CS257093B1 - Katalyzátor epimerizace α-kyanobenzylesterů karboxylových kyselin - Google Patents

Abstract

Katalyzátor epimerizace -kyanobenzylesterů karboxylových kyselin obecného vzorce I, kde R znamená zbytek karboxylové kyseliny s alespoň jedním asymetrickým uhlíkem a kde X a Y znamenají atom vodíku nebo atom halogenu spočívá v tom, že jeho účinnou katalickou složkou je fluorid alkalického kovu nebo fluorid amonný, popřípadě fixovaný na anorganický nosič.

Description

Vynález se týká katalyzátoru epimerizace alfa-kyanobenzylových esterů obecného vzorce I, kde R znamená zbytek karboxylové kyseliny s alespoň jedním asymetrickým atomem a kde X a Y znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž ke změně konfigurace dochází na benzylovém uhlíku označeném v obecném vzorci I hvězdičkou.

Epimerizace je definována jako změna konfigurace na jednom asymetrickém centru sloučeniny obsahující alespoň dva asymetrické atomy /E. L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds, str. 39, McGraw-Hill, New York 1962/.

Je známo, že některé sloučeniny obecného vzorce I vykazují biologickou aktivitu, a to zejména insektioidní účinnost. Dále je známo, že biologická účinnost jednotlivých stereoisomerů sloučeniny obecného vzorce I je často velmi rozdílná /viz např. Pestic. Sci. 1980, 11, 202/.

Pro dosažení zvýšeného biologického účinku je proto výhodné připravit pouze určitý stereoisomer nebo určitou kombinaci stereoisomerů látky obecnéh vzorce I. Pro dosažení tohoto cíle se využívá i proces epimetizace látek obecného vzorce I na benzylovém uhlíku /viz např. Brit.

Pat. 1 599 876/.

Epimerizace sloučenin obecného vzorce I probíhá pouze v přítomnosti katalyzátorů.

Jako katalyzátoru bylo dosud použito různých bazických činidel ze skupiny zahrnující amoniak, aminy, alkalické a kvarterní hydroxidy, alkalické uhličitany, alkoxidy, amidy, hydridy, ionexy, talek a bentonit /viz např. EP 0 036 775, Fr. Pat. 2 375 161/. Jejich katalytické působení však není vždy zcela uspokojivé. Nevýhodou některých katalyzátorů uvedené skupiny je nízká aktivita, umožňující práci pouze při neprakticky zvýšených teplotách /např. alkalické uhličitany, talek, bentonit/. Při práci s dalšími katalyzátory uvedené skupiny se mnohdy uplatňují nežádoucí vedlejší reakce /hydrolýza, aminolýza, reesterifikace atp./, ztěžující » isolací a snižující výtěžky požadovaných produktů.

Uvedené nevýhody odstraňuje nový katalyzátor epimerizace alfa-kyanobenzylesterů obecného vzorce I, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že jeho účinnou složkou je fluorid alkalického kovu nebo fluorid amonný, popřípadě fixovaný na anorganický nosič.

Epimerizace sloučenin obecného vzorce I probíhá hladce již při teplotě O °C, přičemž se neuplatňují nežádoucí vedlejší reakce.

Katalyzátor podle vynálezu umožňuje ovlivnit produktové složení emiperlzační reakce volbou podmínek. Při jednom způsobu použití katalyzátoru podle vynálezu existují během epimerizace jak výchozí, tak i resultující stereoisomery sloučeniny obecného vzorce I v jedné fázi a nevylučují se z roztoku, resp. z taveniny. Výsledkem epimerizace v tomto provedení je směs stereoisomerů, v níž diastereoisomery lišící se konfigurací na benzylovém uhlíku jsou přítomny v poměru odpovídajícím termodynamické rovnováze. Tento termodynamický poměr lze obvykle jen v malé míře měnit volbou teploty či rozpouštědla.

V jiném způsobu použití katalyzátoru podle vynálezu se epimerazace provádí za podmínek, vyznačených tím, že jedna nebo popřípadě více stereolsomerních složek látky obecného vzorce I, vznikajících v průběhu epimerizace se postupně vylučuje z roztoku nebo z taveniny ve formě krystalů. Výsledné složeni stereoisomerní směsi pak neodpovídá rovnovážným poměrům platným v jednofázovém systému, a lze je v jednotlivých případech velmi zásadně ovlivnit volbou rozpouštědla, jeho množstvím a teplotou.

Katalyzátor podle vynálezu lze výhodně aplikovat při epimerizaci sloučenin obecného vzorce I, kde karboxylový zbytek R představuje zbytek cyklopropankarboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde z znamená alkylový popřípadě alkenylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 atomy halogenů.

O této skupině sloučenin obecného vzorce I je známo, že některé stereoisomery s absolutní konfigurací S na benzylovém uhlíku mají mnohem vyšší insektioidní aktivitu nežli odpovídající diastereoisomery s absolutní konfigurací R na tomto uhlíku.

