tomuto účelu se s výhodou používá směsi octanu sodného a kyseliny octové. Hydrogenace se může provádět při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě a za atmosférického tlaku nebo za tlaku zvýšeného. Na získaný produkt se popřípadě bez meziizolace působí bází. Jako báze se může použít například hydroxidu, uhličitanu, hydrogenuhličitanu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé z DOS č. 3 12B 386.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které jako účinnou, složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve spojení s vhodnými inertními, pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči. Tyto přípravky se mohou připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu běžné.

Prostředky mohou být:

pevné (například tablety, kapsle, pilule, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti) nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze).

Je možno je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat:

sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob), ipojiva (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, inatriumlaurylsulfát nebo mastek )·

Inebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vájpenatý, atd.).

Vodné suspenze a elixíry vhodné pro o264269

Irální podávání mohou dále obsahovat příichutě, barviva, emulgátory, ředidla (naprííklad vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.).

Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla ((například sezamový olej, podzemnicový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd.) nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizoívány pomocí vhodného kapalného ředidla j( například roztoku chloridu sodného nebo 'glukózy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární (nebo intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.

Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a izávisí na několika faktorech, zejména na Účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.

Farmaceutická účinnost sloučenin obecného vzorce I je doložena následujícími testy.

1. Akutní toxicita na myších

Test se provádí na samcích a samicích bílých myší kmene CFLP o hmotnosti 18 až 122 g. Zkoušená sloučenina se podává orálně a zvířata se sledují po dobu 7 dnů. V (každé skupině, .na které se zkouší určitá dávka, je polovina samců a polovina samic. Zvířata se chovají v kleci z plastické hmoty o rozměrech 39 X 12 X 12 cm na rozře zaném odpadním papíru při teplotě místnosti. Myši dostávají standardní stravu a [vodovodní vodu „ad Iibitum“. Data toxicity ise určují Litchfield-Wilcoxonovou metodou.

Zkoušené sloučeniny se podávají ve formě vodných suspenzí připravených za použití 0,5 % karboxyímethylcelulózy.

(Tabulka I

Toxicita na myších

(Zkoušená	LDso mg/kg
(sloučenina	p.o.
/sloučenina E	1000
^Amitriptylin preferenční	225
[sloučenina D	600

12. Antagonismus vůči tetraben-azinové ptosi na myších a krysách p.o.

Skupinám 10 myší se orálně podá zkoušeIná sloučenina, načež se jim po· 30 minutách lintraperitoneálně podá 50 mg/kg tetrabenlazinu a v každé skupině se po 30, 60, 90 a |120 minutách spočítají zvířata vykazující (ptosi (padání víček).

Výsledky se vyhodnocují takto:

Na základě všech naměřených hodnot se v každé skupině vypočítá průměrná ptose la odchylka od průměrné hodnoty kontrolní Iskupiny se vyjádří v procentech (inhibice). |Z takto získaných dat se vypočítají hodno|ty EDso.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulice II.

(Tabulka II (Antagonismus vůči tetrabenazinové ptosi u myší a krys

Zkoušená sloučenina Myši

EDso mg/kg Ther. index (sloučenina· E20,00 (referenční sloučenina D3,2 lAmitriptylin12,00

3. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší p.o.

Každému zvířeti ze skupiny 10 myší se subkutánně podá 6 mg/kg reserpinu a pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušeKrysy EDso mg/kg

5008,1

1885,6

1911,50 ná sloučenina. Zvířata vykazující pto-si se Spočítají po 60 a 120 minutách. Vyhodnocení výsledků se provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška č. 2). Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce III.

Tabulka· III

Antagonismus vůči reserpinové ptosi u myší

Zkoušená sloučenina EDso mg/kg

40,0 nad 120 65,0

Ther. index sloučenina E referenční sloučenina D Amitriptylin

250,0 pod 5,0

3,45

4. Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys p.o.

Každému zvířeti ze skupin po 10 krysách se subkutánně podá 2,5 mg/kg reserpinu a ,pak se mu po 60 minutách orálně podá zkoušená sloučenina. Počítají se zvířata vykazující ptosi až do odeznění účinku. Vyhodnocení výsledků ses provádí způsobem uvedeným v předcházející zkoušce s ptosi (zkouška č. 2).

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce IV.

Tabulka IV

Antagonismus vůči reserpinové ptosi u krys

Zkoušená sloučenina EDso mg/kg sloučenina E 30 referenční sloučenina D 60

Amitriptylin asi 140

5. Potenciace toxicity yohimbinu na myších

Zkoušky se provádějí metodou podle Quintona. Skupiny zvířat po 10 myších obdrží vždy zkoušenou sloučeninu. Po jedné hodině se zvířatům podá sublethální dávka yohimbinu v množství 20 mg/kg (intraperitoneálně). Po· 1 a 24 hodinách se spočítají uhynulá zvířata. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.

Tabulka V

Potenciace toxicity yohimbinu

Zkoušená sloučenina sloučenina E

Amitriptylin

EDso mg/kg

10,0

12,'5

Ther. index

100

6. Antiarrhytmický účinek u krys

Zkouška se provádí modifikovanou metodou podle Marmo a dalších. Zkušební zvířata se narkotizují ethylurethanem (1,2 g na kilogram i.p.]. Ve formě injekce se zvířatům intravenózně podá,akonítin v dávce 75 <ug/kg. Pět minut po podání akonitinu se sledují změny EKG na standardním vývodu

II. Pozorované změny se hodnotí stupnicí od 0 do 5. Zkoušená sloučenina se podává buď intravenózně dvě minuty před podáním akonitinu, nebo orálně jednu hodinu před podáním akonitinu.

Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce VI.

Tabulka VI

Zkoušená sloučenina Dávka

Sloučenina E 1 mg/kg

Lidokain 4 mg/kg

Inhibice (°/o)

40,0

23,4

Na zkoušení bylo použito následujících sloučenin:

sloučenina E =

3-chlor-l- (p-chlorf enyl) -1,2-dihydro-as-triazino [ 6,1-a ] isochinolin-5-ium-2- (IH ] íd;

referenční sloučenina D =

1- (4-chlorfenyl )ras-triazino [ 6,1-a ] -isochinoliniumbromid (příklad 5, DOS číslo 3 128 386);

Amitriptylin =

N,N-dimethyl-3-(dibenzo[a,d]cykloheptadien-5-ylide.n jpropylamin;

Lidokain = alfa-diethylamino-2,6-dimethylacetanilid.

Je možno shrnout, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antidepres saintní a antiarrhytmické účinky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I je řádově vyšší, než účinnost nejúčinnější sloučeniny zveřejněné v DOS č. 3 128 386, a to jak pokud se týká absolutní dávky, tak pokud se týká therapeutického indexu při tlaku antagonismu vůči tetrabenazinu na myších a krysách.

Při zkoušce aktivity v případě reserpinové ptose je účinnost nových sloučenin podle vynálezu podstatně vyšší, než účinnost referenční sloučeniny D. Kromě tohoto přetivně od spektra účinnosti sloučenin zvebecného vzorce I odlišuje rovněž kvalitaúčinku, se spektrum účinnosti sloučenin okvapujícího a nepředvídatelného· zvýšení vuje v tom, že sloučeniny obecného vzorce I mají z therapeutického hlediska vysoce příznivé trankvilizační, analgetické, lokálně anestetické a antitremorinové účinky.

Jak již bylo uvedeno, může denní dávka sloučenin obecného vzorce I kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech daného případu. Pro ilustraci je možno uvést, že průměrná denní dávka sloučenin obecného vzorce I je asi 5 až 150 mg, která může být ve vážných případech zvýšena až na 300 mg. Denní parenterální dávka může činit asi 5 až 50 mg.

Další podrobnosti vztahující se к vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava 3-chlor-l-(p-chlorfenyl)-l,2-dihydro-,as-triazino[ 6,1-a ] isochinolin-5-ium-2-(lH)-idu

1,5 g (0,004 molu) 3-chlor-l-(p-chlorfenyl) -as-triazino [ 6,1-a j isochinoliniumperchlorátu se hydrogenuje ve směsi 0,34 g (0,0041 molu) octanu sodného a 30 iml kyseliny octové v přítomnosti 0,05 g paládia na uhlí jako katalyzátoru jedním ekvivalentem vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a přidá se 1 ml 70% kyseliny chloristé. Vysrážený produkt se odfiltruje a rozpustí v ethanolu. Hodnota pH roztoku Se nastaví na 9 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného a pak se přidá 10 ml vody. Získá se 0,13 g požadované sloučeniny ve formě krystalů. Výtěžek je 30 %, teplota tání: 110 až 113 °C (ze směsi dichlormethanu a petroletheru).

Příklad 2

Výroba 3-chlor-l-fenyl-l,2-dihydro-as-triazino [6,1-a ] isochinolin-5-ium-2 (1H) -idu

1,56 g (0,004 molu) 3-chlor-l-fenyl-as-triazlno[ 6,1-a ] isochinoliniumperchlorátu se nechá ve směsi 0,34 g (0,0041 molu) octanu sodného a 30 ml kyseliny octové reagovat v přítomnosti 0,05 g paládia na spodiu, jako katalyzátoru, reagovat s ekvivalentním množstvím vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v 5 ml acetonitrilu. Přidá se 1 ml 70% kyseliny chloristé a vzniklá usazenina se odfiltruje a rozpustí v ethanolu. Hodnota pH roztoku se 10% roztokem hydroxidu sodného nastaví na 9 a pak se přidá 10 ml vody. Získá se 1,02 g titulní sloučeniny. Výtěžek je 35 %, teplota tání 113 až 115 °C.

Příklad 3

Výroba l-(4-fluorfenyl).-l,2-dihydro-10-chlor-as-triazin-[ 6,1-a jisochinolin-5-ium-2-(lH)-idu

Postupuje se způsobem uvedeným v předcházejícím příkladu s tím rozdílem, že se vychází z 1,64 g (0,004 molu); l-(4-fluorfenyl)-10-chlor-as-triazino [6,1-a jisochinoliniumperchlorátu. Vyloučí se 0,9 g titulní sloučeniny. Výtěžek je 30 %, teplota tání 115 až 117 °C.

Claims

1. Způsob přípravy nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I kde

R2 představuje atom vodíku nebo atom halogenu a

X představuje vodík nebo halogen, vyznačující se tím, že se sloučenina obec ného vzorce II kde

A^- představuje anion odvozený od anorganické nebo silné organické kyseliny a

Ri, R2 а X mají shora uvedený význam, redukuje a na takto získanou dihydrosloučeninu se působí, popřípadě bez její meziizolace, bází.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí katalytickou hydrogenací.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použije paládiového katalyzátoru v tlumeném prostředí, přednostně v· přítomnosti octanu sodného a kyseliny octové.