CS260095B1

CS260095B1 - (e)-11-(3-methylaminopropylidene)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine-2-carbonitrile and its oxalate

Info

Publication number: CS260095B1
Application number: CS873858A
Authority: CS
Inventors: Karel Sindelar; Miroslav Protiva; Martin Valchar; Natasa Dlohozkova
Original assignee: Karel Sindelar; Miroslav Protiva; Martin Valchar; Natasa Dlohozkova
Priority date: 1987-05-27
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1988-11-15
Also published as: CS385887A1

Description

Vynález se týká (E)-11-(3-metylaminopropyliden)-6, ll-dihydrodibensío/b,e/thiepin-2-karbonitrilu vzorce I

ch₂nhch₃ a jeho oxalátu.

Látka vzorce I, která byla testována biochemicko-farmakologiekými metodami ve formě svého hydrogenoxalátu, naznačuje vlastnosti potenciálního antidepresiva poněkud neobvyklého profilu účinnosti. Zatímco v podstatě postrádá antireserpinové a centrálně tlumivé o

efekty v testech in vivo, vykazuje vysokou afinitu k vazebným místům / H/imipraminu v hypothalamu krysího mozku. Tato afinita je vyjádřena střední inhibiční koncentrací

IC^° = 17,49 nM (/²H/imipramin použit v koncentraci 4 nM) . Tato afinita je značně selektivní, o protože inhibice vazby 4 nM / H/desipraminu v téže mozkové struktuře je daleko slabší;

IC₅₀ = 1 967 nM.

Selektivita tohoto typu naznačuje, že látka vzorce I je inhibitorem zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu v mozku, což je považováno za předpoklad jednoho typu antidepresivní účinnosti. Podobně jako jiná tricyklická antidepresiva, vykazuje látka vzorce 1 centrální anticholinergní působení, které se projevuje značnou afinitou k muskarinovým receptorům v mozku krys. Jako ligandu bylo použito 0,5 nM /H/ohinuklidylbenzilátu; střední inhibiční koncentrace látky vzorce I vůči vazbě tohoto ligandu je vyjádřena hodnotou = 347 nM.

V dávce 10 mg/kg p.o. látka neovlivňuje likomotorickou aktivitu myší v testu podle Dewse. V dávce 25 mg/kg p.o. nemá signifikantní antireserpinový účinek v testu ptosy u myší a v dávce 50 mg/kg p.o. neinhibuje signifikantně tvorbu žaludečních vředů u krys vyvolávanou reserpinem. I.átku je tedy tedy možno charakterísovat jako atypické antidepresivum.

Látka vzorce I je přístupná syntézou používající látek vzorců II až VI

II, III,	r^a R¹ 1	= Br, = Br,	R - R² 2	= ch₃= cooc₂h₅
iv,	R	= Br,	R «	= H
V, VI,	R¹ R¹	= Br, = CN,	R² = R² --	« CO(CH₂)₃OH = CO(CH,),OH

, s vyznačeným významem substituentů R a R jako látky výchozí a jako meziproduktů. Výhozí látkou je (Ε)-N,M-dimetyl-3-(2-brom-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylamin vzorce II, jehož příprava jako homogenního trans-isomeru byla popsána v čs. autorském osvědčení 247 593.

Reakcí této látky s chlormravenčanem etylnatým ve vroucím benzenu se dosáhne parciální demethylace, jejímž produktem je olejovitý karbamát vzorce III. Ten lze použít k .další práci bez charakterisace a v surovém stavu se zpracuje hydrolýzou vroucím velmi koncentrovaným, s výhodou 40 až 50% roztokem hydroxidu draselného v etanolu. Ve vysokém výtěžku se získá olejovitý N-metyl-3-(2-brom-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylamin vzorce IV, který poskytuje krystalický hydrochlorid a jehož ^H MNR spektrum potvrzuje, že (E)-konfigurace zůstala při provedených transformacích zachována. Z krystalického hydrochloridu vodným amoniakem uvolněná base IV se potom podrobí působení butyrolaktonu ve vroucím xylenu za'přítomnosti 2-pyridonu.

