CS255893B2

CS255893B2 - Process for preparing pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-,diazocin-and-triazepin-1-carboxylic acids

Info

Publication number: CS255893B2
Application number: CS855928A
Authority: CS
Inventors: Cedric H Hassall; Geoffrey Lawton; Sally Redshaw
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-08-24
Filing date: 1985-08-15
Publication date: 1988-03-15
Also published as: PH21749A; US4762924A; NO853336L; ES546360A0; HUT38644A; PT81015A; AU583843B2; ES552397A0; US4826980A; NO161914C; FI853174L; IL76133A; ES8705444A1; AU4641585A; ES552398A0; US4785093A; HU193446B; MC1694A1; IL76133A0; US4692438A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových pyridazo[l,2-a]£1,2]diazepin-, -diazocin- a -tniazepin-l-karboxylových kyselin, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se tudíž používat jako účinné složky léčiv.

Bylo zjištěno, že pyridazo[1,2-a] [1,ž] diazepin-, -diazocin- a -triazpein-l-karboxylové kyseliny obecného vzorce I

ve kterém

R⁴ a R⁵ znamenají každý zvlášť atom vodíku nebo R⁴ a R⁵ společné znamenají oxoskupinu, a

Y zmanená skupinu -CH₂“, -CH₂CH₂- nebo -N(R⁶)- přičemž

R-6 znamená alkylovou skupin s 1 až 8 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a arylová část je představována fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou obsahující alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny, která je tvořena halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinou, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli s kyselinami, jestliže Y znamená skupinu -N(R°)-, mají cenné farmakologické vlastnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Pod rozsah předloženého vynálezu spadají tudíž nejen opticky jednotné formy těchto sloučenin, ale také různé diastereomerní racemáty a směsi různých diastereoiscmerních racemátů. Výhodnou konfigurací asymetrických atomů uhlíku nesoucích substituent'/ HS-CH₂- a HOOC- ve sloučeninách obecného vzorce I je konfigurace (S).

Výrazem alkylová skupina, kterého se používá v popisu tohoto vynálezu, se rozumí alkylová skupina s přímým řetězem nebo s rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina atd.).

Výraz aralkylová skupina označuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve které je jeden z atomů vodíku nahrazen arylovou skupinou. Arylovou skupinou se rozumí fenylová skupina nebo fenylová skupina obsahující alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny, která je tvořena atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinou. Jako příklady arylové skupiny lze tedy uvést fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, P-tolylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu apod. Jako příklady aralkylových skupin lze uvést benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu,

3-fenylpropylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu apod.

Výraz alkanoylová skupina, kterého se dále v popisu vynálezu používá, označuje alkanoylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny, která obsahuje až 8, zvláště až 4 atomy uhlíku, jako je octová kyselina, propiónová kyselina, máselná kyselina, valerová kyselina, pivalová kyselina atd.

Dále v popisu rovněž používaný výraz aroylová skupina označuje aroylovou skupinu odvozenou od benzoové kyseliny nebo od benzoové kyseliny obsahující alespoň jeden substituent zvolených ze skupiny, která je tvořena atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinou, jako je 4-chlorbenzoová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, 4-methoxybenzoová kyselina atd.

Výraz alkoxyskupina označuje alkylovou skupinu vázanou přes atom kyslíku. Jako pří klady lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu terč.butoxyskupinu apod.

Výraz halogen* označuje fluor, chlor, brom a jod.

Sloučeniny obecného vzorce I tvoří farmaceuticky použitelné soli s bázemi. Jako příklady takovýchto solí Lze uvést soli s alkalickými kovy, například soli sodné nebo soli draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté a soli hořečnaté, amonné soli a soli s organickými bázemi, jako s dicyklohexylaminem apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -N(R^)- tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, dusičnou kyselinou a fosforečnou kyselinou, a organickými kyselinami, například s octovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, jantarovou kyselinou, vinnou kyselinou, citrónovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou atd.

Postupem podle vynálezu se výhodně připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

Y znamená skupinu

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:

oktahydro-9-merkaptomethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo Cl,2-aJ [1,₂J diazepin-1-karboxylová kyselina a oktahydro-9-merkaptomethyl-10-oxo-6H-pyridazo Г1,2-a] £1,2] diazepin-1-karboxylová kyselina.

Jako příklady dalších zajímavých sloučenin vzorce I lze uvést:

dekahydro-10-merkaptomethy1-6,ll-dioxo-6H-pyridazo [1,2-aJ[1,2] diazocin-l-karboxylovou kyselinu, 8-benzyloktahydro-9-merkaptomethyl-6,10-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-l-karboxylovou kyselinu a oktahydro-9-merkaptomethyl-8-methyl-6,í0-dioxo-6H-pyridazo£1,2-aJ £1,2,5]triazepin-l-karboxylovou kyselinu.

Podle předloženého vynálezu se pyridazo [1,2-a] Q,2]diazepin-, -diazocin- a -trizepin-1-karboxylové kyseliny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli připravují tím, že se '

a) na sloučeninu obecného vzorce II

(II) , r11__S H₂C o COOH ve kterém '

5

R , R a Y mají shora uvedený význam, a

R¹¹ znamená alkanoylovou skupinu nebo aroylovou skupinu, působí bází

b) popřípadě získaná směs diastereoisomerních racemátů se rozdělí na diastereoisomerní racemáty nebo na opticky čisté diastereoisomery, nebo/a

c) získané racemáty se popřípadě rozštěpí na optické antipody a

d) získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedeou na farmaceuticky použitelné soli s bázemi, nebo se získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -N(R⁶)-, popřípadě převedou na farmaceuticky použitelné soli s kyselinami.

Sloučenina obecného vzorce II se přeměňuje na sloučeninu obecného vzorce I postupem podle vynálezu působením báze (srov. variantu a)).· Tato reakce se může provádět o sobě známým způsobem. Vhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, jakož i hydroxid amonný. Reakce se může provádět při teplotách pohybujících se mezi asi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, výhodně při teplotě místnosti.

