CS261014B1 - Způsob výroby sterilních nebo mikrobiálně nezávadných mastí a čípků - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby sterilních nebo mikrobiálně nezávadných mastí a čípků na bázi bezvodého lipofilního základu, s obsahem síranu neomycinu. Výroba spočívá v tom, že se síran neomycinu, s výhodou s velikostí částic substance 10 až 40 am, disperguje v části roztaveného základu, například v 10 až 20 % hmot. z celkového množství a zahřívá na teplotu 80 až 100 °C po dobu 50 až 70 min, po ochlazení na teplotu 35 až 50 °C se za stálé homogenizace přidává zbývající část základu s přísadou další účinné látky nebo látek, načež se za pokračující homogenizace směs ochladí na teplotu místnosti, tj. 15 až 25 °C. Vyrobené čípky a masti plně vyhovují pro léčebné použití a odpovídají požadavkům podle CsL 3.

Description

Vynález se týká způsobu výroby sterilních nebo mikrobiálně- nezávadných mastí a čípků s obsahem síranu neomycinu, na bázi bezvodého lipofilního základu.

Jak je známo, je síran neomycinu účinnou složkou klinicky používaných a hromadně vyráběných přípravků, zejména kožních a očních mastí nebo čípků. Tyto přípravky se aplikují pro svůj protiinfekění (antimikrobni) účinek, a mohou obsahovat i další antibiotika (zink-baoitracin, polymyxin B, gramicidin apod.), popřípadě i účinné látky jiného charakteru, například kortikosteroidy. Obečně požadovanou vlastností těchto přípravků je mikrobiologická nezávadnost nebo sterilita. Mikrobiologická nezávadnost je požadována proto, že přípravky přicházejí do styku i s otevřenou ranou a není tedy žádoucí, aby odhalená tkáň byla vystavena případné sekundární infekci. Sterilitu mastových a čípkových základů je možno zajistit vhodnými technologickými zásahy, například teple; podobně je tomu při zajištování sterility tub pro masti a teplem lepitelných fólií pro čípky.

U síranu neomycinu komplikuje situaci skutečnost, že výrobci tohoto antibiotika nejsou vždy schopni zajistit jeho sterilní kvalitu; občas se může stát, že původně sterilní substance je znečištěna mikrobiální kontaminací, mimo vlastní spektrum účinnosti. Z uvedených důvodů se podle požadavku CsL 3 u každé dodávky substance kontroluje mikrobiologická nezávadnost, a to kultivací vzorku na masopeptonovém agaru, při .teplotě 20 °C, po dobu 3 až 5 dnů. Nejčastěji se objevují kontaminace blíže neidentifikovanými tyčinkovitými mikroby. Protože každá kontaminace substance síranu neomycinu je podle lékopisnýoh kritérií nepřípustná, je nutno ji odstranit nebo zneškodnit před dalším zpracováním substance do lékové formy.

Dosud běžně používané sterilizační metody se však u kontaminované substance síranu neomycinu projevily jako nevhodné, popřípadě nepoužitelné. Po sterilizaci etylenoxidem zůstávají v substanci rezidua (Ophtalmica, sv. 1, str. 343, 1975; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart; L. H. Sutaria, F. H. Williams, Pharm. J. 186, 311, 1961; H. Klaushofer, M. Nekola, Pharm. Ind. 34, 359, 1962). U očních mastí je zdůrazňováno přímé nebezpečí reziduí ethylenoxidu v oku, jež způsobuji jeho poškození (Mc Donald, Kasten, Bull. Parent. Drug, Assoc. 27, 153, 1973). Rovněž sterilizace gama-zářením je nevhodná, protože snižuje biologickou účinnost neomycinu.

