CS259645B1 - Tricyklické 4-substituované 1-methyltetrahydrothiopyraniumjodidy - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem jsou tricyklické 4-substituované 1-methyltetrahydrothiopyraniumjodidy obecného vzorce I ve kterém —X— značí —S~·, —CH2CH2—■ nebo —CH2S— a R značí atom vodíku nebo methyl. Látky podle řešení jsou antihistaminika prostá centrálně tlumivého působení, použitelná v terapii alergických onemocnění. Jsou přístupné z příslušných tricyklických ketonů reakcemi s 4-tetrahydrothiopyranylmagnesiumbromidem, následující kysele katalyzovanou dehydratací a konečně adici methyljodidu.

Description

Vynález se týká tricyklických 4-substituovaných 1-methyltetrahydrothiopyraniumjodidů obecného vzorce I

(I) ve kterém — X— značí —S—, —CH2CH2— nebo —CHsS— a R značí atom vodíku nebo methyl.

Látky podle vynálezu představují nový typ antihistaminově účinných léčiv použitelných při alergických chorobách. Skutečnost, že jde o sulíoniové soli (spadající do širší skupiny tzv. onlových solí), podmiňuje jejich neschopnost pronikat heinatoencefalickou bariérou do mozku, z čehož vyplývá znemožnění centrálně tlumivého působení, které je běžným a nejnepříjemnějším vedlejším účinkem naprosté většiny známých a v terapii používaných antihistaminových léčiv. Naproti tomu jejich periferní antihistaminové efekty, hodnocené na morčatech při orálním podání zejména testem chránění před bronchospasmem, vyvolávaný inhalací histaminového aerosolu (uváděná PDso je střední ochranná dávka), jsou plně vyvinuty. Méně typické je jejich působení vůči totálnímu efektu histaminu u morčat. Zčásti mají výraznou periferní anticholinergickou aktivitu projevující se prevencí totálního acetylcholinu (240 mg/kg s. c.j u morčat. Jejich akutní toxicita při orálním podání u myší je velmi nízká, protože dávky 500 mg/ /kg nepůsobily ani v jednom případě totálně; jediným toxickým projevem byl slabý útlum, který však během 1 až 2 hodin po podání vymizel. Nyní konkrétně k jednotlivým látkám podle vynálezu (vesměs orální podání):

l-Methyl-4- (9-thioxanthyliden) tetrahydrothiopyraniumjodid vykazuje v testu histaminového aerosolu PDso = 10 mg/kg. V téže dávce chrání 25 % zvířat před totálním efektem histaminu v tzv. detoxikačním testu. V prevenci totálního působení acetylcholinu chrání v orální dávce 10 mg/kg více než 50 % zvířat, což je hodnoceno jako výrazný protektivní účinek (anticholinergický).

4. (10,11-Dihydrodibenzo [ a, d J cyklohepten-5-yliden) -1-methyltetrahydrothiopyraniumjodid je v testu histaminového aerosolu účinnější než předešlá látka; PDso = 1,8 mg/kg. Podobně jako předešlá látka, v dávce 10 mg/kg chrání 25 % zvířat před totálním působením histaminu při standardním provedení. Má výrazný anticholinergický účinek v prevenci totálního působení acetylcholinu; orální dávka 10 mg/kg chrání více než 50 % zvířat.

4-(6,11) -Dihydrodibenzo [ b,e ] thiepin-11-yliden) -1-methyltetrahydrothiopyraniumjodid je v testu histaminového aerosolu nejúčinnější látkou celé řady; PDso = 1,1 mg/ /kg.

l-Methyl-4- (2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo[ b,e ] thiepin-ll-yliden) tetrahydropyraniumjodid prokázal rovněž antihlstaminovou účinnost v testu histaminového aerosolu u morčat; PD50 = 4,9 mg/kg.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné například syntetickým postupem, který je popsán v příkladech. Vychází se při něm ze známých ketonů obecného vzorce II