Dělení diastereoisomerních směsí na diastereoisomerní racemáty nebo na opticky čisté diastereoisomery postupem podle vynálezu (srov. část b)) se může provádět o sobě známými metodami, například chromatograficky (na silikagelu) za použití vhodného rozpouštědlového systému (například směsi ethylacetátu a n-hexanu).

štěpení racemátu na optické antipody postupem podle vynálezu (srov. odst. c), se muže provádět o sobě známými metodami. Tak například se nechá racemát reagovat s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo s vhodnou opticky aktivní bází v závislosti na charakteru získané , sloučeniny, získané opticky aktivní soli se rozdělí (například frakční krystalizací) a je-li to žádoucí, rozloží se tyto soli běžnými metodami na opticky jednotné sloučeniny.

Převedení sloučenin obecného vzorce I na farmaceuticky použitelné soli s bázemi a převedení sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -N(R )- na farmaceuticky použitelné soli s kyselinami, postupem podle vynálezu (srov. odst. d)), se může provádět působením vhodné báze nebo vhodné kyseliny běžným způsobem*

Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky pro postup podle vynálezu, jsou novými sloučeninami.

Sloučeniny obecného vzorce-II, ve kterém R⁴ a R^ znamenají společně oxoskupinu, se mohou připravit například tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce III

BzOOC n

HNyJ

COOR²⁰ (III) , ve kterém ^;

Bz znamená benzylovou skupinu a

R znamená alkylovou skupinu, odštěpí benzyloxykarbonylová skupina, načež se získaná sloučenina obecného vzorce IV

(IV),

ve kterém .

R má shora uvedený význam, nechá reagovat s anhydridem obecného vzorce V (V), ve kterém

Y má shora uvedený význam, získaná sloučenina obecného vzorce VI

(VI) , ve kterém

R a Y mají shora uvedený význam, se cyklizuje a na získanou sloučeninu obecného vzorce Vila

H₂c o COOR (Vila), ve kterém

0

Y a R mají shora uvedený význam, se působí kyselinou nebo bází, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

H₂c o

(VID ,

COOH ve kterém

Y má shora uvedený význam, a na tuto sloučeninu se působí sloučeninou obecného vzorce VIII

SH (VIII), ve kterém

R¹¹ má shora uvedený význam.

Odštěpení benzyloxykarbonylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce III se může provádět známými postupy, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například paladia na uhlí a v přítomnosti inertního rozpouštědla, například alkanolu, jako methanolu apod.

Výsledná sloučenina obecného vzorce IV se pak nechá reagovat s anhydridem obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Tato reakce se provádí zejména v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku, nebo výhodně v alifatickém nebo cyklickém etheru, například v dioxanu, při teplotě mezi asi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, výhodně při teplotě místnosti. .

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce VI se může provádět o sobě známým způsobem, přičemž se při výhodném postupu cyklizace provádí převedením sloučeniny obecného vzorce VI známým způsobem působením vhodného halogenačního činidla, jako halogenidu fosforečného, například chloridu fosforečného apod. nebo thionylhalogenidu, například thionylchloridu, na odpovídající halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, který samovolně cyklizuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vila.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce Vila se může převést na sloučeninu obecného vzorce VII působením kyseliny nebo báze. Tato reakce se může provádět známým způsobem. Vhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný a hydroxid draselný, jakož i hydroxid amonný. Reakce se může provádět při teplotě mezi asi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi výhodně při teplotě místnosti.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII se může provádět známým způsobem. Tato reakce se může provádět za přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla. Použije-li se inertního organického rozpouštědla, pak jím může být například alifatický nebo aromatický uhlovodík, například n-hexan, benzen, toluen apod., halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, chloroform, 1,1,1-trichlorethan apod., alifatický nebo cyklický ether, například diethylether, glykoldimethylether, tetrahyhdrofuran, dioxan, atd., amid, například dimethylformamid, alifatický keton, jako například aceton, methylethylketon atd., nebo podobná rozpouštědla. Výhodným rozpouštědlem je halogenovaný uhlovodík, zejména dichlormethan. Reakční teplota není kritickou podmínkou a tato teplota se může pohybovat v rozmezí mezi asi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Při výhodném provedení se pracuje při teplotách kolem teploty místnosti. .

Alternativní postup přípravy sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém R znamená terč.butylovou skupinu a Y znamená skupinu -CH₉- nebo CH₉CH₉-, spočívá v reakci shora uvedené ^{Z z z} sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R znamená terč, butylovou skupinu, s 1-(alkyl)hydrogen-2-methylenpentadioátem nebo -hexandioátem, ve kterém alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, a v působení báze na získaný reakční produkt.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R znamená terč.butylovou skupinu, s 1-(alkyl)hydrogen-2-methylenpentandioátem nebo -hexandioátem, v němž alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, se může provádět o sobě známým způsobem. Výhodně se shora uvedený poloester převede na reaktivní derivát, jako na aktivovaný ester, který se potom nechá reagovat na sloučeninu obecného vzorce IV, obvykle v inertním organickém rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu, při teplotě mezi asi 0 °C a teplotou místnosti.

Působením báze na reakční produkt se získá sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém

0

R znamená terč. butylovou skupinu a Y znamená skupinu -CH₂“ nebo -Cř^Cl^· Tato reakce se může provádět analogickým způsobem jako je popsán shora pro přeměnu sloučeniny obecného vzorce Vila na sloučeninu obecného vzorce VII působením báze.

5

Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R a R znamenají oba atom vodíku, se může

5 připravit redukcí sloučeniny, která odpovídá obecnému vzorci II, ve kterém však R a R znamenají společně oxoskupinu a ve kterém je místo atomu vodíku v karboxylové skupině přítomna alkylová skupina, a působením kyseliny nebo báze na výslednou sloučeninu.

Sloučenina odpovídající vzorci II, ve kterém však je místo atomu vodíku v karboxylové skupině přítomna alkylová skupina, se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce Víla se sloučeninou obecného vzorce VIII způsobem analogickým jako je popsán shora pro reakci sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII.

