CS239797B1 - Způsob čištění 7-acyloxymethyltricyklo/2,2,1,02,6/heptan-3-olů - Google Patents

Abstract

Způsob čištění 7-acyloxymethyltricyklo- /2,2,1,0^»®/heptan-3-olů obecného vzorce I, kde R značí alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, obsahujícího vedle žádaného monoacylderivátu obecného vzorce I výchozí diol vzorce II a bisacylderivát obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, spočívá v tom, že surový produkt se homogenizuje ve vodě v hmotnostním poměru 1:2 až 4 při teplotě 85 až 95 °C, vyloučený olejovitý podíl A se oddělí a vodná fáze se postupně extrahuje alkanem obsahujícím 5 až 10 atomů uhlíku, získá se podíl B, halogenovaným uhlovodíkem obsahujícím 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru se získá podíl C, načež se vodná fáze opět smísí s podílem A v hmot. poměru 1:4 až 8 a extrakční proces se opakuje 2 až 4krát až obsah monoacylderivátu obecného vzorce I klesne v tomto podílu pod 10 i, pak se z vodné fáze extrakcí C3 až Cg alkylalkanoátem získá výchozí diol vzorce II, ze zbytku podílu A a spojených podílů B se po odpaření rozpouštědel ' isoluje bisacylderivát obecného vzorce III a po odpaření rozpouštědel ze spojených podílů C se získá ve vysoké čistotě a výtěžku žádaný monoacylderivát obecného vzorce I . Uvedené sloučeniny jsou meziprodukty při výrobě prostaglandinů.

Description

Vynález se týká způsobu čištění 7-acyloxymethyltricyklo/2,2,1,0 ' /heptan-3-olů obecného vzorce 1, kde R značí alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku. Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při výrobě všech základních typů prostaglaňdinů i jejich analogů.

Prostaglandiny tvoří skupinu látek ovlivňujících řadu životně důležitých funkcí. Nalezly široké uplatnění v humánní i veterinární medicíně jako farmaka s nezastupitelnými vlastnostmi.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle postupu chráněného AO č. 227 225, a to 2 6 acylací 7-hydroxymethyltricyklo/2,2,l,0'/heptan-3-olu vzorce II za přítomnosti basicky reagujících činidel.

Při tomto způsobu provedení obsahuje surový produkt vedle žádaného monoacylderivátu obecného vzorce I 1 až 5 % nezreagovaného výchozího diolu vzorce II a 5 až 15 % bisacylderivátu obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam.

Doposud se tento surový produkt používal v dalším reakčním stupni, oxidaci, buá v surovém stavu, nebo se čistil vakuovou destilací, popřípadě krystalizací. Všechny tyto varianty měly určité nevýhody.

V případě použití surového monoacylderivátu obecného vzorce I při oxidaci,

AO ě. 227 225, vzrůstá spotřeba oxidačních činidel, pracnost při zpracování směsi a isolaci produktu a klesají výtěžky.

Čištění surového monoacylderivátu obecného vzorce I vakuovou destilací nebo krystalizací vede k zvýšení pracnosti procesu, spotřebě energie, popřípadě rozpouštědel a je tedy z ekonomického hlediska nevýhodné.

Eventuální čištění surového produktu kapalinovou chromatografií je sice možné, ale není výhodné z hygienického a bezpečnostního hlediska - vysoká emise rozpouštědel do prostředí.

Na tyto známé způsoby navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který uvedené nedostatky podstatně odstraňuje. Způsob podle vynálezu využívá rozdílného rozdělovacího koeficientu komponent surového produktu, to je diolu vzorce II, monoacylderivátu obecného vzorce I a bisacylderivátu obecného vzorce III, mezi vodnou fázi a organickým rozpouštědlem s různou polaritou.

Při způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se surový reakční produkt homogenizuje ve vodě v hmot. poměru 1:2 až 4 při teplotě 85 až 95 °C, pak se vzniklá suspense pomalu ochladí na teplotu 65 až 70 °C, vyloučený olejovitý podíl A se oddělí a vodná fáze se postupně extrahuje 2x 1/6 až 1/4 objemu vodné fáze alkanem obsahujícím 5 až 10 atomů'uhlíku /podíl B/, 2x 1/6 až 1/4 objemem vodné fáze halogenovaným uhlovodíkem /podíl C/, pak se vodná fáze smísí opět s podílem A v hmot. poměru 1:4 až 8 a extrakční operace se opakuje 2 až 4 krát, až obsah monoacylderivátu obecného vzorce I v podílu A klesne pod 10 % /stanovení se provádí s výhodou pomocí plynové chromátografie/.

Nakonec se vodná fáze extrahuje 3x 1/10 až 1/8 jejího objemu alkylalkanoátem s počtem atomů 3 až 6 a ze spojených podílů se po oddestilování rozpouštědel získá téměř čistý diol obecného vzorce II.

Ze zbytku podílu A a spojeného podílu B se po oddestilování rozpouštědel isoluje bisacylderivát obecného vzorce III, který po hydrolyse poskytne diol vzorce II. Získané dioly vzorce II se pak použijí v další násadě při acylací.

