CS239797B1

CS239797B1 - A method for purifying 7-acyloxymethyltricyclo [2.2.1.0 < 2 >] heptan-3-ol

Info

Publication number: CS239797B1
Application number: CS846037A
Authority: CS
Inventors: Bohumil Zak; Ivan Vesely; Vladimir Dolansky; Miloslav Cerny; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka; Jiri Mostecky
Original assignee: Bohumil Zak; Ivan Vesely; Vladimir Dolansky; Miloslav Cerny; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka; Jiri Mostecky
Priority date: 1984-08-08
Filing date: 1984-08-08
Publication date: 1986-01-16
Also published as: CS603784A1

Abstract

Způsob čištění 7-acyloxymethyltricyklo- /2,2,1,0^»®/heptan-3-olů obecného vzorce I, kde R značí alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, obsahujícího vedle žádaného monoacylderivátu obecného vzorce I výchozí diol vzorce II a bisacylderivát obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, spočívá v tom, že surový produkt se homogenizuje ve vodě v hmotnostním poměru 1:2 až 4 při teplotě 85 až 95 °C, vyloučený olejovitý podíl A se oddělí a vodná fáze se postupně extrahuje alkanem obsahujícím 5 až 10 atomů uhlíku, získá se podíl B, halogenovaným uhlovodíkem obsahujícím 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru se získá podíl C, načež se vodná fáze opět smísí s podílem A v hmot. poměru 1:4 až 8 a extrakční proces se opakuje 2 až 4krát až obsah monoacylderivátu obecného vzorce I klesne v tomto podílu pod 10 i, pak se z vodné fáze extrakcí C3 až Cg alkylalkanoátem získá výchozí diol vzorce II, ze zbytku podílu A a spojených podílů B se po odpaření rozpouštědel ' isoluje bisacylderivát obecného vzorce III a po odpaření rozpouštědel ze spojených podílů C se získá ve vysoké čistotě a výtěžku žádaný monoacylderivát obecného vzorce I . Uvedené sloučeniny jsou meziprodukty při výrobě prostaglandinů.The method for purifying 7-acyloxymethyltricyclo- /2,2,1,0^»®/heptan-3-ols of the general formula I, where R denotes an alkyl containing 1 to 2 carbon atoms, containing in addition to the desired monoacyl derivative of the general formula I the starting diol of the formula II and the bisacyl derivative of the general formula III, where R has the above-mentioned meaning, consists in that the crude product is homogenized in water in a weight ratio of 1:2 to 4 at a temperature of 85 to 95 °C, the separated oily portion A is separated and the aqueous phase is successively extracted with an alkane containing 5 to 10 carbon atoms, portion B is obtained, portion C is obtained with a halogenated hydrocarbon containing 1 to 2 carbon atoms and 2 to 4 chlorine atoms, after which the aqueous phase is mixed again with portion A by weight. ratio of 1:4 to 8 and the extraction process is repeated 2 to 4 times until the content of the monoacyl derivative of the general formula I in this fraction falls below 10 i, then the starting diol of the formula II is obtained from the aqueous phase by extraction with a C3 to Cg alkyl alkanoate, the bisacyl derivative of the general formula III is isolated from the remainder of fraction A and the combined fractions B after evaporation of the solvents, and the desired monoacyl derivative of the general formula I is obtained in high purity and yield after evaporation of the solvents from the combined fractions C. The compounds mentioned are intermediates in the production of prostaglandins.

Description

Vynález se týká způsobu čištění 7-acyloxymethyltricyklo/2,2,1,0 ' /heptan-3-olů obecného vzorce 1, kde R značí alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku. Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při výrobě všech základních typů prostaglaňdinů i jejich analogů.The present invention relates to a process for the purification of 7-acyloxymethyltricyclo [2.2.1.0 '] heptan-3-ol of formula (1) wherein R is C1 -C2 alkyl. Said compounds of formula (I) are important intermediates in the production of all basic types of prostaglanins and their analogs.

Prostaglandiny tvoří skupinu látek ovlivňujících řadu životně důležitých funkcí. Nalezly široké uplatnění v humánní i veterinární medicíně jako farmaka s nezastupitelnými vlastnostmi.Prostaglandins are a group of substances affecting a number of vital functions. They have found wide application in human and veterinary medicine as a pharmaceutical with irreplaceable properties.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle postupu chráněného AO č. 227 225, a to 2 6 acylací 7-hydroxymethyltricyklo/2,2,l,0'/heptan-3-olu vzorce II za přítomnosti basicky reagujících činidel.The compounds of formula (I) are prepared according to the procedure protected by AO No. 227,225 by acylating 7-hydroxymethyltricyclo [2.2.1.0 '] heptan-3-ol of formula (II) in the presence of basic reagents.