Ze získané směsi se chromatografií na silikagelu isoluje surový 4-hydroxybutyramidoderivát vzorce V, s kterým se provede reakce s kyanidem měánatým v hexametylfosfortriamidu při 150 °C. Získaný surový meziprodukt vzorce VI se opět přečistí chromatografií a bez charakterisaoe se podrobí Šetrné hydrolýze zředěnou kyselinou sirovou v dioxanu při teplotě 90 °C. Chromatografií surového produktu na kysličníku hlinitém se získá žádaná base vzorce I, která je olejovitá a jejíž NMR spektrum naznačuje, že sestává převážně z (E)-isomeru a je jen z malé části kontaminována (Z)-isomerem.

Neutralisací dihydrátem kyseliny oxalové v etanolu poskytuje krystalický hydrogenoxalát, který byl identifikován jako hemihydrát tající při 202 až 204 °C. Další podrobnosti postupu přípravy látky vzorce I uvádí příklad:

Roztok 12,6 g (E)-N,N-dimetyl-3-(2-brom-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu (literatura citována) ve 40 ml benzenu se přikape za míchání při 75 °C k roztoku 4,73 g chlormravenčanu etylnatého ve 20 ml benzenu a směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se směs promyje vodou, zfiltruje se, promyje se 50 ml 10% kyseliny sírové a znovu vodou.

VysuSí se pevným hydroxidem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek (12,57 g surové látky vzorce III) se přidá k roztoku 9,0 g hydroxidu draselného v 11 ml etanolu a směs se za míchání zahřívá 2 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 125 až 130 °C. Po ochlazení se směs zředí 50 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se protřepe s 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, čímž se basický produkt převede do vodné fáze.

Kyselá vodná vrstva se zalkalisuje mírným přebytkem 20% roztoku hydroxidu sodného a produkt se isoluje extrakcí benzenem.

Extrakt se vysuSí bezvodým uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 8,3 g (68 %) prakticky homogenního (olejovitého) (E)-N-metyl-3-(2-brom-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu (IV), který se rozpustí v etanolu a přídavkem mírného přebytku roztoku chlorovodíku v etheru se převede na hydrochlorid (7,52 g) . Krystalisací této látky z etanolu se získá zcela čistý produk tající při 264 až 268 °C. Vodným amoniakem se uvolni zcela čistá base, která se isoluje extrakcí etherem a použije do dalšího stupně.

Směs 9,65 g předešlé base vzorce IV, 5,7 g 2-pyridonu (Cava Μ. P., Bhattacharyya N. K., J. Org. Chem. 23.» ¹ 287, 1958) , 13 ml butyrolaktonu a 50 ml xylenu se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje a filtrát se rozdělí třepáním mezi benzen a zředěný vodný amoniak. Benzenová fáze se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g silikagelu. Méně polární komponenty směsi se vymyjí benzenem a potom chloroformem. Směsi chloroformu a etanolu se eluje 10,0 g surového hydroxyamidu vzorce V, který se rozpustí ve 20 ml hexametylfosfortriamidu, přidá se 4,5 g kyanidu mědného a směs se za míchání v dusíkové atmosféře zahřívá 12 h na 150 °C. Po ochlazení se rozdělí třepáním mezi benzen a zředěný vodný amoniak, benzenová fáze se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří.

Zbytek se chromatografuje na sloupci 300 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) Z chloroformové frakce se získá 3,85 g homogenního oleje, který odpovídá kyanoamidu vzorce VI. Bez charakteristisace se podrobí hydrolýze. Rozpustí se ve 100 ml dioxanu, přidá se 100 ml 10% kyseliny sírové a směs se zahřívá 4 h na 90 °C. Dioxan se odpaří, kyselý vodný roztok se promyje benzenem a zalkalisuje vodným amoniakem. Uvolněná base se extrahuje benzenem a zbytek po odpařeni benzenu se chromatografuje na 100 g kysličníku hlinitého (neutrální, aktivita II). Benzenem a potom chloroformem se eluuje 2,24 g (27 %) olejovité base vzorce I.

Neutralizací dihydrátem kyseliny oxalové v etanolu poskytuje 2,15 g hydrogenoxalátu, který krystalizuje z etanolu jako hemihydrát; t.t. 202 až 204 °C. NMR spektrum base, uvolněné z čistého oxalátu, dokládá, že jde o téměř čistý (E)-isomer; příměs (Z)-isomeru je nepatrná.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU (E)-11-(3-metylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-2-karbonitril vzorce I a jeho oxalát.

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs