CS259878B2 - Method of additive salt preparation with acid derived from 2(/2-aminoethyl/thiomethyl)-5-dimethylaminomethyl furane - Google Patents
Method of additive salt preparation with acid derived from 2(/2-aminoethyl/thiomethyl)-5-dimethylaminomethyl furane Download PDFInfo
- Publication number
- CS259878B2 CS259878B2 CS853160A CS316085A CS259878B2 CS 259878 B2 CS259878 B2 CS 259878B2 CS 853160 A CS853160 A CS 853160A CS 316085 A CS316085 A CS 316085A CS 259878 B2 CS259878 B2 CS 259878B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- base
- acid addition
- dimethylaminomethyl
- addition salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 title abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 41
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- MOMRWKLLGUQTFY-UHFFFAOYSA-N [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methyl hydrogen sulfate Chemical compound S(=O)(=O)(OCC=1OC(=CC1)CN(C)C)O MOMRWKLLGUQTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-Furanmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CO1 ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 (5-dimethylaminomethyl) -2-furylmethyl Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NESLOYMMIUOLMU-UHFFFAOYSA-N 1-n'-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical group CNC(N)=C[N+]([O-])=O NESLOYMMIUOLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDILASZIABWOY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCSCC1=CC=CO1 ZZDILASZIABWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCTWUFHIQYYHA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O VCCTWUFHIQYYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYPZOIXCWYNTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 MHYPZOIXCWYNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDUNGKPTORWBE-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]-1-n'-methyl-2-nitrobut-1-ene-1,1-diamine Chemical group CNC(N)=C([N+]([O-])=O)CCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 UYDUNGKPTORWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CN(C)C=O AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy adiční soli s kyselinou, odvozené od 2-[(2-aminoethyl) thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylfuranu vzorce I
CH2-S-(CH2)šnH2 (>) jakož i její volné báze.
Sloučenina vzorce I a její adiční soli s kyselinou jsou meziprodukty pro přípravu 1-(2- ( 5-dimethylaminomethyl-2- (f urylmethylthio) ethyl ] J-amino-l-methylamino-2-nitroethylenu vzorce II ch3 \
Z ch3
- S H- c - ΜH—c H3
CIINOg (II) který je známým vynikajícím lékem na žaludeční a dvanáctníkový vřed [Brit. J. Pharmacol. 72, 49, 55 (1981) ]).
Pro přípravu báze vzorce I jsou popsány v DE zveřejňovacím spisu č. 2 734 070 dva způsoby. Tyto způsoby budou dále označeny jako způsob A a způsob B.
Podle způsobu A uvedeného v příkladu A) (str. 37) uvedeného spisu se udržuje směs obsahující cysteaminhydrochlorid, 5-dimethylaminomethyl-2-furfurvlalkohol vzorce IV
CH3 a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou 18 hodin při 0 °C. Při této reakci je kyselina chlorovodíková v desetinásobném molárním přebytku. Po zpracování a destilaci se získá báze vzorce I v 54% výtěžku.
Vlastními pokusy bylo zjištěno, že tento nízký výtěžek je následkem extrémně kyselého prostředí; zejména je za těchto podmínek reakce doprovázena intenzívní tvorbou dehtu.
Nutno zdůraznit, že citlivost furanových derivátů na kyselinu je dobře známá v literatuře (viz například Rodd‘s Chemlstry of Carbon Compounds, Ed. S. Coffey, sv. IV/ /А, str. 91, Elsevier Co., New York, 1973).
Nevýhody tohoto způsobu jsou následující:
Trvání reakce nezbytné pro přípravu sloučeniny vzorce I je příliš dlouhé.
Reakční prostředí je extrémně korozívní.
Báze vzorce I získaná po destilaci je nestálá i když se udržuje v chladničce při teplotě v rozmezí 0 až 4 CC; po několika dnech ztmavne. Proto není homogenní, tj. není pak vhodnou pro další použití v poměrně krátké době. Nestálost, zejména tepelná, volné báze vzorce I je dobře ukázána skutečností, že nanejvýše 60 až 70 % se může regenerovat bez rozkladu, i když se homogenní, čistá báze podrobí destilaci za vysoce sníženého tlaku a při poměrně nízké teplotě, například při 120 až 124 °C a tlaku 80 až 107 Pa.