Při tomto způsobu provedení obsahuje surový produkt vedle žádaného monoacylderivátu obecného vzorce I 1 až 5 % nezreagovaného výchozího diolu vzorce II a 5 až 15 % bisacylderivátu obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam.In this embodiment, in addition to the desired monoacyl derivative of the formula I, the crude product contains 1 to 5% of unreacted starting diol of the formula II and 5 to 15% of the bisacyl derivative of the formula III, wherein R is as defined above.

Doposud se tento surový produkt používal v dalším reakčním stupni, oxidaci, buá v surovém stavu, nebo se čistil vakuovou destilací, popřípadě krystalizací. Všechny tyto varianty měly určité nevýhody.So far, this crude product has been used in the next reaction step, oxidation, either in the crude state, or purified by vacuum distillation or crystallization. All of these variants had certain disadvantages.

V případě použití surového monoacylderivátu obecného vzorce I při oxidaci,In the case of the use of a crude monoacyl derivative of the formula I in the oxidation,

AO ě. 227 225, vzrůstá spotřeba oxidačních činidel, pracnost při zpracování směsi a isolaci produktu a klesají výtěžky.AO ě. 227,225, the consumption of oxidizing agents, the elaboration of the mixture and the isolation of the product increase, and the yields decrease.

Čištění surového monoacylderivátu obecného vzorce I vakuovou destilací nebo krystalizací vede k zvýšení pracnosti procesu, spotřebě energie, popřípadě rozpouštědel a je tedy z ekonomického hlediska nevýhodné.Purification of the crude monoacyl derivative of formula (I) by vacuum distillation or crystallization leads to an increase in process labor, energy and / or solvent consumption and is therefore economically disadvantageous.

Eventuální čištění surového produktu kapalinovou chromatografií je sice možné, ale není výhodné z hygienického a bezpečnostního hlediska - vysoká emise rozpouštědel do prostředí.The possible purification of the crude product by liquid chromatography is possible, but it is not advantageous from the hygienic and safety point of view - high emission of solvents into the environment.

Na tyto známé způsoby navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který uvedené nedostatky podstatně odstraňuje. Způsob podle vynálezu využívá rozdílného rozdělovacího koeficientu komponent surového produktu, to je diolu vzorce II, monoacylderivátu obecného vzorce I a bisacylderivátu obecného vzorce III, mezi vodnou fázi a organickým rozpouštědlem s různou polaritou.These known processes are followed in a positive manner by the process according to the invention, which substantially removes these drawbacks. The process according to the invention utilizes a different partition coefficient of the components of the crude product, i.e. the diol of formula II, the monoacyl derivative of the formula I and the bisacyl derivative of the formula III, between the aqueous phase and the organic solvent of different polarity.

Při způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se surový reakční produkt homogenizuje ve vodě v hmot. poměru 1:2 až 4 při teplotě 85 až 95 °C, pak se vzniklá suspense pomalu ochladí na teplotu 65 až 70 °C, vyloučený olejovitý podíl A se oddělí a vodná fáze se postupně extrahuje 2x 1/6 až 1/4 objemu vodné fáze alkanem obsahujícím 5 až 10 atomů'uhlíku /podíl B/, 2x 1/6 až 1/4 objemem vodné fáze halogenovaným uhlovodíkem /podíl C/, pak se vodná fáze smísí opět s podílem A v hmot. poměru 1:4 až 8 a extrakční operace se opakuje 2 až 4 krát, až obsah monoacylderivátu obecného vzorce I v podílu A klesne pod 10 % /stanovení se provádí s výhodou pomocí plynové chromátografie/.In the process according to the invention, the crude reaction product is homogenized in water by mass. ratio 1: 2 to 4 at 85 to 95 ° C, then the resulting suspension is slowly cooled to 65 to 70 ° C, the oily portion A separated is separated and the aqueous phase is extracted successively with 2 x 1/6 to 1/4 volume of aqueous phase with an alkane containing 5 to 10 carbon atoms (part B), 2x 1/6 to 1/4 by volume of the aqueous phase with a halogenated hydrocarbon (part C), then the aqueous phase is again mixed with part A in wt. ratio of 1: 4 to 8 and the extraction operation is repeated 2 to 4 times until the content of the monoacyl derivative of the general formula I in the proportion A falls below 10% (determination is preferably carried out by gas chromatography).

