CS255124B1 - Process for refining of dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonate - Google Patents
Process for refining of dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonate Download PDFInfo
- Publication number
- CS255124B1 CS255124B1 CS862379A CS237986A CS255124B1 CS 255124 B1 CS255124 B1 CS 255124B1 CS 862379 A CS862379 A CS 862379A CS 237986 A CS237986 A CS 237986A CS 255124 B1 CS255124 B1 CS 255124B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- phosphonate
- solvent
- oxoheptyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
Abstract
k'n3v\ XP CH., C CHO CH0 CH, CH, CH, (I) /1 2 11 2 2 2 2 3 CH3O o o CH3°\ ?H3 'PCHCCHCH CH CH CH (II) /11 11 CH3O O O Rafinace dimetyl (2-oxoheptyl)fosfonátu se provádí tak, že se fosfonát vzorce I převede po předchozím zředění inertním rozpouštědlem působením silné báze na metalickou sůl, která se po odfiltrování nebo odstředění matečného louhu promyje rozpouštědlem použitým pro metalaci. Sůl se zpět ) rozloží 1,1 až 1,5 ekvivalentem vodné kyseliny octové, zředěné v poměru 1:4. Uvolněný fosfonát vzorce I se extrahuje do organického rozpouštědla, přičemž kyselá reakce extraktu se odstraní promytím nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší sušidlem, použité rozpouštědlo se odstraní odpařením za vakua a zbylý olej se předestiluje za sníženého tlaku. Tak se obsah nečistoty vzorce II sníží více než o 80 % v porovnání s výchozím produktem.k'n3v \ t XP CH., CHO CH0 CH, CH, CH, (I) . / 1 2 11 2 2 2 3 CH3O o CH3 ° H3 PCHCCHCH CH CH CH (II) 11 CH 3 O 0 Refining dimethyl (2-oxoheptyl) phosphonate is carried out by the phosphonate of formula I after dilution with an inert solvent with a strong base on metallic salt which is filtered off or centrifuged washing the mother liquor with a solvent used for metallation. Salt back) with 1.5 to 1.5 equivalents of aqueous acid acetic acid, diluted 1: 4. Relaxed the phosphonate of formula I is extracted into the organic one solvents, with an acidic reaction The extract is removed by washing with saturated sodium bicarbonate solution. Organic the phase is dried with a desiccant, the solvent used was removed by evaporation in vacuo and the remaining oil is distilled under reduced pressure pressure. Thus, the impurity content of formula II will decrease by more than 80% compared to the default product.
Description
Vynález se týká způsobu rafinace dimetyl (2-oxoheptyl)fosfonátu vzorce I CH3°\The invention relates to a method of refining dimethyl (2-oxoheptyl) phosphonate of formula I CH 3 ° \
CH, C CH, CH, CH, CH, CH, (I), /11 2 II 2 2 2 2 3 CH, CH, CH, CH, CH, CH, (I), / 11 2 II 2 2 2 2 3
CHjO O O který je důležitým meziproduktem pro výrobu prostaglandinů řady A, B, E, F a I a některých jejich analogů (viz. např. Μ. P. L. Caton, T. W. Hart: Synthesis of classical prostaglandins, Adv. Prost. Thromb. Leuk. Res. 14, 73/1985).CH 3 OO which is an important intermediate for the production of A, B, E, F and I prostaglandins and some of their analogs (see, e.g., PL Caton, TW Hart: Synthesis of Classical Prostaglandins, Adv. Prost. Thromb. Leuk. Res. 14, 73/1985).
Tyto přírodní látky a jejich syntetické deriváty se vyznačují širokým spektrem biolo- , gických účinků a některé z nich jsou využívány jako léčiva v humánní a veterinární medicínské praxi. K hlavním oblastem jejich aplikace patří mimo jiné i léčba některých chorob krevního oběhu, gastrointestinálního traktu a reprodukčního aparátu.These natural substances and their synthetic derivatives are characterized by a wide range of biological effects and some of them are used as medicaments in human and veterinary medical practice. The main areas of application include, among others, the treatment of certain diseases of the blood circulation, gastrointestinal tract and reproductive system.