Dalši metody se týkají dekontaminace síranu neomycinu ve vodném roztoku, a to zahříváním v přítomnosti baktericidních látek na teplotu 98 až 100 °C po dobu 30 min. Rovněž je možno filtrovat vodný roztok síranu neomycinu přes sterilní filtr (Extra Pharm. Martindale,

28. vyd., str. 1 188, 112-f). Jelikož pro aplikaci síranu neomycinu v mastech nebo čípcích je přítomnost i minimálního množství vody nežádoucí pro možnost rychlého rozkladu (ztráty účinnosti), nejsou jmenované metody v oboru výroby mastí a čípků s obsahem síranu neomycinu a další účinné látky nebo látek použitelné.

Úkolem vynálezu bylo vyvinout takový způsob dekontaminace síranu neomycinu při výrobě mastí a čípků, který by byl spolehlivý, technologicky nenáročný a nevnášel do složení přípravků cizí, nežádoucí pomocné látky (například vodu) a který by zároveň plně vyhovoval novodobým zásadám uplatňovaným při průmyslové výrobě léčiv, zejména mikrobiologické nezávadnosti (zásady tzv. správné výrobní praxe podle požadavků Světové zdravotnické organizace). Tento úkol se podařilo vyřešit nalezením vhodných opatření a podmínek, které bylo možno použít při běžné technologii masti a čípků a zařadit harmonicky a nenásilně do sledu jednotlivých výrobních operací.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby sterilních nebo mikrobiálně nezávadných mastí a čípků s obsahem síranu neomycinu dispergaci účinné složky v mastovém či čípkovém základu, homogenizaci a po přidání další účinné látky, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se síran neomycinu nejprve disperguje v méně než 1/3 z celkového množství mastového nebo čípkového základu při teplotě 80 až 100 °C, disperze se udržuje při této teplotě po dobu 50 až 70 min, po ochlazení na teplotu 35 až 50 °C se přidává za stálé homogenizace zbývající část mastového základu, obsahující další účinnou látku nebo látky, načež se za pokračující homogenizace směs ochlazuje na teplotu 15 až 25 °C.

Účelně se při způsobu podle vynálezu používá k dispergaci síranu neomycinu 10 až 20 % hmot. z celkového množství maskového nebo čípkového základu a substance síranu neomycinu s velikostí části 10 až 40 ^um.

Provedení způsobu podle vynálezu je velmi jednoduché a je zařazeno logicky na začátek výrobního procesu, kdy se obvyklá úvodní fáze, tj. homogenizace, resp. tavení jednotlivých složek lipofilního základu, uskutečňuje nejprve s částí celkového množství, při experimentálně nalezené optimální, teplotě a po optimální dobu, za současné dekontaminace síranu neomycinu, který se v této části základu disperguje najednou. V tomto stupni se sice výrobní cyklus o něco prodlouží, ale toto prodloužení je v pozitivním smyslu mnohonásobně překonáno tím, že u výsledného výrobku, tj. masti nebo čípku, je spolehlivě zaručena mikrobiální nezávadnost.

V dalších fázích se pak výrobní proces ukončuje podle obvyklého reglementu, pro ten který přípravek, bez dalších mimořádných zásahů.

vypracovaného

Jak ukázaly výsledky pokusů při vyhledávání podmínek pro způsob výroby podle vynálezu, je optimální teplota a doba pro dosažení požadovaného efektu kolem 90 °C a 1 h, což je teplota a doba, při které neomycin zůstává dostatečně stabilní a popřípadě přítomná kontaminace je spolehlivě zneškodněna. Zahřívání při vyšší teplotě po kratší dobu nebo naopak při nižší teplotě po delší dobu, je sice možné, ale není ani účelné ani potřebné, a to jednak pro nebezpečí rozkladu účinné látky a jednak pro zbytečnou spotřebu energie a prodloužení výrobní doby.

V tabulce č. 1 je uveden vliv teploty a trvání dekontaminace na biologickou účinnost síranu neomycinu dispergovaného v mastovém základu.

Tabulka 1

Teplota las v min

Biologická účinnost v

70 101,0

70 101,0

60 100,9

65 100,8

100 60 101,3

Výsledky jsou v mezích povolené normy při nadsazení síranu neomycinu o 15 % hmot. nad deklarované množství. Toto nadsazení se podle běžné dlouholeté výrobní praxe používá při výrobě dermálních přípravků obsahujících neomycin.

