CS253565B2 - Method of 1-sulpho-2-oxoazetidine preparation - Google Patents

Description

Vynález se týká nových l-sulfo-2-oxoazetidinových derivátů, které mají vynikající antiniikrobiální účinnost a schopnost inhibice beta-laktamázy a způsobu jejich přípravy.

Podle známého stavu techniky byly syntetizovány a popsány různé 2-oxoazetidinové deriváty, viz například Tetrahedron 34, 1731 až 1767 (1978), Chemical Reviews 76, 113 až 346 (1976), Synthesis 1973, 327 až 346. Není však známo, že by některý z těchto popsaných 2-oxaazetidinů měl v poloze 1 sulfoskupinu a v poloze 4 substituent.

Vynález se týká způsobu přípravy nových l-sulfo-2-oxoazetidinových derivátů obecného vzorce I

kde znamená skupinu obecného vzorce

^(CH2>n - ^r4 kde znamená n celé číslo 0 až 3,

3

R a R které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou, popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou skupinu, nebo spolu dohromady znamenají oxoskupinu,

R⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, асуloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, sulfooxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, aminoalkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylthioskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, popřípadě substituovanou heterocyklickou thioskupinu nebo popřípadě substituovanou kvarterní amoniovou skupinu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, arylovou nebo heterocyklickou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty, přičemž substituenty popřípadě substituovaných alkenylových a alkinylových skupin jsou voleny ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, acyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, aminoalkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylthióskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, heterocyklickou thioskupinu s popřípadě substituovaným heterocyklickým podílem a popřípadě substituovanou kvarterní amoniovou skupinu, přičemž shora uvedené popřípadě substituované skupiny obsahují alespoň jeden substituent stejný nebo různý a případné substituenty substituované cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny, aralkylové skupiny, heterocyklické skupiny a kvarterní amoniové skupiny jsou voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, arylthióskupinu, aralkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, thiooxoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu, přičemž shora uvedená aminoskupina, karboxylová skupina a hydroxylová skupina mohou být chráněny, přičemž vždy shora uvedená alkylová skupina a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylo.vá skupina a alkinylová skupina 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová a cykloalkenylová skupina 3 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina může být substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, aralkylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinou, sulfoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, aralkylsulfonylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylsulfonylovou skupinou s popřípadě substituovaným arylovým podílem, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, aryloxykarbonylovou skupinou s popřípadě substituovaným arylovým podílem a aminokarbonylovou skupinou, přičemž případné substituenty jsou shora vymezeny, aralkylovou skupinou se vždy rozumí skupina benzylová, fenethylová, fenylpropylová nebo naftylmethylová, arylovou skupinou se rozumí skupina fenylová, alfa-naftylová, beta-naftylová, bifenylová nebo antrylová skupina, heterocyklickou skupinou se rozumí pětičlenný až osmičlenný heterocyklický zbytek s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku včetně N-oxidu, kyslíku a síry, acylovou skupinou se rozumí vždy formylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylová skupina substituovaná popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylkarbonylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku substituovaná popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlenná heterocyklický karbonylová skupina nebo acetylová skupina obsahující alespoň jeden atom kyslíku, dusíku a síry, substituovaná popřípadě aminoskupinou, aminoskupinu nebo acylovanou aminoskupinu, přičemž acylový podíl má obecný vzorec

R⁵ - CO 253565 kde znamená

R alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo obecný vzorec

R⁶ - NH - CH - CO

R kde znamená

R^G atom vodíb, s^kupinu ^^lovou, ala^lovou, va^lylovou^, l^euc^y;Lovou, isoleuc^ylovou, serylovou, threonylovou, cysteinylovou, cystylovou, meehionylovou, alfa-aspartylovou nebo beta-aspartylovou, alfa-gunaarnylovou nebo gamaaglutamYlovou, lysylovou, arginylovou, fenylalanylovou, fenylglycylovou, tynsylovou, histidylovlt, tryptofanylovlu nebo propyluvou skupinu, nebo chránící skupinu aminoskupiny nebo skupinu obecného vzorce ^{r8 - (CH2}>nJ ^{- CO} g kde znamená R popřípadě substiuuovanou heterocyklickou skupinu a ' n₁ celé číslo 0 až 2,

R⁷ alkylovou skupinu, popřípadě substiuuovanou fenylovou skupinu, heterocyklickou karbonylaminoskupinu s popřípadě substiuoovaným heterocyllУlýýi podílem nebo popřípadě substiuuovanou heterocyklickou skupinu, nebo má acylový podíl obecný vzorec kde znamená R r⁹r¹⁰

CO skupinu obecného vzorce

OR kde znamená

R¹¹ popřípadě substiuuovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou nebo fenylovou skupinu a

2

R atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

-R¹³ - ^r14 kde znamená

R anténovou skupinu nebo alkenylovou skupinu a

R^U popřípadě substiuuovanou fenylovou skupinu, karboxklooot skupinu nebo její alkylesUer nebo mooooakylvminoskupint nebo íialkyVaainoskupinu

R¹⁰ přímou vazbu nebo skupinu obecného vzorce

-CO - NH - CH

L15 kde znamená

R alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiazolylovou skupinu, nebo má acylový podíl obecný vzorec

kde znamená

R¹⁶ hydroxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, karboxyskupinu, popřípadě substituovanou ureidoskupinu, popřípadě substituovanou sulfamoylovou skupinu, sulfoskupinu, popřípadě substituovanou fenoxykarbonylovou skupinu nebo formyloxyskupinu a rI? atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo má acylový podíl obecný vzorec

R¹⁸ - R¹⁹ - CH₂ - CO kde znamená

R kyanoskupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a

R přímou vazbu nebo atom síry, přičemž

19 v případě významů symbolů R až R se heterocyklickou skupinou vždy míní pětičlenný až osmičlenný heterocyklický kruh, mající 1 až 4 heteroatomy volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku (včetně N-oxidu), kyslíku a síry, pyrido-[2,3-d]pyrimidylová skupina, benzopyranylová skupina, 1,6-naftyridylová skupina, 1,7-naftyridylová skupina, 2,7-naftyridylová skupina, 2,6-naftyridylová skupina, chinolylová skupina nebo thieno-[2,3 , б] pyridylová skupina, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinou, fenylovou skupinou, thiazolylovou, fenoxykarbonylovou a fenoxyskupinou se vždy míní skupiny substituované jednou až dvěma skupinami volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aralkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu a monoalkylaminoalkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, přičemž acylová skupina má shora uvedený význam, alkylový podíl a alkoxypodíl má vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina má vždy 2 až 6 atomů uhlíku a aralkylový a arylový podíl mají shora uvedený význam, v případě substituované alkylové skupiny jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujcíího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu, v případě substituované ureidoskupiny jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího sulfoskupinu ve formě kationtu, karbamoylovou skupinum, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substipuovfná sulfamoylová skupina má jako subbsituenty alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, amnoskupína, karboxylová skupina a/nebo hydroxylová skupina mohou být chráněny, aminoskupina může , být substituována stejně jako je shora uvedeno v případě syimmL· R, nebo ^r1 znamená aminoskupinu bráněnou ^aioyiovou s^^no^ ^p-ni^roo^eenzo^ylovop skupinou, i-terc.-bptylbenziyloviu skupinou, i-terc.-butylbenzensulfonylovop skupinou, dále skupinou benzeessufonylovou, tilpessulfňisylivip, formylovou, moonoClooacceylovou, dichloracetylovou, trCchiofacetyioviP, mmehaassPfisyliViu, ethansulfisylovip, triPliOfCceУyioviP, mmacylovou, spkcisylivip, methoxykarbonylovou, ethixykfrbisylivip, terc.-Puioxykfrbisylovip, isopropoxykarbonylovou, 2-kyanethoxykarbonylovou, beta,beta,beta-trClhireelixxykarbisylovip, beta-trimetlylsilellihoxyfarionyiovip, beta-meehylsplfosyeehioxykfrbonylovou, benzyloxykarbonylovou, i-siriobeszyloxykfrbosyliviu, p-methoxybensyloxykfrbosylovou, difeenylmetlyioxykarbosylovop, miehoxymeehlloxykarbonylovou, aceeylmeehyloxykarbinylivip, isiOirnylixykfrOinylovou, fenyloxykfrbisylivou, tritylovou, 2-sitroeesyllhisskuiSniP, skupinou benzylidenovou, 4-sitiobeszylidesivou, trfalkylsiУyiovip, benzylovou, i‘-sitiobeszylovop nebo protonem, přieemž alkinylový podíl, cykloalkylový podl, cykloalkenylový podlil, aralkylový i poddl a arylový poddl mmj vždy význam uvedený v případě symbolu R,

X atom vodíku nebo mithoxyskupinp, nebo jejich зоИ nebo jejcch esterů, který je vyznačený tím, že se sulfispje sloučenina obecného vzorce III

kde jednnoiivá symboly má:í shora uvedený význam, nebo její sůl nebo její ester a popřípadě se odštěpí chránňcí skupina. .

Ve shora uvedených vzorcích I a III symbbl R znamená organ nickou skupinu napojenou na 2-ixoazzeidinivá jádro v poloze 4 atomem uhlíku shora uvedená organická skupiny, to je skupiny,která je odvozena od organická sloučeniny odtržením jednoho atomu vodníku od přísuušnáho atomu uhlíku.

Meei taková organická skupiny paaří nappíklad alkylová, cykloalkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkenylová, arylová, h^ftejro^^^y^].i^c^ká a podobná skupiny, která popřípadě mohou být substituovány jedním nebo více subotitpesty.

Jakákcoiv skupina, která popřípadě může být spbstipuovásf, je dále v táto přihlášce označována křížkem + jako horní index. Naapíklad alkylová skupina, která popřípadě může ^být substipuov^ásf, ^bude oznatavfoa ^1^1^^ skupina’’.

V takových případech není počet suboSitpestů om^nzen pouze na jediný subbsituent. Některá' substiPuovaná skupiny mohou mít dva či více suboSiPpestů a to buá stejných nebo různých. Alkylová skupina znamená s výhodou nižší azylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přmrným nebo větveným řetězcem, jako je nappíklad mmehylová, ethylová, propylová, is-pr-pyl-vá, butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová, hexylová, isohexylová a podobné skupiny.

CyyioalkylDvá skupina s výhodou znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nappíklad cykllpropylovlu, cyklobutylovou, cykllpentylovlu, cykl-hexyll)v-u, cykl-heptylc)v-u, adammanylovou skupinu atd.

Alkenylová skupina znamená s výhodou nižší alkenylovou skupinu se a přímým nebo větveným řetězcem, jako je nappíklad vinylová, allyoová, 2-methallyllvá, 2-butenylová, 3-butenylová nebo podobná skupina.

až .. · 6 atomy uhlíku isopropenylová,

Alkinylová skupina znamená s výhodou nižší alkinylovou skupinu se až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, jako je například ethinylová, 1--prcpiiyllvá, . ž-propinylová nebo podobné skupiny.

Meei cykLlaL.keiylcvé skupiny patří například cyкllalкeiylcvé skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je například 1-cykllprlpenyllvá, 1-cyкl-buteiyl-vá, 1-cykllpeitenyllvá, 2-cyklopentenylová, 3~cyкllpeiteiyllvá, 1-cylll>hexenyllvá, 2-cyklchexeiyllvá, 3-cykll>hexeiyllvá, 1-cykloheptenylová, 1,4-cyklohexadienyllvá skupina atd.

Mezi arylové skupiny anthrylová a podobné

Výhodnou cykllalkeiylcvlu skupinou je cykLlalkenylcvé skupina se 4 až 6 atomy uhlíku. paaří iapřílltd Ponyl-ová, alft-itftylcvá, beta-naftylová, bifenylová, skupiny.

Z těchto skupin je obvykle výhodnou skupina fenylová a naftylová. Mezi heterocyklické skupiny paří iapPílLtd pětičeenné až osmičlenné heterocyklické kruhy s.jedním až iěkolika heteroatomy, jako je iapoíllad atom (dusíku (včetně N-oxidu), atom kyslíku a atom síry.

Paaří sem také odpo^ídaící kondenzované kruhy, které maj na atomu uhlíku dostupné vazebné místo. Meei; příklady takové heter-cykliclé skupiny, která je obvykle výhodná, paaří 2- nebo l-propylová, 2- nebo 3-furylová, 2- nebo 3-thieiylcvá, 2- nebo l-pyrrolidinylová,

2- , 3- nebo ^pyrid^^á, N-ooido-2-, N-oxido-2-, N-ooido-4-pyridylová, 2-, 3- nebo ^pipse!dinylová, 2-, 3- nebo 4-prrtiyl-vá, 2-, 3- nebo 4-thiopyrtirlová, pyrazlilová, 2-, 4- nebo 5-thitzolrl-vá, 2-, 4- nebo 5--xazolyl-vá, 3-, 4- nebo 5“isothitzolrlová, 3-, 4- nebo 5-isoxtzolrlovár 2-, 4- nebo 5-iíidazolylová, 3-, 4- nebo 5- pyrazolylová, 3- nebo 4-pyridazinylová, N-oxido-3- nebo N~oxido-4-pyridaziiyl-vá, 2-, 4- nebo 5-pyriíidiiylová, N-oxido~2-, N-oxido-4- nebo N-ooido-5-pyriíidiiyl-vá, oiperaziirL-vá, 4- nebo S-Q^^-thiadiazoly!) ová,

3- nebo 5-(1,2,4-thiadiazdyl)ová, 1,3,4-thiadiazolrlcvá, 1,2,5-thitdiazolyl-vá, 4- nebo 5-(1,2,3-o:iatiazolyl)-vá, 3- nebo 5-(1,2,4-oxaaiazzCyl)-vá, 1,3,4-oxad itzoCyl-vá, 1,2,5-^^diaz(llrlc>vá, 1,2,3- nebo 1,2,4-trtazoLrlová, 1H- nebo 2H-teertzolyl-vá, pyricl- 2,3-d pyr^midý^ lová, benzoporanyl-vá, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- nebo 2,6-na^hy^d^ové, chiiolylc)vá, t^hieno 2,3-b pyridrlová a podobné skupiny.

Výhodnými skupinami mimo jiné jsou pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy s jedním až čtyřmi heteroatomy, jimiž mohou být atom dusíku nebo atom síry, jako je thienylová, thiazllylová, thi^adi^azoLyl^c^vá, t.riazllylová, tetrazolylová nebo podobné skupiny.

Z těchto skupin může být alkyl ová, alkeny^l-ová a a Hi myl ová skupina substituována jedním až třemi subbsttuenty, jako je nappíklad cykloalkylová , cyllltkenylová , arylová , tlкlx^yкtrblnyllv^á a ac;^ylov^á skupina^, oxoskupina^, atom halogenu· ¹yanoskupina^, hyd^xylová a aLкlxylcvá skupina, tryl⁺-lx^ys^кupiit^, acyllxys¹upina^{, 1}tr^btíC)^olox^yskupina^, hydrcxysulfli^ylcx^ysku^piit^, alк^ylsullin^ylxx^ys^ku^piit a aryl -suHony^loxys¹upiia^, iⁱtlos¹upⁱia^, aminoskupina, karboxyskupina, aminokarbonylová ·a.alkylthlltabboiylcvá skupina, mmekaptoskupiⁱa^, tlк^ylth^coskupiit^, aiⁱnil^tk¹lthics¹upiia^, acylamⁱnil^tkll^thics^кu^pina^, arallcyl ^-th^los¹u^piia^, tryl⁺-th^loslu^piia^, heter-cykl-⁺-th^-os¹u^oiit^{, k}v<^)^^rtérn^í amcmiov^á ne^bo ^podo^bn^á s^ku^pina.

Mezi substituované alkylové skupiny patři například skupina obecného vzorce A

I²

- C - (CH²)_ - R⁴(A),

R3 v němž n znamená číslo 0 až 3,

3.+

R a R mohou nezááisle na sobě znamenat atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou , aralkyOovou⁺, arylovoť⁴, heterocyklickou⁺, alkoxykarbonylovou nebo acylovou skupinu nebo

R a R spolu dohromady znameenj oxoskupinu a + ++

R znamená atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou , arylovou , heterocyklickou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, tryl⁺-ox^ys^ktpiyu^, tralkyl^+-·ox^yskupinu^, acylox^^pin^ karbaee^ofoxyskupiyt, h^ydroxysu^tí^on^ylox^ys^ku^pinu^, tlk^ylstl^oony^ooxys^kt^pint^, tr^yl⁺-sulOon^ylox^ysku^pinu^, sulfoxyskupinu, nitooskupinu, aminovou a azidovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbo^i^^loxyskui^íinu, aminokarbonylovou, aLkylhT^ókkab^c^n^yOc^x^ou a a^^ylovou skupinu, enrkaptoskupinu, tlk^ylhhόosktpinu, aminno^tk^yl·t^h.osk.u^řinu^, ac^ylte.inno^tk^klt^hiosku^řinu, tralk^yl⁺“th^ooskt^pint^, aryl⁺-thwskujnu, ^heteroc^yklo⁺-th^oosku^pinu nebo kvartérní a^c^o^d-ovou sJkupinu.

V substituentu na alkylové, alkenylové a alkinylové sku^pině a sku^pině obecného vzorce R², R³ nebo R⁴ alkoxylová skupina s výhodou znamená nižší alkoxylovou sku^pinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je nappíklad mehoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová, butoxylová, isoSutoxyloiá, sek.butoxylová, terc.butoxylová, pentyloxylová, i-sopenny boxy lová, hexyloxylová, isohexyloxylová nebo podobné skupiny.

Meei ^alkylové skupiny paří nappíklad benzylová, fenethylová, fenylpropylová, naatylmehylová skupina atd. Mezi atomy halogenu patří atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Mezi kvartérní amořové skupiny pateří ^ρί^^^ά skupina obecného' vzorce v němž W znamená atom vodíku, alkylovou, karbamoylovou a karboxylovou skupinu, sulfoskupinu nebo ···alkoxylovou skupinu, která může být odvozena od pyridnnových derivátů, jako je nappíklad pyridin, karbamoylovou skupinou substituovaný pyridin (např. nikotnnaeid, isonikotnnaeid atd.), karboxylovou skupinou tubstituovaný pyridin (např. nikotinová kyselina, ίtonikotnnoiá kyše lina atd.), sulfotкupiyot stbstituovaný pyridin (napp. p^i:idi^n-^t^tlLOnI^o^iá kyselina atd.), atd.

