CS255124B1 - Způsob rafinace dimethyl (2-oxoheptyl)-fosfonátu - Google Patents

Abstract

k'n3v\ XP CH., C CHO CH0 CH, CH, CH, (I) /1 2 11 2 2 2 2 3 CH3O o o CH3°\ ?H3 'PCHCCHCH CH CH CH (II) /11 11 CH3O O O Rafinace dimetyl (2-oxoheptyl)fosfonátu se provádí tak, že se fosfonát vzorce I převede po předchozím zředění inertním rozpouštědlem působením silné báze na metalickou sůl, která se po odfiltrování nebo odstředění matečného louhu promyje rozpouštědlem použitým pro metalaci. Sůl se zpět ) rozloží 1,1 až 1,5 ekvivalentem vodné kyseliny octové, zředěné v poměru 1:4. Uvolněný fosfonát vzorce I se extrahuje do organického rozpouštědla, přičemž kyselá reakce extraktu se odstraní promytím nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší sušidlem, použité rozpouštědlo se odstraní odpařením za vakua a zbylý olej se předestiluje za sníženého tlaku. Tak se obsah nečistoty vzorce II sníží více než o 80 % v porovnání s výchozím produktem.

Description

Vynález se týká způsobu rafinace dimetyl (2-oxoheptyl)fosfonátu vzorce I ^CH3°\

CH, C CH, CH, CH, CH, CH, (I), /11 ² II ^{2 2 2 2 3}

CHjO O O který je důležitým meziproduktem pro výrobu prostaglandinů řady A, B, E, F a I a některých jejich analogů (viz. např. Μ. P. L. Caton, T. W. Hart: Synthesis of classical prostaglandins, Adv. Prost. Thromb. Leuk. Res. 14, 73/1985).

Tyto přírodní látky a jejich syntetické deriváty se vyznačují širokým spektrem biolo- , gických účinků a některé z nich jsou využívány jako léčiva v humánní a veterinární medicínské praxi. K hlavním oblastem jejich aplikace patří mimo jiné i léčba některých chorob krevního oběhu, gastrointestinálního traktu a reprodukčního aparátu.

Obvykle se potřebný fosfonát vzorce I získává acylací litné soli dimetyl metyl fosfonátu vzorce lil chloridem nebo metylesterem kyseliny kapronové vzorce IV postupem popsaným v literatuře (viz E. J. Corey, G. T. Kwiatkowski: J. Amer. Chem. Soc. 8_8, 5654/1966) dle reakce (1) (III) (IV) ^CH3° >

^CH3°

P CH, C CH, CH, CH, CH, CH, + II ² || ^{2 2 2 2 3}

O 0 (I) (1) kde Z značí Cl nebo CH^O (II)

Surový reakčni produkt je však ve větší či menší míře dle udržovaných reakčních podmínek kontaminován metylovaným derivátem vzorce II, jehož struktura byla prokázána rozborem jeho hmotnostního spektra. Množství nečistoty vzorce II nalezené pomocí kapilární plynové chromatografické analýzy se pohybuje.v rozmezí 2 až 10 hmot. i, přičemž obchodní produkt firmy Janssen obsahoval cca 6 hmot. %. Vzhledem k fyzikálně-chemické podobnosti obou látek je odstranění nečistoty vzorce II ze surového reakčního produktu pomocí běžných separačních postupů velmi obtížné a tudíž neekonomické.

Odstranění nežádoucí příměsi vzorce II ze surového fosfonátu vzorce I řeší způsob jeho rafinace podle vynálezu. Podstata tohoto způsobu spočívá v přednostní metalaci alfa-metylenové skupiny fosfonátu vzorce I oproti analogické reakci na methinové skupině fosfonátu vzorce II účinkem silných bází, isolaci vzniklé krystalické soli a jejím zpětném rozkladu na původní fosfonát vzorce I. Rafinace se provádí tak, že se surový fosfonát vzorce I, obsahující metylfosfonát vzorce II v množství vyjádřeném molárním zlomkem x, smísí v hmotnostním poměru 1:8 až 1:10 s inertním rozpouštědlem např. alifatickým nebo aromatickým uhlovodíkem s výhodou n-hexanem, toluenem nebo jejich směsi.

Vzniklá směs se ochladí za intenzivního míchání se zvolna přidá k.(1-x) ekvivalentu báziokého činidla (k = 0,85 až 0,95) tak, aby byla teplota udržována ve výše uvedeném rozmezí. Jako bázické činidlo lze použit 1,0 až 2,5 M roztok n-butyllithia v hexanu nebo 1,4 až 1,8 M roztok terč. butylátu draselného v tetrahydrofuranu. Teplota reakčni směsi se ponechá dostoupit na úroveň teploty místnosti, krystalická sůl se oddělí filtrací za vakua nebo odstředěním (vhodné zejména pro draselnou sůl), promyje se malým množstvím rozpouštědla s výhodou stejného, jako bylo použito při vlastni reakci, matečný louh se oddělí, sůl se zpětně rozloží 1,1 až 1,5 ekvivalentem zředěné vodné kyseliny octové (1:4).