Redukce sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II, ve kterém však je místo atomu vodíku v karboxylové skupině,přítomna alkylová skupina a R⁴ a R⁵ znamenají společně oxoskupinu, se obvykle provádí za použití boranu, zvláště pak komplexu boranu, jako komplexu boranu a tetrahydrofuranu, komplexu boranu a dimethylsulfoxidu, komplexu boranu a N,N-diethylanilinu nebo podobného komplexu. Tato redukce boranem se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle a při nízké teplotě, například při použití komplexu boranu a tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu při teplotě asi od 0 do 20 °C. Přeměna takto získané sloučeniny na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém R⁴ a R^ znamenají oba atomy vodíku, se rovněž provádí o sobě známým způsobem působením báze, nebo v případě, že alkylovou skupinou je terč.butylová skupina, působením kyseliny. Tato reakce se může provádět o sobě známým způsobem. Vhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný a hydroxid draselný, jakož i hydroxid amonný. Reakce se může provádět při teplotě mezi asi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, výhodně asi při teplotě místnosti. Pro tyto účely je zvláště vhodnou kyselinou bezvodá trifluoroctová kyselina, přičemž se reakce výhodně provádí při teplotě kolem teploty místnosti.

Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Y znamená skupinu -CH₂~, -CH₂CH₂- nebo -N(R⁸)-, přičemž R⁶ znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, se může kromě shora popsaným postupem připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

ve kterém ' к

R⁴, R⁵ a R²⁰ mají shora uvedený význam,

Y¹ znamená skupinu -СН₂~, -CH₂CH₂- nebo -N(R⁶), přičemž má shora uvedený význam, a

Z znamená odštěpitelnou skupinu, se solí sloučeniny obecného vzorce VIII s alkalickým kovem a působením kyseliny nebo báze na výslednou sloučeninu.

Odštěpitelnou skupinu Z ve sloučeninách obecného vzorce IX, které se používají jako výchozí látky, může být například atom halogenu, jako atom chloru nebo atom bromu, alkylsulfonátová skupina, jako methansulfonátová skupina nebo arylsulfonátová skupina jako p-toluensulfonátová skupina.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IX se solí sloučeniny obecného vzorce VIII s alkalickým kovem, se obvykle provádí v přítomnosti inertního organickéhd rozpouštědla. Solí s alkalickým kovem může být například sodná sůl nebo výhodně draselná sůl, a reakce se může výhodně provádět za přítomnosti katalytického množství jodidu alkalického kovu, například jodidu sodného, jodidu draselného apod. Vhodnými inertními organickými rozpouštědly jsou alifatické ketony, jako například aceton, methylethylketon apod., halogenované uhlovodíky, jako například dichlormethan, chloroform, 1,1,1-trichlorethan a pod., alifatické estery, jako například ethylacetát, butylacetát atd., amidy, jako například dimethylfornamid atd., apod. Teplota, při které se tato reakce provádí není kritickou podmínkou. Tak se může reakce provádět například při teplotách pohybujících se mezi asi 10 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Výhodně se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Reakce výsledné sloučeniny s kyselinou nebo s bází se může provádět analogickým způsobem jako reakce popsaná shora pro přeměnu sloučeniny odpovídající obecnému vzorci II, ve kterém však je místo atomu vodíku v karboxylové skupině přítomna alkylové skupina, a ve kterém R⁴ a R⁵ znamenají oba atom vodíku, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce IX, které se používají jako výchozí látky, jsou nové.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém Y znamená skupinu -CH₂~ nebo skupinu -CH₂CH₂~<q|i se mohou připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce X

BzOOC - ch₂ - Y²

Z - CH₂' :ch - COCl (X) , ve kterém

Z a Bz mají shora uvedený význam a

Y znamená skupinu -СН₂~ nebo -CH₂CH₂~, odstraněním benzylové skupiny a benzyoxykarbonylové skupiny z výsledné sloučeniny obecného vzorce XI

BzOOC - CH.

(XI) , ve kterém

0 2

R , Y , Z a Bz mají shora uvedený význam, a cyklizací výsledné kyseliny obecného vzorce XII

ve kterém

2

R , Y a Z mají shora uvedené významy (XII), a pokud je to žádoucí, redukcí výsledné sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R⁴ a R$ znamenají společně oxoskupinu a Y¹ znamená skupinu -CH₀- nebo -CH_O-CH_O-, na odpovídající slou4 5 z z čeninu obecného vzorce IX, ve kterém R a R znamenají každý atom vodíku.

Reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce X se může provádět běžným způsobem. Tak například v inertním organickém rozpouštědle, jako například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, a za přítomnosti báze, jako například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného, výhodně při teplotě kolem teploty místnosti.

Odstranění benzylové skupiny a benzyloxykarbonylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XI se může provádět podle obecně známých metod. Tak například za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako katalyzátoru na bázi vzácného kovu, například paladia na

0 uhlí, nebo, jestliže R má jiný význam než terč, butylovou skupinu, za použití bromovodíku v ledové kyselině octové.

Cyklizace kyseliny obecného vzorce XII se může provádět o sobě známým způsobem. Při výhodném postupu se cyklizace provádí převedením sloučeniny obecného vzorce XII působením vhodného halogenačního činidla, jako halogenidu fosforečného (například chloridu fosforečného atd.) nebo thionylhalogenidu (například thionylchloridu) známým způsobem na odpovídající halogenid kyseliny (například chlorid kyseliny), který spontánně cyklizuje za vzniku slouče4 5 1 niny obecného vzorce IX, v němž R a R znamenají společné oxoskupinu a Y znamená skupinu -CH₂ ^_ nebo skupinu -CH₂CH₂~.