Tyto kvartérní amc^^j-ové skupiny mohou vytvářet vnntřní sooi se sulfoskuřinot v poloze 1- nebo 2- oxoazeeidnnového jádra. Meei acylové skupiny paří nappíklad formylová, alkylk^arb^onyl^ová, ^yZ-brbonylová araltyl+^artonylová teterocyklo-acetylo^ skupina ati a ta^ké acylov^é s)kupin^y stara uvedené u R³.

Z těchto skupin je nappíklad výhodná alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. acetylová, řropionyloiá, butyrylová, Ísobutyrylová, pe^ntanoylová, hexanoylová skupina atd.), benzoylová skupina, která může být substiuuována (např. benzoylová, ^hydroxybenzoolová, 4-пп^охуЬоnzoуlová skupina atd.), aralkyHkarbonylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku, která může být substituována (např. fenylacetylová, 4-hydroxyfenylacetylová, 4-mehooyfenylacetylová skupina atd.), pětičeenná Oeterocyklo-karSonylová· yebs^-acetylová'^:sktpina s alespoň jedním atomem kyslíku, dusíku a/nebo.síry, která může být substituována (např. 2-thienylkarbonylová, 2-ftrylkarbonylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylacetylová, 2- nebo.3-thienylacetylová, 2-nebo 3-ftrylacetylová, 2-amino-4“ nebo 2-aminn--~thhazolylacetyIová skupina atd.).

Alkylová skupina v alkyls^ffonyloxyskupině, ··alkylhhiokarbonylové skupině, alkylthioskupině, aninnflkklthioskt^pině, acylaminnolkylthioskupině a llkfxykarrofnУalOyli>xytOtpině, alkoxylová skupina v alkoxykarronylové skupině a l10oxy0arronnlalkyloxys0upině a acylová skupina v acyloxyskupině a acylaiuinnolkylthioskupině znamen^í jak shora uvedeno.

Meei subrtittenty, které mohou být příOomny v cykloaikylové, cykloalkenylové, araikylové, arylové, heterocyklické a kvartérní uno^iové skupině pateří například alkylová, alkfxylivá, alkenylová, arylová a aralkylová skupina, merkaptoskupina, l10ylthioskupinl, lrylthiosOuřinl, lrllOylthiosktρinl, alkylstlionyli>vá, lrylttlfonylfvá, lrllOyltulfonyli)vá, trhhaiogenllOylová a hydroxylová skupina, oxoskupina, thioxosOuřinl, atom halogenu, nitiostopina, aminová skupina, kyanová, Oarbam^o^lo^.á,· karboxylové a acylová skupina, acyloxyskupina, ac^yl^aminová, hydrfxyalkylová, karroxyalkylová, halogennlkylová, mono- nebo (dillkylannnoalOyli>vá a podobné skupiny (kde alkylové, alkfxylivá, alkenylová, aryl^ová, aralkylová a acylová. skupina a atom halogenu znaInnrnlí jak shora uvedeno) .

Jessiiže organická skupina R, která je na azetidinový kruh napojena atomem uhlíku, obsahuje aminoskupinu, může být shora uvedená aminová skupina subst^-umována nebo chráněna; jestliže obsahuje některou karboxylovou a hydroxylovou skupinu, může být taková skupina rovněž chráněna.

Meei ^případn^é sub^ituen^ aminové stopin^{y p}a^aří acy].ov^á stopina s^hora uvedená u R¹ a dále také alkylc^á, alOfxylfvá, hydroxyalkylová, aralkylová ⁺ , arylová ⁺ , hetrr<icyklncOá ⁺ , sulfid ll^oylst^lionyli)vá^, lral^kyli>vá^+, lral^oyl^+ttulfc)n^yli>v^á, lryl^+tst^lionyli>vá^, altox^arto nylová, aršíky!⁺toχykarronylová, ary^y^-^oxykarbo^^l^ová a podobné skupiny (přičemž alkylová, iIOcx^iv, lral^kylfv^á+, ar^ylov^á+ a toten c^lácto* stopině znamme^! ja^k ston uvedeno¹ .

Popřípadě může aminová skupina spolu s takovým substiuueneem vytvářet cyklickou aminovou stopinu, jako je nep^klad p^yrn lidnnivá, piperidinová, noffolinová, piperazinová nebo podobné skupiny.

Meei chránící skupiny aminové skupiny paaří nappíklad ty skupiny, které · jsou níže uvedeny u R^ jako c^hránⁿcí stopiny aminové stopiny”. Chhááⁿcí stopinou ^o.ar^boxylov^é stopiny může být jlOákoiiv chránící skupina karboxylové skupiny konvenině používaná v oblasti betatlakaanů a v další organické chemii, jako je nappíklad zbytek esteru (např. metylová, ethylová, propylová, ntfpropylová, terc^utylová, teri.amylová, tonzylová, p-nitcobenzylcvá, ρtmethoxy-renzylová, tonzhhyldylová, fenylacylová, fenylivá, ř-nitroeenyli>vá, по^ох^уГ^^!^,, ethoxyyerh^ylfvá, rrnz^yloxyyeeh^ylová, acrtoxyyeeh^ylová, pnvlloyioxyyethylová, retl-yerhhУstltffnylethylová, rera-trineehhУstlylethylfvá, yerhhУthioyethylfvá, triyyiová, ^Ιι,^^,^Ιι-t^rihřlO^i^e^-^l^y^^c^vá, retl-jfdrthylfvá, Ьг1угЬЬу'^,У5х1у1ю,, diyeethlltlylfvá, acetylyethylfvá, p-nirfobenzfylyeth^ylfvá, ptyys^ylbrrnooУyyrhhlová, ftaliydf©methylová, propi^onyl^c^x^y^ť^t^l^^^^lová, ' 1,1-diyerh^ylpropylová, 3-yerhhУ-3trutrnylová, stkciniyndoynrh^ylová, 3,5-^1^гп.Г^у1-4thydroxyrrnz^ylová, yyesУmeehylová, renzeenttffnylyethylová, feny lthf «methylová, dimethylaminoethylová, pyridin-l-xxif ©^methylová, yerhhУsulfinylyrthylová, rns(p-yrthfx^yfrnyl)yethylová, 2-kyarlnft ,1-diyethylrthylová skupina atd.), sh^yrO^v^á a podobné skupiny.

Chhááicí skupinou hydroxylové skupiny může být jlOákoiiv chránící skupina hydroxylová skupiny, která je Oovrnině používaná v сМа^ retatlakaayů a v další organické chemii, jako jsou ^^f^p^^íkl^ad esterové zbytky, např. acetylová, · ch^fr^acetyl^c^v^á skupina atd., rsteeifiOivané .karboxylové skupiny, např. retl,retl,rrtl·ttrihhirrehfoyokarbi>nyli>vá, rera--rinerhhlstnylt ethoxykarronylová skupina atd., etherové zbytky, např. teri.rutylc)vá, benzylová, p-nitribmzylová, trityiová, yerhhУthioyethylová, reta-yethoxyrthoxymnrhylfvá skupina atd., sily!etherové zbytky, např. triyethyltilyiová, teri.rttyldimerhhУsilyiová skupina atd., acetalové zbytky, např. · 2-tetrahydropyranylová, 4-methoxy-4-tetrahydropyranylová skupina atd. a podobné skupiny. Výběr shora uvedené chránící skupiny hydroyylové skupiny nemá v tomto vynálezu rozhoddUící význam, stejně jako výběr shora uvedených chránících skupin · aminové a karboyylové skupiny.

Výhodnými příklady organických skupin R jsou skupiny obecného vzorce A s tím, že jestliže 2 3 4 jak R tak i R znamení atom vodíku, pak R neznamená · atom vodíku ani . alkylovou skupinu • 2 3 zvláště s přímým řetězcem anebo jestliže jedna ze skupin R nebo R znamená atom vodíku, druhá znamená alkylovou skupinu zvláště s přímým řetězcem a n znamená číslo nula, pak R neznamená atom vodíku.

Ze skupin obecného vzorce A se obvykle používá skupina obecného vzorce B f4'

- J3: Wn - R<B' v němž n znamená jak shora uvedeno, * 3' ·2 *

R a R nezávisle na sobě znameenjí atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R a *

R spolu dohromady znamme^! oxoskupinu a

4+

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, atom halogenu, kyanovou skupinu, hydroyylovou a alkoyylovou skupinu, aialkyl*-oyyskupinu, acyloyyskupinu, karbamoyloxyskupinu, alkylsulfonyloyyskupiiu, sulfo-oyyskupinu, am.no^,vou, azidovou, karboxylovou a al^oxy^rbonylovou skupinu, alkoxy4karbonylaikyloyyskupiiu, alkylthioskupínu, heterocyklo -thioskupinu nebo kvartérní amoniovou* skupinu.

Z těchto skupin aminová skupina je popřípadě substituována nebo 2 3 je popřípadě chráněna s tím, jak je shora uvedeno u R , R a chráněna a karboxylová r4.

skupina

Ze skupin obecných vzorců A a B jsou výhodn^ší

3 ty skupiny obecného vzorce A a B, v nichž R a R , · respektive . 4 . 4' ' - · -ί ..л П⁴ ' 3 '

R a R spolu dohromady znamen^í oxoskupinu a r”, respektive r4 znamená aminovou skupinu, která může být substituována nebo chráněna, tj. skupinu obecného vzorce C ^q3

- CON \_Q4 v němž q3 a q4 mohou nezávisle na sobě znammnat atom vodíku, alkylovou*, alkoyylovou, aralkylovou*, arylovou* a heterocyklickou* skupinu, sulfoskupinu, aralkyl^sulfomylovou, alkylsulfonylovou, aminovou, aryl -sulfonylovou, αlkoyykαiSoiylovou, aralkyl -oyykarbonylovou a aryl*-oyykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu nebo chránící skupinu níže uvedenou u symbolu R¹, s výhodou skupinu obecného vzorce

1.

(e),

v němž q3

mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku, alkýlovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkoyylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinu, kaiSoyyálkylovou skupinu, kde alkylová skupina je skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6·atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, sulfoskupinu, fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, karbainoolo-alkyHs 1 až 6 atomy uhlíku)ovou skupinu, p-nitr^obenzyloyykαiboiylovou skupinu nebo beta-alkyKs 1 až 6 atomy uhlíku)sulfoiyl-alkoxy(s 1 ' až atomy uhlíku)karbonylovou skupinu a zvláště katOamoylovou skupinu, mono- nebo di-allyl(s 1 až 6 atomy uhlíkukaobamoylovou skupinu, fenylkaobamoylovou skupinu, sullokaobamlylovlu s^i^j^í-nu, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhl íkujaaoaamoyl dvou skupinu, karOoox-aakyMs 1 až 6 atomy uhlíku)aaoaamoylnvou skupinu atd.,

3 2 *

2. ty skupiny ooecnéhr vzotce A a B, v nichž R a R , tespektive R · ·a R spolu dohro 4 4' mady znamenal oxoskupinu a R , tespektive R znamená hydroxylovou slupinu, klklxylovlu sl^pin^ aryl⁺-ox^ystopin^ a^<^].^lJ^].^+-lX^ls^lu^pLnt neto kl^llX^lkkr^Oon^nlkl^lylox^ls^ku^pinu^, tj. slupinu ooecného vzotce D

- COQ⁵ (D ^, v němž Q⁵ znamená hYdroxi^ou skupinu , ktetá může oýt chtáněna, ^k^ylovou skupinu, aryloxlsltpinu, ktetá může oýt suOstiuuována, ^^1110X1 skupinu, ktetá může oýt suOoSitj^lvána neoo ^Ι^ι^τ^οπγlalkiloxyslupinu, s výhodou slupinu roecnéhr vzotce “ COQ⁵ v němž Q⁵ znamená neoo al^xy^ 1 až alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, p-nitrobenzyloxykarbonylovou atomy 13111^X^^0^11^10^ 1 až 6 atomy uhlíku)oxyskupinu,

3. ty skupiny

3'2 * 3 * roecnéhr vzotce A a B, v nichž R , R , R a R znamenal atomy vodíku, nkaříklad skupinu roecnéhr vzotce E · ^(CH2) _m ^- X^{1 - q6} (E) ^, v němž m znamená číslo 1 až 4,

X¹ znamen^á stopinu -NH^ -^-^{, -}0- neto vazto a

Q® · znamen^á atom · vodíky kar^Oam^^l/;^LlVlt stopiny a:y^L.lVot sl^upin^ ^ktetá může ^oýt • substituována, alkylová skupinu, heterocyklickou skupinu, ktetá může oýt subosituiována, neoo kato^Ovou skupinu, ktetá může oýt chtáněna, s výhodou skupinu roecného vzotce ^(CH2’_m ^{- χ1 -} °⁶’ v něm^ž m a X¹ znamenal ja^k shora uveteno a

Q® zⁿa^mená altylIs 1 a^ž 6 atom^y uhlíku) karbonovou skupiny ^eťá může ^oýt subositui^- vána atomem halogenu, alkylová skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, oenzoylovru skupinu, 5- neor 6člennru heterrcylklickou skupinu, ltetá oosahuje atom dusíku (např. pyr^^^vou, thikz(llllovou, thikdiazllllovlu, dikzllllovlu, (^azy^L-rvou, lxadikzolylovlu, trakzolyrovDu a tettazoylovou skupinu atd.), Itetá může oýt substituována alkylová skupinou s 1 až 6 taumi uhlíku neor 5člennlt neor 6člennou heterocykl<l-thiokce·tllovlt skupinu obssahjjcí atom dusíku, jejíž heteroc^ylliclý ktuh může oýt suOotituován alkylovru skupinou s 1 až·6 atomy uhlíku.

Meei konkrétní příklady skupiny rOecnéhr vzorce C paaří katOamorlová, N-methylkarbamoyIrvá, N-ethylkarbamoylová, N-propylkarOamoylová, N-isrpropylkarbamoylová, N-Outylkarbamoolrvá, N,N-dimethylkarbamoylová, Ν,Ν-diethylkrobamrylrvá, N-sulfokarbamoylrvá, N-meehoxykarOamorlrvá, N-et^hoxykar^O^am^i^l.ová, N-ptrpoxykatOamorlová, N-isoproprxykktOkmoylová, N-hydroxykktOamo^llová^, N-kmin<lkar^Oamo^olová_/ ^[l¹(I^)-^!^í^í^zyl(^3^^x^^y^é^a^l^c^rnl<^t^]^^^;L] aminokarbonylo^vá, ^[1-(L)~ ^^ΟιχγθΙΗγΐ] aminokarbonylová, N-fenylkarbamoylrvá, N,N-dfeenylkαoαamlyllvá, N-(p-chlorfenyl)kaobamoylrvá, N-OenzylkatOamoolrvá, N,N-d;^l^e^nyyl)^ciol^ť^mo^^:Lrvá, · N-hldrlxymethyllarbamlylrvá, N-hydroxyethylkkrbkmoyllvá, N-chlormethyllarbkmoylová, N-kcetylkkrbkmoyllvá, N-prrpilnylkarbkmoyllvá, N-larOlxykαrOαmolllvá, N-meehooykarbonyllarOkmoollvá, N-ethrxykarbonnllatOkmollová, N-fenoxllatOonylkkrbkmoylová a pidooné slupiny.

Mezi konkrétní příklady skupiny obecného vzorce D patří karboxylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, isopropoyyktrbonylová, butyloyykrrbonylová, isobuUyloxykarbonylová, sek.butyloyykrrboyylová, pentoyykarbonylová, benzyloxykarbonylová, fznethyloyykarbonylová, methoxχУkabolιnlmethhloxykarbonylová, ethoyykrrbonylmeehyloyykrrbonylová, fenyloyykarbonylová, p-chlorZenyloxykarbonylová, hydroxymeZhhloxykarbonylová, sulfomethyloxykarbonylová a podobné skupiny.

Mezi konkréaní příklady skupiny obecného vzorce E paaří rcylaeiyoatkylová (např. acetylrminomethalová, propionylaminomethylová, butyrylaaeinoeethylová, isobuhyrytemУnoeethylová, rcetylreinoethylová_/ propionylamiyoethylová_/acebyltmiylprlpyllvá, acetyl·aeiyobutylová, btnzoylrminoInethhlová, benzoolrminoothylová, benzcylaminopropylová, formylamiyomethyllvá, ftnylrcthytamiyomethylová, 4-aydroxyftyylacthytamiУlmethyllvá, 2-haieyyaaarbonytamiylmethylová, 2-furyarar0onytamУyomethylová, hhУeyyaacttytemУyomethylová, 2-aminyl4-thaaazlolacetyla^iní^i^eeh^h^^lová skupina atd.), krrbameoУamenoltkyl·lvá skupina (.např. karbamoolaminomethhlová, karbrmoolamenolthylová, aarbameolamenoppopylová skupina atd.), tcyllyyalaylová skupina (např. ιοζ^χ^θΖΙίylová, propioyyloyymethylová, isopropionyloyymethylová, rcetoxyethylová, 2- (2-chloracetanidd“4-thiitolyl)-(Z)-2“methoxyimiyotceaoxymethalová, 2-(2-amiyyl4-thiitzlyl)- (Z)l2-mtthoxyimίnorcthoxymethylová, 2-lhhieyytaceloxymethyllvá_/ 2-:furytctelχyymthhylov.á, hhitzolytatelxxymtthylová, 2·lamenyll-taiazo0ytaceloxymebayllvá, beyzoyloxymeehylová, benzoyl^oyyehhyl^ová, 4-hydroxybtnzoyloxymethylová, 4-methoxybeeyooУoxymethhlová, mmonocaooacetoxyi metylová, hria0loteallУУkarrlonylyχymtaayllvá, acetacthoxymeehylová, (11methal-lH-tetrazol-5-yl) ahlrcteloxymttay0lvá, (l.-N,NldimethylaminУlthal-lH-atartzlO-5-yl) tltoatelχyeethaylová, (0-ktrblxymethal-lH-httrazll-5-yl)ahiaathlУУymtaay0lvá, (2-methalthaadiazzl-5-yl)ahlotcthlxymeehylová, (2-methalolxriatzl--5-yl)ahlaacelzxymetayllvá, (0-eethal''lH-lritzzl‘-5-yl) tailaceaoxymethylová skupina atd-.), arrbrmoolooχyakylová skupina (např. karbrmeollxymethylová, krrbamooloxχythylová_/ krrbamzolzxyprzpylová, karbtIiУoloxχisopropylová skupina atd.), he^ncykll-haiotlallová skupina např. haityylahlomthal0lvá, haίtУl0aalztaallová, haityχlhaill propylová, furyiahiomthayiová, ftrlOtaizttayllvá, haitzl0l1aaloethay0lvá, haitzollOaail)thal0ll vá, 2laniynlhaχzoly0thlomttay0lvá, 2-tmiyylhaitzloltailthay0lvá, 2-tmiyylhaatzlχlthilisll propylová, (2-methal-taiaditzoll5-ll)ahloettalllvá, (2-methalolxtiitzll5-χl)ahlomthayllvá, (lxatolχl·aalomtaay0lvá, (0-eethal-lH“lritzzl-5-yl) haizmetaχllvá, (1leethal-0H-tttrtzzl-5-χl)l haizmetaχlová, (1,N_zN-dimethalorieoylttallH-ahtrazzl-5-yO)aalomthayllvá, (1·lkrrboyχmethhlllH-htartzzl-5-χl) hhizmethxlová, (0-eethalolH-tetrtzzl-5-χl) hailthalOlvá, (1lmth^hlolH^1tthrtzzl“5-χl)hail>propylová skupina atd. , tlall.talztlkχlzvá skupina (např. metaalhaiometaχllvá, methaltailtaalOlvá, methhltailprlpyOlvá, methaltailislprlpyOová, ttayltalzmthayllvá, ethylhailthallová, propylthizmethylová, propplhailthayllvá, islpropχl·taίzmttayllvá, Ы^t^^l^tbίll mmeaylová, islbuty0taίzmthayOlvá, sek.buayl-aaizmthaylová skupina atá.), karboxx-alkylová nebo tsttrifalovayá ktrbzxy-alkyllvá skupina (např. krrboxymeeaylová, karboxχeaaχllvá_z jcarbzxypropylová, aarboxyisopropylová, karboxybutxlová, krrbzxyislbutylová, karazKy-see.butylová, methoxχl.aabzllnlmethhlová, tthoyykarbonylmetaylová, meehaoχlarbbonlethylová, propoxykarbonylmethylová, isopropoxyaarbonylmetaylová, ftyoyykarbonylmetaylová, ftУlxykarbznnletaylová, benzyloxykarbonylmethylová, benzyloxykarbzonlethylová, p-hydroxybtnzyloxykrrboyylmeahylová, plmeaazxybetyylzxykarbznnlmetaylová, karboxymeeayloxykarbonylmetaχll>vá skupina ^d.)! podobné skupiny.