Výsledky kontroly mikrobiologické nezávadnosti přípravků vyrobených způsobem podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce č. 2 (teplota 90 °C, doba 1 h). Kontrola byla provedena metodou podle GsL 3, popsanou vpředu.

Tabulka2

Přípravek podle Počet zkoušených šarží Počet vyhovujících šarží příkladu

13 13

3 3

5 5

6 6

Opatření způsobu podle vynálezu se při své jednoduchosti projevila jako velmi účinná, schopná likvidovat občas se vyskytující nepřípustnou kontaminaci substance síranu neomycinu např. gramnegativní tyčinky, jak o tom již byla zmínka výše; umožňují zpracování takových substancí síranu neomycinu, které by bylo nutno na základě kontrolního testu pozastavit, popřípadě z výroby vyřadit.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují. Množství jednotlivých složek jsou uvedena ve hmotnostních procentech.

Přiklad 1

Oční mast I

Složení:

Lanolin

Parafin tekutý Síran neomycinu Zlnk-bacitracin Vazelína bílá

10,00

10,00

0,38

0,55 ad 100,00

Pracovní postup:

Za stálého mícháni se do 1/5 až 1/10 celkového množství roztaveného mastového základu při teplotě 90 °C suspenduje síran neomycinu s velikostí částic 10 až 40 ^m a směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 1 h. Opět za stálého míchání se ochladí na teplotu 40 °C a přidá se zbytek základu, do kterého se předem vmíchá zink-bacitracin a homogenizuje se za pozvolného chlazení na teplotu místnosti (15 až 25 °C).

Příklad 2

Oční mast II

Složení:

Lanolin

Parafin tekutý Síran neomycinu Zink-bacitracin Hydrokortisonacetát Vazelína bílá

12,00 8,00 0,38 0,55 0,50 ad 100,00

Pracovní postup:

Jako v příkladu 1; hydrokórtisonacetát se vmíchá spolu se zink-bacitracinem do zbytku základu.

Příklad 3

Kožní mast

Složení:

Lanolin 23,00 Cetylalkohol 2,00 Vosk bílý 2,00 Ceresin bílý 2,50

Síran neomycinu

Zink-bacitracin

Vazelína bílá

Pracovní postup jako v příkladu 1.

Příklad 4

Veterinární vaginální čípky

Složení:

Karbachol

Síran neomycinu

Zink-bacitracin

Diethylstilbestrol

Čípkový základ (ester glycerolu s kys. laurovou a stearovou)

0,38

0,55 do 100,00

0,07

16,42

6,57

0,45 do 100,00

Pracovní postup: jako v příkladu 1; zhomogenizovaná směs všech složek se zpracuje do tvaru čípků.

Všechny mastě i čípky, připravené podle příkladu 1 až 4 způsobem podle vynálezu, byly sterilní nebo mikrobiálně nezávadné a plně vyhovovaly požadavkům, které na ně klade ČsL 3.

Claims (3)

1. Způsob výroby sterilních nebo mikrobiálně nezávadných mastí a čípků na bázi bezvodého lipofilního základu, s obsahem síranu neomycinu, dispergaci účinné složky v mastovém či čípkovém základu, a po přidání další účinné látky homogenizací, vyznačující se tím, že se síran neomycinu nejprve disperguje v méně než 1/3 z celkového množství masfcového základu nebo čípkového základu při teplotě 80 až 100 °C, disperze se udržuje při této teplotě po dobu 50 až 70 min, po ochlazení na teplotu 35 až 50 °C se přidává za stálé homogenizace zbývající část maskového nebo čípkového základu, obsahující další účinnou látku nebo látky, načež se za pokračující homogenizace směs ochlazuje na teplotu 15 až 25 °C.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se k dispergaci síranu neomycinu používá 10 až 20 % hmot. z celkového množství maskového nebo čípkového základu.

3. Způsob podle bodu 1 a 2 vyznačující se tím, že se používá substance síranu neomycinu s velikostí částic 10 až 40 ^um.