Z těchto důvodů není způsob A vhodným pro výrobu ve velkém měřítku.
Způsob В je pouze částečně uveden v příkladu D (str. 40), příkladu E (str. 41) a příkladu 1 (str. 48) výše uvedeného spisu. Podle těchto příkladů se báze vzorce I připraví ve 3 stupních. V prvém stupni (príklad D na str. 40) se 2-furylmethylmerkaptan kondenzuje s N-(2-bromethyl)ftalimidem za vzniku 2-(2-ftalimidoethyl jthiomethylfuranu v 52,3% výtěžku; ve druhém stupni (příklad E na str. 41) se těmto produkt uvede do Mannichovy reakce s dimethylamin-hydrochloridem a formaldehydem za vzniku 2-[ (2-ftalimidoethyl)thiomethyl ]-5-dimethylaminomethylfuranu, tj. ftaloylového derivátu sloučeniny vzorce I ve 47,3% výtěžku; konečně se ve třetím stupni tato sloučenina deftaloyluje (příklad 1 na str. 48) a získá se sůl báze vzorce I s hydrazidem kyseliny ftalové. Oddělení sloučeniny vzorce I a výtěžek není uveden; proto, se nemůže použít způsob В pro srovnání. Vlastními pokusy bylo zjištěno, že výtěžek třetího stupně, tj. deftaloylace nemůže být vyšší než 84 %. Proto celkový výtěžek způsobu B, vypočítáno pro 2-furylmethylmerkaptanu jako výchozí látku použitou v prvém stupni, je nejvýše 20,78 % báze vzorce I.
Pro úplné srovnání způsobu А а В je vhodné sledovat výchozí látky způsobu A, tj. sloučeninu vzorce IV, a výchozí látku způsobu B, tj. 2-furylmethylmerkaptan vzhledem к 2-furfurylalkoholu, tj. běžné, obchodně do259878 stupně výchozí sloučeniny. Výtěžek, známý z literatury na sloučeninu vzorce IV je 70 procent, vypočítáno pro 2-furfurylalkohol (J. Chem. Soc. 1958, 4728), zatímco výtěžek, známý z literatury na 2-furylmethylmerkaptan je 60 °/o, vypočítáno pro 2-furfurylalkohol (Organíc Syntheses Coll., sv. 4, str. 491, John Wiley a Sons, lne., New York, 1963).
Zřejmě je ze dvou způsobů známých z literatury způsob A výhodnější, protože tímto způsobem se získá báze vzorce I z běžných, obchodně dostupných výchozích látek v méně stupních a ve vyšším celkovém výtěžku (tj. 37,8%) ve srovnání s celkovým výtěžkem (tj. 12,47%) způsobu В. Avšak, jak uvedeno^ výše, má způsob В také četné nevýhody, zejména pokud se týká produkce ve velkém měřítku.
Úkolem vynálezu je zajistit nový způsob přípravy známé sloučeniny vzorce I a/nebo její adiční soli s kyselinou, který odstraní nedostatky výše uvedených způsobů a umožní vyrobit sloučeninu vzorce I a/nebo její adiční sůl s kyselinou v dobrém výtěžku a také v průmyslovém měřítku.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že se může sloučenina vzorce I připravit mnohem výhodněji, než podle výše uvedených způsobů, způsobem podle vynálezu, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat vnitřní sůl (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl) hydrogensulfátu vzorce III £-ch2-4.O)~ ch.^0 - SOf (lil?
s cystaminom nebo jeho adiční solí s kyselinou za nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě 60 až 95 °C a případně se takto vzniklá adiční sůl s kyselinou báze vzorce I oddělí a/nebo- se případně z adiční soli uvolní báze vzorce I, čistí se a/nebo se přemění na jinou adiční sůl s kyselinou. Jako- adiční sůl s kyselinou se s výhodou použije cysteamin-hydrochlorid.
Dále bylo zjištěno, že se báze vzorce I, která se může přímo použít pro přípravu sloučeniny vzorce II nebo jakákoliv žádaná adiční sůl s kyselino-u báze vzorce I, může snadno získat v dobré jakosti z jejich nových solí připravených tímto způsobem.