5

Redukce sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R a R znamenají společně oxoskupinu a Y¹ znamená skupinu -CH₂~ nebo skupinu -CH₂CH₂~, se obvykle provádí za použití boranu, zvláště komplexu boranu, jako komplexu boranu s tetrahydrofuranem, komplexu boranu s dimethylsulfidem, komplexu boranu s Ν,Ν-diethylanilinem a pod. komplexu. Tato redukce boranem se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle a při nízké teplotě. Tak například se při použití komplexu boranu s tetrahydrofuranem v tetrahydrofuranu pracuje při teplotách asi od 0 do 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IX, v němž Y¹ znamená skupinu -N(R⁶)-, se mohou připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s halogenacetylhalogenidem, reakcí získané sloučeniny obecného vzorce XIII .

Hal-

(XIII), v němž

R a Hal mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XIV v němž

Z má shora uvedený význam a

(XIV),

X znamená chránící skupinu aminoskupiny, odštěpením chránící skupiny aminoskupiny ve významu symbolu X ze získané sloučeniny obecného vzorce XV

Z—сн₂ O COOR²⁰ (XV) , v němž

R²⁰, cyklizací

X, Za Hal mají shora uvedené významy, získané sloučeniny obecného vzorce XVI

Z—сн₂ o COOR²⁰ (XVI), v němž

R , Z a Hal mají shora uvedené významy, reakcí získané sloučeniny obecného vzorce XVII

HN I

ΚΎ

Z-CH₂ o COOR²⁰ v němž _R20 a Z mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XVIII

R⁶ - Z (XVIII), ve kterém

R⁶ a Z mají shora uvedené významy,

5 a popřípadě je-li to žádoucí, redukcí sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R a R znamenají společně oxoskupinu a Y¹ znamená skupinu -N(R⁰)-, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného 4 5 vzorce IX, v němž R a R znamenají oba atom vodíku.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s halogenacetylhalogenidem, jako chloracetylchloridem, bromacetylbromidem, bromacetylchloridem atd. se může provádět známým způsobem, například v inertním organickém rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku (například v dichlormethanu atd.) a v přítomnosti báze, jako uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu (například hydrogenuhličitanu sodného). Výhodně sc tato reakce provádí při teplotě asi od 0 °C do teploty místnosti.

Chrániči skupinou aminoskupiny označenou symbolem X v obecném vzorci XIV může být jakákoliv běžná chránící skupina aminoskupiny. Zvláště pak symbol X znamená chránící skupinu' aminoskupiny, která je odstranitelná působením báze, jako trifluoracetylovou skupinu.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV se může provádět o sobě známým způsobem. Tak například ge může tato reakce provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku (například v dichlormethanu atd.) a v přítomnosti báze, jako uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhliČitanu alkalického kovu (například hydrogenuhliČitanu sodného). Tato reakce se obvykle provádí při teplotě asi od 0 °C do teploty místnosti.

Chrániči skupina aminoskupiny označená symbolem X ve sloučenině obecného vzorce XV se potom odštěpí o sobě známým způsobem v závislosti na ^povaze přítomné chránící skupiny aminoskupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce XVI se může provádět snadno, například v přítomnosti báze, jako uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhliČitanu alkalického kovu (například hydrogenuhliČitanu sodného atd.) a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako alifatického nebo aromatického uhlovodíku (například n-hexanu, benzenu, toluenu atd.), a halogenovaného uhlovodíku (například dichlormethanu, chloroformu, 1,1,1-trichlorethanu atd.), alifatického nebo čyklického etheru (například diethyletheru, glykoldimethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu atd.), amidu (například dimethylformamidu atd.), alifatického ketonu (například acetonu, methylethylketonu atd.) nebo pod. I když se tato cyklizace provádí výhodně při teplotě kolem teploty místnosti, může se provádět také při zvýšené teplotě je-li to žádoucí například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Odštěpení chránící skupiny aminoskupiny označené symbolem X popsané shora jakož i shora popsanou cyklizací je možno, pokud je to žádoucí, provádět také v obráceném pořadí. Tak například lze cyklizovat sloučeninu obecného vzorce XVI působením hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného, v inertním organickém rozpouštědle, jako amidu (například dimethylformamidu atd.) při teplotě kolem teploty místnosti, načež se o sobě znýmým způsobem odštěpí chránící skupina aminoskupiny ve významu symbolu X.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII se může provádět o sobě známým způsobem. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku (například dichlormethanu, chloroformu atd.), amidu (například dimethylformamidu atd.), nitrilu (například acetonitrilu atd.) nebo podobných rozpouštědel. Je-li to žádoucí, může se reakce provádět v přítomnosti organické báze jako trialkylaminu (například triethylaminu, diethylisopropylaminu atd.), pyridinu, Ν,Ν-dimethylanilinu atd. Tato reakce se může provádět při teplotách kolem teploty místnosti nebo se může provádět při zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. .

5 1

Redukce sloučeniny obecného vzorce , v němž R a R znamenají společně oxoskupinu aJY.._ znamená skupinu -N(R^)-, se provádí obvy/. m způsobem za,použití boranu, zvláště komplexu boranu, jako komplexu boranu a tetrahydroi.. -nu, komplexu boranu a dimethylsulfidu, komplexu boranu a Ν,Ν-diethylanilinu nebo podobných komplexů. Redukce boranem se provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle a při nízké teplotě. Tak například při užití komplexu boranu a tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu se pracuje při teplotě od asi 0 °C do asi 20 °C_e

Podle varianty postupu podle vynálezu, která byla popsána shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce IX, v němž Y¹ znamená skupinu -N(R^)-, se místo sloučeniny obecného vzorce XIV použije odpovídající sloučeniny, ve které Z znamená chránící skupinu hydroxyskupiny (například benzyloxyskupinu). Chránící skupina hydroxyskupiny se zachovává i po dobu následujících reakčních stupňů za dokončení cyklizace, načež se o sobě známým způsobem převede na hydroskupinu. Tak například, je-li chránící skupinou hydroxyskupiny benzyloxyskupina, převede se tato benzyloxyskupina na hydroxyskupinu katalytickou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako paladia. Získaná sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci XVII, avšak s hydroxyskupinou ve významu symbolu Z, se poté nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVIII shora popsaným způsobem, a získaný produkt se převede na sloučeninu obecného vzorce IX, v němž R⁴ a znamenají společně oxoskupinu a Y¹ znamená skupinu - N(R®)-, o sobě známým způsobem, například reakcí s alkensulfonylhalogenidem, jako methaneulfonylchloridem. Konečně, je-li to žádoucí, může se získaná sloučenina obecného vzorce IX redukovat

5 shora popsaným způsobem za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které R a R znamenají oba atom vodíku.