R’ ve shzra uvedených obecných vzorcích I, II a III znamená ' aminovou skupinu, která popřípadě může býa acct-lována nebo chráněna. Μθζι acylové skupiny azylované a^ěi^<^í^)^i^]^iny pateří která^^v konvenční acylová skupina 6- nebo V-aminových skupin známých penУcilУnovýca, respekaive ^falo^^a^^ch derivátů. Příklady acylové skupiny jsou

i) skupina obecného vzorce F . R⁵ - CO - (F)^, v němž R⁵ znamená nižší alky-lovou nebo aettrocyklicklt ⁺ skupinu,

ii) skupina obecného vzorce G

(G) , v němž r6 znamená atom vodíku, zbytek aminokyseliny, chránící skupinu aminové skupiny nebo 8 8 + skupinu obecného vzorce R -(CH₉) -C0-, v němž R znamená heterocyklickou skupinu a z n₂ znamená číslo 0 až 2, a R⁷ znamená nitší alkylovou, fenylovou*, heterocyklo*-karbonylaminovou nebo heterocyklickou skupinu, iii) skupina obecného vzorce H

11 v němž R znamená skupinu obecného vzorce R -C-, v němž II

N £r¹²

R znamená alkylovou , heterocyklickou nebo fenylovou skupinu a R znamená atom vodíku,

14 nižší alkylovou a nižší alkenylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -R -R , v němž. R¹³ znamená nižší alkylenovou nebo nižší alkenylenovou skupinu a R¹⁴ znamená fenylovou* skupinu, karboxylovou skupinu, ester karboxylové skupiny nebo mono- či di-(nižší alkyl)aminovou skupinu a

R¹⁰ znamená vazbu nebo skupinu obecného vzorce -CO-NH-CH-, v němž R^ znamená alkylovou, l¹⁵ fenylovou*, nebo thiazolylovou* skupinu, iv) skupina obecného vzorce I

v němž R¹⁶ znamená hydroxylovou skupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, karboxyskupinu, ureido*-skupinu, sulfamoylovou* skupinu, sulfo-skupinu; fenoxy^T-karbonylovou nebo formyloxylovou skupinu a R¹⁷ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo hydroxylovou skupinu,

v) skupina obecného vzorce J

R¹⁸ - R¹⁹ - CH₂ - CO -(J), v němž R^⁸ znamená kyanovou skupinu, fenylovou* skupinu, fenoxy*-skupinu, nižší alkylovou* + +19 skupinu, alkenylenovou nebo heterocyklickou skupinu a R znamená vazbu nebo skupinu —S—, a podobně.

Alkylová skupina, heterocyklická skupina, alkoxyskupina a atom halogenu v symbolech

519

R až R znamenají tyto příslušné skupiny shora uvedené u symbolu R. Mezi zbytky aminokyseliny patří například glycylová, alanylová, valylová, leucylová, isoleucylová, serylová, threonylová, cysteinylová, cystylová, methionylová, alfa- nebo beta-asparagylová, alfa- nebo gama-glutamylová, lysylová, arginylová, fenylalanylová, fenylglycylová, tyrosylová, histidylová, tryptofanylová, prolylová a podobné skupiny.

Mezi chránící skupiny aminové skupiny patří ty skupiny, které jsou uvedeny níže jako chránící skupina aminové s^kupin^y u R^. Alkylenová stopina s vý^hodou znamená nižší alk^ylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s přímým ·nebo větveným řetězcem, například meth^ylenovou, ethylenovou, prop^ylenovou, isopropylenovou a podobné skupin^y.

Alkenylenová skupina s výhodou znamená nižší alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíkusřříiým nebo větveným řetězcem, jako je například vinylenová, propenylenová nebo podobné skupiny. Mezi estery karboxylové kyseliny patří nižší alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku ve shora uvedeném alkylovém zbytku, jako je například metthlester, ethylester, propylester, butylester, isobutylester, ttrc.butlltsttr atd.

Substituenty na heterocyHické- fenylové*, thiazolylové⁺, fenoxy*-karbonylové a fenoxy*-skupině znameenjí ty substituenty na heterocyklické * a arylové skupině, které jsou shora popsány u symbolu R.

Naa!^ substituentem na thiazo^lové* skupin^ě může ^být například, acllaíinov^á sku^pina se 2 až 4 atomy uhlíku substituovaná alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou nebo pod.

Substituentem na heterocyklické* skupin^ě může ^být napří^klad ^n^ová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, aminovou skupinou atd. Mezi substituenty na ureido⁺-skupině patří například sulfo-skupina ve formě soli s vhodným kationtem, jako je například sodný nebo draselný kation, karbamoylová skupina, sulfamoylová skupina, amidinová skupina, alkylové skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a podobné skupiny.

Subbtituent na sulfamoylové skupině* znamená napiríkáad nižší alk^ylovou s^ku^pinu s ¹ až 3 atomy uhlíku, amidinovou skupinu a podobné skupiny. Subbtituent na nižší alkylové⁺ skupině znamená například atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanovou skupinu, trffUorretthllovou a podobné skupiny.

Subbtituent na alk^^enové* skupin^ě znamen^á napříkJad kar^sox^ylovou^, k^yanovou a ^podo^bné sku^pin^y.

911

Obecný vzorec R -C- pro R znamená bud syn isomer R -ΟΝN

O 12

OR^1Z nebo anti ^so^r

0-R

nebb.jejich sí^£>.

Výhodnou skupinou ze sku^pin obecného vzorce G je sku^pina obecného vzorce

- 8 v němž R° znamená chránící skupinu aminové sku^piny nebo skupinu obedného vzorce R -(CH^,) _n -L· 8 4- * ^íll

-CO—, v němž R· znamená heterocyklickou skupinu a n. znamená číslo 0 až 2, a + 4- ¹

R znamená fenylovou nebo heterocyklickou skupinu.

Výhodnou

skupinou ze skupin obecného vzorce H je skupina obecného vzorce R11 - C - CO - N 3 - r12

R¹¹ znamená heterocyklickou⁺ nebo fenylovou⁺ skupinu a v němž

R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -R -R _f 13 14' v němž R znamená jak shora uvedeno a R znamená karboxylovou nebo esterffikvaanou kvrboxylovou skupinu.

Výhodnou skupinou ze skupin obecného vzorce J je skupina obecného vzorce

v němž

R^xo

R¹⁹ znamená heterocyklickou⁺ skupinu a znamená jak shora uvedeno, a pod.

Jako acylový zbytek acyP-ovvné aminové s^kupin^{y p}ro R^ zvlášť z hl-edis^ účinnooti je užitečnější skupina obecného vzorce v němž

Q znamená aminovou nebo chráněnou aminovou skupinu a . . _v . .

Q° znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -CHCOOQ⁹ nebo CH_Q ² I ³ 9

- C - COOQ, ^CH3 kde COOQ znamená volnou nebo esterifkovanou karboxylovou skupinu.

Mezi příklady shora uvedených acylových skupin obecného vzorce R5 - CO - patří 3-(2,6-dichlkrfenyl)---methyltkoxvzkl-4~y-iVarbonylkvá, 4-ethyl-2,3-dikXk·“l-pPzevziikoaarbonylová v podobné skupiny. ·

Meei ^př^íilvd^l sliora . uve^denýc^h acyi-ových skupin obecn^ého vzorce R^-NH-CH-CO- ^p^t^iř^í

D-alanylová, benzyl-N -karbkbznzoxy-gama“D-glutaayl-D-aVanylová, D-·fznylglycyl-D-alynylkvá, N-karbobenzkoxiD-alanylová, N-karbkbezzzkχ-D-fieylglycylkvá, D-alanyl-D-fznylglycylkvá, gamaa]D-glutamyl-D-aVanylkvá, 2- (4-etíhy 1-2,3-dikXk-l-pPperazink-karbkxvmidck-2-fznylacetylkvá, 2- (4-ethyl-2,3-dikxo-l-pPzθaziikkaarbkxamidk)-2- (4-tulfkxyfznyl)vcztylkvá, N(4-zthyl-2,3-dikxo-l-pPzeaazikokvrbknyl)-D-vlvnylová, N-(4-zthyl-2,3-dithikXk-l-zPz^evazikkavrbknyl)-D-fenilglicilová, 2,2-bis-(4-ztУy-22,ЗddkXkk-P-pzpada.zknkaadkxaazidk)acetylová, 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2(4-ζ11ι1-2,3-dkoxol-·pipevazikkaarkxxamidk)acztylkvá, 2- (4-hydrkxy-6-mzZhyl“nikktikvmido)-2-fznylvcztllkvá, 2- (4-h^<^i^(^3^x^i^-^-^i^zetyl“^i^i.kot:^r^v^m.d^) -2- (4-hydrxxxfzknl)acet^ylov^á, ⁽3-ⁱkrzχ^lll-^pi^pzrvzin^ll) -S^x^yr^o ^[2^,3“'^dJ^r^ii^n-^^rboxamddk“2-fznχlacetylkvá, 2(3,5-dioxkkI ,2,4-trvzzin6-iaidkxaémidk) -2- (4IУyddXkχliznl)-vczZχlzvá, 2- (3-furfurdZznazinx-2-oxxkImidvzkidin-l-karbkxvnid)-2-fznylacztylkvá, 2- (kuzmaín-^-karbkx<amdd)-I2fzkχlacztllkvá, 2- (4*IУyddXkχl--mzthyl-1,8-naftУliidin-Зiaidkxavzido) ~2-fzny1acztylová, 2- (4-УyldOkχ-lI-tdiflukizeZУχlcУinklikзЗiaarbkxazidk)-2-fznllvcztllkvá, N-Q2-(2-aziknk44tУkVZxkyl) aczty 1] -D-fznylgllcylová, 2- (6-bdkkm-eZhyl“1,4-diУydik-4-kXktУiznk[_2,3-bJ p^yrkdkn-3-kaibkx<amdd)“22fzkylacztllkvá, 2- (4-ethyl-2,3-IdikXk-l-pPzeaziikkaadbxaazidk) -2

-thienýlacetylová, 2-(4-penty1-2,3-dioxo-l~piperazinokarboxanido)-22thienylacetylová_/ 2-(4-oktyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-thienylacetylová, 2-(42cyklohexxy-2,3-0ioxo-12 -iiiprαainn0rrboxmido)-l-ttipnylαcptylová, 2- [4-(2-fenylethyl)-2,3-dioxo-l-pipeaaziookarboxrmido] -2-thienylacetylová/ 2-(3-mePhyl.sulfnnyl+22nxoimidazoiidin-2orrrnyχmi0o)22-fenylacetylová/ 2-(3-furfur0denamino-2-oxoimidoroii0in-l-karboxrmi0o)-2-M-hydroxxfennlJacetylová/ 24 (4-ethY 1-2,3-0inyo-1lpdperazinokarboyamido) -2- ^-benzafoxxfpeyfl-acetylová, 2- (Methyl-2,3-ldioxo212pippraznnokarboxamido)l2- (4-meehonyfeeyf)aαctylnvá/ 2-(8-hydoooxf 1 5-nnfthyridin-72karboxmidd) ---fenylacetylová/ 2- (--αmdpOi24thiranlyl)-2-ierπaотd0<iacetyloVá/ 2·-(-2rminn-42 -ttdaaolyl--lrcptαimddoαcptflová a podobné skupiny.

Mezi příklady shora uvedených acylových skupin·Obecného vzorce R⁹-R¹⁰-CO- patří N-(2(--mizlnil4thiaaolyl) l--meth(ixydmdpoiLαctyl] -D-a^Rylová/ N-^2- (2-amizlnil4thikanlfl) l--mettnxyiminooactylJ-D-fenylglycylová/ --(2-щnidOil4lhtazoiyl)---[2-(2-гmino-4-ttdaгoly-)-l-mpthoxy2 imdpoacptamddooacp tylová/ --(2-ctlnr-acptcmi0o-4-ttiazoly-)-l-mpthoyydminoacptylová/ 2-(2lrmidOil42hiazoiyl)l-2mpttnxylminonactylnvá/ 2-(2-rmidOil-thlaa<ilfl)-2-ethoxyiminoacetylová/

2- (--r[nizlOil4lhiaaolfl)-2-proinxf2iminnacetylová/ 2- (2-riipoi--thiαaolyl)-2-butoyylmlnoacetylová/ 2- (2-amipno-4thiaanlyl)-2-bedzyloxyiminoacetylnvá/ 2-(2-amiiOil4-htazaiyl)-22alfyioxyiminoaeetylová/ 2- (2-amini-4-thtaraily)-2-l (1-meehtf-l-0arboxfpttyl)oxyimino] acetylová

2-(2-aminoo4-thiaanlfl-2-Q1l-methyl-l-methoxfkarbonylettyl)oxyimino]acetylová/ 2-(-lrminn24-thraiofyl)-22karbofmmpthyloxyiminnacetylnvá, 2-(2-amipno--2.hiaaolyl)-2-karboxyvinylnxyiminoacptylová/ 2-(2-αmidOi25-ctoo-4-ttiαaolyl--l-methoxfiminoacptylová, 2- (-lrmino-5lbrnm2 24lttZraillf) 2 2lmethoxyimidi)iLaetylnvá/ 2- (2-aiizlOil4·lhiαaolyl) 2-l0xyiminoacetylová/ 2- (2-rmipoil42htaгoiyl)--20arboxyettylnxf-iminoacptflová, 2-(--amino-4-·ttZaaolly)-l-mpthoxy0arbonylpttyloxyiminoacetylnvá/ 2-ttienyl-2-methoxyZminoacetylnvá/ 2-furfl-2-mpthoxyimZnoacetylnvá, (1(1/2/ 4“thiadiaaol33fy-)-2-met0oxyiminoacetylnvá/ 2-(1,2,4-ttir0Zraol-5-yl)l--methnyyiminnacetylová/ 2-(13,4-ttia0iaгoly-)-2-mPthoxyiminoacetylová/ 2- (4-hy0rnxyfenyl)-2-methoyyiminnacetylová/ --fenyl-2-methnxfimidoacetflnvá/ 2-fenyl---nxyiminoacetflová/ 2- 4-(gaIniaD-llutamifoxyffenyl -22nxyiminoacotylová/ 2-(4-(3-amino-3-karboxyyioninχ)-ennf]222OУy2iminoacptylová a podobné skupiny.

Meai příklady shora uvedených acylových skupin obecného vzorce

CH—CO — patří

alfr--sulfofenflkLCPtflová/ alfr-hy0enxffenylacetflnvá/ rlfr-ureidofpnflrcptflivá, rlfrlsulfil urρi0nfenylkcetylová/ rlfrL-sulkmof lfenylacetylová/ αlfr)-PenoyyOαrbnnyffenylαcptylnvá, klfr-)-Oofyixfyknrbonyl)fpnflrcptflová/ αlfa-iomylnxyfpnylacetylová a podobné skupiny.

19

Mpai příklady shora uvedených acylových skupin obecného vaorce R -R -CH^CO- patří Oyanonactylnvá/ fenylacetylová» fenoxyaactylnvá, trflUoormpthflthiiαcetflová» OyrnommPhylttZorcPtflnvá/ lH-tetraaolyl—-aacptylová/ ttZenflkcetflová/ 2-(--шnipOil4lhtazoiyl)acetylnvá/ 4-pyf·Z0yl-ttZnrcptflová/ 2-ttZpnflettZokcetflová/ 3 / 5-dZchtoiel, 4-dihydro-4-oxxopyidOn-1-acetylová/ betr-krrboxyvZnyfttioacptylová/ 2-(2-aminonithtlfepyf)acetylnvá a podobné skupiny.

Aminová/ karboxylová a/nebo ty0rnyylnvá skupina ve shora uvedených příkladech acylových skupin může být chráněna chránící skupinou. Chránícími skupinami aminových skupin jsou ty chránící skupiny/ které jsou níže popsány jako chránící skupiny aminové skupiny.