Nová výchozí sloučenina vzorce III se může vyrobit ve vynikajícím výtěžku z 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu vzorce IV /\ /tv-СO H C*3 '(Iv)
reakcí s oxidem sírovým nebo činidlem vhodným pro zavedení oxidu sírového, jako komplexem vytvořeným z oxidu sírového a dimethylformamidu, za přítomnosti rozpouštědla.
Výhodné provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje roztavení vnitřní soli sloučeniny vzorce III s adiční solí s kyselinou (například hydrochloridem) cysteaminu pod dusíkem nebo ve vakuu při teplotě v rozmezí 60 až 95 °C bez přidání rozpouštědla.
Způsob podle vynálezu se může s výhodou také provádět za přítomnosti rozpouštědla.
Po alkalizaci vodného roztoku taveniny získané při způsobu podle vynálezu, jehož složení odpovídá smíšené monohydrochloridové monohydrogensulfátové soli báze I, se může báze vzorce I extrahovat organickým rozpouštědlem. Surová báze vzorce I získaná jako odparek organického extraktu nebo čistá báze vzorce I získaná destilací se může přeměnit na jakoukoliv žádanou adiční sůl s kyselinou po přidání vhodné kyseliny. Avšak sůl báze vzorce I vytvořená při způsobu podle vynálezu se může také přeměnit přímo bez uvolnění báze na jinou adiční sůl s kyselinou.
Jako příklad přeměny adiční soli s kyselinou báze vzorce I získané způsobem podle vynálezu na jinou sůl s kyselinou se může s výhodou připravit dihydrochlorid. Nejprve se oddělením báze vzorce I způsobem popsaným výše a potom okyselením roztoku v nižším alifatickém alkoholu, například v etanolu, roztokem suchého, plynného chlorovodíku ve vhodném nižším alkoholu se získá dihydrochlorid báze vzorce I jako krystalická sraženina.
Monohydrochlorid se může také vytvořit z báze vzorce I známým způsobem.
Cysteamin a jeho soli použité při způsobu podle vynálezu jsou známé sloučeniny a částečně jsou obchodně dostupné.
Výhody způsobu podle vynálezu mohou být shrnuty v následujícím.
Na rozdíl od známého způsobu A není zapotřebí pro reakci velkého množství koncentrované minerální kyseliny; tím je podstatně sníženo nebezpečí koroze.
Vzhledem к eliminaci silné kyseliny se může u způsobu podle vynálezu podstatně zvýšit reakční teplota (například z 0°C na 90 °C) bez zhoršení jakosti produktu, čímž se také podstatně zkrátí reakční doba (alespoň řádově). Všechny tyto faktory přispívají к produktům dobré jakosti bez dehtu.
Soli báze vzorce I připravené způsobem podle vynálezu jsou stálé látky, ze kterých se může případně uvolnit báze vzorce I v jakékoliv době, výhodně krátce před použitím.
Některé adiční soli s kyselinou báze vzorce I připravené způsobem podle vynálezu se mohou použít přímo (tj. bez uvolnění báze) pro přípravu l-(2-[5-dimethylaminomethyl-2259878
- (f urylmethylthio) ethyl ] |amino-l-methylamino-2-nitroethylenu vzorce II.
Objem potřebný pro reakci se podstatně sníží eliminací přebytku kyseliny, tj. prováděním reakce roztavením; tím se zvýší účinnost kapacity zařízení.
Při přípravě 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu vzorce IV podle literatury [J. Am. Chem. Soc. 69, 464 (1947)] obsahuje destilovaná báze vzorce IV velké množství (v některých případech 10 až 20 %) znečištěním Když se sloučenina vzorce IV získaná tímto způsobem přímo přemění na bázi vzorce I podle způsobu popsaného v příkladu A (str. 37) DE zveřejňovacího spisu číslo 2 734 070, vytvoří se značné množství znečištěnin, zejména dehtu, následkem vysokého přebytku kyseliny během reakce, i když je reakční teplota nízká. Naopak když se produkt vzorce IV přemění na novou vnitřní sůl sloučeniny vzorce III výše uvedeným způsobem, jsou znečištěniny vznikající během přípravy sloučeniny vzorce IV a nepříznivě ovlivňující reakci sloučeniny vzorce III s cysteamin-hydrochloridem zadrženy v matečném louhu zbylém po odfiltrování vnitřní soli; proto není reakce s cysteaminem nebo jeho adiční soli s kyselinou prováděná v následujícím stupni narušena.
Podle způsobu A je výtěžek destilované báze vzorce I, vypočítáno pro sloučeninu vzorce IV, 54 °/o. Jelikož vnitřní sůl sloučeniny vzorce III se získá ze sloučeniny vzorce IV v 92,8% výtěžku a sloučenina vzorce III se může přeměnit na bázi vzorce I podle vynálezu v 68,9% výtěžku, celkový výtěžek destilované báze vzorce I, vypočítáno pro sloučeninu vzorce IV, je 63,9%, tj. mnohem vyšší než výtěžek způsobu A.
Je samozřejmé, že použití způsobu podle vynálezu v průmyslovém měřítku se umožní na základě výhod uvedených výše.
Způsob podle vynálezu bude blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by omezovaly rozsah vynálezu.
Příprava výchozí látky, tj. (5-dimethylaminomethyl-2-f urylmethyl) hydrogensulf átu (vnitřní sůl sloučeniny vzorce III).
Příklad 1 stupeň A)
Příprava komplexu vytvořeného z oxidu sírového a dimethylformamidu (DMF. SO3) až 50 g (0,50 až 0,62 molu) kapalného oxidu sírového se přidá po částech к 152 g (2,0 moly) dimethylformamidu za míchání a chlazení při takové rychlosti, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 20 °C. Potom se směs ochladí pod 5 °C, načež vykrystaluje část komplexu.
Μ”-:.· stupeň В)
Příprava (5-dimethylaminomethyl) -2-furylmethy 1) hydrogensulf átu
К roztoku obsahujícímu 258 ml acetonitrilu a 22,70 g (143,2 mmolu) vlhkého komplexu dimethylformamid-oxid sírový, připraveného ve stupni A se přidá za míchání a chlazení 22,23 g (143,2 mmolu) 5-dimethylaminomethy^-furfurylalkoholu při takové rychlosti, aby vnitřní teplota zůstala v rozmezí 15 až 20 CC. Potom se přidá 258 ml acetonitrilu a směs se udržuje pres noc při 4 °C. Krystalická sraženina se odsaje, promyje acetonitrilem a suší se. Získá se 17,30 g (51,3 procenta) žádaného produktu, t. t. 179 až 181 °C.
Příklad 2
9, 93 g (124,02 mmolu) oxidu sírového se přivede za bezvodých podmínek do 190 ml bczvodého dimethylformamidu za míchání a chlazení při takové rychlosti, aby vnitřní teplota nepřesáhla 20 °C. Potom se přidá к reakční směsi za míchání a nepřetržitého chlazení 19,25 g (124,02 mmolu) 5-dimethylaminomethyl-2-furfurylalkoholu vzorce IV takovou rychlostí, aby vnitřní teplota zůstala pod 20 °C. Potom se směs míchá 30 minut při stejné teplotě a udržuje se přes no<c při 0 až 4 °C. Sraženina se odsaje, promyje bezvodým dimethylformamidem, potom etherem a suší se za sníženého tlaku a bezvodých podmínek při teplotě místnosti a získá se 27,10 g (92,8%) vnitřní soli látky vzorce III, t. t. 179 až 181 °C.
Příprava 2-[ (2-aminoethyl)thiomethyl]-5-dimethylaminomethylfuranu obecného vzorce I a jeho adiční soli s kyselinou
Příklad 3
Příprava smíšené monohydrochloridové monohydrogensulfátové soli 2-[(2-aminoethyl) thiomethy 1 ] -5-dimethylaminomethylfuranové báze vzorce I
Směs obsahující 24,70 g (105 mmolů) vnitřní soli (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl) hydrogensulf átu vzorce III a 11,36 g (100,0 mmolů) cysteamin hydrochloridu se zahřívá za míchání v atmosféře suchého dusíku 2,5 hodiny na lázni udržované při teplotě 90 až 92 PC. Po ochlazení homogenní tavenina ztuhne a získá se 35,90 g pevné látky, jejíž analytické údaje v podstatě odpovídají žádané smíšené soli.