Epimerizací provedenou v přítomnosti katalyzátoru podle vynálezu je možné transformovat méně účinný isomer, popřípadě méně účinnou směs diastereoisomerů v účinnější diastereoisomer popřípadě účinnější diastereoisomerní směs.

Shora naznačená operace je zvláště vhodná pro sloučeniny obecného vzorce I, v nichž zbytek R má strukturu obecného vzorce II, přičemž absolutní konfigurace cyklopropanového kruhu je IR, 2R nebo IR, 3S.

Katalyzátor podle vynálezu je možno použít ve velmi širokém hmotnostním rozmezí, s výhodou však v rozmezí 0,1 až 10 hmotnostních procent. Po provedené emiperizaci je možné katalyzátor oddělit do produktů běžnými isolačními postupy a znovu'použití v dalším katalytickém cyklu.

Použití katalyzátoru podle vynálezu je osvětleno následujícími příklady, jež rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Přikladl

Q.R, 3R, alfa-íO -alfa-kyano-3-fenoxybenzyl-2,2-dimetyl-3./dichlorvinyl/-cyklopropankarboxylát, vzorce I, kde R=II, X=Y=H, Z=2, 2-dichlorvinyl/.

g esteru vzorce I [lR, 3R, alfa-R,S 16,5° /10 %, benzen/ se rozpustí v 40 ml isopropylalkoholu a přidá se 2 g čerstvě přežíhaného fluoridu draselného. Směs se míchá při teplotě 0 °C 120 hodin, načež s ochladí na -5 °C a odsaje se vyloučená krystalická látka. Promyje se ledovým isopropylalkoholem a vysuší na vzduchu. Získá se tak ester I konfigurace £lR, 3R alfa-sj, t.t. 60 °C, = + 34° /1 i, chloroform/.

Příklad 2

Směs £lR, 3R, alfa-sj , a [lS, 3S, alfa-R] esterů obecného vzorce I, kde R, X, Y, Z mají stejný význam jako v příkladu 1.

Pracuje se podle příkladu 1, pouze se vychází ze směsi všech čtyř možných isomerů majících v polohách 1 a 3 cyklopropanového kruhu konfiguraci cis, [lR, 3R, alfa-sj , [lR,

3R, alfaŘ], [lS, 3S, afla-sj a [1S, 3S, afla-Ř] . Isoluje se postupem popsanýmvpříkladu 1 a získá se téměř kvantitativní výtěžek směsí [~1R, 3R, alfa-s] a [lS, -3S, alfa-Rj esterů I, t.t. 80 °C.

Příklad 3

Bylo postupováno podle příkladu 2, pouze fluoridu draselného bylo použito pouze 1/10 to jest 0,2 g. Výtěžek po 3 dnech za laboratorní teploty byl lepši než 98 %.

Příklad 4

Srovnáni účinnosti fluoridů různých kationtů pro epimerizaci esteru obecného vzorce I, kde R=II, X=Y=H, z=2,2-dichlorvinyl, směs všech isomerů s cis postavením substituentů v polohách 1 a 3 cyklopropanového kruhu.

Bylo naváženo 0,416 /1 mmol/ enanciomerního páru £lR, 3R, afla-s] a [lS, 3S, alfa-Rj esteru obecného vzorce I, kde R, X, Y mají vpředu uvedený význam a rozpuštěno v 0,82 ml isopropylalkoholu. Množství a druh katalyzátoru stejně jako % epimerizace po 48 hod. při laboratorní teplotě jsou uvedeny v tabulce.

Kat.	Množství	% epimerizace
nBu^NF	1 mmol roztoku3^	68 %
NH4F	37 mg	80 %
NaF	42 mg	7,0 %
KF	58 mg	96 %

v tomto případě byl komerčně dostupný roztok fluoridu v tetrahydrofuranu několikrát odpařen se suchým toluenem a pak ihned použit do reakce.

Příklad 5

Epimerizace směsi esterů obecného vzorce I, kde R=ll, X=Y=H, Z=2,2-dichlorvinyl, konfigurace flR, 3R, alfa-sj a pLS, 3S alfalCJ» účinkem různých katalyzátorů zakotvených na pevném nosiči.

Reakce byla prováděna s 0,1 g směsi 1:1 obou isomerů esteru obecného vzorce I v 3 ml a bsolutního toluenu v přítomnosti 0,1 g aluminy bazické, popřlípadě se zakotveným katalyzátorem. V následující tabulce jsou uvedeny výsleky epimerizace, přičemž se sledovalo dosažení termodynamické rovnováhy, tedy zastoupení všech isomerů s konfigurací cis v polohách 1 a 3 v prakticky stějném poměru 1:1:1:1.

Účinný katal. /%/ Teplota Doba epimerizace žádný 25 až 80 nereaguje žádný 100 16 hodin

KD /1 */ 25 8 dní

Příklad 6 [lR, 3R, alf a-Šj -alda-kyano-3-fenoxybenzyl-3-/2,2-dibromvinyl/-2,2-dimetylcyklopropankarboxylát /1, R=II, X=Y=H, Z=2,2-dibromvinyl/.