Chránícími skupinami karboxylové nebo hydroxylové skupiny jsou tf chránící skupiny/ které jsou shora popsány u symbolu R.

Jako chráníc:! sku^ppn^y aminovým s^ku^pin u · symbolu R¹, дорНдо^ mohou být c^heán^ěny^/ lae vhodně použít kterékoliv chránící skupiny aminových skupin/ které se pro tento účel p^T^u^í^í^é^jlí v oblasti betα-rakramů nebo při syntéze peptidů.

Mezi příklady takových chránících skupin aminových skupin patří například acylové skupiny, jako nappíklad ftaloylová, p-ni^trol^e^nzoyl^ová, p-t^ei^c.I^ul^ylb^e^r^zoyl^ová, p^-terc.b^t^t^l” benzensulfonylová, Oenzezsulfonylová, toluznsulfonylová skupina atd., alifatické acylové skupiny, jako jn například formylová, acetylová, propionylová, mooooChoraai!nylová, dichloracetylová, trichroraintylrvá, menhatsulfonylová, nthansulfonylová, hrillroticntyrová_/ meZennylová, sukcinylová atd., nstnriiirvvasé karboxylové skupiny, jako jn nappíklad meZhoxykarbonylová, nthoxykarbonylová, tnrc.butoxykarbonylová, isořrr>řoxykarobnylová, 2-kytnoethrxykarbonylová, beta,beta,Oett-trίchrrnttrχyykarbrnylrvá, Oeta-trienhУ1lti1yletr©1ytarbonylrvá, beta-mentylsulfosylnthoxyktrbrnylová, Onnzyloxyktrbonylrvá, p-nitrobenzyroxykaroOn1lová, p-eethoxybonsy1oxykarbonylová, di.nenylenhhylrxykarbrnylová, eenhoxymethy1oxykarbonylová, acetylmethyloxlkarbonylová, isoOornyloxyktrbonylrvá, fnn1lrxykarbon1lová skupina atd., nnacylové chránící skupiny aminových skupin, jako , jn nappíklad triy/oové, З^^^^ппуУ^^skupina, benzylidnnová, 4-sitrobnnellidenrvá, trttlkll·silyrová, bnnzylová a p-nitrobnneylová skupina, proton, atd. Výběr chránšcí skupiny aminové skupiny nnní pro t^nnt^o vynálnz rozhodující.

Syrnl^l R a/jta ^R můto vn sJ-ou^nině otecnéto vzorcn I podln to^hoto v^álnzu o^ahovat l-sulto-skupinu nnbo karboxylovou skupinu anebo karboxylové skupiny vn volném stavu. Taková skupina nnbo skupiny mohou n^sLst^ovat také jako sůl s netoxick^m kationtem, nappíklad sodným, drasnlným atd., bazickou tminorkluninou,'nappíklad argininem, ornithnnem, lysinem, his.tdinnem atd., ř^olyhldroxltlkytamSnem, např. N-menhylguukosaminnm, dinthanotaminem, trneУtnrotemSnem, trSsldUroxxyInehlylaInSoomehtanem atd., nnbo pod.

Jestližn R a/n^nbo R ¹ obsahujn bazickou skupinu, pak slouCnnina obn-cného veorcn I můžn пх^^у^ jako sůl s organickou kyselinou, nappíklad s kyselinou octovou, vinnou, methansulfonovou atd., s anorganickou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou atd., s kysnlou tminoOyluninou, např. kyselinou ^par^ovou, gluaamovou atd., nnbo pod.

Jessližn R a/nnbo R1 obsahujn karboxylovou skupinu, pak lzn slouCnninu obncného vzorcn I přnvést na příslušný biologicky aktivní nsynrový denivát, ktnrý přispívá kn zvýšnní koncnntracn v krvi a k prodlouínní účinno^i in vivo.

Menii nstnrové skupiny, ktnré jsou tímto způsobnm účinné, například ^^-^1^x1-tltasluOttilrvvasé menhylové skupiny, (např. alRoxy-methylová nnbo alfa-alroxynthylová skupina, jako jn nappíklad menhoxxrnenhylová, nthoximenhylová, isopropoximethylová, alfa-methoxyethylová, alfa-ehlioxinthylová skupina atd.), tlkylУhroentУllové skupiny, jako jn nappíklad eentΊyltУireetУylrvá, nthylthroenhhylrvá, itopprpylУhroentУ1lová skupina atd., acyloximethylové nnbo tlft-ti1lrx1-altasjuOsУtΛrvvané menhylové skupiny, jako jn nappíklad pivalr1loxyeenhy1rvá,-tlfa-acnУrx1Out1lová skupina atd., tlft-tlkrx1ktpOonn1ory1atft-tubotituované menhylové skupiny, jako jn nappíklad nhhoxlkarbrnylrxlmenhylová, alfa-eУhoxykarbon1l-coxyethylrvá skupina atd., a podobné skupiny.

SlouCnnina dněného vzorcn I podln tohoto vynálnzu můžn být přítomna jako různé stnrické isomery (např. cis, trans, syn, anni a opticky aktivní slouCnniny) jako v případě shora uvndnné výchozí slouCnnini obecného vzorcn II.

Tomu jn třnba rozumět tak, žn tnnto vynálnz pokrývá individuální isomery i jnjich seeěU. Tyto isomeri lzn pouuít jako léku buci sammotatně nnbo jako ueeěi.

Sférický isomer ^^^11^1 obncného vzorcn I podln tohoto vynálnzu lzn nappíklad popsat obncným vzorcem

v němž R, R¹ (beta-konfigurace) a X (alfa-konfigurace) znamenají rjak shora uvedeno a vlnovka znamená trans nebo cis konfiguraci skupiny R ke skupině RR v poloze 3.

Mezi sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu patří sloučeniny č. 1 až 58 uvedené níže:

Sloučenina

CICHjCONH

-COOCH3

CONH—

-COOCH3

CICH2CONH

CONH —

-CH₂OCOCH_h

OCH3

C
Tj_|l /CONH- Íí N\ och3	H	-CH2OCOCH3
—CH2OCONH-	H	N—N CH2S ЛД I

CH3 pokračování tabulky

Sloučenina	R1	X	R
	cich2conh4
6		N—1L /CONH- c II N CHjO''''	H	-cooch3

—ch₂conh-

ch₂conh-

n_c,H_Q_N NCONHCHCONH— N NCONHCHCONH.n ó

H -COOCH^

H -COOCH₃

H -CH₂NHCOCH₃

H -COOCH₃

H -COOCH₃

H -COOCH₃

H -COOCH₃

X R pokračování tabulky

Sloučenina

-och₃

-COOCH₃ . -COOC₂H₅ c₂h₅-n nconhchconhH o o

-COOC₄H₉(n) ^c2H₅-n”nCONHCHCONHH o o

H -COOH

H -COOCH₃

CONH —

H -COOCH₃

Sloučenina

X

R pokračování tabulky

21

n l| CONH — II N CHo \ I 3 ^oc—CO2H ÓH3

H

-COOCH3

22	Ύ1	^CONH-	H	-^CJOC2H5
		Íí
		N
		\qch3

CONH —

H -COOC^H^o)

II ^OCH₃

24	H2* s N__Q CONH —	H	N—N -CH2S—^NxN
	II N		1 CH3
	^OCHj

25	H2N^s Ύ-Χ ^C^CONH-	H
26	h*n№> N__Π CONH I	H	-COOCH3
	1 NHCONH2

pokračování tabulky

Sloučenina

CONHOCH₃

H -COOCH₃ “^CH3

X

R pokračování tabulky

Sloučenina

-CH₂CH

H -coch₃

CONH-

H -CH₂COOCH₃ ^NH2

H -COOCH₃

CONHOCH₃

H -COOH

H -CH₂NH₂

H -CH₂OH pokračování tabulky

Sloučenina

h₂n

H -CH₂OCH₃

H2N\ S Yn
ii Νχ хоен3	H:	-CONH2

h2n^
	Й-JL /CONH-
	II N ^OC^COOH	H	-COOCH3

/CONHC <!! ^V”3 ^XOC-COOH

H -CONH₂

CH3

N—O-C-COOH I CH3

-OCH3 -CONH2

CONH-

H CH2N3

O-C-COOH I CH3 pokračování tabulky

Sloučenina	R1	X	R
	H2N^S4 y 1	/CONH-
47		n γΗ3 \о-с-соон 1	H	-CH2OCH3
		снз
	XL	^C^ONH- —c Ά C H3 ^O-C-COOH
48		H	-C^CC^^OCON^
		| CH3
	Jí	zCOI^l·^- r*
49		3 A ch3 ScCcOOOH I	H	-ch2oh
		1 CH3
50	H2” S Ysi	^CONH-	H	-CH(CH3)2
	c N

XOCHjCOOH

	Ύ1	ZCONH-
51		v II \ CH3 xc> i 3 'C—COOH |	H	-CH2OCOCH3
		CH3

pokračování tabulky

Sloučenina ' ^R1 i

	H2N^s Ύ 11	/CONH—
52		C Л CH3 \ 1 3 O-C-COOH	H	-CH2NHCOCH3
		| CH3
	N---0--	CONH— / •c
53		II \0 CH3	H	-CH2CONHCH3
		ЧС—COOH <Í:h3
	'vs U_	CONH- Ν\Λ CH3 0 1 C-COOCH3
54		H	-COOCH3
		CH3
55	«2^5. Xl_	CONH— cx II \ CH3 OJ C-COOC2HS	H	-COOCH3
		CH3
56	H2N ϊζ/0· 1	H	-CONH2
		NHCOCH3
57	XL	C CONHII	H	-conh2

pokračování tabulky

Sloučenina

C-CONHII

N CH \ I ^J O-C-COOH

-CH₂CONH₂

I

CH3

Mimo jiné může být výhodnou sloučeninou ze sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu sloučenina obecného vzorce

v němž

Q³, Q⁴, Q? Q⁸ -a vlnov^ka znameenjí ja^k shora uvedeno, nebo její sůl či ester. Jessiiže Q ve shora uvedeném obecném vzorci znamená aminovou skupinu, pak tato sloučenina může tvořit vnitřní sůl meei aminovou skupinou QQ a sulfoskupinou v poloze 1 .

Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu a její sooi nebo estery jsou cenná annibiotika účinná na různé gramppoitivní nebo gramnngaaivní bakterie. Poožívvaí se ve formě léků u člověka nebo dommáích zvířat jako bezpečná antipikrobiál·ií činidla při léčeni infekcí, které.jsou způsobeny graEpooitivtípi nebo grapntegtίvtípi bakteriemi.

Dále se činidla podle tohoto vynálezu používvaí k přidávání k denním dávkám zvířat jako činidla, která deeSiiituží a ochranní potravu. Annibiotika lze používat také ve formě vodných prostředků o konccetraci 0,1 až 100 ppm (tj. 0,1 až 100 dílů annibiotika na milion dílů roztoku) jako annipikrobiáltí prostředky, které ničí škodlivé bakterie nebo zabranuuí jejich růstu, tapoíklad na lékařských nebo dentálních zařízeních nebo v průmyylových vodných prostředích, např. ve vodných barvách nebo v bíl^é vodě prošlé papírenským mlýnem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich sooi nebo estery lze podívat sammotatně nebo v kominaci s jednou nebo více jinými účinnými sldkami v různých farpacegžických prostředcích, jako jsou například tobolky, tablety, prášky, roztoky, suspenze a elixíry (léčivé nápoje). Tyto prostředky lze podávat orálně, ittragenostě nebo ittraputkulártě.

Tablety pro orální podávání mohou obsahovat konvenční excioietty, jako jsou napi^klad vazebná činidla, např. sirup, arabskou gumu, želatinu, soobítol, tragant nebo o^oj-У^vitylOУJrroHon, pěnidla, např. laktosu a jiné cukry, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, soobítol nebo gLycin, mmaiva, ^^i^^říkl^ad stearát hořečnatý, talek, oojyethylgtglytol nebo kysličník křepiččtý, dezitiggračtí činidla, např. bramborový škrob, nebo dostupná tpmčecí činidla, jako je tapoíklad ljžrylsužfát sodný.

Tablety mohou být potaženy způsobem dobře známým odborníkům. Kapalné prostředky, které jsou určeny pro orální podávání, mohou existovat v takových dávkových formách, jako jsou vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze, sirupy, elixíry atd., nebo jako lyofilizáty pro případné rozpuštění ve vodě nebo ve vhodném rozpouštědle.

Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat suspendační činidla, např. sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový/cukerný sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo gel stearátu hlinitého, hydrogenovaný jedlý olej, např. mandlový olej, frakce kokosového oleje, olejovité estery, propylenglykol nebo ethylalkohol, nebo ochranná činidla, například methylesetr nebo propylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo kyselinu sorbovoy.

Čípky mohou obsahovat konvenční čípkový základ, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Prostředky ve formě injekcí se mohou vyrábět v ampulích nebo v jiných nádobách obsahujících jednotkovou dávku, přičemž se přidávají ochranná činidla. Tyto prostředky mohou existovat v takových dávkových formách, jako jsou například suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných nosných činidlech a mohou obsahovat vhodný adjuvant nebo vhodné adjuvanty, jako je například suspendační činidlo, stabilizátor a/nebo dispergační činidlo.

Účinná složka může existovat také ve formě prášků, které se mohou před použitím zpracovat s vhodným rozpouštědlem nebo sterilní nepyrogenní vodou.

Účinnou složku lze formulovat také ve vhodných dávkových formách absorbovatelných sliznicemi nosu a krku nebo bronchiálními tkáněmi, např. prášky, kapalné rozprašovací prostředky nebo inhalanty, pastilky, prostředky, které se používají pro vytírání sliznice v krku, atd. Pro oftalmologickou nebo otologickou aplikaci je lze podávat jako kapaliny nebo polopevné látky anebo jako kapky pro vkapávání.

Vedle toho mohou být formulovány spolu s hydrofóbními farmaceutickými bázemi v takových dávkových formách, jako jsou masti, krémy, lotiony (omývadla), výtěry, prášky atd., což jsou farmaceutické prostředky pro externí aplikaci.

Vedle nosičů mohou tyto prostředky obsahovat jiné složky, jako jsou stabilizátory, vazebná činidla, antioxidanty, ochranná činidla, mazadla, suspendační činidla, reologická činidla nebo činidla dodávající vůni. Navíc lze pro zajištění širšího antimikrobiálního spektra zahrnout do prostředku jinou účinnou složku nebo složky.

Pro podávání domácím zvířatům lze účinnou složku podle tohoto vynálezu formulovat s činidlem, které způsobuje pomalé uvolňování účinné složky. Tím se získávají pomalu uvolňující prostředky (tj. prostředky, které pomalu uvolňují účinnou složku).

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu lze aplikovat na savce jako therapeutická činidla použitelná proti mikrobiální infekci při léčení například infekcí dýchacích cest, infekcí močových cest, hnisavých infekcí, infekcí žlučovodu, střevních infekcí, gynekologických infekcí, chirurgických infekcí atd.

Denní dávka závisí na stavu léčeného pacienta, na jeho váze, na způsobu (cestě) a frekvenci podávání a zvláště na tom, zda jde o parenterální způsob podávání, který je obecně vhodný.pro infekce, nebo orální způsob podávání, který je používán při střevních infekcích.

Orální denní dávka je obecně množství asi 15 až 600 mg účinné složky na kg tělesné hmotnosti pacienta podané v jedné nebo více dávkách. Vhodnou denní dávkou je pro neorální podávání dospělým pacientům asi 10 až asi 200 mg účinné složky na kg‘tělesné hmotnosti. Toto množství lze s výhodou podávat ve 2 až 4 dávkách po asi 2,5 až 100 mg/kg.

9

Farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, lze podávat například v různých pevných nebo kapalných orálně užívaných jednotkových dávkách. Kapalný nebo pevný prostředek může obsahovat 0,5 až 99 % účinné složky. Výhodná koncentrace účinné složky je asi 10 až asi 60 %.

Prostředek obvykle obsahuje asi 15 ai 1 500 mg účinné Obvykle je výhodné používat jednotkové dávky s obsahem asi složky

250 ai každé jednotkové dávce. 000 mg účinné složky.

Vedle shora uvedených použití lze sloučeniny obecného vzorce podle tohoto vynálezu, jejich soli a estery používat v komtbnaci s beta-1akaarnovými antibiotiky, protože máčí účinnost projevující se v inhibici beta-iaktarnázy. Mezi příklady beta-aa^kaamových antibiotik patří penicilinová antibiotika, jako je například bennylpeencčlin, fenoxyyethhlpeeňcciin, karbbencciin, a^mpici^.in, a^oxiici.in, sulbenicčlin atd. , cefalosporinová antibiotika, jako je například cefaloridin, cefalothin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefaaceril, cefamandol, cefmenoxin, cefsulodin, cefotiam, cefotaxio, cefapprin, ceftizoxim, cefradin, atd., apod.

cefalog-ycin l-sul0o-2-oxoazrtidinoaé deriváty obecného vzorce I, což jsou sloučeniny vynálezu, lze vyrábět například sulfonací sloučeniny obecného vzorce II.

podle tohotc

II se muže používat jako výchozí maatriál při různými kyselinami nebo bázemi, ve formě esterů nebo silyloSloučenina obecného vzorce tohoto vynálezu ve formě soli s vých derivátů. Sloučenina obecného vzorce II zahrnuje cis i trans isomery, protože má substitL^enty v polohách 3- a 4-. Jelikož atomy uhlíku 3 a 4 jsou navíc asymeerické, existují teoreticky alespoň čtyři stereoisomery.

zpsůobu podle

Tyto stereoioomery mohou být pužívány buó samootatně nebo ve smsi.. To je kdy skupina ^R nebo ^r1 obsa^huje as^yme^eric^ký atom uhlí^ku; výsle^dn^é stereo^ome^ také používány bučí samotné nebo ve smsi,.

také případ, mohou ^být

Jako soli a estery sloučeniny obecného vzorce II se pouužvají. takové soli a estery, jejichž příklady jsou shora uvedeny pro sloučeninu obecného vzorce I atd. Sloučeninu obecného vzorce II lze také stylovat sil^yaačním činidlem. Silylačním činidlem může být sloučenina obecného vzorce

3 p-^pp^Si.Hal

3 v němž P , P a P znamenaí uhlovodíkovou skupinu, jako je například nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, bu tylová skupina atd.), arylová skupina (například fenylová, tolylová skupina atd.) nebo skupiny a

Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, přičemž jeden

3 ze substituentů P , P a P mohou znamenat atom halogenu, s výhodou atom chloru

3 a jeden ze substituentů P , P a P j lze p^u2^í^it hexa-alkyl(s 1 až 4 atomy clklotetrasiPazan, trialkyKs 1 až 4 atomy uhlíků)sllylace-aoid.

podobné nebo dva nebo bromu může znamenat atom vodíku. Jako sIPiI-čuC činidlo ^r ůhlíku)ccllPOtisPl-z-n, oktaalkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)l atomy uhlíku)sllyaace-aoi^d a bis-tri-alkylů 1 až

Výhodným зИу-эСпРо či-n^deem je sloučenina obecného vzorce v němž Y znamená reaktivní skupinu, která se uvolňuje ze silylové sloučeniny,

2

Y , respektive Y znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Y znamená tecč.buty l^ovcu robo Ísopir<pj-y l^ovct skup...- ...