Obvykle se potřebný fosfonát vzorce I získává acylací litné soli dimetyl metyl fosfonátu vzorce lil chloridem nebo metylesterem kyseliny kapronové vzorce IV postupem popsaným v literatuře (viz E. J. Corey, G. T. Kwiatkowski: J. Amer. Chem. Soc. 8_8, 5654/1966) dle reakce (1) (III) (IV) CH3° >Typically, the necessary phosphonate of formula I is obtained by acylating the lithium methyl methyl phosphonate of formula III with chloride or methyl ester of caproic acid of formula IV as described in the literature (see EJ Corey, GT Kwiatkowski: J. Amer. Chem. Soc. 8_8, 5654/1966) according to reaction (1) (III) (IV) CH 3 °>
CH3° CH 3 °
P CH, C CH, CH, CH, CH, CH, + II 2 || 2 2 2 2 3 P CH, CH, CH, CH, CH, CH, + II 2 || 2 2 2 2 3
O 0 (I) (1) kde Z značí Cl nebo CH^O (II)O 0 (I) (1) where Z stands for Cl or CH 2 O (II)
Surový reakčni produkt je však ve větší či menší míře dle udržovaných reakčních podmínek kontaminován metylovaným derivátem vzorce II, jehož struktura byla prokázána rozborem jeho hmotnostního spektra. Množství nečistoty vzorce II nalezené pomocí kapilární plynové chromatografické analýzy se pohybuje.v rozmezí 2 až 10 hmot. i, přičemž obchodní produkt firmy Janssen obsahoval cca 6 hmot. %. Vzhledem k fyzikálně-chemické podobnosti obou látek je odstranění nečistoty vzorce II ze surového reakčního produktu pomocí běžných separačních postupů velmi obtížné a tudíž neekonomické.However, the crude reaction product is contaminated to a greater or lesser extent with a methylated derivative of formula (II) whose structure has been demonstrated by its mass spectrum analysis, depending on the reaction conditions maintained. The amount of impurity II found by capillary gas chromatographic analysis is in the range of 2 to 10 wt. The commercial product of Janssen contained about 6 wt. %. Due to the physicochemical similarity of the two substances, the removal of the impurity of formula II from the crude reaction product by conventional separation processes is very difficult and therefore uneconomical.
Odstranění nežádoucí příměsi vzorce II ze surového fosfonátu vzorce I řeší způsob jeho rafinace podle vynálezu. Podstata tohoto způsobu spočívá v přednostní metalaci alfa-metylenové skupiny fosfonátu vzorce I oproti analogické reakci na methinové skupině fosfonátu vzorce II účinkem silných bází, isolaci vzniklé krystalické soli a jejím zpětném rozkladu na původní fosfonát vzorce I. Rafinace se provádí tak, že se surový fosfonát vzorce I, obsahující metylfosfonát vzorce II v množství vyjádřeném molárním zlomkem x, smísí v hmotnostním poměru 1:8 až 1:10 s inertním rozpouštědlem např. alifatickým nebo aromatickým uhlovodíkem s výhodou n-hexanem, toluenem nebo jejich směsi.Removal of the undesirable admixture of formula II from the crude phosphonate of formula I solves the process of its refining according to the invention. The principle of this process consists in the preferential metallation of the alpha-methylene group of the phosphonate of formula I over an analogous reaction on the methine group of the phosphonate of formula II under strong bases, isolation of the resulting crystalline salt and its decomposition to the original phosphonate of formula I. of the formula I, containing the methylphosphonate of the formula II in an amount expressed as mole fraction x, is mixed in a weight ratio of 1: 8 to 1:10 with an inert solvent such as an aliphatic or aromatic hydrocarbon, preferably n-hexane, toluene or mixtures thereof.
Vzniklá směs se ochladí za intenzivního míchání se zvolna přidá k.(1-x) ekvivalentu báziokého činidla (k = 0,85 až 0,95) tak, aby byla teplota udržována ve výše uvedeném rozmezí. Jako bázické činidlo lze použit 1,0 až 2,5 M roztok n-butyllithia v hexanu nebo 1,4 až 1,8 M roztok terč. butylátu draselného v tetrahydrofuranu. Teplota reakčni směsi se ponechá dostoupit na úroveň teploty místnosti, krystalická sůl se oddělí filtrací za vakua nebo odstředěním (vhodné zejména pro draselnou sůl), promyje se malým množstvím rozpouštědla s výhodou stejného, jako bylo použito při vlastni reakci, matečný louh se oddělí, sůl se zpětně rozloží 1,1 až 1,5 ekvivalentem zředěné vodné kyseliny octové (1:4).The resulting mixture was cooled with vigorous stirring and slowly added to (1-x) base reagent equivalent (k = 0.85 to 0.95) to maintain the temperature in the above range. As a basic agent, a 1.0 to 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane or a 1.4 to 1.8 M target solution can be used. potassium butylate in tetrahydrofuran. The temperature of the reaction mixture is allowed to reach room temperature, the crystalline salt is separated by filtration under vacuum or by centrifugation (particularly suitable for the potassium salt), washed with a small amount of the solvent preferably used as in the actual reaction. is decomposed with 1.1 to 1.5 equivalents of dilute aqueous acetic acid (1: 4).