Nakonec se vodná fáze extrahuje 3x 1/10 až 1/8 jejího objemu alkylalkanoátem s počtem atomů 3 až 6 a ze spojených podílů se po oddestilování rozpouštědel získá téměř čistý diol obecného vzorce II.Finally, the aqueous phase is extracted with 3x 1/10 to 1/8 of its volume with a 3-6 alkyl alkyl alkanoate and the pure fractions of formula II are obtained from the combined fractions after distillation of the solvents.

Ze zbytku podílu A a spojeného podílu B se po oddestilování rozpouštědel isoluje bisacylderivát obecného vzorce III, který po hydrolyse poskytne diol vzorce II. Získané dioly vzorce II se pak použijí v další násadě při acylací.The bisacyl derivative of the formula III is isolated from the remainder of part A and the combined part B after distilling off the solvents, which after hydrolysis gives the diol of formula II. The diols of formula II obtained are then used in the next batch in the acylation.

Ze spojených podílů C je pak analogickým postupem isolován žádaný produkt obecného vzorce I ve vysoké čistotě 96 až 98 %, který obsahuje méně než 1 % /stanoveno pomocí plynové chromatografie/ bisacylderivátu vzorce III.The desired product of general formula (I) in a high purity of 96-98%, containing less than 1% (by gas chromatography) of the bisacyl derivative of formula (III) is then isolated from the combined C fractions.

Oddestilovaná rozpouštědla z jednotlivých extrakčních podílů se bez dalšího čištění používají při následných extrakcích. Při extrakci se používají alkany obsahující 5 až 10 atomů jihiíku, jako heptan, cyklohexan, oktan a jejich směsi, jako ligroin a lehký benzin.The distilled solvents from the individual extractions are used in subsequent extractions without further purification. The alkanes containing 5-10 carbon atoms, such as heptane, cyclohexane, octane, and mixtures thereof such as ligroin and light gasoline are used in the extraction.

Jako halogenované uhlovodíky se používají uhlovodíky obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru, s výhodou chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethylen a alkylalkanoáty obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, s výhodou ethylformiát, ethylacetát, isopropylacetát.The halogenated hydrocarbons used are hydrocarbons having 1 to 2 carbon atoms and 2 to 4 chlorine atoms, preferably chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrachlorethylene and C3-C6 alkyl alkanoates, preferably ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate.

Postup podle vynálezu nevyžaduje nákladná provozní zařízení a dovoluje v jedné šarži /násadě/ zpracovat relativně velké množství surového reakčního produktu s minimální spotřebou extrakčních činidel, která lze navíc recyklovat.The process of the invention does not require costly process equipment and allows a relatively large amount of crude reaction product to be processed in one batch / batch / with a minimum consumption of extracting agents which can additionally be recycled.

Tím, že vrací do procesu výchozí diol vzorce II, zvyšuje výtěžky celé operace. Dále vysoká čistota žádaného monoacylderivátu obecného vzorce I snižuje spotřebu oxidačních činidel, chemikálií a pracovního času v následných stupních synthesy.By returning the starting diol of formula II to the process, it increases the yields of the entire operation. Further, the high purity of the desired monoacyl derivative of formula I reduces the consumption of oxidizing agents, chemicals and working time in the subsequent stages of synthesis.

Je tedy zřejmé, že způsob podle vynálezu je pak z technologického i ekonomického hlediska progresivní a vysoce výhodný. Způsob podle vynálezu je demonstrován na několika konkrétních příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.It is therefore clear that the process according to the invention is progressive and highly advantageous from a technological and economic point of view. The process according to the invention is illustrated by several specific examples which are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way.

PřikladlHe did

5,5 kg surového monoacylderivátu pbecného vzorce I, kde R = CH₃, obsahujícího 3 % diolu vzorce II a 10 % bisacylderivátu obecného vzorce III, kde R = CH₃ a 15 1 demineralizované vody bylo za intenzivního míchání zahřáto na 95 °C, načež byla tato směs míchána tak dlouho při teplotě místnosti, pokud její teplota neklesla na 70 °C.5.5 kg of crude monoacyl derivative of general formula I, wherein R = CH ₃ containing 3% diol of formula II and 10% of bisacyl derivative of general formula III, where R = CH ₃ and 15 L of demineralized water were heated to 95 ° C with vigorous stirring after which the mixture was stirred at room temperature until the temperature dropped to 70 ° C.