Analýza pro C10H2LCIN2O5S2
Vypočteno:
10,16% Cl, 8,03 % N, 27,53 % S04“-,
259378
Nalezeno»:
10,03 % Cl, 7,73 % N, 27,03 % SOr~.
Příklad 4
Příprava. 2-[(2-aminoethyl)thiomethyl]-5-dimethyiaminomethylf uranu (báze vzorce I)
A) Příprava surové báze vzorce I
Tavení se provádí stejným způsobem a se stejným množstvím, jak popsáno v příkladu 3. Po ukončení reakce se tavenina zchladí, rozpustí ve 20 ml vody a hodnota pH roztoku se upraví přidáním 4N vodného roztoku hydroxidu draselného za chlazení na 9. Po odbarvení aktivním uhlím za míchání na vodní lázni udržované při teplotě 50 až 60 °C se roztok filtruje a potom se extrahuje pětkát 150 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, suší bezvodým síranem sodným *a odpaří se. Surová báze (21,21 g; 94,26 %, vypočítáno pro» vnitrní sůl sloučeniny vzorce III a 98,9 %, vypočítáno pro cysteamin-hydrochlorid) získaná jako odparek je světležlutý olej n02o -— 1,5205. Malý vzorek surové báze vře při 116 až 120 °C/13,3 Pa.
B] Příprava destilované báze vzorce I
Tavení se provádí stejným způsobem a se stejným množstvím, jak popsáno v příkladu 3. Po» provedení reakce se tavenina rozpustí ve lOíJ ml horké vody, pH roztoku se upraví přidáním 4N vodného roztoku hydroxidu draselného za chlazení ledem na hodnotu 9, odbarví se aktivním uhlím na vodní lázni udržované při 50 až 60 °C a po* filtraci se třikrát extrahuje 300 ml chloroformu, zatímco se pH vodné fáze neustále udržuje přidáváním 4N vodného- roztoku hydroxidu draselného na hodnotě 9. Organické extrakty se spojí, suší se bezvodým síranem sodným a po odstranění vysoušedla se roztok o.ipaří na vodní lázni udržované při 50 CC. Surový zbytek se destiluje a získá se 15,73 g (63,9 %, vypočítáno pro vnitřní sůl sloučeniny vzorce III a 73,3 %, vypočítáno pro cysteamin-hydrochlorid (báze vzorce I jako hlavní frakce, t. v. 80 až 85°C/6,66 Pa, nDzo = 1,5255.
Příklad 5 ethyl) thiomethyl ] -5-dimethylaminome thy 1 furanové báze vzorce I
Tavení se provádí stejným způsobem a se stejným množstvím, jak popsáno v příkladu 3. Zpracování a oddělení surové báze se provádí podle příkladu 4A. Surová báze o hmotnosti 21,13 g získaná jako odparek se rozpustí v 20 ml bezvodého ethanolu a za chlazení ledem v malých částech se přidá ethanol obsahující suchý chlorovodík, až se dosáhne hodnoty pH 2. Směs se udržuje přes noc při teplotě 0 až 4 °C, krystalická sraženina se odsaje, promyje bezvodým ethanol em chlazeným ledem a suší se při teplotě místnosti a získá se 23,2 g (76,9 %, vypočítáno pro vnitřní sůl sloučeniny vzorce III a 80,7 % vypočítáno pro cysteaminhydrochlorid) žádaného* produktu, t. t. 153 až 158 stupňů Celsia. Tento surový produkt se prekrystaluje ze 120 ml horkého ethanolu za odbarvení aktivním uhlím, získaný roztok se po filtraci koncentruje na objem 80 ml, přidají se 3 ml ethanolu obsahujícího* 8 % suchého chlorovodíku a směs se udržuje přes noc při teplotě 0 až 4 °C. Krystalická sraženina se odsaje a potom se upraví jak uvedeno výše a získá se 17,85 g [59,1 % vypočítáno pro vnitřní sůl sloučeniny vzorce III a 62,1 % vypočítáno pro cysteamin-hydrochlorid (žádaného produktu, t. t. 160 až 162 CC.