Olejovitý podíl se extrahuje do organického rozpouštědla s výhodou 1,2-dichloretanu, extrakt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného do odstranění kyselé reakce roztoku a vysuší vhodným sušidlem např. žíhaným síranem horečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědla za vakua se zbylý olej předestlluje za sníženého tlaku.The oily fraction is extracted into an organic solvent, preferably 1,2-dichloroethane, the extract is washed with a saturated sodium bicarbonate solution until the acidic reaction of the solution is removed and dried with a suitable desiccant, for example, calcined magnesium sulfate. After filtering off the desiccant and evaporating the solvent under vacuum, the residual oil is distilled under reduced pressure.
Získá se tak přibližně 70 až 80 % teoretického množství fosfonátu vzorce I, t. v. = 116 až 120 °C/86 Pa, ohromatograficky identického s autentickým vzorkem. Obsah nečistoty vzorce II se sníží více než o 80 % v porovnání s výchozím produktem.Thus, approximately 70 to 80% of the theoretical amount of the phosphonate of formula I is obtained, i.e. = 116 to 120 ° C / 86 Pa, identical to the authentic sample. The impurity II is reduced by more than 80% compared to the starting product.
Vynález a jeho účinky jsou blíže objasněny na následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět vynálezu.The invention and its effects are illustrated in more detail by the following examples, which are illustrative only and in no way limit the scope of the invention.
Příklad 1 g dimetyl (2-oxoheptyl)fosfonátu vzorce I znečištěného 9 mol. Ϊ metylfosfonátu vzorce II bylo rozmícháno s 332 ml n-hexanu, ochlazeno pod dusíkem za intenzivního míchání na -70 °C a postupně přikápáno 51 ml 2,5 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu tak, aby teplota nepřestoupila -70 °C. Pak byla chladící lázeň odstavena, směs se zvolna ohřála na teplotu mlsnosti a krystalická sraženina byla odfiltrována za vakua. Po promytí 100 ml hexanu byla přenesena do baňky, přelita 200 ml 1,2- dichloretanu a ke směsi bylo přilito 10 ml kyseliny octové zředěné 40 ml vody. Vodná fáze byla oddělena, organická vrstva byla promyta 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušena síranem horečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědla na rotační vakuové odparce byl zbylý olej předestilován za sníženého tlaku. Bylo získáno 21,9 g fosfonátu vzorce I, t. v. = 116 až 120 °C/86 Pa, obsahujícího 0,7 hmot. % kontaminantu vzorce II.Example 1 g of dimethyl (2-oxoheptyl) phosphonate of formula I contaminated with 9 mol. Ϊ methylphosphonate of formula II was stirred with 332 ml of n-hexane, cooled under nitrogen with vigorous stirring to -70 ° C and gradually added dropwise with 51 ml of a 2.5 M solution of n-butyllithium in n-hexane so that the temperature did not exceed -70 ° C . The cooling bath was then removed, the mixture slowly warmed to room temperature, and the crystalline precipitate was filtered off under vacuum. After washing with 100 mL hexane, it was transferred to a flask, poured over 200 mL 1,2-dichloroethane, and 10 mL acetic acid diluted with 40 mL water was added to the mixture. The aqueous phase was separated, the organic layer was washed with 50 mL of saturated sodium bicarbonate solution and dried over magnesium sulfate. After filtering off the desiccant and evaporating the solvent on a rotary evaporator, the residual oil was distilled under reduced pressure. 21.9 g of a phosphonate of the formula I were obtained, m.p. = 116-120 ° C / 86 Pa, containing 0.7 wt. % of the contaminant of formula II.