O (II) ve kterém X a R znaúčí totéž jako ve vzorci I. Odkazy na literaturu, popisující přípravu těchto ketonů, jsou uvedeny v příkladech. Z druhé strany je nutné připravit z 4-bromtetrahydrothiopyranu (Fehnel E. A., Lackey P. A.: J. Am. Chem. Soc. 73, 2 473, 1951] reakcí s hořčíkem ve směsi tetrahydrofuranu a etheru Grignardovo činidlo. Prvním stupněm syntézy je potom reakce ketonů obecného vzorce II s připraveným 4-tetrahydrothiopyranylmagnesiumbromidem. Produkty jsou sekundární alkoholy obecného vzorce III

(III) ve kterém X a R značí opět totéž jako ve vzorci I. Dalším stupněm je kysele katalyzovaná dehydratace těchto alkoholů, provedená například působením thionylchloridu. v dichlormethanu za přítomnosti pyridinu nebo působením acetylchloridu ve vroucím chloroformu. Produkty tohoto druhého stupně jsou nenasycené sulfidy obecného vzorce IV

ve kterém X a R značí opět totéž jako ve vzorci I. Poslední stupeň je reakce látek obecného vzorce IV s methyljodidem, provedená obvykle ve směsi benzenu a nitromethanu při teplotě místnosti za použití velkého přebytku methyljodidu. Touto reakcí resultují krystalické sulfoniumjodidy obecného vzorce I.

Všechny látky obecných vzorců I a IV jsou krystalické. K jejich izolaci a získání v čistém stavu je často nutné použít chromatografii na silikagelu. Všechny látky ve vynálezu popsané jsou nové; jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami. Další podrobnosti provedení jejich přípravy jsou uvedeny v příkladech, které jsou pouze ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem rozsah vynálezu limitovat na uvedené možností.

Příklad 1

1-Methy 1-4- (9-thioxanthyliden) tetrahydrothiopyraniumjodid

Reakcí 46,8 g 4-bromtotrahydrothiopyranu s 19,1 g hořčíku ve směsi 90 ml etheru a 35 ml tetrahydrofuranu se připraví Grignardovo činidlo. Hořčík se aktivuje promytím chloroformem a potom zrnkem jodu. Reakce se počíná s přibližně 10 % bromderivátu za iniciace několika kapkami 1,2-dibromethanu. Reakce potom probíhá bez zahřívání (var pod zpětným chladičem) a hlavní část bromderivátu se přidává po kapkách během 1 hodiny. Směs se míchá bez zahřívání ještě 20 minut a potom se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem pro dokončení tvorby činidla. Zředí se potom 250 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 8° Celsia a za míchání se během 20 minut (teplota 5 až 10 °C) po dávkách přidá celkem 27,7 g thioxanthonu (Ziegler J. H.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 23, 2469, 1890). Směs se s

udržuje ještě 2 hodiny při 5 až 10 °C, ponechá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vaří 15 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vlije do směsi 100 g chloridu amonného, 250 ml vody, 400 g ledu a 250 ml benzenu. Nezreagovaný hořčík se odfiltruje a filtrát se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zahřeje se 40 ml vroucího benzenu a směs se ponechá krystalovat dvoudenním stáním. Odsátím se získá 24 g nehomogenního produktu, který se rozpustí v 300 mililitrech vroucího benzenu. Filtrací se odstraní malý podíl nerozpustné látky, filtrát se odpaří na objem 150 ml a ponechá krystalovat stáním přes noc. Filtrací se získá prvních 7,5 g prakticky čistého 9-(4-tet,rahydrothiopyranyl)thioxanthen-9-olu, t. t. 157 až 161 °C. Spojené matečné louhy se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g silikagelu. Elucí směsí benzenu a petroletheru se odstraní méně polární znečištěniny a regeneruje se 7,8 g výchozího thioxanthonu. Elucí samotným benzenem se potom získá dalších 14,0 g žádaného terciárního alkoholu; celkový výtěžek je tedy 21,5 gramu (73 % na konverzi). Krystalizace surového produktu z benzenu vede k čisté látce tající při 185 až 187 °C. Krystalizace z benzenu může vést též k 3:1 solvátu s benzenem, který taje při 166 až 168 ^CC.