2

Nižší alkylová skupina Y a Y může znamenat meehylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.butyoovou a podobné -skupiny. Jako příklady nižší alkoxyiové

2 skupiny Y a , Y lze uvést mmthoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, butoxylovou, terečbutoxylovou a podobné skupiny.

Jako příklady reaktivní skupiny, která se ze sHytové. sloučeniny uvolňuje, lze uvést atom halogenu (nappíklad atom chloru, bromu), N-(triatkySsilyl)trillactaaetadiOiooloxytkupin^! N-(tria0kySsllyl)ecimimiltylxts·Oupiif, acylaminovou skupinu, jako je nappíklad formylam.ino · A acetylaminová, propionylaminová, butylyamrninová nebo triíloGacettyamuiinová skupina, (tr<alkylsilyD mmioovou skupinu, jako je nappíklad (tri-tcrc .butyldimtthtlsityl) amíoová skupina, isopropyldimeehylsitylaminová nebo (chlormethhldimeteyltillt)aminová skupina, aminovou skupinu, alkyaaminovou skupinu, jako je nappíklad mehy laminová, ethylaminová nebo propylaminová skupina, N_/N-diaOtyleϊ:iinovlf skupinu, jako je nappíklad Ν,Ν-dimethylaminová, N-chlormethyl-N-meei-iy laminová, N,N-dit·thtaminová, N,N-dipropylaeinová, N~meehht-N-ethyilminová, N-meehpl-N-pcopylaeinová nebo N-etí^l-N-propilami-nová, nebo heterocyklickou skupinu, jako je nappíklad imidazolylová skupina.

Alkylová skupina ve shora uvedené reaktivní skupině s výhodou znamená iíOiIovou skupí ··.s 1 až 4 atomy uhlíku, nappíkiad methplovou, ethylovou, propylovou, islpropyllVlu, butyllovou a . tecc.butylovlu skupinu. Spptiiickými příklady shora popsaných si sloučenin jsou

Ν,Ο-bis (ttrc.butyldimethllsSltl)tiifluoactelamid, Ν,Ο-bis (itoproppldieeehpliSitl)acetamid , bis(dίeethplisopro^pplsilpl) cceaamid, ίtlprlppldieeehplsilylacetleid, bis(dime^ιΙ-^.το . biu.t 1 silyDcceaamid, N-methpl-N--ttc .bufpldimeehplsilplaceaamid, N-methpliN--sooPoopliimeehpllS j.y.í triflooacteaamid, N-terc.butpldieeehplsSitldeePhplamin-1,3-bis (οΙ^ι^θ^ι!) -1,1,3,3-tetca-atcc.buttldimttlyldisilazan, N--isoprooptdimeahylsSl·ylimidlzol, tecc.bu ttldifenticpllrsillrι, isopaoopliiethllchlolsilan, itlpropplmethpldicClolcSlln, tecc.buu isoprlppldimethytcClorsilan nebo ttcc.bfatldittltlclllrsilln.

Výhodnou z uvedených - sloučenin je tecc.butti-dimetppl·chlorsilln nebo isopcopyldimtahyll·chlorsilan. Siltlační reakce st provádí konvenčním způsobem. Reakční teplota silpkce jt asi 0 a^{ž 5}0 s vý^ho^dou nt v^yšší nt^{ž 3}θ obvykle t^e^plot^a místnoo^i ⁽asi ²⁰ °C) . ^Reakční doba jt od minut (asi 10 minut) do asi 24 hodin. Zpracování se s výhodou provádí nappíklad v ethylacetátu, dioxanu, tttrahydroiuranf, éN-dimethylacetamidu, N,N-dimethptiormamidu, dichlomethanu, chloroformu, benzenu, toluenu, acetonu, meehpltthylketl)nu nebo lcettlittiif, v jakétoHv jejich smmsi nebo v jeOémkkliv rozpouštědle, které jt k tomuto zpracování inertní.

Zpracování lze provádět také za příoomnoosi anorganických bází, jako je nappíklad hydroxid Sodný, hydroxid draselný, PydroggeuUličitan sodný, uhličiaan sodný nebo u^].i^čiač^n draselný, trlaOtilaminů, jako jt nappíklad tceePhylamin nebo trbbu tpamin, trlalplaOtileeirů, jako je například trbtenzylamin, organického terciárního aminu, jako je například N-meetihlmolfi>lin, N-methplpPpptCdin, N,N-dbaliоlaailii, N,N-dialOtlbenztiaebn, pyridin, pikoli-n nebo lub^di^ nebo or^ganic^оýc^p. bázé jato jt napi^ítoad ^^^az^ic^l-o β^2,2,2^2-o^ktan nebo ^1,8-'diaza^lbcyt^оol 5,^4,4] .

Jestliže je báze kapaaina, pak ji lze pouuít také jako rozpouštědlo. Takto vyrobený sHytový derivát sloučeniny obecného vzorce II lze pouužt jako výchozí maatečál v sulfonační reakci a to bud jako reakční směs nebo po ísoíicí. či vyčištění konvenčním dále uvedeným způsobem.

Sulfonace je takové zpracování, při němž se do polohy 1 sloučeniny obecného vzorce II zavádí sulfoskupina. Sulfonace se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce II nappíklaí s oxidem sírovým nebo s jeho reaktivním derivátem. Redakčním derivátem oxidu sírového jsou například jeho adukty, jako je nappíklaí adukt oxid sírový-báze (napp. oxid sírový-ppyříin, oxid sírooý-trimethkVaain, oxid sfro^^^-^j^j-kt^J^in, oxid sírový-luti-din atí.), oxid sírov/ýΝ,Ν-íiaethylloraaiií, oxid sírnvý“íiaxan, oxid sírnoý-yhlnrsulOonooá kyselina a podobně.

Při této reakci se používá asi 1 až 10 molů, s výhodou asi 1 až 5 molů oxidu sírového nebo jeho reaktivního derivátu na každý mol sloučeniny obecného vzorce II. Reakční teplota je asi -78 v^{ž 80} °C s výhodou asi -20 v^{ž 60} °C. ^Reakci i.ze ^prová^dět za ^příoomnooti rozpouStádia. V takovém případě lze pouužt konvenčních organických rozpouštědel včetně vody, etherů, jako je nappíklad dioxan, tetrahydrofuran, diethylether atd., esterů, jako je nappíklad ethylacetát, ethylformiát atí., halogenovaných uhlovodíků, jako je nappíklaí chloroform, íiyhloraethan atd., uhlovodíků, jako je nappíklaí benzen, toluen, hexan atí., amidů, jako je nappíklaí NzN-dimethyloormamid, Ν,Ν-íiaethylayetaaid atí.., a podobných rozpouštědel a to bud samotných nebo jako smměi. .

Zpracovávání je obvykle ukončeno během někooika minut vž hodin, což závósí nv typu pouuité výchozí sloučeniny obecného vzorce II, suloonačním činidle, reakční teplotě a rozpousítědle; v některých případech je pro ukončení reakce však zappořebí dnů.

Po ukončeném zpracování se reakční směs podrobí vhodným čistýcím a dělicím způsobům, které jsou obecně známy, jako je nappíklaí extrakce rozpouštědlem, revitalizace, chromátografie nebo podobné postupy.

Vyrobí se tak žádaná sloučenina obecného vzorce I v jakékooiv čistotě.

Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se může vyrábět také acylací sloučeniny obecného vzorce III

₀Z ^Nso₃h v němž R a X znv^menj.í jak shora uvedeno.

Acylace podle tohoto postupu se provádí tak, že se 1 mol sloučeniny obecného vzorce

III (její různé soU, estery nebo silyoové deriváty) zpracuje s alespoň 1 molem, s výhodou s 1, 2 vž 4 moly acyiačního činidla. Acylvčním činidlem, které se ppi této reakci používá, může být ^bud or^ganická Vrtoxy^vá к.^yse^lina^, Verá. o^bsvhuje acylovou sVpinu v ^r1 [ ^R°^COOH, kde R°CO znamená acylovou sJcupinu shora uvedenou jako acylová slcupina ayylooan^é aminové ^sk^upin^y u R^J/ nebo jej^í reaktivní ^deriv^át nv ^kar^box^ylové skupině

Mezi reaktivní deriváty organických karboxylových kyselin . patří nappíklaí anhydí-idy kyseJ-in, aktivní amidy, aktivní estery atd. Příklady těchto reaktivních derivátů jsou uvedeny níže:

1. Anhhyďidy kyseHn:

Meei anhydíidy kyseHn patří, nappíklaí smíšené anhydíidy · kyseUn s haloglnooodíkovot kyselinou (např. s kyselinou chlorovoííkovou, kyselinou bromovodíkovou atí.), s m^nnaVk^k^y^karbonovou kyselinou, tlijatУckot karboxylovou kyselinou (např. kyselinou octovou, kyselinou pivaloonu, kyselinou oallrnvnu, isnvallrl)onu, trУchlrnocOovl>u ttí.), s aromatickou karboxylovou kyselinou (např. kyselinou benzoovou atí.) a také synmerické anhydridy kyselin.

2. Aktivní amidy:

Ieei aktivní amidy pa.ři například amidy s pyrazolem, iiidazolei, 4-substiuooaanýi iiidazolei, dimethylpyaaZGJcm, benzooriazoeem atd.

3. Aktivní estery:

Miei aktivní estery paaří nappíklad takové estery, jako je metthy-, ethyl-, methoxymetthy-, propaagyč-, 4-nttroleoyУ-, 2,4-dinttrolsnnč-, trichlorfeny1-, pennaadoofenyl- , a ieetУlerloУ-tsttr a také estery shora uvedených karboxylových tyseein s l-hydroxy-lH-2- / -pyridonem, I-hydroxysukcinirnidem a I-hydroxyftalímieem nebo podobné ·estery. |

Výběr reaktivního derivátu organické karboxylové kyseliny závósí na použité kyselině. Jessliže použitým acylačním činidlem je volná karboxylovl kyselina, pak se zpracování provádí s výhodou za příoomnoosi kondenzačního сПлт. Ρί’ί'ληάη^ takového kondenzačního Činidlá

- i je I,N ' -iacčtloltxyltjriodiimii.

I-cyklohetχУlN'-Inodffdiodethyltjrbodiΐmii, I-cyytodetχУ-N'- (4-ritthylamioocyklohltχУ) karbo^íí.í, I-ethyl-l'-(3-diitthyjaiiodproppl)tarbodiiiii a podobná činidla.

Acylace se obvykle provádí v rozpouštědle. RczpcuUtědlem může být voda, aceton, dioxan, jccSodinril, ше^^етЫ coid, chloroform, richldrtthan, tttrahyrrdfžrao, ethylacetát, N,N-rimethyldormamir, ^Ы-Г1П1-111у1pyridin nebo jniá vhodná organická rozpouštědla, která nesdOioňují reakci. Z těchto rozpouštědel lze hyčlrodllní rozpouštědla používat v kombinaci s vodou.

A^c^la^.í lze provádět také za příooinoosi báze, jako je oappíklar uhličitan alkaickkého kovu, trjatУyjaiin (např. trmethylamin, t^reth^ya^mnn, t^j^b^ut^ya^mÍn, I-rniUthylmrfooin, 11Пп111У1^11^6^12.Г:.^о atd.), I,N-díaal^aanian, N,N-ííjtУylberlzylamio, pyíidan, pikolin, lutim, ¹, S-diazabicy^o [4,3,o] nonan“^{5 d}tn^{, 1}, ^^zabic^klo [2-2- ²]d^ttao^{, 1},8-diazabicyUo β⁵,4,4j шпГ1О1п-7 - apod. ’

Kapalné báze a kapalná shora uvedená kondenzační činidla mohou sloužit také jako rozpouštědla. Reayční teplota není rozHodujcí. Zpracování se provádí za chlazení na teplotu místnoosi. Během oěKoOita minut až oěyoOika desítek hodin je zpracování ukončeno. Výslednou sloučeninu obecného vzorce I lze isolovat a vyčinsit známým způsobem, jako je například zahužtění, zanal^zování kyselého kapalného prostředí nebo naopay, změnou rozpouštědla, extrakcí rozpouštědlem, krystalizací, rekryssaanzací, frakční iesStljcí, ·chroimtooyaaií a podobně.

Jessliže výchozí sloučenina obecného vzroce III nebo její sůl a/nebo acylační činidlo používané při acylaci obsahuje v ídos^^ asyímerický uHík, pak lze použit bud samootatné stereoisomery nebo jejich směs.

Jessliže se při acylaci tvoří dva nebo více sreredisomerních produktů, pak lze andividuální‘isomery isolovat, jestliže je to nutné, konvenčním způsobem, jako je například clrdmatrdУafie na koloně, rtkrystalijact nebo pod.

Skupinu R sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu lze převést na jtnou skupinu, přitemž sa sloučenina obecného vzorce I zachovává l-suioo-skupanu. To vede k výrobě jtné sloučeniny podle tohoto vynálezu. ,

Jessliže oappítlar R znamená acetoxymeehylovou, · meehaansШldoyldxymethylovdu, jodmethylovou nebo podobnou skupinu, lze ji převést reakcí s oukleofatním čioideem na · jtnou žádanou ^skupi^nu. Jako nužtetdllo^í ^niTlo lze pou^žit napřela^d jl^tyl^+dt^hΠo^lč, aryl^+dt^hidly^, ^tero cykle^th^!' ^r^in' a po^robnⁱ ^n^l^

Získají se tak sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž R znamená substituovanou thiomethylovou, kvaatérní amonium⁺-methylovou nebo podobnou skupinu. Alkylová⁺, arylov^á+, heterocykli.cká⁺ a kvaa^rnzí amc>niov^á+ s^kupina v -těcht-o nukleof^nírh čzLniXl-ech znamená jako shora uvedeno.

Zpracování se s výhodou provádí ve vodném roztoku, respektive v rozpouštědle mísitelném s vodou, jako je například aceton, acetc^oitt^j^^l, N^-dimethyioormamid nebo podobná rozpouštědla, nebo ve siTsi vody a rozpouštědla mísíte]ného s vodou.

V některých případech je prospěšné přidávat bázi, jako je například uhličitan alkalického kovu, fosforečnan alkalického kovu nebo podobné. Zpracování se provedli obvykle při te^plot^ác^h v rozmezí od ²0 do 100 °C. Výslednou sbučeninu obecni vzorce I lze kolovat a vyčistit 2námým způsobem, jako v případe sloučenin vyrobených suLfMací nebo acetylací.

Jestliže takto vyrobená sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu nese chránící skupinu, pak, jestliže je to žádoucí, lze tuto skupinu odstranit. Taková chránící skupina může být odstraněna konvenčními způsoby, jako je například způsob, při němž se používá kyselina, báze nebo hydrazin, redukce, způsob pouuívvaící irinnhalngtllační činidlo, potom iminonthltifikačlí činidlo a, jestliže je to nutné, následuje hydrolýza.

Zda se použije ta či ona metoda závisí na typu chránící skupiny, která má být odstraněna. Jestliže se chránící skupina ’ odstraňuje působením kyseliny, pak se jako kyseliny pouuíwjí anorganické kyseliny, jako je. například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná atd., a organické kyseliny, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina triluooroctová, kyselina propionová, kyselina benzen suHonové, kyselina p^oUnen.sulfonová atd., a také kyselé inntorěniče.

Výběr kyseliny závisí na typu chránicí skupiny a na dalších podmínkách. Jestliže se chránící skupina odstraňuje působením báze, pak se jako báze ponu^vaí anorganické báze, jako jsou například alkalické kovy (např. sodík, draslík atd.), kovy žíravých zemin (např. vápník, hořčík atd.), hydroxidy, uhličitany atd., a organické báze, jako je například alkoxid kovu, organický amin, kvaatérní amoniová sUl atd., a také bazické iontorёniče.

Výběr báze závisí na typu chránící skupiny a na dalších podmínkách.

Jestliže se chránicí skupina odstraňuje působením kyseliny nebo báze v rozponutědle, pak se jako rozpouštědlo používá obvykle ^ddcm-lní organické rozpouštědlo, voda nebo směs rozpouUtědel.

Jestliže se chránicí skupina odstraňuje redukcí, používá se například redukce kovy, jako je například cín a zinek, nebo sloučeninami kovů, jako je například chlorid chromátý nebo acetát ohromutý, a organickou nebo anorganickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina chlorovodíková, katalytická redukce za přítomnosti kovových hydrogenačních katalyzátorů nebo podobné, což závisí na typu chránící skupiny a na dalších podmínkách.

Mezi katalyzátory, které se při katalytické redukci ponu^va;í, patří například platňnové katalyzátory, jako je napir.íklad platňnový drát, houboovtá platina, platinová čerň, oxid platičitý, koloidní platina atd., paladiové katalyzátory, jako jsou například houboovté paladiím, paladiová čerň, oxid paladia, paladium na síru baňatém, paladium na uhličitanu baňatém paladiím na uhlí, paladiím na silikagelu, koloidní paladium atd., niklové katalyzátory, jako je například redukovaný nikl, oxid niklu, Raneyův nikl, Urushiharův nikl atd., a podobné katalyzátory.

Při redukci kovem a kyselinou se jako kovové sloučeniny pouužvaaí takové kovy, jako je např. železo, chrom nebo po^obi^iá, a takové anorganické kyseliny, jako je např. kyselina mravenčí, octová nebo porpionová. Odstranění chránící skupiny redukcí se obvykle provádí v rozpouštědle. Mezi rozpouštědla, která se obvykle při katalytické redukci pouUívají, patří nappíklad alkoholy, jako je nappíklad meehannl, ethanol, isopropanol, propanol atd., ethylacetát a podobná rozpouštědla.