Potom bylo míchání přerušeno a po rozdělení fází byla spodní olejovitá vrstva oddělena /podíl A/, vodná fáze byla postupně extrahována 2x31 cyklohexanu /podíl B/, 2x 3 1 chloroformu /podíl C/ a potom byla spojena s podílem A a celý proces se opakuje /2 až 4krát/, dokud množství monoacylderivátu obecného vzorce I, kde R = CH₃ v tomto podílu neklesne pod 10 % /stanoveno pomocí plynové chromatografie/.Stirring was then discontinued and after phase separation the lower oil layer was separated (fraction A), the aqueous phase was successively extracted with 2 x 31 cyclohexane (fraction B), 2 x 3 L chloroform (fraction C) and then combined with fraction A and the process repeated (2 to 4 times) until the amount of the monoacyl derivative of the general formula I, where R = CH ₃ in this proportion falls below 10% (determined by gas chromatography).

Nakonec byla vodná fáze extrahována 3x 2 1 ethylacetátu, ze spojených podílů byl oddestilován ethylacetát /získáno celkem 5,2 1 ethylacetátu, který byl použit při další extrakci/ a získáno 0,145 kg diolu vzorce II. *Finally, the aqueous phase was extracted with 3x 2 L of ethyl acetate, ethyl acetate was distilled off from the combined portions (a total of 5.2 L of ethyl acetate was used, which was used for further extraction), and 0.145 kg of diol of formula II was obtained. *

Olejovitý zbytek podílu A a spojené podíly B poskytly po oddestilování rozpouštědel 0,562 kg bisacylderivátu obecného vzorce III, kde R » CH₃ a·· z podílu C bylo získáno 4,416 kg produktu obecného vzorce I, kde R = CH₃, který podle plynové chromatografie obsahoval pod 1 % bisacetylderivátu.The oily residue of part A and the combined parts B yielded 0.562 kg of the bisacyl derivative of the general formula III, where R · CH ₃ and ··· from part C, yielded 4.416 kg of the product of the general formula I, where R = CH ₃ below 1% of the bisacetyl derivative.

Příklad 2Example 2

K 7,2 kg surového monoacylderivátu obecného vzorce I, kde R » ^C2^H5 s obsahem 5,1 % diolu vzorce II a 12,3 % bisderivátu obecného vzorce III, kde R = ^C2^H5' bylo přidáno 17- 1 demineralizované vody a za intenzivního míchání byla tato směs zahřátá na 93 až /Í5 °C, p potom pozvolna ochlazena na teplotu 70 °c.To 7.2 kg of crude monoacylderivátu of formula I wherein R ^»C 2 ^H 5 containing 5.1% of the diol of formula II and 12.3% bisderivátu general formula III, wherein R = ^C 2 ^H 5 'were added 17- 1 of demineralized water, and with vigorous stirring, the mixture was heated to 93 to 15 ° C, then slowly cooled to 70 ° C.

Po analogickém zpracování této směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 0,306 kg diolu vzorce II, 0,907 kg bisacylderivátu obecného vzorce III, kde R = a 5,564 kg obecného vzorce I, kde R = C2H5, který podle plynově chromatografické analysy obsahoval pod 1 % bisderivátu.After treatment of this mixture in analogy to Example 1, 0.306 kg of a diol of formula II, 0.907 kg of a bisacyl derivative of formula III wherein R = and 5.564 kg of formula I where R = C2H5, which contained below 1% bisderivative according to gas chromatography.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

9 6

A process for purifying 7-acyloxymethyltricyclo [2.2.1.0 '] heptan-3-oles of formula I wherein R is C1 -C2 alkyl from a crude product containing, in addition to the desired monoacyldervate of formula I, a starting diol of formula II and a compound of formula III, wherein R is as defined above, characterized in that the crude product is homogenized in water in a 1: 2 to 4 weight ratio at 85 to 95 ° C, then the resulting suspension is slowly cooled to 65 to 65 ° C. 70 ° C, the oily residue A is separated and the aqueous phase is extracted successively with a C 5 -C 10 alkane or mixtures thereof, B is collected, a C 1 -C 2 halogenated hydrocarbon and a C 2 -C 4 halogenated hydrocarbon are recovered C, after which the aqueous phase is again mixed with the proportion A in wt. ratio of 1: 4 to 8 and the extraction process is repeated 2 to 4 times until the monoacyldervate of formula (I) is less than 10%, then the starting diol of formula (II) is obtained from the aqueous phase by extraction with an alkylalkanoate having 3 to 6 carbon atoms; from the remainder of the fraction A and the combined fractions B, the blsacylderivative of the formula III is isolated after evaporation of the solvents, and the monoacylderivative of the formula I is obtained after the evaporation of the solvents from the combined fractions c.