Olejovitý podíl se extrahuje do organického rozpouštědla s výhodou 1,2-dichloretanu, extrakt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného do odstranění kyselé reakce roztoku a vysuší vhodným sušidlem např. žíhaným síranem horečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědla za vakua se zbylý olej předestlluje za sníženého tlaku.

Získá se tak přibližně 70 až 80 % teoretického množství fosfonátu vzorce I, t. v. = 116 až 120 °C/86 Pa, ohromatograficky identického s autentickým vzorkem. Obsah nečistoty vzorce II se sníží více než o 80 % v porovnání s výchozím produktem.

Vynález a jeho účinky jsou blíže objasněny na následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět vynálezu.

Příklad 1 g dimetyl (2-oxoheptyl)fosfonátu vzorce I znečištěného 9 mol. Ϊ metylfosfonátu vzorce II bylo rozmícháno s 332 ml n-hexanu, ochlazeno pod dusíkem za intenzivního míchání na -70 °C a postupně přikápáno 51 ml 2,5 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu tak, aby teplota nepřestoupila -70 °C. Pak byla chladící lázeň odstavena, směs se zvolna ohřála na teplotu mlsnosti a krystalická sraženina byla odfiltrována za vakua. Po promytí 100 ml hexanu byla přenesena do baňky, přelita 200 ml 1,2- dichloretanu a ke směsi bylo přilito 10 ml kyseliny octové zředěné 40 ml vody. Vodná fáze byla oddělena, organická vrstva byla promyta 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušena síranem horečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědla na rotační vakuové odparce byl zbylý olej předestilován za sníženého tlaku. Bylo získáno 21,9 g fosfonátu vzorce I, t. v. = 116 až 120 °C/86 Pa, obsahujícího 0,7 hmot. % kontaminantu vzorce II.

Příklad 2

25,8 fosfonátu vzorce I znečištěného 10 mol. i metylfosfonátu vzorce II bylo rozpuštěno v 200 ml toluenu pod dusíkem a ochlazeno na 0 °C. K roztoku bylo zvolna přikápáno 66 ml

1,5 M roztoku terč. butylátu draselného v tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřestoupila 0 °C. Směs byla ohřátá na teplotu místnosti a gelovitá sůl byla od matečného louhu odstředěna promyta 100 ml n-hexanu, přelita 150 ml chloroformu a rozložena přídavkem 7,5 ml kyseliny octové zředěné 30 ml vody. Směs byla protřepána, vodná fáze oddělena, organická vrstva byla promyta 35 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušena síranem sodným·.

Po odfiltrování sušidla a odpařeni rozpouštědla za vakua na rotační vakuové odparce byl zbylý olej předestilován za sníženého tlaku. Bylo získáno 18,8 g fosfonátu vzorce I obsahujícího 1,7 hmot. % metylfosfonátu vzorce II.

Claims (5)

1. Způsob rafinace dimetyl (2-oxoheptyl)fosfonátu vzorce I

CH,0

Z¹ ch₃0 o

CH~

C CH₉ il o

CH_n

CH_n ^CH2 ^CH3 (I) kontaminovaného příměsí 2 až 10 hmot. % dimetyl (l-metyl-2-oxoheptyl)fosfonátu vzorce II

CH.,0 CH3 \ | 3 ^XP CH C CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ (II),

ZII l|

CH₃O o o vyznačený tím, že se fosfonát vzorce I převede po předchozím zředění inertním rozpouštědlem působením silné báze na metalickou sůl, která se po odfiltrování nebo odstředění matečného louhu promyje rozpouštědlem použitým pro metalaci, sůl se zpět rozloží 1,1 až 1,5 ekvivalen255124 tem vodné kyseliny octové zředěné v poměru 1:4, uvolněný fosfonát vzorce X se extrahuje do organického rozpouštědla, přičemž kyselá reakce se odstraní promytím nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší sušidlem, použité rozpouštědlo se odstraní odpařením za vakua a zbylý olej se předestiluje za sníženého tlaku.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se metalace provádí při teplotách 0 až -80 °C.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako báze použije n-butyllithium nebo terciální butylát draselný v ekvivalentovém množství k.(1-x), kde k = 0,85 až 0,95 a x = mo lární zlomek sloučeniny vzorce II ve výchozí surovině.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako inertní rozpouštědlo pro reakci použije alifatický nebo aromatický uhlovodík, případně jejich směs např. n-hexan, toluen a fosfonát vzorce I, který se s rozpouštědlem smísí v hmotnostním poměru 1:8 až 1:10.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se pro extrakci fosfonátu vzorce I použije jako organické rozpouštědlo 1,2-dichloretan, chloroform nebo etylacetát.