Redukce kovem a kyselinou se s výhodou provádí ve vodě, v · acetonu nebo v podobném prostředí; jestliže kyselina je kapalná, pak sama můíe sloužit jako rozpouštědlo.

Podle ktzréholkliv ze způsobů, v němí se používá kyselina, báze nebo redukce, se zpracování ·obvykle provádí za chlazení·aí za zahřívání.

Jessiiie se chránncí skupina odstraňuje zpracováním s ίminlhalogznačním činideem, potom s ..· imičlethezifitačním činideem, a, jestliie je to nutné, nássedduící hyďnlýšou·, pak se jako imΐnlhalogzčtční činidla mohou pouuít nappíklad chlorid fo^l^f^r^JÍt^ý, chlorid fosforečný, bromid fosfooitý, oxyGciorid fosforečný, thilčylchllriS, fosgen atd.

Reakční teplota není ηΣί^^Ιοί; reakce se provádí obvykle při teplotách v rozsahu od teploty místnoosi do teplot, kterých se dosáhne chlazením. Výsledný reakční produkt se pak zpracovává s imičoethezifttačním činideem, alkoholy a altoxidy kovů. Meei alkoholy paaří alkanoly, jako je například mmthanol, ethanol, propyla lkoho^ i^^z^y^l^!^, ·butylalkohol, te^^nty^l^^! atd., a také takové sloučeniny, v nichí je alkylová skupina shoza uvedených alkoholů substituována alkoxysktřičlt, jako je nep^klad mmehoxylová, ethoxylová, propoxylová, islprlř<lxylovS, butoxylová nebo podobné skupiny.

Meei altoxidy kovů paaří alkoxidy kovů, jako je napoklad alkoxid sodný, alkoxid draselný atd·., a alkoxidy kovů iízavých zemin, jako je například altoxid vápenaaý, alkoxid baznaaý aad., · které jsou odvozeny od shora uvedených · alkoholů.

Jessiiie chránící skupinou je zbyaek organické kyseeiny a jestliže na aaom uhlíku souseedcí s karbo^^vou skupinou karboxylového zbyaku je napojena volná aminová skupina, hydroxylová skupina, meekaaposkupina, karboxylové skupina nebo sulfoskupina, pak je výhodné provést předbě^é zpracování, které se projeví v tom, ie vlieem subbtittzčtt na atomu uhlíku sousedícím s karbonylem karboxylu se zvýší re^a^tt^^^íit^a karbonylové skupiny předtím, nei se provádí reakce, při níi se chránncí skupina odstraňuje.

To bude ižusrliváčl napřítltd případem, kdy substiueeneem na atomu uhlíku sousedícím s karblxyll)Vlu skupinou je volná aminová skupina. V takovém případě lze chránncí skupinu ^ds^ana tak, ie se aminová skupina převede na tlil>trzddoskuřint a pak následuje deacylace nebo lze v takovém případě pnuis kterýkoliv známý způsob štěpení peptidového řetězce. Teppota, při níi se zpracování provádí, není ^^гокА;

Vhodná teplota se vybere podle typu chránící skupiny a podle způsobu, jimi se chránicí skupina Zpracování se s výhodou provádí za mírných reakčních podmínek, jako je čapřítlad za chlazení, popřípadě ai za zahřívání.

Jessiiie R a/nebo R³ ve shora uve^ných rea^kc^íc^h znamená skupinu obsa^uící terboxylovou skupinu, pak lze dee^áS na karboxylové skupině převést na odpo^ídaící volnou tarboxylovlt sloučeninu. Takový případ je přirozeně zahrnuS v tomSo vynálezu.

Takto vyrobená volná sloučenina obecného vzorce I se můie převést shora uvedeným konvenčním způsobem na iádačlt sůl.

Sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje sulfoskuřint, se obvykle zpracovává s bází zá vzniku sdí. Sloučenina obecného vzorce I můie být tedy vyrobena ve formě soU. Takto vyrobená sůl se může dále převést na volnou sloučeninu nebo .na jnou sůl.

Sloučenina obecného vzorce I, která se vyrobí jako volná sloučenina, se může převást na sůl. Sloučenina obecnělo vzorce I, která existuje ve formě soM, se může, sapiíklfi působením kyseein, převást na volnou sloučeninu obecnělo vzorce I. Podle typu sooi a podle dalších podmínek se jako kyselina s výhodou používá anorganická kyselina, jako je např. kyselina chlorovodíková,kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organická kyselina, jako je například kyselina mravenní, kyselina octová nebo kyselina i-tiPuessulfosivk.

Rovněž lze ^nužt kyselý iontoměnič nebo pod. Jako rozpouštědlo se obvyklá používá 1уУп>ИЫ organická rozpouštědlo, jako je nap^^klad aceton, tetrflyirifprfs, methannl, etlanol, iiixfs nebo podobná rozpouštědla, voda nebo směs rozp^i^í^tněc^É^e^. Zpracování se obvykle provádí za teploty míssnnosi, lze pouužt chlazení nebo zahřívání.

Reakční doba závisí na kyselině, na rozpouštědle a na teplotě. Obvykle je výhodná, jestliže zpracování je ukončeno během krátká doby. Výslednou sloučeninu obecnělo vzorce I ve volném stavu lze isolovat shora uvedeným známým způsobem.

Výchozí sloučenina obecnělo vzorce II, která se používá v tomto vynálezu, se muže vyrábět nep^klad následujícími nebo podobnými postupy.

OCH3

ArC^OCOC^

^K2^S2°8 --->

^H2

Pd—C

CO2CH3 acylace nebo zavedení chránící skupiny

Postup 2

(V) (IX)

CH₃COCI

^K2^S2°8

(XI) acylace nebo zavedení chránící skupiny

Postup 3

O

acylace nebo zavedení chránící skupiny

R^{ť H H} rn гм H =,CO2^CH3

OCH₃

NaBH₄

-

(XVI) (XVII)

Postup 4

(XXI)

H₂

Pd-С

acylace nebo zavedení chránící skupiny

У У Ar (XXIII)

Postup 5

N₃ 5 = CH₂CH(OCH₃)_{2 0}^~~\:h₂—<O>— ^оснз (XXIV) 0CH3 ^H2

Pd—C

acylace nebo zavedení chránící skupiny

CH₂CH(OCH₃)₂

(XXVI)

K_2S2O₈ --->

сн₂сн(осн₃)₂

AcOH^

Jonesova oxidace

----------(XXVIII) (XXVII)

(XXIX)

(XXX)

осн

Η Η

ArOCH₃CONH = = Ar

X (XXXII)

Postup 7

K₂s₂o₈ --->

co₂ch₃ (XXXIIl)

Postup 8

^h2 Pd-C

K₂S₂O₈ --->

ťxxxiX)

Postup 9

acylace nebo zavedení chránící skupiny

3,4-trans isomer ^K2^S2°8.

СО/°Из

3,4-trans isomer

Postup 10

(XXXV) OCH₃

NaBH₃CN^

K₂ ^s2°8

(XLV)

Postup 11

Postup 12

OHC

CHnCOCI (XLVIl)

ArCH₂OCONH

Ce(NO₃)₄· 2NH₄NO₃

OCH₃ (XLIX) och₃ (XLViil)

1) ch₃nhnh₂

2) ArCH₂OCOCI o·

2) Me₂S

OCH₃

1) H₂, Pd-C

2) acylace nebo zavedení chránící skupiny

Postup 13

1) (coci)₂

2) EtOH

1) k₂s₂o₈

2| H₂, Pd-C

(LVII) acylace nebo zavedení chránící skupiny

(LVII!)

Postup 14

(VI)

CO₂CH₃

K₂C°₃ ArCH₂OCONH У У CO₂H |сн₃;_лг

DCC

NH ο· (LIX)

ArCH₂OCONH Η H С01М(СНз)₂

1) H₂, PP — C

2) acylace nebo zavedení chránící skupiny

Postup 15

OHC

OCH₃ (LXII) (LXIII)

1)

CH3NHNH2

2)

3)

4)

ArCH₂OCOCi K₂2₂O₈ H₂, Pd-C

(LXVIi) acylace nebo zavedení chránící skupiny

CH²CH²Ar

Postup 16

ΑιΌΗ₂ΟΟΟΝΗ^ M^CO2CH3

X (VI)

NH4OH

ArCHjOCONH s = X ° (LXIX)

CONH2

1) H«2 PP-C

2) acylace nebo zavedeni chránící skupiny я¹' conh₂

X (LXX)

Postup 17

1) LiN(isoPr)₂

(LXXI)

1) Jonesova oxidace

2) CH2N2

SO₂Nj

trans isomer (LXXII)

CH2CO2CH3 trans isomer {LXXHI)

H2/Pd-C

--

2) acylace nebo zavedení chránící skupiny

Ve shora uvedených vzorcích

Ac znamená acetyiovou skupinu,

Et znamená ethylovou skupinu,

Me znamená methylovou skupinu, isoPr znamená isopropylovou skupinu, ^r1\^ _%ч\СН2СО2СНз i !

trans is.omcr

Ar znamená aryl.ovou skupinu, ^R z.nam^n^á acy^lovanou nebo bráněnou aminovou s^ku^pi.nu,

DBU znam^n^á l,³-^diaza-^bic^yklo [5,4,0Ó-7-un^decen a

DCC znamená dicyklohexylkarbodiimid.

Výchozími mattriály, které se používájí ve shora uvedených postupech 1 až 17, jsou například me^hyiete cis 3“αIninntl-(2,4-dimethoxχУeejyS)“2-oxottzeidin-4-karboxylové kysseiny (IV) popsaný v J. Armr. Chem. Soc. 9_9, 2352 (1977), merУy'Sertrr cis 1-(2^-dimethoxybbenyy)-3-ftaiimi^do-2-oxotzrti^dή-“4~karboxylové kyseliny (XIV) popsaný v japonském patentovém vykládacím spisu č. 136 694/1976, cis 3-αzidt-4-frnsl-2-txtazetidin (XXI) popsaný v J. Org. Chem.. 34,.1477 (1969), cis 3-azido-1-(2,4~dieethoxybbenyS)-4-(2,2-dimethoxyyehyl)-2-oxoazetidin (XXIV) popsaný v J. Arnmr. Chem. Soc. 11, 4730 (1979), cis 1-(3,4-dimethoxybbenzS)-3-frntxyаcettmi^dOt44fenyS-2-txoаaztidin (XXXI) popsaný v Synthesis 197*9, 543 a 2,2-dimethyl-l-aza-3-oxtbⁱc^sklt^f4,²,0~| oktan-8-on (L^XXI) popsaný v ^J. Anmr. Chem. ^Soc. ¹⁰⁰, ³¹³ (¹⁹⁷8).

Tyto příklady zde nejsou uvedeny jako ommzení výchozích eateriálύ. Jako výchozí sloučeninu lze pouuít jakoukoliv sloučeninu, která vyhovuje účelu podle tohoto vynálezu. Příklady *.-·>· tákových výchozích materiálů budou uvedeny v následujících referenčních příkladechTento vynález je níže ilustoován v dalších detailech pomocí příkladů a referenčních příkladů. Tomu je však zapoořebí rozumět tak, že příklady jsou uvedeny pouze kvůli ilustrací a nikoliv proto, aby omenovaly vynález.

Exxstuje mnoho variací, které se neodchyyuuí od duchu a rozsahu vynálezu.

V následuuících referenčních příkladech a příkladech se potup eluce cУromaαotrafie na koloně kontroluje. cУrtmetotgrαií na tenké vrstvě (TLC). Při TLC se pouuívajj TLC desky Merek Eluce desek se provádí stejným rozpouštědlem jako eluce cУromaaotrafie na kolo- :

ně. Pro detekci se používá ultrtfiaCový detektor.

Isolucí se frakce se žádanou sloučeninou, jejíž skvrna se účinkem ninhydrinu, postříkáním 48% kyselinou brómovodíkovou a zahřátím tak, aby došlo к hydrolýze, zabarví červeno-purpurově.

Jestliže se pro eluci používají dva druhy rozpouštědel, pak se prvním popsaným rozpouštědlem z kolony eluuje a odstraní vedlejší produkt. Druhým rozpouštědlem se eluuje žádaný produkt, s výjimkou těch případů, kdy je to specificky popsáno jinak.

Sloučenina se vysuší nad bezvodým síranem sodným, pokud není jinak uvedeno. Pokud není v příkladech a v referenčních příkladech jinak uvedeno, pro eluci při čištění chromatografií na koloně Amberlitu nebo Šephadexu se používá nejdříve voda, potom postupně vodný roztok ethanolu s graduentově se zvyšující koncentrací ethanolu.

Pryskyřice Amberlit je produkt, který vyrábí firma Rohn a Haas Co., USA. ”Bowex” je produkt firmy Dow Chemical Co., Sephadex je produkt firmy Pharmacia Fine Chemicals. Všechny teploty jsou nekorigované. Všechna procenta jsou procenta hmotnostní s výjimkou procent používaných u rozpouštědel.

U rozpouštědel jsou vždy používána objemová procenta. Uvedená NMR spektra byla měřena na spektrometru Varian Model EM 390 (90 MHz) nebo T60 (60 MHz) s tetramethylsilanem jako vnitřním nebo vnějším standardem. Všechny hodnoty (delta) jsou uváděny v ppm. Symbol s znamená singlet, symbol d znamená dublet, q znamená kvartet, ABq znamená kvartet typu AB, t znamená triplet, dd znamená dublet dubletu, m znamená multiplet, sh znamená shoulder, br znamená široký (např. brs znamená široký singlet) a J znamená interakční konstantu. Symboly v příkladech a referenčních příkladech mají následující významy:

mg = miligram g = gram ml = mililitr = litr rozkl. = za rozkladu ppm = díl z milionu (part per milion) mmol = milimol

M = molární (koncentrace)

HZ = Herz

Me = methylová skupina

Et = ethylová skupina °C = stupně Celsia max = maximum

NMR = nukleárně magnetická resonanční absorpce

IČ = infračervená absorpce

DMSO = dimethylsulfoxid

D^O = těžká voda.

Pokus

Níže uvedená tabulka uvádí minimální inhibiční koncentrace (MIC) některých typických sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vyrobených v příkladech.

Metoda:

Minimální inhibiční koncentrace testovaných sloučenin byly stanoveny agarovou zřečlovací metodou. Konkrétně, 1,0 ml vodného roztoku testovaných sloučenin zředěný seriálovými zředěními se vlije do testované Petriho misky. Pak se do misky přidá 9,0 ml Trypticase Soy agaru a vše se smíchá.

Na desku s rozmíchaným agarem se nanese jedna klička suspenze (asi10⁸ CFU/ml) testovanéto mi^kriorgasismu. Inku^buje se ^přes noc ^při ³⁷ °C. Minimální ishL^oiⁱn^í koncentrace je nejnižší koncentrace testovaných sloučenin, která způsobí zřetelnou inlibici (úplnou) růstu testovaněho mikroorganismu.

Testovaný mikroorganismus:

(1) Enterobacter cloacae IFO 12937 (2) Kl^seUa pnewmoúae TN 1711

Výsledek:

( g/ml)

Sloučenina	MikriorgasSstus
(1)	(2)
příklad č. 65	6,25	0,2
příklad č. 68	3,13	0,78
Příklad č. 72	1,56	-
příklad č. 133	1,56	0,39
příklad č. 136 ,	-	1,56
příklad č. 138	- -	6,25
příklad č. 144	6,25	3,13
příklad č. 147	3,13	0,39
příklad č. 158	3,13	6,25

Příklad 1

K roztoku 201,9 mg methilesteru cis-3-[2-(2-chlirfcttfmidio-4thifZilyl)---mttlixyitisiacetfmidii-2-oxo-aaztiiis-4-kfr0юxylová kyseeiny (syn isomer) ve 3,5 ml N_zN-dimethylformamidu se přidá 159,2 mg komplexu pyridin-oxid sírový. Směs se míchá 5 dnů za teploty místnoosi. Potom se přidá dalších 80 mg komplexu pyridin-oxid sírový.

V míchání se pokračuje další dva dny. K reakční smměi se přidá 50 ml etheru. Z reakční smměi: se vyloučí pevně nerozpustná látky. Suuitnsfantní etherová vrstva se ^je.

Přidáním dalšího etheru se promyyí nerozpustná látky.

Etherová vrstva se opět dekannuje. Zbylá nerozpuštěná látky se rozkutí v 5 ml vody. Výsledný roztok se zfiltruje. Filtrát se neclá pro^t kolonou Dowexu 50W (v Na-formě) · Proteklá kf^i^finf se lyolfllzzuje. L^y^oili^zát se rozpuutí v minimálním mnnoství vody a pak se vyčistí clromfoirafíí na koloně Ambrlitu XAD-II. Opětnou lyofilzzací se vyrobí sodná sůl cis-3-^2- (2-cllirfcttamido-4-thfazoУyl) -2-ttlOχyyiIιnoaacefamičiO^-4-mttloxykarOonsУ-2-ixoafzeidin-l-spiOsnové kyseeiny (syn·^^^.

IČ ^spektru^m cm”¹) : 3 400, 3 225^, 1 780, 1 735, 1 670 a 1 055. ^-NMR s^ktrim (DMSS-d₆, ppm) : 3,6 (s, -COOCC₃j , 3,84 (s, =N-OCH₂), 4,29 (s, Čl-C^-), 4,45 (d, J = 6Hz, C4-H) , 5,38 (dd, J = 6 HZ) J = 8 Hz, C^H) , 7,23 (s. S^-H) , 9,41 (d, J = 8 Hz, NH ---1---1 ).

j—^N Příklad 2

Ke 2 ml vodnělo roztoku, který obsahuje 85 mg sodná sooi cis-3-[2-(2-ch0rfctefamido-4-th^fazo^yy^-)-2-metⁱlχyyimⁿiacte^fimⁱdo^--4-mtt^loxykar⁰onn^y-2^-cxoifz^tiⁱis--l-su^í0sndvé k^yse^yin^y (syn isomer) se za chlazení iedem a za míchání přidá 23,85 mg sodná soU moonrnmtetiyithiokarbamově kyseliny. V míchání se pokračuje 40 minut za teploty tísSnsiSi. ►

Přidá se dalších 7 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny. V míchání se pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se pak zfiltruje. Filtrát se prnmyje etherem. Vodná vrstva se vyčistí chriimbonrabií na koloně Anbrreitu Ш-Π a potom se lynfilZzuje.