Příklad 6
Příprava monohydrochloridu 2-[(2-aminoethyl) thiomethyl ] -5-dimethylaminomethylfuranové báze vzorce I
Roztek 21,4 g (0,1 molu] 2-[(2-aminoethylj thiomethyl]-5-dimethylammomethylfuranové báze vzorce I, připravené podle , příkladu 4B, v 50 ml melhanolu se přidá po kapkách к roztoku 28,7 g (0,1 molu) dihydrochloridu 2-[ (2-aminoethyl) thiomethyl ]-5-dimethylaminc*methylf uranu, připraveného podle příkladu 5, ve 320 ml methanolu, potom se směs míchá 10 minut a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se trituruje se 100 ml etheru, udržuje se 2 hodiny při teplotě 0 až 4°C, filtruje se, promyje etherem a suší se při 20 °C a získá se 48 g (98%) žádaného produktu, t. t.-lll až 112 stupňů Celsia.
Claims (2)
1. Způsob přípravy adiční soli s kyselinou, odvozené od 2-[ (2-aminoethyl)thio methyl ] -5-dimethylaminomethylfuranu vzorce I jakož i její volné báze, vyznačený tím, že se nechá reagovat vnitrní sůl (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethyl)hydrogensulfátu vzorce III *
s cysteaminem nebo jeho adiční solí s kyselinou za nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě 60 až 95 °C a případně takto vzniklá adiční sůl s kyselinou báze vzorce I se oddělí a/nebo se popřípadě z adiční soli uvolní báze vzorce I, čistí se a/nebo se přemění na jinou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsotb podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije cysteaminhydrochlorid jako adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU841690A HU198196B (en) | 1984-05-02 | 1984-05-02 | Process for production of basic tioether and its salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS316085A2 CS316085A2 (en) | 1988-03-15 |
| CS259878B2 true CS259878B2 (en) | 1988-11-15 |
Family
ID=10955710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853160A CS259878B2 (en) | 1984-05-02 | 1985-04-30 | Method of additive salt preparation with acid derived from 2(/2-aminoethyl/thiomethyl)-5-dimethylaminomethyl furane |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920005828B1 (cs) |
| AR (1) | AR240455A1 (cs) |
| AT (1) | AT387573B (cs) |
| CA (1) | CA1268474A (cs) |
| CS (1) | CS259878B2 (cs) |
| DK (1) | DK196785A (cs) |
| ES (1) | ES8609292A1 (cs) |
| FI (1) | FI88501C (cs) |
| GR (1) | GR851062B (cs) |
| HU (1) | HU198196B (cs) |
| IT (1) | IT1200464B (cs) |
| MX (1) | MX161373A (cs) |
| NO (1) | NO168942C (cs) |
| PT (1) | PT80382B (cs) |
| SU (1) | SU1375133A3 (cs) |
| YU (1) | YU45714B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| CH640846A5 (en) * | 1977-07-29 | 1984-01-31 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkylfuran derivative |
| ES497514A0 (es) * | 1980-12-05 | 1981-10-16 | Liade Sa Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de amina primaria heterociclica |
| ES8300732A1 (es) * | 1981-06-10 | 1982-11-01 | Lafarquim | Procedimiento para la obtencion de derivados de furil metil mercaptano y sus sales de interes farmacologico |
| ES8206505A1 (es) * | 1981-10-21 | 1982-08-16 | Liade Sa Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado heterociclico de dimetilamina y sus sales fisiologicamente aceptables. |
| ES8301226A1 (es) * | 1981-11-20 | 1982-11-16 | Especialidades Latinas Medic U | Procedimiento de obtencion de n-(2-5-dimetilamino,metil-2-furanil-metil-tio-etil-n'-metil-s-nitro-etano-diamina. |
-
1984
- 1984-05-02 HU HU841690A patent/HU198196B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-29 SU SU853885802A patent/SU1375133A3/ru active
- 1985-04-29 MX MX205130A patent/MX161373A/es unknown