Směs 13,6 g předešlé látky, 85 ml chloroformu a 10,2 g acetylchloridu se míchá a vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozloží 10 ml vody, zalkalizuje se 50 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlórmethanem. Zpracováním extraktu se získá 13,2 g surového 4-(9-thioxanthyliden Jtetrahydrothiopyranu, který se rozpustí ve 100 ml benzenu a roztok se zfiltruje přes kolonu 60 g silikagelu. Kolona se promyje 200 ml benzenu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku; 8,6 g (66 %) 6:1 solvátu jmenované látky s benzenem, t. t. 170 až 171^CC (benzen).

Směs 4,7 g předešlé látky, 3 ml benzenu, 56 ml nitromethanu a 22,5 g methyljodidu se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Vyloučený krystalický 1-methyl-4- (9-thioxanthyliden j tetrahydrothiopyraniumjodid se odsaje, promyje se benzenem a vysuší se ve vakuu; 5,7 g (82 %), t. t. 175 až 178 °C.

Příklad 2

4-(10,ll-Dihydrodibenzo(a,d]cyklohepten-5-yilden j -1-methyltetrahydrothiopyraniumjodid

Grignardovo činidlo se připraví z 10,9 g hořčíku a 26,7 g bromtetrahydrothiopyranu v 50 ml etheru a 30 ml tetrahydrofuranu a.

zředí se 100 ml tetrahydrofuranu. Za míchání se potom během 45 minut přikape při teplotě 3 až 5 °C roztok 17,3 g 10,11-dlhydrodibenzo [ a,d ] cyklohepten-5-onu (Mychajlyszyn V., Protiva M.: Collect. Czech. Chem. Commun. 24, 3 955, 1959) v 80 ml tetrahydrofuranu. Směs se zpracuje podobně jako v 1. příkladu. Surový produkt (29,8 g) se chromatografuje na 400 g silikagelu. Směsí benzenu a petroletheru se vymyjí méně polární komponenty a benzenem se eluuje 17,6 g (68 %J 5-(4-tetrahydrothiopyranyl)-10,11-dihydrodibenzo [ a,d] cyklohepten-5-olu. Analyticky čistá látka se získá rechromatografií vzorku na neutrálním kysličníku hlinitém (aktivita II) a potom krystalizací ze směsi benzenu a hexanu, t. t. 169 až 170 °C.

Roztok 8,5 g předešlé látky a 14,6 g pyridinu ve 130 ml dichlormethanu se přikape během 80 minut k míchanému roztoku 7,3 g thionylchloridu ve 40 ml dichlormethanu při —10 až —5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a za míchání a chlazení se rozloží roztokem 30 g kyseliny vinné ve 150 ml vody, který se přidá během 10 minut. Směs se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje 2% roztokem hydroxidu draselného a vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Zbytek (9,4 g) se chromatografuje na sloupci 130 g silikagelu. Elucí směsí 20 % benzenu a 80 % petroletheru se v prvních frakcích získá 4,2 g (53 %) žádaného 4- (10,11-dihydrodibenzo [ a,d) cyklohepten-5-yliden)tetrahydrothiopyranu, t. t. 129 až 131^CC (hexan).

Reakcí předešlé látky s přebytečným methyljodidem ve směsi benzenu a nitromethanu, provedenou podobně jako v příkladu 1, se získá v 90% výtěžku žádaný 4- (10,11-dihydrodibenzo [ a ,d ] cyklohepten-5-yliden) -1-methyltetr ahydrothiopyr aniumjodid, t. t. 158 až 161 °C (benzen-nitromethan).

Příklad 3

4- (6,11-Dihydrodibenzo [ b,e ] thiepin-11-yliden) -1-methyltetrahydrothiopyraniumjodid

Grignardovo činidlo se připraví z 3,65 g hořčíku a 9,0 g 4-bromtetrahydrothiopyranu ve směsi 25 ml etheru a 25 ml tetrahydrofuranu; přivede se k reakci s roztokem 5,65 g dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-onu (Rajšner R., Protiva M.: Česk. Farm. 11, 404, 1962) ve 25 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se podobně jako v předchozích příkladech. Chromatografií surového produktu (11 g) na 200 g silikagelu při eluci benzenem se v prvních frakcích odstraní méně polární podíly a potom se získá 5,0 g (61 %) surového ll-(4-tetrahydrothiopyranyl) -6,11-dihydrodibenzo [ b,e ] thiepin-11-olu, který je v tomto stavu použitelný do další reakce. Vzorek lze vyčistit opakovanou krystalizací ze směsi benzenu a hexanu, t. t. 150 až 155 °C.