Sloučeniny obecných vzorců III, V, VIII, X, XIV а XVIII, které se používají pro přípravu výchozích látek shora popsanými způsoby jsou známými sloučeninami nebo jsou analogy známých sloučenin, které se dají připravit podobně jako známé sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich shora uvedené farmaceuticky použitelné soli je možno používat jako antihypertensivní prostředky. Tyto sloučeniny inhibují enzym přeměny angiotensinu (АСЕ), který způsobuje přeměnu angiotensinu I na angiotensin II a lze je tudíž využít ke snížení nebo zmírnění hypertense podmíněné angiotensinem.

Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na inhibování enzymu přeměny angiotensinu in vitro lze zjistit pomocí následujícího testu.

Používaná metoda je založena na metodě, kterou popsali Cushman a Cheung (Biochem. Pharmacol., 20, 1 637 až 1 648) včetně modifikací, které zavedli Hayakari a další (Anal. Biochem., 84, 361 až 369). Substrát, tj. 2 mmol hippuryl-histidyl-leucinu, se inkubuje s enzymem přeměny angiotensinu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny ve 100 mmol kaliumfosfátového pufru (ph 8,3) obsahujícího 300 mmol chloridu sodného po dobu 24 minut při teplotě 37 °C (celkem 500 yul) . (Jestliže je testovanou sloučeninou ester, pak je vhodné před prováděním tohoto testu rozštěpit tento ester esterázou získanou z vepřových jater). Reakce se ukončí přidáním 3 ml (200 mmol) kaliumfosfátového pufru (pH 8,3) při teplotě 0 °C. Přidá se 2,4,6-trichlor-s-triazin (3 %) v 1,5 ml dioxanu a směs se míchá až do úplného vyvinutí žlutého chromoforu. Vzorky se potom odstřelují za účelem odstranění veškeré vzniklé sraženiny. Žlutý chromofor vzniklý reakcí 2,4,6-trichlor-s-triazinu s volnou hippurovou kyselinou se měří spektrofotometricky při 382 nm. Hodnoty ΙΟ^θ udávají koncentraci testované látky, která sníží na 50 % rozštěpení hippuryl-histidyl-leucinu enzymem přeměny angiotensinu za shora uvedených podmínek.

Výsledky získané podle předchozího testu za použití representativních sloučenin vzorce I jakožto testovaných látek, jsou shrnuty v následující tabulce:

Tabulka sloučenina

IC₅₀ (nM)

4,0

2,6

Sloučenina A =. oktahydro-9(S)-merkaptomethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo fl,2-áJ [1,2j diazepin-1-(S)-karboxylová kyselina

Sloučenina В = oktahydro-9(S)-merkaptomethyl-10-oxo-6H-pyridazo£l, 2-a] [1,2] diazepin-1 (S)-karboxylová kyselina .

Sloučenina C - dekahydro-10(R,S)-merkaptomethyl-6,1l-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [1, Žj diazocin-1(S)-karboxylová kyselina

Sloučenina D = oktahydro-9-merkaptomethyl-8-methyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1, 2-triazepin-k(S)-karboxylová kyselina (diastereoisomer 1).

Sloučeniny vzorce I a jejich shora uvedené farmaceuticky použitelné soli se mohou používat jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které je obsahují spolu s nosnou látkou použitelnou pro farmaceutické účely. Touto nosnou látkou může být organický nebo anorganický nosič, který je .vhodný pro enterální (například orální) nebo parenterální aplikaci. Jako příklady takovýchto nosičů lze uvést vodu, želatinu, arabskou gumu, laktózu, škrob, hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje polyalkylenglykoly, vazelínu atd. Farmaceutické přípravky se mohou zhotovovat v pevném stavu (například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle) nebo v kapalném stavu (například jako roztoky, suspenze nebo emulze). Farmaceutické přípravky se mohou podrobovat standardním farmaceutickým operacím, jako je sterilizace, nebo/a mohou obsahovat další přísady, jako ochranné prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry. Farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat další terapeuticky cenné látky.

Sloučeniny vzorce I a jejich shora zmíněné farmaceuticky použitelné soli se mohou podávat dospělým pacientům v denní dávce od asi 0,1 do 100 mg, zvláště od asi 1 do 50 mg, na 1 kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se může podávat jako jednotlivá dávka nebo ve formě dílčích dávek. Je samozřejmé, že shora uvedený rozsah dávek je uveden pouze jako příklad a dávky se mohou měnit jak směrem pod uvedenou minimální hodnotu tak i směrem nad uvedenou maximální hodnotu v závislosti na různých faktorech, jako na konkrétní sloučenině nebo její soli, která se podává, na způsobu aplikace, na závažnosti indikované choroby a na stavu pacienta, tak jak stanoví ošetřující lékař.

Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.

Příklad 1

2,0 g (6,8 mmol) terč, butylesteru oktahydro-9-methylen-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]

1,2 diazepin-1(S)-karboxylové kyseliny a 1,0 ml (14 mmol) thioloctové kyseliny ve 20 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Po odpaření se zbylý olej chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Přitom se získá nejdříve 1,3 g (52 %) terc.butylesteru 9(S)-acetylthiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a],žjdiazepin-l(S)karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 95 až 96 °C (ze směsi diethyletheru a n-hexanu), a potom 1,16 g (46 %) terc.butylesteru 9(R)-acetyl-thiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo £1,2-aJ[1,2]-diazepin-1-(S)karboxylové kyseliny ve formě amorfní bílé pevné látky.

