CS261332B1 - Estery arylalkanových kyselin s 1.2-diglyceridy a způsob jejich výroby - Google Patents

Estery arylalkanových kyselin s 1.2-diglyceridy a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CS261332B1
CS261332B1 CS876536A CS653687A CS261332B1 CS 261332 B1 CS261332 B1 CS 261332B1 CS 876536 A CS876536 A CS 876536A CS 653687 A CS653687 A CS 653687A CS 261332 B1 CS261332 B1 CS 261332B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
general formula
methoxy
esters
diglycerides
Prior art date
Application number
CS876536A
Other languages
English (en)
Other versions
CS653687A1 (en
Inventor
Jiri Svoboda
Jaroslav Palecek
Jiri Mostecky
Original Assignee
Jiri Svoboda
Jaroslav Palecek
Jiri Mostecky
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiri Svoboda, Jaroslav Palecek, Jiri Mostecky filed Critical Jiri Svoboda
Priority to CS876536A priority Critical patent/CS261332B1/cs
Publication of CS653687A1 publication Critical patent/CS653687A1/cs
Publication of CS261332B1 publication Critical patent/CS261332B1/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Estery arylalkanových kyselin s 1,2- -diglyceridy obecného vzorce I, kde R značí uhlíkatý řetězec nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny obsahující 11 až 19 atomů uhlíku, R1 značí vodík nebo methyl, Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy-2-naftyl-, 2- -fluor-4-bifenyl- nebo /1-(4-chlorbenzoyl)- -5-methoxy-2-methylíndol-3-yl/-skupinu, patří do skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv. Způsob jejich výroby spočívá v tom, že se na substituované arylalkanové kyseliny obecného vzorce II, kde Ar a Rl mají shora uvedený význam, ve formě halogenidu působí 1,2-diglyceridem obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, při teplotě 0 až 50 °C v prostředí terciárního aminu s výhodou pyridinu, triethylaminu, ethyldiisopropylaminu popřípadě za přítomnosti katalytického mnžoství 4-dimethylamino- nebo 4-dibutylaminopyridinu po dobu 1 až 12 hodin, načež se po zředění reakční směsi vodou, případně po předchozím oddestilováni rozpouštědla za sníženého tlaku, izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem produkt obecného vzorce I.