2g směsi esterů obecného vzorce I, kde R = obecný vzorec II, X=Y=H, a Z-2,2-dibromvinyl o konfiguraci [[IR, 3R, alfa-s] a [lR, 3R, af la-R], kdejcZJ θθ = +14° /1 %, benzen/, se rozpustí v 5 ml isopropylalkoholu v přítomnosti 0,4 g žíhaného KF. Směs se míchá 12 hodin za laboratorní teploty, načež se krystalický produkt odsaje, promyje studeným isopropylalkoholem, vysuší na vzduchu. Získá se prakticky kvantitativně ester kofigurace [IR, 3R, alfa-s] _t t.t. 100 °C, r 20

J = +25° /1 i, chloroform/.

Příklad 7 £lR, 3R, alfa-sj a [ls, 3S alfa-Rj isomery alfa-kyano-3-fenoxybenzyl~3-/Z-2-chlor-3,3,3-! -trifluorprop-l-en-l-yl/2,2-dimetylcyklopropankarboxylát /1, R=ll, X=Y=H, Z=/Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl//.

Směs stereoisomerů vzorce I s konfigurací [IR, 3R, alfa-sj, [[lR, 3R, alfa-R], [lS,

3S, alfa-s] a [lS, 3S, alfa-R], /20 g/ se rozpustí v 50 isopropylalkoholu. V přítomnosti čerstvě žíhaného fluoridu draselného /1 g/ se směs míchá 36 hodin za laboratorní teploty, načež se vyloučené krystaly po ochlazení na -5 °C odsají, promyjí isopropylalkoholem a vysuší na vzduchu. Získá se tak 19 g /95 %/ směsi esterů obecného vzorce I, kde R, X, Y a,

Z mají vpředu uvedený význam o konfiguraci [lR, 3R, afla-S] a [lS, 3S, alfa-R], t.t. 49 až 50 °C.

Příklad 8 £lR, 3R, alfa-sj-alfa-kyano-3-fenocy-4-fluorbenzyl-2,2-dimetyl-3-/2,2-dichlorvinyl/-cyklopropankarboxylát /1, R=II, X=4-F, Y=H, Z=2,2-dichlorvinyl/.

g esteru obecného vzorce I, kde R, X, Y, Z mají výže uvedený význam, konfigurace £lR, 3R, alfa-/R, S/], vykazujícím [jéťj ²⁰ - +7,5° /c=2,0, chloroform/ se rozpustí v 25 ml isopropylalkoholu, přidá se 0,8 g žíhanSho fluoridu draselného a směs se míchá 40 hodin při 20 °C, načež se ochladí na 0 °C, produkt se odsaje, promyje a vysuší, získaný ester konfigurace £lR, 3R, alfa-sj váží 9,86 g /98,6 %/, má t.t. 50 až 52 °C a^o£/ ²θ _ /c=l,0, chloroform/.

Příklad 9

Směs [s] -alda-kyano-3-fenoxybenzyl- S -2-/4-chlorfenyl/-isomalerátu a jeho [r] - [r] isomeru. /Ester obecného vzorce I, R = 2,/4-chlorfenyl/isovalerát, X=Y=H/.

[rs] -alfa-kyano-3-fenoxybenzyl- RS -2-/4-chlorfenyl/-isovalerát /komerční název Fenvalerát/, obsahující všechny čtyři možné isomeryv poměru 1:1:1:1, 50 g /čistota 98 %/ se rozpustí v 100 ml isopropylalkoholu, přidá se 1 g čerstvě žíhaného fluoridu draselného a směs se míchá při teplotě -10 °C 12 hodin. Vyloučené krystaly se odsají, promyjf isopropylalkoholem a vysuší. Produktem je směs esteru obecného vzorce I, kde R,.X, Y, Z mají shora uvedený význam, s konfigurací [sj - [sj a [R_] - [r] , 22 g, /44 %/ v poměru 1:1. Matečné louhy se nasadí znovu do reakce.

Přiklad 10

Směs £lr, 3R, alfa-ĚTJ a £ls, 3R, alfa-ŘJ esterů obecného vzorce I, kde R=II, X=Y=H a Z=2,2, 2-trichloretyl.

4,18 g /20 mmol/ směsi všech cis isomerů esteru obecného vzorce I, kde R,X, Y, Z mají shora uvedený význam, se rozpustí v 8,3 ml isopropylalkoholu a přidá se 0,4 g čerstvě přežíhaného fluoridu draselného. Směs se míchá za podmínek příkladu 1 a isoluje tam popsaným postupem.

Shora specifikovaná směs isomerů se získá ve výtěžku 80 %.

Claims (2)

1. Katalyzátor epimerizace alfa-kyanobenzylesterů karboxylových kyselin obecného vzorce I, kde R znamená zbytek karboxylové kyseliny s alespoň jedním asymetrickým uhlíkem a-kde

X a Υ znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, vyznačený tím, že jeho účinnou katalytickou složkou je fluorid alkalického kovu nebo fluorid amonný.

2. Katalyzátor podle bodu 1, vyznačující se tím, že účinná složka je fixována na anorganický nosič.