Terč.butylester oktahydro-9-methylen-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2] diazepin-1(S)karboxylové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

Roztok 10 g (0,0313 mol) terč, butylesteru 1-benzyloxykarbonyl-S-piperazinkarboxylové kyseliny ve 100 ml methanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku v přítomnosti 5% paladia na uhlí. Katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Získaný surový terč.butylester piperazinkarboxylové kyseliny se vyjme 100 ml dioxanu a roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к němu roztok 3,94 g (0,0313 mol) anhydridů alfa-methylanglutarové kyseliny ve 100' ml dioxanu. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 18 hodin a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi methyl-terc.butylether a nasycený roztok. hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se dichlormethanem. Získá se 8,34 g (85 % teorie) 3(S)-terc.butoxykarbonyl-hexahydro-alfa-methylen-delta-oxo-l-piridazinpentanové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 96 až 99 °C. 5,0 g (16 mmol) této kyseliny se rozpustí ve 350 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se ochladí na 0 °C. К ochlazenému roztoku se přidá 3,75 g (18 mmol) chloridu fosforečného a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě 20 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se chromatográfuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Získá se 3,7 g (79 % teorie) terc.butylesteru oktahydro-9-methylen-6,10-dioxo-6H-pyridazo 1,2-a 1,2 diazepin-1-(S)-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 106 °C (z hexanu).

Příklad 2

370 mg (1 mmol) terč.butylesteru 9(S)-acetylhiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-l-(S)-karboxylové kyseliny se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se přidá při teplotě 0 °C 2 ml 0,5M roztoku komplexu boranu a tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a při teplotě 20 °C po dobu dalších 3 hodin, načež se reakční směs zředí dichlormethanem. Potom se opatrně přidá 15 ml zředěné chlorovodíkové, kyseliny a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5-hodiny. Poté se směs upraví přidáním uhličitanu sodného na pH 8 a fáze se oddělí. Organická fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Takto se získá 150 mg (42 % teorie) terč.butylesteru 9(S)-acetylhiomethyloktahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] Q1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 3

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2, se ž 370 mg (1 mmol) terč.butylesteru 9(R)-acetylthiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo p,2-a] Q., 2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny získá 200 mg (56 % teorie) terč.butylesteru 9(R)-acetylthiomethyloktahydro-10-oxo-6H-pyridazo p,2-a] [1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 4

- 300 mg (0,81 mmol) terč.butylesteru 9(S)-acetylthiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2 a] £1,2]diazepin-1(S)-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 3 ml trifluoroctové kyseliny a tento roztok se ponechá v klidu při teplotě 20 °C po dobu 1,5 hodiny. Po odpaření se získá 230 mg (90 % teorie) 9(S)-acetylthiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] pyridazin-1(S)-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 133 až 135 °C (ze směsi ethylacetátu a n-hexanu).

Příklad 5

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se z 300 mg (0,81 mmol) terč.butylesteru 9(R)-acetylthiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo 1,2-a 1,2 diazepin-1(S)-karboxylové kyseliny získá 235 mg 9,(R)-acetylthiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] p,2]diazepin-1-(S)-karboxylové kyseliny ve formě amorfní bílé pevné látky.

Příklad 6

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se ze 130 mg terč.butylesteru 9(S)-acetylthiomethyloktahydro-10-oxo-6H-pyridazo p,2-a] [1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny získá 105 mg (S)-acetylthiomethyloktahydro-10-oxo-6H-pyridazo p,2-a] [1,2] diazepin-1-(S)-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny.

Příklad 7

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4 se ze 180 mg terc.butylesteru 9(R)-acetylthiomethyloktahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-aJ [1,2] -diazepin-1(S)karboxylátu získá 150 mg 9(R)-acetylthiomethyloktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a]diazepin-1(S)-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé gumy.

Příklade

160 mg (0,51 mmol) 9(S)-acethylthiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazof1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboxylové kyseliny se rozpustí v 1,6 ml vody, která obsahuje 1,6 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a směs se ponechá v klidu při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny. Směs se potom upraví přidáním chlorovodíkové kyseliny na pH 1 a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se odpaří a zbytek se trituruje n-hexanem. Získá se 116 mg oktahydro-9-(S)-merkaptomethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo (1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 9

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 8 se z 210 mg 9(R)-acetylthiomethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] (1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny získá 75 mg oktahydro-9(R)-merkaptomethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2 a] £1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 10

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 8 se že 110 mg 9(S)-acetylthiomethyloktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny získá 75 mg oktahydro-9(S)-merkaptomethyl-10-oxopyridazo 1,2-a 1,2 diazepin-J-(S)-karboxylové kyseliny ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 11

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu se ze 165 mg 9(R)-acetylthiomethyloktahydro-10-oxo-6H-pyridazo£l,2-a]£1,2] diazepin-1(S)-karboxylové kyseliny získá 100 mg oktahydro-9(R)-merkaptomethyl-10-oxo-6H-pyridazo£l,2-а](¹,²] diazepin-1(S)-karboxylové kyseliny ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 12

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 0,36 g terc.butylesteru dekahydro-10-methylen-6,ll-dioxo-6H-pyridazo[ϊ,2-a] [1,2]diazocin-l(S)-karboxylové kyseliny získá 0,21 g terc.butylesteru 10(R,S)-acetylthiomethyldekahydro-6,ll-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]£1,2]diazocin-1(S)-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až 108 °C (z methyl-terc.butyletheru).

Terč.butylester dekahydro-10-methylen-6,ll-dioxo-6H-pyridazofl,2-a] fl,2]diazocin-l(S)-karboxylové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se může připravit následujícím způsobem:

Roztok 1,86 g 1-ethylmonoesteru 2-methylenhexandiové kyseliny ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C a míchá se po dobu přidávání 1,01 g triethylaminu a 1,37 g isobutylesteru chlormravenčí kyseliny. Směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 15 minut a potom se přidá roztok 1,86 g terc.butylesteru piperazinkarboxylové kyseliny ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 30 minut a poté se dále míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N roztok chlorovodíkové kyseliny ve vodě. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a potom se odpaří. Získá se 1,99 g terc.butylesteru l-f5-(ethoxykarbonyl)-5-hexenoylj-hexahydro-3(S)-pyridazinkarboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 63 až 65 °C (ze směsi ethylacetátu a n-hexanu).