Ze spojených podílů C je pak analogickým postupem isolován žádaný produkt obecného vzorce I ve vysoké čistotě 96 až 98 %, který obsahuje méně než 1 % /stanoveno pomocí plynové chromatografie/ bisacylderivátu vzorce III.

Oddestilovaná rozpouštědla z jednotlivých extrakčních podílů se bez dalšího čištění používají při následných extrakcích. Při extrakci se používají alkany obsahující 5 až 10 atomů jihiíku, jako heptan, cyklohexan, oktan a jejich směsi, jako ligroin a lehký benzin.

Jako halogenované uhlovodíky se používají uhlovodíky obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru, s výhodou chloroform, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethylen a alkylalkanoáty obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, s výhodou ethylformiát, ethylacetát, isopropylacetát.

Postup podle vynálezu nevyžaduje nákladná provozní zařízení a dovoluje v jedné šarži /násadě/ zpracovat relativně velké množství surového reakčního produktu s minimální spotřebou extrakčních činidel, která lze navíc recyklovat.

Tím, že vrací do procesu výchozí diol vzorce II, zvyšuje výtěžky celé operace. Dále vysoká čistota žádaného monoacylderivátu obecného vzorce I snižuje spotřebu oxidačních činidel, chemikálií a pracovního času v následných stupních synthesy.

Je tedy zřejmé, že způsob podle vynálezu je pak z technologického i ekonomického hlediska progresivní a vysoce výhodný. Způsob podle vynálezu je demonstrován na několika konkrétních příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Přikladl

5,5 kg surového monoacylderivátu pbecného vzorce I, kde R = CH₃, obsahujícího 3 % diolu vzorce II a 10 % bisacylderivátu obecného vzorce III, kde R = CH₃ a 15 1 demineralizované vody bylo za intenzivního míchání zahřáto na 95 °C, načež byla tato směs míchána tak dlouho při teplotě místnosti, pokud její teplota neklesla na 70 °C.

Potom bylo míchání přerušeno a po rozdělení fází byla spodní olejovitá vrstva oddělena /podíl A/, vodná fáze byla postupně extrahována 2x31 cyklohexanu /podíl B/, 2x 3 1 chloroformu /podíl C/ a potom byla spojena s podílem A a celý proces se opakuje /2 až 4krát/, dokud množství monoacylderivátu obecného vzorce I, kde R = CH₃ v tomto podílu neklesne pod 10 % /stanoveno pomocí plynové chromatografie/.

Nakonec byla vodná fáze extrahována 3x 2 1 ethylacetátu, ze spojených podílů byl oddestilován ethylacetát /získáno celkem 5,2 1 ethylacetátu, který byl použit při další extrakci/ a získáno 0,145 kg diolu vzorce II. *

Olejovitý zbytek podílu A a spojené podíly B poskytly po oddestilování rozpouštědel 0,562 kg bisacylderivátu obecného vzorce III, kde R » CH₃ a·· z podílu C bylo získáno 4,416 kg produktu obecného vzorce I, kde R = CH₃, který podle plynové chromatografie obsahoval pod 1 % bisacetylderivátu.

Příklad 2

K 7,2 kg surového monoacylderivátu obecného vzorce I, kde R » ^C2^H5 s obsahem 5,1 % diolu vzorce II a 12,3 % bisderivátu obecného vzorce III, kde R = ^C2^H5' bylo přidáno 17- 1 demineralizované vody a za intenzivního míchání byla tato směs zahřátá na 93 až /Í5 °C, p potom pozvolna ochlazena na teplotu 70 °c.

Po analogickém zpracování této směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 0,306 kg diolu vzorce II, 0,907 kg bisacylderivátu obecného vzorce III, kde R = a 5,564 kg obecného vzorce I, kde R = C2H5, který podle plynově chromatografické analysy obsahoval pod 1 % bisderivátu.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   9 6

   Způsob čištění 7-acyloxymethyltricyklo/2,2,1,0 ' /heptan-3-olů obecného vzorce I, kde R značí alkyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, ze surového produktu, obsahujícího vedle žádaného monoacylderlvátu obecného vzorce I výchozí diol vzorce II a blsacylderivát obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se surový produkt homogenizuje ve vodě v hmotnostním poměru 1:2 až 4 při teplotě 85 až 95 °C, pak se vzniklá suspense pozvolna ochladí na teplotu 65 až 70 °c, vyloučený olejovitý podíl A se oddělí a vodná fáze se postupně extrahuje alkanem obsahujícím 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě jejich směsí, isoluje se podíl B, halogenovaným uhlovodíkem obsahujícím 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru se získá podíl C, načež se vodná fáze opět smísí s podílem A v hmot. poměru 1:4 až 8 a extrakční proces se opakuje 2 až 4krát, až obsah monoacylderlvátu obecného vzorce I kles ne v tomto podílu pod 10 %, pak se z vodné fáze extrakcí alkylalkanoátem s počtem atomů uhlíku 3 až 6 získá výchozí diol vzorce II, ze zbytku podílu A a spojených podílů B se po odpaření rozpouštědel isoluje blsacylderivát obecného vzorce III a po odpaření rozpouštědel ze spojených podílů c se získá monoacylderivát obecného vzorce I.