Description

Vynález se týká esterů arylalkanových kyselin s 1,2-diglyceridy obecného vzorce I,
RCOOCH
I 2
RCOOCH
ArCHCOOCH, íl1 (I) kde R značí uhlíkatý řetězec nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny obsahující 11 až 19 atomů uhlíku, r' značí vodík nebo methyl
Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy-2-naftyl-, 2-fluor-4-bifenylyl- nebo /1-(4-chlorbenzoyl) -5-n\ethoxy-2-methylindol-3-yl) -skupinu.
Uvedené estery obecného vzorce I patří do skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv (Čs. farmacie 29, 309 (1980); Chronicles of Drugs Discovery, J. Wiley, New York 1981; J. Pharm Sci, 73, 579 (1984)). V řadě případů bylo prokázáno, že estery 2-arylalkanových kyselin vykazují vyšSÍ analgetickou a protizánětlivou účinnost než volné kyseliny. NSR pat. spis Ger. Offen. 3 043 712 chrání ftalidylestery arylalkanových kyselin jako ftalidyl-3-(4-isobutylfenyl) propionát, ftalidyl-d-2-(6-methoxy-2-naftyl)propionát, ftalidyl-2-(3-benzoylfenyl)propionát a další. Tyto látky vykazují prokazatelně vyšší protizánětlivou a analgatickou účinnost než odpovídající matečné kyseliny, a to i v lékových formách. Ve švýcarských patentních spisech 579 051 a 594 625 jsou chráněny (2-pyridyl)methyl-, (3-pyridyl)methyl-, (4-pyridyl)methyl-, 3-(4-pyridyl)propylestery kyseliny o-(2,6-dichloranilino)fenyloctové a dalších příbuzných kyselin, které vedle protizánětlivých a analgetických účinků se osvědčily jako filtry proti nebezpečnému krátkovlnnému slunečnímu zářeni. Zvláště výrazná analgetická účinnost (Euro pat. spis 166 135) byla prokázána u /4-(2-hydroxy-2-propyl)-1-(cyklohexen-l-yl/methylesteru kyseliny 2-(6-methoxy-2-naftyl)propionové, který mimoto vykazuje 3krát vyšší toleranci na gastrointestinální trakt. V belg. pat. spise 887 460 jsou chráněny estery polyethylenglykolů s arylpropionovými kyselinami se srovnatelnou účinností matečných kyselin, ale s protrahovanými účinky. Do stejné skupiny přísluší i 2,3,4,6-tetraacetyl-l-/2-(4-isobutylfenyl)propionyl/-beta-D-glukopyranosa a 2,3,4,6-tetraacetyl-l-/2-(6-methoxy-2-naftyl)propionyl/-beta-D-glukopyranosa (Indián, J. Chem., Séct. Β 25B, 337 (1986)). Dalši terapeutické použiti (Euro pat. 70 717) nalezly také při léčení akutního respiračního syndromu.
V poslední době (Folia pharmacol. japon. 88, 33-40, 77-84 a 205-213 (1986)) byly do klinické praxe zavedeny nové estery 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-3-methylindol-3-yloctové kyseliny s protizánětlivou účinností volné kyseliny (léčivo indomethacin), ale s podstatně nižším ulcerogenním účinkem (1/7 až 1/10 indomethacinu) vedle menšího inhibičního účinku na biosyntézu prostaglandinů.
Způsob výroby esterů arylalkanových kyselin s 1,2-diglyceridy obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, Že se na snadno dostupné substituované arylalkanové kyseliny obecného vzorce II
ArCHCOOH (II)
R1 kde Ar a r' mají shora uvedený význam, ve formě halogenidů působí 1,2-diglyceridem obecného vzorce III!
RCOOyHj
RCOOCH (III) ho<!:h2 kde R má shora uvedený význam, za míchání při teplotě reakční směsi 0 až 50 °C v prostředí terciárního aminu s výhodou pyridinu, triethylaminu, ethyldiisopropylaminu, popřípadě za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylamino-, nebo 4-dibutylaminopyridinu po dobu 1 až 12 hodin. Průběh reakce
je možné sledovat'pomocí chromatografických metod, zvláště pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se reakční směs zředí vodou, případně po předchozím odpaření části rozpouštědla za sníženého tlaku, vodná fáze se extrahuje organickým rozpouštědlem jako dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo toluen, spojené organické podíly se promyjí zředěným roztokem minerální kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, vysuší a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Získá se ester obecného vzorce I.
Vynález a jeho účinky jsou demonstrovány na několika příkladech.
Příklad 1
Směs 5,4 g kyseliny obecného vzorce II, kde Ar značí 4-isobutylfenyl, I? značí CHg,
6,2 g thionylchloridu v 50 ml toluenu byla zahřívána 3 hodiny k varu, odpařena k suchu a zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml pyridinu. Tento roztok byl během 30 minut přikapán za míchání k roztoku 10 g alkoholu vzorce III, kde R značí alkyl C15H31' ve 20 ml pyridinu při 0 °C. Pak byla směs míchána 6 hodin při 20 °C, rozložena ledovou vodou, promyta 3x 100 ml 1,2-dichlorethanu. Organický roztok byl promyt vodou, 5 % hmot. kyselinou sirovou, 5 % hmot. NaOH, vodou a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií. Bylo získáno 9,3 g (70 %) glyceridu obecného vzorce I, kde Ar,
R1 a R mají výše uvedený význam, teploty tání 44 až 46 °C. NMR spektrum (CDClj, delta): 0,88 t (CH3), 1,26 s (CH2), 1,50 d (CH3), 1,63 m (CH2), 1,84 m (CH), 2,25 t (CH2), 2,30 t (CH2), 2,44 d (CH2), 3,70 q (CH), 4,08 m, 4,23 m, 4,30 m (CHp, 5,24 m (CH), 7,09 d a 7,18 d (jádro).
Příklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1 bylo z 6,5 g kyseliny obecného vzorce II, kde Ar značí 2-fluor-4-bifenylyl, R1 = CH3, 6,2 g thionylchloridu v toluenu připraven odpovídající chlorid, který byl rozpuštěn ve 20 ml CH2C12· Roztok byl za míchání při 0 °C přikapán ke směsi 10 g alkoholu vzorce III, kde R značí uhlíkatý zbytek 4 g trlethylaminu, 0,1 g
4-dimethylaminopyridinu a 30 ml CH2C12· Po 3 hodinách byla reakční směs rozložena vodou a zpracována jako v přikladu 1. Bylo získáno 9,1 g (65 %) esteru obecného vzorce I, kde Ar značí 2-fluor-4-bifenyl, R^ = CH3 a R = C^^Hj^, teploty tání 46 až 48 °C. NMR spektrum (CDC13, delta): 0,88 t (CHj) , 1,26 s (CH.,) , 1,54 d (CH3>, 1,60 m (CH2) , 2,25 m (CH2), 3,77 q (CH), 4,11 m, 4,21 m, 4,31 m (CHj), 5,28 m (CH), 7,10 až 7,55 m (jádro).
Příklad 3
Stejným způsobem jako v přikladu 1 byl z 3,45 g kyseliny obecného vzorce II, kde Ar značí 6-methoxy-2-naftyl, F? = CH3, 2,7 g thionylchloridu v toluenu připraven chlorid, který byl rozpuštěn v CH2C12· Roztok byl za míchání při 0 °C přikapán ke směsi 6,21 g alkoholu vzorce III, kde R značí uhlíkatý zbytek olejové kyseliny, tj. ois-8-heptadecenyl, 2,5 g ethyldiisopropylaminu, 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu v 50 ml dichlormethanu. Po 3 hodinách byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 5,7 g (68 %) esteru obecného vzorce I, kde Ar značí 6-methoxy-2-naftyl, R1 = CH3 a R značí uhlíkatý zbytek cis-8-heptadecenyl, jako olej. NMR spektrum (COClj, delta): 0,88 t (CHj), 1,26 s (CHj), 1,53 d (CHj), 1,58 m (CH2), 2,25 t (CH2) , 2,30 t (CH.,) , 3,75 q (CH) , 3,98 s (OCH3) , 4,10 m, 4,21 m, 4,30 m (CH2), 5,28 m (CH), 5,39 m (CH=CH), 7,08 až J,74 m (jádro).