Na roztok 8,2 g terc.butylesteru 1-[5-(ethoxykarbonyl)-5-hexenoyljhexahydro-3-(S)pyridazin-karboxylové kyseliny ve 25 ml ethanolu se působí 23,7 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného po dobu 16 hodin. Roztok se potom zředí 80 ml vody a celkový objem směsi se odpařením sníží na 8Q ml. Roztok se promyje diethyletherem a hodnota pH vodného roztoku se upraví na 3 přidáním 2N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny. Získaný roztok se potom extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se pak odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního Činidla. Získá se 3,62 g terc.butylesteru l-(j>-(karboxy)-5-hexenoyljhexahydro-3(S)-pyridazin-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 86 až 88 °C (z n-hexanu).

К roztoku 0,56 g terc.butylesteru l-[5-(karboxy -5-hexenoyl]hexahydro-3(S)-pyridazinkarbo xylové kyseliny ve 12 ml dichlormethanu se přidá 0,31 g thionylchloridu a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti za zavádění slabého proudu dusíku po dobu 20 hodin. Roztok ,se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a odpaří se. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla. Získá se 0,21 g terc.butylesteru dekahydro-10-methylen-6,1l-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a]£1,2jdiazocin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky o teplotě tání 108 až 110 °C (z diethyletheru).

Příklad 13

0,19 g terc.butylesteru 10(R,S)-acetyl-thiomethyldekahydro-6,1l-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazocin-1(S)-karboxylové kyseliny se nechá reagovat se 2 ml trifluoroctové ky- * seliny při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se vyjme toluenem a získaný roztok se odpaří. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Zbytek se potom míchá pod atmosférou dusíku s 1,5 ml koncentrovaného vodného hydroxidu amonného a 1,5 ml vody při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Roztok se ochladí na 0 °C a hodnota pH se upraví na 1 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Roztok se potom nasytí chloridem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Organický roztok se odpaří, přičemž se získá 75 mg dekahydro-10(R,S)-merkaptomethyl-6,1l-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2j diazocin-1(S)-karboxylové kyseliny ve formě amorfní bílé pevné látky.

Příklad 14

720 mg (1,5 mmol) terc.butylesteru 8-benzyloktahydro-9-methansulfonyloxymethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo [12-a][1,2,5]triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) se rozpustí ve 20 ml butan-2-onu a tento roztok se nechá reagovat se 340 mg (2 mmol) kaliumthiolacetátu. Reakční směš se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se odpaří к suchu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Získá se 400 mg terc.butylesteru 9-acetylthiomethyl-8-benzyloktahydro-6,10,dioxo-6H-pyridazo [1,2-a]£1,2,5]triazepin-1(S)-karboxylově kyseliny (diastereoisomer 1) ve formě žlutých krystalů s teplotou tání 156 až 158 °C (ze směsi ethylacetátu a n-hexanu).

Terc.butylester 8-benzyloktahydro-9-methansulfonyloxymethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-aj [1,2,5]triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1), který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

Roztok 20 g (0,062 mol) terc.butylesteru l.-benzyloxykarbonyl-S-piperazinkarboxylové kyseliny ve 400 ml ethanolu se hydrogenuje po dobu 5 hodin při atmosférickém tlaku v přítomnosti 2 g 5% paladia na uhlí. Katalyzátor se poté odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá se směsí 50 ml dichlormethanu a 75 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného _e při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a během této doby se přidá roztok 5,16 ml bromacetylchloridu ve 150 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá dalších 45 minut a potom se jednotlivé vrstvy oddělí. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Získá se 9,9 g terč.butylesteru l-bromacetylhexahydro-3(S)-pyridazinkarboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 99 až 101 °C (ze směsi ethylacetátu a n-hexanu).

13,9 g (0,048 mol) N-trifluoracetyl-O-benzyl-D,L-serinu se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a získaný roztok se ochladí na teplotu -20 °C. Tento roztok se potom nechá reagovat při uvedené teplotě s 9,96 g (0,048 mol) chloridu fosforečného, teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a poté se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po odpaření эе získá olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu. Tento roztok se potom během 1 hodiny přidá při teplotě 0 °C к míchané směsi 9,8 g terč.butylesteru l-bromacetylhexahydro-3 (S) -pyridazinkarboxylové kyseliny, 100 ml dichlormethanu a 100 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin a jednotlivé vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Získá se 12,5 g terč.butylesteru l-bromacetyl-2-/[3-benzyloxy-2(R,S)-trifluoracetylamino] propanoyl/pyridazin-3(S)-karboxylové kyseliny ve formě žlutého oleje.

Shora uvedený olej se rozpustí v 650 ml absolutního dimethylformamidu a roztok se nechá reagovat s 980 mg hydridu sodného. Po 2 hodinách při teplotě 20 °C se reakční roztok vylije na 1,6 g směsi ledu a vody a poté se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Získají se dva diastereoisomery, tj. 3,1 g (diastereoisomeru 1) a 1,05 g (diastereoisomeru 2) terč.butylesteru 9-benzyloxymethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-aJ [1,2,5 ]-triazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté gumovité látky.

500 mg diastereoisomeru 1 získaného shora se rozpustí v 10 ml methanolu, obsahujícího 5 kapek octové kyseliny, a roztok se hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 5% paladia na uhlí po dobu 17 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 440 mg terč.butylesteru oktahydro-9-hydroxymethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo 1,2-a £1,2,5]-triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) ve formě bezbarvé gumovité látky.