- 1985-04-30 ES ES542782A patent/ES8609292A1/es not_active Expired
- 1985-04-30 CS CS853160A patent/CS259878B2/cs unknown
- 1985-04-30 YU YU73385A patent/YU45714B/sh unknown
- 1985-04-30 NO NO851727A patent/NO168942C/no unknown
- 1985-05-01 KR KR1019850002962A patent/KR920005828B1/ko not_active Expired
- 1985-05-02 IT IT20558/85A patent/IT1200464B/it active
- 1985-05-02 AT AT0129585A patent/AT387573B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 PT PT80382A patent/PT80382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-02 CA CA000480665A patent/CA1268474A/en not_active Expired
- 1985-05-02 DK DK196785A patent/DK196785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-02 AR AR300258A patent/AR240455A1/es active
- 1985-05-02 GR GR851062A patent/GR851062B/el unknown
- 1985-05-02 FI FI851742A patent/FI88501C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO168942C (no) | 1992-04-22 |
| DK196785A (da) | 1985-11-03 |
| GR851062B (cs) | 1985-11-25 |
| IT8520558A0 (it) | 1985-05-02 |
| IT1200464B (it) | 1989-01-18 |
| PT80382A (en) | 1985-06-01 |
| ES542782A0 (es) | 1986-08-16 |
| HUT37774A (en) | 1986-02-28 |
| YU45714B (sh) | 1992-07-20 |
| CS316085A2 (en) | 1988-03-15 |
| FI88501C (fi) | 1993-05-25 |
| CA1268474A (en) | 1990-05-01 |
| HU198196B (en) | 1989-08-28 |
| KR920005828B1 (ko) | 1992-07-20 |
| FI88501B (fi) | 1993-02-15 |
| KR850008671A (ko) | 1985-12-21 |
| PT80382B (pt) | 1987-08-19 |
| FI851742L (fi) | 1985-11-03 |
| SU1375133A3 (ru) | 1988-02-15 |
| AR240455A1 (es) | 1990-04-30 |
| YU73385A (en) | 1987-12-31 |
| FI851742A0 (fi) | 1985-05-02 |
| DK196785D0 (da) | 1985-05-02 |
| NO851727L (no) | 1985-11-04 |
| MX161373A (es) | 1990-09-18 |
| ATA129585A (de) | 1988-07-15 |
| ES8609292A1 (es) | 1986-08-16 |
| NO168942B (no) | 1992-01-13 |
| AT387573B (de) | 1989-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000888B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JP5813647B2 (ja) | エルゴチオネインなどの合成方法 | |
| US20180186753A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| CS259878B2 (en) | Method of additive salt preparation with acid derived from 2(/2-aminoethyl/thiomethyl)-5-dimethylaminomethyl furane | |
| KR101773995B1 (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| BE897952A (fr) | Procede de production d'imidazoles et intermediaires utilises a cet effet | |
| EP0453731A2 (en) | Improved process for the synthesis of N-3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines | |
| KR840002007B1 (ko) | 푸란유도체의 제조방법 | |
| KR920010926B1 (ko) | 라니티딘 및 그의 히드로클로라이드의 제조방법 | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| WO2008035189A1 (en) | A method for the purification of lansoprazole | |
| SU1384197A3 (ru) | Способ получени 1- @ 2-(5-(ди-метиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) @ амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилена или его гидрохлорида и способ получени дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана или его моногидрохлорида | |
| SU313353A1 (ru) | Способ получения бензимидазолил-2-метилового эфира фенилдитиокарбаминовой кислоты | |
| CN1035672C (zh) | 3－(甲基咪唑基)－甲基－四氢－咔唑酮新的制备方法 | |
| US5981757A (en) | Nizatidine preparation | |
| CN1011785B (zh) | 2-[2-(氨乙基)硫甲基]-5-二甲基氨甲基呋喃的新型酸加成盐的制备方法 | |
| EP0356366A1 (en) | A process for the preparation of N-sulfamyl-propionamidine derivatives | |
| JPH0639466B2 (ja) | ウレア誘導体 | |
| KR850000427B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| CS214847B2 (en) | Method of making the 4-+l +l2.aminoethyl+p-5-methylimidazole |