VyroW se so^dn^á sůl ciS²3²£2²(^-bamino“4²УУ^aalolyl)^2b2mynhoxyinⁱna>crebbmⁱno]²4²mrthox^yKBk — 1 kbrronnl-2-nxolbetidin-l-suiinnové kyseeiny (syn isnmeej. iC spektrum (V^/cmi 3 350,

775 a 1 055. NMR-ippktrpm (DMSO-dg) ppm): 3,61 (s, -COOCH₃j , 3,81 (s, =N-OCH₃) , 4,45 (i, J = 6 Hz, Н41З), 5,35 (dd, J = 6 Hz> J = 8 Hz, 03-3)^- 6,56 (s, S ), 7,1 (široký s, -N32), 9,33 (d, J = 8 Hz, NH

Příklad 3

К roztoku ⁴1⁸ mg cⁱs-4²bcr^eox^lbe^rh^hl-3^2[2²⁽²-chlnraceta^mdi^i-2thibzol^yl)22²mre^yox^yimioobc:ctbmidol-2-oxolLbetiiinu (syn isomer) ve 3 ml Ν,Ν-dimrthlfnrrbbmidu se přidá 319 mg kommlexu pYridin-oxid sírový. Směs se míchá 24 hodiny za teploty místnooti.

Přidá se dalších 159 mg komplexu pYridin-oxid sírový a v míchání se pokračuje dalších hodin. Potom se přidá druhá dávka 159 mg komplexu a v míchání se pokračuje dalších hodin. К reakiní smmsi se pak přidá ether. Z reakiní smmsi vypadne nerozpustný maaerrál. Ether se dekannuje.

Dalším etherem se promyje nerozpustný maaterál, který se pak oddiltruje. . Získané krystaly se rozpuusí v 5 ml vody. Roztok se zfiltruje. Filtrát se nechá proňít kolonou Dowexu 50W (NN-forma) . L^yfii-i^zát protek^ho fitráátu se rozpuutí v 5 ml vody. Vyyistí se cУroImbooraafí na koloně Anbereitu XAD-II.

Po lllϋlZzaci se získá sodná sůl cis-4~bcreoxlmerthl~3-£2-(2-cУloraLcrebmíio-4-tУibzo^ll))^2--mrУhox^lZminobcetbm^bdi^lJ-2->oxnzet^rd^dnⁿl^-suⁱⁱonové tyseH^ ⁽s^yn i^£^nm^r). IC sptebrim (V^' cm“¹): 3 400, 3 250, 1 760, 1 665 a 1 045. NMR spektrum (DMSO-Dg, ppm): 1,95 (s,

-OCOCHHj,	3(	83	(s,	=N-^OHH3), 3,8 až 4,4 (m, C4-H a -^HH2O^0) , 4,3 (s,	C1CH2—	, 5,15 (dd
J = 4 Hz,	J	= 8	Hz,	, Cq-H) , 7,3 (s, S4^H) , 9,3 (d, J =. 8 Hz, NH---	-| )
				X 1	J
P Píkl	a	d	4

Za chlazení ledem a za míchání se 41 mg sodné soli; monoomthyldithOokarabmnvé kyselipy přidá ke 4 ml vodného roztoku, který obsahuje 150 mg sodné soH cis-4²bcrtoxymerhhl-3[2- (2--cУlnrbcrtbIniddi--thibzolyl)2-mletУoxyibinoabeeaaidd] --2dxχizetedin-l-sulionové kyseliny (syn isomeer .

Směs se míchá 30 minut za teploty míshnooti. Přidá se dalších 10 mg sodné soH monoe me^yldihy okarTa^ové kyseliny. V míchání se pokračuje dalších 30 minub. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se pak promyje etherem, vodná vrstva se vyčistí cУrnmbbonrabfí na koloně Dmerlitu XAD--I.

425, 3 300, 1 760, 1 660, 1 050. NMR spekbrum (DMSOodg, (s, =N-0^HH₃), . 3,9 až 4,4 (m, H4-H a ²H3₂OCO) , 5,15 (dd, J 6,66 (s, i. H, 7,1 (široký s, -NH2), 9,2 (d, J = 8 Hz, -NH

IC spektrim ppm): 1,94 (s = 4,5 Hz, J «

Po lyoHizzaci se vyrobí sodná sůl cis²4²bcrtoxybertyl²3² 2-(2-шninnn4-beУaazOll)-2-methoxyiminobcrtbmido -2-oxobaeetdin²l--suilonl)vé kyseliny (syn isome) < »ms. “^-1 -OCOOCHj, 3,78 = 8 Hz, H₃-H), příklad

К roztoku 150 mg cis²3-brnzyloxykbrrnxbmidco--(l-beeУyl25-tetrbzollltУlobebУyl)-2-oxnazetidinu ve 2 ml Ν,Ν-dimrthlfnrrbbmidu se přidá 137 mg kommlexu pyridin-oxid sírový. Směs se míchá 24 hodiny za teploty mÍBtnooti. Přidá se dalších 70 mg kommlexu pyridin-oxid dírový. V míchání se pokračuje další 2 hodiny.

K reakční směsi se přidá ether. Získá se tak nerozpustná pevná látka. Ether se dekantuje. Přidá se další dávka etheru, aby se· nerozpustná látka promdta. Ta se pak odfiltruje. Odfiltrované krystaly se rozpustí v 15 ml vody a roztok se zfiltruje. .

Filtrát se nechá projít kolonou Dowexu 50W (Na-^form^). Eluent se lyofillzuje. Lyyfilizát se rozpuutí v 5 ml vody, vyčistí se chromatoorrífí na koloně Amber li tu a opět se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cls-3-benzčΊoxyktrboxamidOfJ-(l-methhčl5--etrtzolyl0hlfmethyl)-2-oxoazeeidin-l-suiOonové kyseliny.

iC s^pektruil· ( ^v cm ¹)· ^{3 300, 1 775 , 1 690, 1 0}5⁵. NMR s^pektrum (^DMSO^od^g, ppb:

8,87 (s, -NCH₃), 3,8 až 4,3 (m, C₄~H a CH^-), 4,96 (dd, J = 5 Hz, J = 10 Hz, C^h/sJ (s, -CI^O-), 7,35 (s, j-C₆H₅), 8,16 (d, J = 10 Hz, -NH) .

Příklad 6

K roztoku me^h^esteru ²⁰² mg cⁱs-³-^2-⁽²-c^hlfrtcetamidf-^4-0hiazolyl)²²mee^h0ox^yimⁱnoaceOtшl^(^^f^2-fW^г^t^e^eoi^di^nJ^⁴-^^k^t^l^^b^f^x^ylΌvé ^kyselⁱn^y (anti ^omer) ve ^3,5 ml N,^N-dimet^hylformamidu se přidá 159 mg komplexu pyridin-oxid sírový. Oměs se míchá 4 dny za teploty místnoosi.

Přidá se dalších 80 mg komplexu pyridin-oxid sírový.V míchání se pokračuje další den. Potom se přidá 50 ml etheru. Z reakční směsi vypadne nerozpustná sirupovitá látka. Etherová vrstva se dekantuje. Nerozpustné látky se prommyí etherem. Etherová vrstva se opět dekantuje.

Zbylé nerozpuštěné sirupovité látky se rozpuutí v 6 ml vody. Roztok se po ziiltoování nechá prooít kolonou Dowexu 50W (Ν-^^Ο . LLУfiiizát eluentu se rozpětí v minimálním mnnoství vody, pak se vyyistí chroms-tora-ií na koloně Mřerlltu XADd-i a lyoiilizuje se.

Vyrobí se sodn^á siil cⁱs-3-²2()^--t^ifoaametam^ioo~4-th^azfí^Č|1)-2-mot^foyyiminoacmtamiⁱo^J-4-meehofχУaarbf^yl----fxfzetiidn-l-suifonfvé kyseliny (anti isome) .

IČ spektrum (v ^KB)' cm¹)· 1 760 , 1 670, 1 040. NMR spketrum (D^SOoJ^^,, ppm): 3,69 2,98 (s, NOCH3), 4,35 (s, C1-CH)j), 4,49 (d, J = 6-Hz, C^-H), 5,41 (ϋ, J

Hz, C3-H) , 7,99 (s, S^H), 9,14 (d, J = 8 Hz, NH

P ř (s, = 6

-CO^Í^HJ ,
Hz,	J	= 9
í k	l	ad
Ke	2	mi

vodného roztoku, který o^bsthuje ⁸⁵ m^g sodné soI¹ cL·-³-^^2-^-cMor^ceUmno -4-thaazočyl) -—-metáxxyiminoacetamidoj-⁴-me^ehoo^χyktbbo^yl-^---fxazetiⁱin-·l-su^ffon^ov^é kyselⁱn^y (.anti isomer , se za d^^ltzení ledem a zt míchání přidá 21 mg sodné soli moonomthyldďi.hiokarbamové kyseliny.

Omés se míchá jednu hodinu zt teploty míítnofSi. Přidá se dalších 7 mg sodné soli mofnolmthhčiithif>karbamové kyseliny. V mícháni se pokračuje další 1 hodinu. Reakční směs se zfiitrsje. Filtrát se promyje etherem. Vodná vrstva se vyčistí chromtofrrfií na koloně /Alerlltu XADd-i a lycíHi-zací.

Vyrobí se sodn^á srnl c¹s-3-[2-)^Jtaπino-⁴-^th^aafi)^čy^-)-2-met⁰χyyimiooace^tamido]⁴4“mmt^hfx^ykarbonyč-2-oxxfazmidin~l-suifonfvé kyseliny (anti-isornee).

iC s^pektrum ⁽ v Kb) cm ¹⁾; 1 760 ^{1 050}. ^NMR spketrum ^MS⁰⁰^ pp^m) · ^3,68 ^^, -C⁰⁰⁰^) ^, 3,92 (s, =N003), 4,46 (d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,36 (dd, J = 6 Hz, C₃~H , 7,03 (brs, -NH)),

7,38 (s, 0 Jl, 9,04 (d, J = 8 Hz, NH

X

Píkl a d 8

K roztoku 112 mg belhyУfsifru cit“3-fenyfaceaab.idds-2tsosfef idiot4-karbsxylsvé kyseliny ve 3,5 ml Ν,ΝtdiblthylSorbabidu se přidá kom?lex 159 mg pyridinu s oxidem sírovým. Směs se míchá 5 dnů za teploty Пэ^о^у. Přidá se dalších 80 mg komplexu pyridin-oxid sírový.

V míchání se pokračuje další jeden den. Potom se k reakiní smměi přidá 50 ml Tím se z roztoku vyloučí sirupovitá sraženina. Ether se dekanO-uje. Přidá se další kterým se sirupovitá sraženina promyje. Ether se opět Sirupovitá sraženina se rszeustí v 5 ml vody.

etheru. ether,

Roztok se zfiltruje. Filtrát se nechá probít kolonou Dowexu 50W (Na-forma). I.^c^oii^.i^z^át. eluentu z kolony se rszpuutí v minimálním мсибЫ vody. Pak se vyčistí chrsImaosrafií na koloně Dmereitu XAD-II. Po Ι^ί^ιζ^ί se získá sodná sůl cit-4-beahsxykafbosnУ-3-ifnyl~ taceafImifst-tsosfeaidfn-l-tulSonsvé kyseliny.

^iC s^Hrum ( cm ³⁾: 1 ⁷⁷⁰' 1 ^740, 1 ^{650, 1 255}. ^NMR svetrům (DMSSCd^ ^m) :

3,46 (CH2CO a CCH3), 4,39 (d, J = 6 Hz), 5,25 (dd, J = 6 Hz, J = 8 Hz), 7,24 (s, C^), 8,82 (d, CONHH.

Příklad 9

K roztoku 30 mg cis-4-aclaabidombfthУ-3-iloylacltabifo-2tsxoafelifinu v 0,7 ml H,Htfiblthylacftabidu se přidá 52 mg komplexu pyridin-oxid sírový. Směs se míchá 69 hodin za teploty místnosti. Potom se přidá 35 ml etheru. Získá se tak sirupovitá traženioa.

se dekantuje a přidá se další. ether. Ether se se rozpuss.! v 1 ml vody. Roztok se zfiltruje.

dekantuje a zbýývjící sirupovitý Filtrát se promyje kolonou Dowexu

Ether preecpětát 50W (Nc^atform^) . Lyyoilizát ιΙοιο^ z kolony se rszpustí v minimálním m^o^osst^íí vody a vyčistí, se chrsmbfoorafií oa koloně Dmerlitu XAD-II. Po lysfilZzfci se získá sodoá sůl ci^-aceL· fmidfObtl.lyЗзtefnУ-ifcefamidfst-toxszatldfn-l-sulSonsvé kyseeioy.

IC spekUum (

NMR spektrum (D2C, (dd, J = 5,5 Hz, J ν^χ' ^cm^-1): 3 400 (široký ^pás), 1 760^, 1 640^, 1 ppin): 1,91 (s, COCC^, 3,52 (d, J = 6 Hz, CH₂N , = 6 Hz, C4-H) , 5,19 (d, J = 5,5 Hz, C₃-H), 7,38

515, 1 255 ^a 1 050.

3,68 (s, C^CO) , 4,37 (m, CgH₅).

Příklad 10

K roztoku 250 mg belhhУlstlru cis-3- [2- (chloraceeamidfs4-thiafoSyУ)t2tlthsxyibiooacett abidfS-2-oxosfefidin-4tkarbsxylsvé kyseliny (syo isomey) ve 2 ml Ν,ΝtdibfthylSobbabidu se přidá 190,4 komplexu oxid sírový-pyyZdio. Směs se míchá 24 hodiny za teploty místnoosi.

Ke smmsi se přidá dalších 95 mg komplexu oxid tírsvý-pyyifio. V míchání se pokračuje další- ·24žhodiny. K reakiní simíěi se přidá 20 ml etheru. Ze směsi vypadnou nerozpustné pevné látky. Supeenatantová etherová vrstva se o^E^s^tra^ií. Dby se pevná látka prom^y.a, přidá se ke zbytku 20 ml čerstvého etheru.

Podobný postup se zopakuue. Etherová vrstva se odstraní. Nerozpustná pevoá látka se suspenduje ve 20 ml vody. K suspenzi se přidá 12 ml Dowexu 50W (Naatyp). Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se lyofilizuje. Výsledný prášek se rozpi^u^s^-í ve ·20 ml vody a vyčistí chrornaaoorafií na koloně Anberlitu XAD-II.

Takto vyčištěný produkt se lyoi^:i].z^uj^e. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[[2-(2-chlorfcltabifs-4t -thaazoyyl) 't2·.ethoxbimisaccefabifs]-4·methoxyУaarosol·-t-tsosfetedfnolttulSonsvé kyseliny (syn isom^r).

IC ^ektrup ( i- .. cm^-1): 3 600 až 3 200^, 1 790 ^až 1 750,-1 700 ^až 1 670 ^a 1 055. NMR ^ktinm (DMSSOdg ppi): 1,23 (3H, t, J = 6 Hz, C^C^), 3,62 (3H, s, COOCH3), 4,12 (2H, q, J = 6 Hz

CJHCCj), 4,34 (2H, s, C1CH₂), 4,49 (1H, d, J = 6 HZ, C₄-H), 5,43 (1H, d,d, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C,-H) , 7,29 (1H, s, S^H) , 9,40 (1H, d, J = . 9 Hz, C,-^NH) , 12,92 (1H, široký s, C1CH₂CONH) .

Pro C₁₄H₁5ClN5NaOgS₂.2H^O vypočteno: 30,25 % C, 3,45 % H, 12,60 % N?.nalezeno: 30,01 % C, 3,46 % H, 12,46 %'N.

Příklad 11

К roztok ¹¹⁰ m^g sodné so^oi cis-3-^2-(2-ch^jojacetamido-4-^ihiazolyl)22get^jlOyyimⁿoojcgtř apido^o-4-pe^gihoy^ykjbioyl-220oooaetidit-l-sžl^oonov^é ^уеЫ^ ⁽s^yn isomer) v 8 ml vo^dy se za chlazení ^; ledem přidá 30 mg sodné sooi pojlnopthhУdiihOokaiaapové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty pIísi-icosí.

Potom se k reakční siPěi přidá dalších 10 mg sodné sooi POjlnopthhУddih0okaibppové kyspeiny. Reakční směs se míchá další jednu hodinu. Výsledná reakCní směs se zfiltuuje a filtrát se promyje etherem. Vodná vrstva se vyččstí chromptoogajfí na koloně ^perlitu XAA--I a pak se lyoUlzzuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[2-(2-rPinco-4thirzolyl)-2-ethoxyipitoacgtamidoO-4-peghhoyУkrbioyl--2oxoajeteddnnl-tufOonové kyseliny (syn .isomer),

IC ^ektn» ( v^KBi/ ^cp-1)^: 3 500 až 3 300^, 1 790 až 1 700^, 1 680^, 1 620^, 1 055.

max

NMR spektrum (DMSO-dg ppi): 1,21 (3H, t, J = 7 H2, 0^3) , 3,61 (3Hy s, COOCH.-) , 4,07 (2H, q, J = 7 Hz, CH2CH3), 4,47 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,39 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 6,56 (1H, s, O^^H) , . 7,15 (2H, br s, N^) , 9,30 (1H, d, J = 9 Hz, ’ C₃~NH) .

Pro ^Ci2H14^N5^NaO8O₂.2H₂O vypočteno: 30,06 % C, 3,78 % H, 14,61 % N; nalezeno: 30,33 % C, 3,53 % H, 14,76 % N.

Příklad 12

Stejným způsobem jako v příkaadu 10 se vyrob:! sodná sůl cis-3-2 2((-chh ooraee apiidoU-thiazooyl)-2- (oroooxyipinojacetrmidd]J-4mptgohokУkarbon-2-oxoaortgiint--tufOonové kyspeiny (syn i^topg) .

IC ^spektru^p (μ^, ^cp-1); 3 200^, 2 970^, 1 780, 1 750^, 1 680 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-d₆, ppi): 0,89 (3H, t, J = 7 Hz, C^CH^j^), 1,65 (2Hy sextet, J = 7 Hz, C^C^C^), 3,60 (3H, s, COOCH3), 4,01 (2H, t, J = 7 Hz, CH^^C^), 4,32 (2H, s, C1CH2), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,43 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 7,25 (1H, s, S^J) , 9,4 (1H, s, J = 9 Hz, Cj-NH) , 12,9 (1H, br s, ClCHjCONH). A

Pro C15H17ClN5Na-gO₂'.'122H2O vypočteno: 33,18 % C, 3,34 % H, 12,90 % N; nalezeno: . , · 33,19.% C, 3,51 % H, 12,93 % N.