Shora uvedené gumovitá látka se nechá reagovat s 0,41 ml benzylbromidu ve 20 ml acetonitrilu obsahujícího 1 ml diethylisopropylaminu, při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin. Po odpaření a chromatografování odparku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla se získá 400 mg terč.butylesteru 8-benzyloktahydro-9-hydroxymethyl-6,10,-dioxo-6H-pyridazo [1, 2-a ] [1 , 2,5] triazepin-1 (S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 133 až 135 °C (ze směsi ethylacetátu a n-hexanu)265 mg terč.butylesteru 8-benzyloktahydro-9-hydroxymethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-aJ- [1,2,5]-triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) v 10 ml dichlormethanu se nechá reagovat při teplotě 20 °C s 0,2 ml triethylaminu a potom s 0,09 ml methansulfonylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získá se 230 mg terč.butylesteru 8-benzyloktahydro-9-methansulfonyloxymethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-aJ [1,2,5J-triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 55 až 57 °C (ze směsi diethyletheru a n-hexanu).

Příklad 15

110 mg terč.butylesteru 9-acetylthiomethyl-8-benzyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2,5]triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) se nechá reagovat s 0,5 ml 45% bromovodíku v octové kyselině při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá absolutní diethylether a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 60 mg amorfního hydrobromidu 9-acetylthiomethyl-8-benzyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1).

Příklad 16

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 8 se z 60 mg 9-acetylthiomethyl-8-benzyloktahydro-6,10-pyridazo [1,2-a] [1,2,5]triazepin-hydrobromidu získá po chromatografování na silikagelu za použití 2% octové kyseliny v diethyletheru jako elučního činidla 20 mg 8-benzyloktahydro-9-merkaptomethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-aJ [1,2,5jtriazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 85 °C (rozklad; ze směsi diethyletheru a n-hexanu).

Příklad 17

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 14 se z terc.butylesteru 8-methyloktahydro-9-methansulfonyloxymethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo 1,2-a 1,2,5 triazepin-1(S)karbo- ’ xylové kyseliny získají dva distereóisomery (diastereoisomer 1 a diastereoisomer 2) terč, butylesteru 9-acetylthiomethyl-8-inethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1, 2- a] [1,2,5]triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny ve formě gumovité látky.

Terč.butylester 8-nethyloktahydro-9-methansulfonyloxymethyl-6,10,dioxo-6H-pyridazo[1,2-aj[Ί,2,5Jtriazepin-1(S)-karboxylové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se získá ve formě gumovité látky analogicky podle postupu, který je popsán v příkladu 14 pro přípravu tam používaného výchozího materiálu.

Příklad 18

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 15 se ze 110 mg terc.butylesteru 9-acetylthiomethyl-8-methyloktahydro-6,10,dioxo-6H-pyridazo Q1, 2,a][1,2,5j triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (distereoisomer 1) získá 100 mg 9-acetylthiomethyl-8-methyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2,5]triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) ve formě amorfní pevné látky. .

Příklad 19

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 15 se z 80 mg terc.butylesteru 9-acetylthiomethyl-8-methyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2,5] triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 2) získá 50 mg 9-acetylthiomethyl-8-methyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-aj[1,2,5]triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 2) ve formě amorfní pevné látky.

Příklad 20

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 8 se z 50 mg 9-acetylthiomethyl-8-methyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2,5] triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) získá 10 mg oktahydro-9-merkaptomethyl-8-methyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [1.2.5] triazepin-l(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 1) ve formě bílého lyofili-zátu.

Příklad 21

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 8 se z 50 mg 9-acetylthiomethyl-8-methyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-aj [1,2,5]triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 2) získá 10 mg oktahydro-9-merkaptomethyl-8-methyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo [1,2-aj- [1.2.5] triazepin-1(S)-karboxylové kyseliny (diastereoisomer 2) ve formě bílého lyofilizátu.

Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny připravené postupem podle vynálezu:

Příklad A

Tablety které obsahují dále uvedené složky, lze připravit obvyklým způsobem:

složky	na :	L tabletu:
sloučením	vzorce	10,0 mg
laktóza		125,0 mg
kukuřičný	Škrob	75,0 mg
mastek		4,0 mg
horečnatá	sůl kyseliny stearové	1,0 mg
	celková hmotnost	215,0 mg

Příklad В

Kapsle, které obsahují dále uvedené složky, lze připravit obvyklým způsobem:

složky na 1 kapsli:

sloučenina vzorce I

25,0 mg laktóza

150,0 mg kukuřičný Škrob

20,0 mg mastek

5,0 mg celkový obsah kapsle 200,0 mg

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby pyridazo [1,2-a] [”1,2] diazepin-, -diazocin- a -triazepin-l-karboxylových kyselin obecného vzorce I

HS ~ H₂C o COOH ve kterém <

R⁴ a R^ znamenají každý zvlášt atom vodíku nebo R⁴ a R⁵ společně znamenají oxoskupinu, a

Y znamená skupinu “CH₂-/ -CH₂CH₂“ nebo -N(R⁶)-, přičemž

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část je představována fenylovou skupinou nebo fenylovou skupinou obsahující alespoň jeden substituent zvolený ze skupiny, která je tvořena halogenem, alkylovou skupinou s 1 aŽ 4 atomy uhlíku alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinou, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s kyselinami, jestliže Y znamená skupinu -N(R⁶)-, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II ve kterém

4 5

R , R a Y mají shora uvedený význam, a

R¹¹ znamená alkanoylovou skupinu nebo aroylovou skupinu, působí bází, získaná směs diastereoisomerních racemátů se popřípadě rozdělí na diastereoisomerní racemáty nebo na opticky čisté diastereoisomery, nebo/a získané racemáty se popřípadě rozštěpí na optické antipody a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na farmaceuticky použitelné soli s bázemi, nebo se získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -N(R⁶)-, popřípadě převedou na farmaceuticky použitelné soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného-vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -Ch^- a a R⁵ mají význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku oktahydro-9-merkaptomethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [1,2Jdiazepin-l-karboxylové kyseliny.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku oktahydro-9-merkaptomethyl-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-aJ [l,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku dekahydro-10-merkaptomethyl-6,ll-dioxo-6H-pyridazo[l,2-aj [1,2]diazocin-lr-karboxylové kyseliny.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají asymetrické atomy uhlíku nesoucí skupiny HS-CH₂-a HOOC-konfiguraci (S).