Příklad 2Example 2
25,8 fosfonátu vzorce I znečištěného 10 mol. i metylfosfonátu vzorce II bylo rozpuštěno v 200 ml toluenu pod dusíkem a ochlazeno na 0 °C. K roztoku bylo zvolna přikápáno 66 ml25.8 phosphonate of formula I contaminated with 10 mol. of the methyl phosphonate of formula II was dissolved in 200 ml of toluene under nitrogen and cooled to 0 ° C. 66 ml was slowly added dropwise to the solution
1,5 M roztoku terč. butylátu draselného v tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřestoupila 0 °C. Směs byla ohřátá na teplotu místnosti a gelovitá sůl byla od matečného louhu odstředěna promyta 100 ml n-hexanu, přelita 150 ml chloroformu a rozložena přídavkem 7,5 ml kyseliny octové zředěné 30 ml vody. Směs byla protřepána, vodná fáze oddělena, organická vrstva byla promyta 35 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušena síranem sodným·.Of 1.5 M target solution. potassium butylate in tetrahydrofuran such that the temperature does not exceed 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature and the gelled salt was centrifuged from the mother liquor, washed with 100 mL n-hexane, poured over 150 mL chloroform and quenched by the addition of 7.5 mL acetic acid diluted with 30 mL water. The mixture was shaken, the aqueous phase separated, the organic layer was washed with 35 mL of saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate.
Po odfiltrování sušidla a odpařeni rozpouštědla za vakua na rotační vakuové odparce byl zbylý olej předestilován za sníženého tlaku. Bylo získáno 18,8 g fosfonátu vzorce I obsahujícího 1,7 hmot. % metylfosfonátu vzorce II.After filtering off the desiccant and evaporating the solvent under vacuum on a rotary evaporator, the residual oil was distilled under reduced pressure. 18.8 g of a phosphonate of formula I containing 1.7 wt. % of the methylphosphonate of formula II.
Claims (5)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS862379A CS255124B1 (en) | 1986-04-03 | 1986-04-03 | Process for refining of dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS862379A CS255124B1 (en) | 1986-04-03 | 1986-04-03 | Process for refining of dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS237986A1 CS237986A1 (en) | 1987-06-11 |
CS255124B1 true CS255124B1 (en) | 1988-02-15 |
Family
ID=5360782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS862379A CS255124B1 (en) | 1986-04-03 | 1986-04-03 | Process for refining of dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS255124B1 (en) |
-
1986
- 1986-04-03 CS CS862379A patent/CS255124B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS237986A1 (en) | 1987-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vedejs et al. | Generation of. alpha.-oxo dithioesters by dithiolanium ylide cycloreversion. Synthesis of 2-acyl-3, 6-dihydro-2H-thiopyrans | |
EP0060668B1 (en) | N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
US20180186753A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
Blank et al. | Thyromimetics. I. The Synthesis and Hypocholesteremic Activity of Some 3'and 3', 5'-Alkyl and Aryl-3, 5-diiodothyronines | |
GB2124211A (en) | Dithio compounds pharmaceutical preparations containing them and their use | |
CS255124B1 (en) | Process for refining of dimethyl(2-oxoheptyl)-phosphonate | |
Teulade et al. | Nucleophilic aromatic substitution reaction of some 3-nitroimidazo [1, 2-a] pyridines with thioglycolate anion in DMF | |
JP3086738B2 (en) | Method for producing high-purity tocopheryl retinoate | |
US2905700A (en) | Phosphorus derivatives | |
CS219347B2 (en) | Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative | |
EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
DE69814462T2 (en) | 1,7-DIBROMODIBENZOSUBERONE AND PRODUCTION METHOD | |
SU859369A1 (en) | Method of preparing cyclic arylchlorophosphites | |
US6084108A (en) | Synthesis of 3-carbomethoxy-4,5-dimethylthiophene | |
EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3755355A (en) | Process of manufacturing n-mercaptomethylphthalimide | |
SU863586A1 (en) | Method of preparing trans-1,2-dichloroacenaphthene | |
EP0258009B1 (en) | 2,6-bis(chloromethyloxycarbonyloxymethyl)pyridine | |
SU410022A1 (en) | ||
DE3733471A1 (en) | Quaternary perfluoroalkylsulphonates of pyridines and imidazoles, process for their preparation, and their use | |
SU1766913A1 (en) | Method of 4-(adamanthyl-1)-benzenesulfochloride synthesis | |
SU1122658A1 (en) | Process for preparing adamantyl derivatives of thiophene or furan | |
RU1825796C (en) | Method of synthesis of potassium di-2-ethylhexylphosphate | |
SU921462A3 (en) | Method of producing 2-(3-benzoilphenyl)-propionic acid | |
JP2558313B2 (en) | Dehydration condensing agent and method for producing the same |