Roztok 5,3 g surové předešlé látky a 8,7 g pyridinu v 70 ml dichlormethanu se během 30 min. přikape k míchanému roztoku 4,3 g thionylchloridu ve 25 ml dichlormethanu při —5 až 0 °C. Směs se potom při této teplotě míchá ještě 2 hodiny, za chlazení se rozloží pomalým přidáním 75 ml 3% kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva se oddělí, organická fáze se promyje 2% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek (6,5 g) se chromatografuje na koloně 80 g silikagelu. Směsí 75 % benzenu a 25 % petroletheru se v prvních frakcích eluuje 4,2 g (84 %) 4- (6,11-dihydrodibenzo [ b, e ] thiepin-ll-ylidenjtetrahydrothiopyranu, který v čistém stavu taje při 194 až 196 °C (cyklohexan).

Jako v předešlých příkladech se reakcí právě uvedeného sulfidu s přebytečným methyljodldem ve směsi benzenu a nitromethanu získá v 93% výtěžku žádaný 4-(6,11-dihydr odibenzo (b,e ] thiepin-ll-yliden) -1-methyltetrahydrothiopyraniumjodid, t. t. 194 až 196 °C za rozkladu.

Příklad 4 l-Methyl-4- (2-methyl-6,ll- dihydrodibenzo[ b,e ] thiepin-ll-yliden) tetrahydrothiopyraniumjodid

Podobně jako v předešlých příkladech se připraví Grignardovo činidlo z 15,5 g hořčíku a 38,0 g 4-bromtetrahydrothiopyranu ve směsi 70 ml etheru a 30 ml tetrahydrofuranu, zředí se 160 ml tetrahydrofuranu a podrobí se působení roztoku 25,5 g 2-raethyldibenzo [ b,e ] thiepin-11 (6H) -onu (Rajšner M. et al.: Česk. Farm. 11, 451, 1962) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Zpracování poskytuje 50 g směsi, která se chromatografuje na 500 g silikagelu. Směsí benzenu a petroletheru se odstraní méně polární příměsi a samotným benzenem se eluuje 13,8 g (38 procent) žádaného ll-(4-tetrahydrothiopyranyl) -2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo [b,e 1 thiepin-ll-olu, který se bez dalšího čištění použije do další reakce. Vzorek lze vyčistit opakovanou krystalizací z benzenu, t. t. 182 ažl83°C.

Předešlý surový produkt (11,1 g) se dehydratuje podobně jako v předešlých případech působením 8,7 g thionylchloridu ve 200 ml dichlormethanu za přítomnosti 17,3 gramu pyridinu. Podobným zpracováním se získá 12,2 g surového produktu, který se chromatografuje na koloně 110 g silikagelu. Benzenem se eluuje v prvních frakcích 8,4 gramu (80 %) žádaného 4-(2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo f b,e (-11-yliden) tetrahydrothiopyranu, který po krystalizací ze směsi benzenu a hexanu taje při 128 až 131^CC.

Analogicky jako v předešlých případech

259 se získá reakcí předešlého sulfidu s přebytečným methyljodidem ve směsi benzenu a nitromethanu v 97 % výtěžku 1-methyl-4-(2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]45 thiepin-ll-yliden) tetrahydr othiopyraniumjodid, který krystaluje ze směsi vodného ethanolu a etheru jako monohydrát tající při 140 až 142 °C.

Claims (1)

1. PREDMET

   Tricyklické 4-substituované 1-methyltetrahydrothiopyraniumjodidy obecného vzorce I

   VYNALEZU ve kterém —X— značí —S—, —CH2CH2— nebo — CH2S— a R značí atom vodíku nebo methyl.