Claims (2)

  1. předmEt vynálezu
    1. Estery arylalkanových kyselin s 1,2-diglyceridy obecného vzorce I,
    RCOOCH,
    I 2
    RCOOCH
    I
    ArCH-COOCH, (1) <1
    R kde R značí uhlíkatý řetězec nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny obsahující 11 až 19 atomů uhlíku, značí vodík nebo methyl,
    Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy-2-naftyl-, 2-fluor-4-bifenylyl-, nebo /l-(4-chlor benzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl/-skupinu.
  2. 2. Způsob výroby esterů arylalkanových kyselin s 1,2-diglyceridy obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačený tím, že se na substituované arylalkanové kyseliny obecného vzorce II
    ArCHCOOH (II) kde Ar a R^ mají shora uvedený význam, ve formě halogenidu působí 1,2-diglyceridem obecného vzorce III
    RCOOCH,
    I 2
    RCOOCH (III)
    HOCH 2 kde R má shora uvedený význam,.
    při teplotě 0 až 50 °C v prostředí terciárního aminu s výhodou pyridinu, triethylaminu, ethyldiisopropylaminu popřípadě za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylamino- nebo 4-dibutylaminopyridinu po dobu 1 až 12 hodin, načež se po zředění reakční směsi vodou, případ ně po předchozím oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem produkt obecného vzorce I.
CS876536A 1987-09-10 1987-09-10 Estery arylalkanových kyselin s 1.2-diglyceridy a způsob jejich výroby CS261332B1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS876536A CS261332B1 (cs) 1987-09-10 1987-09-10 Estery arylalkanových kyselin s 1.2-diglyceridy a způsob jejich výroby

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS876536A CS261332B1 (cs) 1987-09-10 1987-09-10 Estery arylalkanových kyselin s 1.2-diglyceridy a způsob jejich výroby

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS653687A1 CS653687A1 (en) 1988-06-15
CS261332B1 true CS261332B1 (cs) 1989-01-12

Family

ID=5412639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS876536A CS261332B1 (cs) 1987-09-10 1987-09-10 Estery arylalkanových kyselin s 1.2-diglyceridy a způsob jejich výroby

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS261332B1 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS653687A1 (en) 1988-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1265517A (fr) DERIVES DE L&#39;ACIDE .alpha.-[OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7, 7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5] PHENYL ACETIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION THERAPEUTIQUE
EP0001534B1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
Zhuang et al. One-pot efficient synthesis of aryl α-keto esters from aryl-ketones
NO163619B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler.
Ubukata et al. Absolute configuration of tautomycin, a protein phosphatase inhibitor from a streptomycete
JPS5962555A (ja) ω−アミノ酸誘導体
DE4325204C2 (de) Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH641798A5 (fr) Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese.
EP0418933A1 (fr) Dérivés d&#39;alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires
Teimouri et al. Water-controlled selectivity switch in a multicomponent reaction: One-pot stereoselective synthesis of (acyloxymethylidene) chromonyl-furochromones and amido-(acyloxymethylidene) chromones
CS261332B1 (cs) Estery arylalkanových kyselin s 1.2-diglyceridy a způsob jejich výroby
FR2634766A1 (fr) Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
LU87719A1 (fr) Derives di-substitues des n,n&#39;-ditrimethoxybenzoyl piperazines,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant
FR2514355A1 (fr) Derives de biphenyl alcoyl carboxylates, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
CS263920B1 (cs) Estery arylaikanových kyselin s 1,3-diglyeeridy a způsob jejich výroby
PT768296E (pt) Processo para a preparacao de carboxilatos beta-trifluorometilados alfa beta.insubstituidos
FR2468574A1 (fr) Derives de l&#39;acide 4-chlorobiphenylalcoxy-acetique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH03115274A (ja) β―ラクトン誘導体及びこれを含有する高コレステロール血症治療薬
EP0078765A1 (fr) Dérivés de p-acylaminophénol à effet thérapeutique, procédé pour leur préparation, et composition à effet thérapeutique contenant lesdits dérivés à titre d&#39;ingrédients pharmacologiquement actifs
FR2595359A1 (fr) Nouveaux derives du benzo(4, 5)cyclohepta(1,2-b)thiophene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
Okunrobo et al. Ring opening of 1-phthaloylimido-[4-(2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] alkyl derivatives: synthesis, analgesic and anti-inflammatory properties of products
CH601228A5 (en) Antiinflammatory indomethacin esters active topically and orally
SU943240A1 (ru) Способ получени производных 10-окси-10н-пиридо [2,3- @ ХРОМЕНОВ
FR2598409A1 (fr) Composes chimiques