Příklad 13

Stejným způsobem jako v ořítaadž 11 se vyrobí sodná sůl ait-3-[2-(2-rminio---hhajojlУ)-2-(propoj:yipiniOaraginidod|--4mpthoxykytaoboi-2-oxoa jrtedint--sulforlové kyseliny (syn isopce). IC . (vp^r ^cp-1)^: 3.420^, 1 780^, 1 700^, 1 680, 1 620 a 1 055. NMR setrům (DMSOoppi): 0,88 (3H, t, J = 7 Hz, CH^H^^), 1,62 (2H, sextet, J = 7 . Hz, CH2CH2CH3), 3,61 (3H, s, COOCH3), 3,98 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CH2CH3), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, C^H) , 5,4 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 6,52 (1H, s, O .H, 7,14 (2H, široký s, N^), 9,31 (1H, d,

J . = 9 Hz, C3-NHH.

Pro c_i3H₁6N5tJaO8S2.3H2° vyp<lčtei-: 31,64 % C, 4,09 % H, 14,19 % N; nalezeno: 31,70 % C, 3,81 % H, 14,43 % N.

Příklad 14

Stejným způsobem jako v případu 10 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2cchlracceaaíid--4-thtazoryl) -2-lor-oopiryiπlίotceeaaíido]“4-íeth<DXyrlarbOir--2Olxotetidin-L-suflonové kyseliny (syn ísoíz· .

IČ spektrum ,v ^KBr, cm^-1): 3 600 až 3 300, 1 780 až 1 750, 1 700 až 1 670, 1 055.

max '

NMR sp^trum (DMSO-d₆, ppm): 1,23 (6H, d, J = 6 Hz, CH^H^), 3,62 (3H, s, COOCH3), 4,31 (1H, m, C^^^), 4,33 (2H, s, dCty, 4,50 (1H, d, J =6 Hz, C^-H) , 5,45 (1H, dd, J = . 6 Hz _Z J =9 Hz, C3-H), 7,24 (1H, s. S.H), 9,32 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH), 12,90 (1H, široký singlet, ClCHjCONlH .

Pro C₁5H₁7ClN5NaO_gS2-2H2O vypočteno: 31,61 % C, 3,71 % H, 12,29 % N; nalezeno: 31,58 % C 3,65 % H, 12,28 % N. .

Příklad 15

Stejným způsobem jako v příkaadu 11 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-anini—-4ttialzlyr)kyseliny (syn

-2-S-opoool>iyiíiiotcetaíidoC-4-íethoxχrllabooir-220-x-tetidin-1-sulO(Dnové is-íee).

IC s^pektrum ( vcm^-1): 3 600 až 3 200^, 1 780 až 1 750, 1 680, 1 NMR spektrum (DMSO-d^g, ppm): 1,20 (6H, d , J = 6 Hz, CH^^^b 3,62 (3H, (1H, septet, 4,47 (1H, d, J =6 Hz, C₄-H) , 5,41 (1H , dd, J = C -H) , 6,53 (1H, s, Sx^H), 7,12 (2H, br s, NH^, 9^,18 (1H, d^, J = 9 Hz,

I

620 až 1 055.

s, COOOC₃), 4,27

Hz, J = 9 Hz,

C³™)·

Pro C13H3gNgNaO₈S2.2H₂O vypočteno: 31,64 % C, 4,09 % H, 14,19 % N; nalezeno: 31,92:% C, 3,85 % H, 14,37 % N.

Příklad 16

Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2cchlracceaaíid--4-thitzoCyr) -2-)but-xyiíii-)acetlmid-] -4-íeeho-χУltbb-yir-2--χ-letedinil-suf-in-vé kyseliny (syn j^^om^e) .

^IČ s^ktrum ( v ppm): 0,89 (3H, t s, COOOCh) , 4,04 (2H, t, J = 6 = 6 Hz, C4-H , 5,42 (1H, dd, J d, J = 9 Hz, C3-NH).

cm^-1): 2 960, 1 780, 1 750, 1 680 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-d^g J = 6 . Hz, CH2CH2CH2CH3), 1,1 až 1,8 (4H, m, ^C^C^^) , 3,60 (3H, Hz, CH2CH2CH2CH3), 4,30 (2H, s, dCIH), 4,49 (1H, d, J = = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 7,20 (1H, s, S^H), 9,37 (1H,

X

Pro C^gH^gClNgNaOgS^H^O

3,80 % H, 11,83 % N.

vypočteno: 32,91 % C, 3,97 % H, 11,99 % N; nalezeno: 32,58 % C,

Příklad 17

Stejným způsobem jako v ^^^^Ií^^u 11 se vyrobí sodná sůl cis-3-22-(2“amnio4-ahii.lzlyr)-2-(but-xriíin-)lcetlmid- -4-íeeho-χУktbb-ylr-2--χ-zeZědinil-8ul-on-vé kyseliny (syn i^£^om^e)· IC s^ktr™ (^{v cm}“ ³): 3 450 ^až 3 350^, 1 790 až 1 750, 1 680^, 1 620, 1 050. NMR s^ktrum (DMSO-d₆, ppm): 0,89 (t, 3H, J = 6 Hz, C^C^C^C^), 1,1 až 1,8 (4H, m, ^C^C^C^), 3,61 (3H, s, COOCCH), 4,01 (2H, t, J = 6 Hz, C^CH^^CH^, 4,47 (1H, d, J = 6 Hz, C^-H) ,

5,39 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C.,-H) , 6,54 (1H, s, S^H), 7,13 (2H, br s, NH _) , 9,3

1 2 (1H, d, J = 9 Hz, C3-NH).

Pro C₁₄H3₈N₅NaO2S2₂Oy^yo^<tb^r^o: 33,13 % C, 4,37 % H, 13,80 % N; nalezeno: 33,01 % C, 4,10 % H, 13,85 % N.

Příklad 18

Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2chhooacceaamido-4-tháaoolyl)-2-benzyloyyiiňoacetaamido]44_methoxykarbony1--2-oxoazeeidin-1-suioonové kyseliny (syn isorne) .

iC s^pe^ktrum ( v ^0' ^{Cm Ú: 3 550 až 3 250}, 1 ⁷⁸°, 1 ⁷⁵⁰ , 1 ⁶⁸⁰, 1 ⁰⁵⁵· NMR s^ktrum (DMSSod) ppm: 3,52 (3H, s, ' COOCC₃), 4,33 (2H, s, C1CH(), 4,51 (1H, d, J = 6 Hz, C^H) , 5,16 (2H, s, lenyl-^C^₂), 5,49 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, ^-H , 7,27 (1H, s, S ,

7,38 (5H, s, lenylové protony), 9,59 (1H, d, J = 9 Hz, C--NH) , 12,9 (1H, široký s, d^COCN) .

Pro CigH^ClNgNaOcSs‘H^C vypočteno: 38,03 % C, 3,19 % H, 11,67 % N; nalezeno: 38,07 % C, 3,27 % H, 11,72 % N.

Příklad 19

Stejným způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cis-3-[ 2-(2--aminno44-ttaze0yl)-2-beneylooyiminooactamido0J4--nithhOokarbonyll22oooazetidin--l-sul0onové kyseliny (syn isomer) .

IC spektrum (v *_ax' spektrum (DlSSc-dg, ppm): s, lenyl-CH^), 5,42 (1H,

cm )	: 3 450 až 3 325,	1 780, 1 750,	1 675,	1 620, 1 055.	. NMR
3,54	(3H, s,	CCCCH	3) )	4,49 (1H, d, J	= 6 Hz,	, C4-H , 5,12	(2H,
dd, J	= 6 HZ,	, J =	9 Hz	, C3-H , 6,57	(1H, s.	S~H) , 7,16	(2H,
						X

br s, NH2), 7,37 (5H, s. lenylové protony, 9,48 (1H, d, J = 9 Hz, CgNH).

Pro C1₇IloN₅NaOgSz.2^20 vypočteno: 37,70 % C, 3,37 % H, 12,93 % N.

3,72 % H, 12,93 % N; nalezeno: 37,26 % 0,

Příklad 20

Stejným zpsůobem jako v příkladu 10 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(5-chlor-2-chloracetamiddo4“th^tazo^oy^l) -²~) methoxyiminoocetamidcj -^met^oykra^ny^^oooazeti^i.n-l.-su^onové ^kyseli.n^y (s^yn j.sommr). ^iC spektrum ( v cm4: ¹ 7⁹⁰, ¹ 74⁰, ^{1 68}0^{, 1} 550 a ¹ 060 . NMR spektrum (DMSS-dg ppm: 3,63 (3H, s, COOCH₃), 3,89 (3H, s, NOCH₃), 4,37 (2H, s, C^), 4,46 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,410 (1H, dd, J = 6 Hz, Cg-H) , 9,418 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH) , 13,1 (1H, široký singlet, H1H32HCNH).

Pro H1₃H_2C-2N5^O9S2Na.232O vypočteno: 27,09 % C, 2,80 % H, 12,15 % N; nalezeno: 27,42 % C, 2,80 % H, 12,39 % N.

Příklad 21

Stejným způso^bem ja^ko v ^příkladu 11 se vyroM sodn^á sůl cjts^-f^-^-amino-S-chlor^-4-thiazoyyl)-i-rthOolyiminoaceaaiidO>] -4-ierhooolkrr2oyl--2-ooozetidin-1-suioonové kyseliny (syn isomr). I^C s^pektrum ⁽ v cm ¹): 3 ⁴⁰0^{, 1 780, 1} 7⁵⁰, ^{1 68}0 ^{1 62}0^{, 1 540, 1} °⁶⁰.

NMR spektrum (DMSSo-d), ppm): 3,64 (3H, s, COCCCh), 3,83 (3H, s, NCCH3), 4,44 (1H, d, J J = 6 Hz, C4-H), 5,36 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cg-Η, 7,30 (2H, s, NHg), 9,32 (1H, d, J = 9 Hz, ^-NH) .

14,13 % N.

26,43 % C, 3,02 % H, 14,01 % N; nalezeno: 26,22 % C,

3,15 « H,

Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vyrobí sodná sůl cis-3~£2-(2-chlrracetamido-4-thiazolyl)-2-met0oxyimioaccetamidcJ -4- (butooyktrbooy1)l2llooalzetdin-l-sullnnové kyseliny (syn isome) .

^iC ^^ги² ( ^v _max ppm): 0,73 až 1,73 (7H, (1H, d, J = 5 Hz, C42H), 5,40 9,41 (1H, d, J = 9 Hz, C32H ,

KBr /

m, CH2CH₂CH₂CH3), (1H, dd, J 11,93 (1H, cm ^h: ^{3 25}^ 1 ⁷⁸0 1 7⁴0 1 ⁶8° a 1 ⁰⁶⁰. NMR s^pe^ktrum (DMSO-d^g

3,86 (3H, s, NOCH₃), 4,43 (2H, s, C1CH2), 4,46 = 5 Hz, J = 9 Hz, C32H) , 7,30 (1H, s, Si H, br s, C1CH₂COCNH . X

Pro C^H^d^N-O^^O '

33,79 % C, 3,79 % H, 12,39 % N

33,95 % C, 3,74 % H, 12,37 % N; nalezeno:

vypočteno

ř íkl a

se vyrobí sodná sůl cis-³--2-(2-aminoo4-ttCaloOyl)l2-metClxyiminltcettmidol ι4-(^^οχο1^ι1^^1) “2-·olOιlletidin-l-sulConcvé kyseliny (syn ί^^^om^c). IC spektrum ( v K-o, ppm): 0,7 až 1,76 (7H,

4,43

7^,13

Stejným způsobem jako v příkladu 11 cm ¹ ): 3 450, 3 320, 1 790, 1 750, 1 670, 1 050. NMR spektrum (DMSOdg, m, C32CH2C32CH3), 3,80 (3H, s, NOCC3), 4,00 (2H, t, CH2C32C32C33), (1H, d, J = 5 Hz, C4-H) , 5,33 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C-g-H) , 6,56 (1H, s, S) , (2^ br ^s NH2b 9^,41 (1H d^, J = 9 Hz^, (^-N2).

4,07

Pro C₁₄Hi₈N5NaO₈S2.H2O vypočteno: 34,35 % C, 4,11 % H, % H, 14,42 % N.

14,30 % N; nalezeno: 34,51 % C,

Příklad 24

K roztoku 180 mg 2611^115^^ trans-3--2-(2-chllrtcctt2idco2-tCitZllyl)22-Incthl>oχiminltcettmidól-2-lXOllzeiiin-4-ktrbloyllvé kyseliny (syn siomer) v 1,8 ml N,N-diaetCχllommaaiiu se přidá 142 mg komplexu pyridin-oxid sírový a směs dnech a potom po čtyřech dnech se přidá vždy po 142 se mg míchá za kommleou teploty mís^oS!. Po dvou pyridin-oxid sírový.

Směs se míchá celkem šest dnů. K reakční smmsi se přidá 50 ml etheru. Etherová vrstva se dekartuje. Tento postup se třikrát zopakuje. Výsledná sirupovitá látka, která není rozpustná v etheru, se rozpustí v malém mnoosSví vody. . Roztok se nechá projt kolonou Dowexu 50W (Na-forma) . Lyllilizát duentu se rozpuutí v malém anciosSví vody. Roztok se vyčistí chromatoggalií o- koloně Dnierlltu XAD-H.

Po 1ioí^:l].ž^icí se získá sodná sůl trtnt-3-[.2-(2-chllrtccttaidco24thitzolχl)2l-mctCl0liminlaceeamidol--4-maehcoykartonlnl2~_OloaztZedin-lltjl0onlvé kyseliny (syn isomec). IC spektrum (^V cio !) . ¹ 7⁸⁰, 1 ⁶⁷⁰ - 1 ⁵⁵⁰. NMR spe^ktrua (DMSO-d^{g p}pm): ^3,7 (3^

3,9 (3H, s, NOCCI₃8, 4,1 (1H, d, J = 2 Hz, C₄-H), 4,35 (2H, s, C1CH2), 4,8 (1H, dd, J = 9 3z, C₃-2) , 7,4 (12, s, S^^3), 9,6 (12, d, J = 9 Hz, C3-NH).

cooch₃), J = 2 Hz,

Příklad 25

K roztoku 320 mg 2θ1^113^^ cis232£2-(2-chllrtcettmidio24lhitzolyl)~acetamiio)-2-l0ll tzetiiin-4-klrbloylcvé kyseliny ve 2 ml Ν,ΝliiactCylOormiaiiu se přidá 282,3 mg komplexu pyridin-ooid sírový. Směs se míchá 48 hodin za teploty místnooti. Přidá se . dalších 141 mg kommleou pyridin-oxid sírový.

V míchání se pokračuje další 24 hodiny. Potom se přidá 30 ml etheru a etherová vrstva sc dekantuje. Tento postup se dvakrát zopakuje. Výsledná sirupovitá látka, která je n^rozpustná v etheru, se rozhrnutí v 10 ml vody.

Nerozpustný matejLál se odfiltruje. · Filtrát se nechá projít kolonou Dowexu 50W (Na-forma). Eluent se za sníženého tlaku zahuutí na objem asi 10 ml a vyččstí se chromaaooraaií na koloně Amberlitu XALdii. Po lyofilízaci se získá sodná sůl cis-3-[(2-(2chhooacceaamido“4 thiazo)yl)acetamido ]- 4-rlCthhxykčrbmolčl20XoaoetCddn·t2-suiionové kyseliny.

^iC spektrum ^{( v}max' ^{cm 3})^{: 3 600} až 3 ²°0, 1 ⁷⁹⁰ až 1 760, 1 680, 1 °⁶0. NMR spektrum (DMSSOdg) ppm: 3 26 (2H, s, S γ ), 3,56 (3H, s, COOCH3), 4,32 (2H, s, C1CH-), 4,43 (1H, 2^-2 c^h ₂ d, J -z 6 Η, H · 9 Hz, C3-H) , 6,92 (1H, s, O H) , 8,70 (1H, , d, J = 9 Hz, C3-NH) , 12,56

A (1H, br s, C1CH(CONN).

Pro C^₂ ^Hj-Cl^NaOgS-.H^ vypočteno: 29,97 % C, 2,93 % H, 11,65 % N; nalezeno: 30,13 % C, 3,29 % H, 12,02 % N.

Příklad 26

Stejným způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cii-3-£2-(22abinog442hh^azg0yč)2 aceOa^m.(^t:0-⁴2mClh)oy^yaa]abOJ^^t^-²22om^j^a^t^^c.^IfI^^tZl2Sul^í^jtr^oVĚ IcyseHn^ 1^C s^pektrum ( v cm ^l):

330, 1 790 až 1 750, 1 680, 1 625 a 1 060. NMR spektrum (DMSSOdg ppm): 3,32 (2H, s, CH->, 3,32 (2H, s, CH₂), 3,59 (3H, s, COOCCH), 4,42 (1H, d, J - 6 Hz, C4-H),·5,29 (1H, dd, J J · 6 Hz, J « · 9 · Hz, r-H), 6,28 (1H, s, O.___H) , 7-2^0 (2H, br s, NH₀) , 81-,-59 (1H, d, J = 9 Hz, c₃-_N11). X

Pro C₁₀H₁₁N4NaOyH₂S₂.H2O vypočteno: 29,70 % C, 3,24 % H, 13,85 % N; nalezeno: 29,98 % C, 3,49 %·H, 13,53 % N.

Příklad 27

K roztoku ¹⁶⁹ mg beta-ioomeru mm^^esteru cⁱs-^2^'{D²2² [4-(bu^lj^^-dioxo-l-p^eraz^ karboxandido-^-den^acetam^o |-²-^oxoazc^o1^^f:^r^^⁴^^^k^a^rl^o^x^yi^ové ^kyselⁱn^{y (}re^feren^čn^í přík^la^{d 39)} v 1 ml Ν,Ν-dibc0hyi0orbabidu se přidá 114 mg komplexu p^yridin2oxid sírový.

Oběs se míchá za teploty míítnoosi. Po deseti dnech a pak po dalším jednom dnu se přidá po 57 mg kommlexu p^yrifin2oxid sírový. Reakční směs se míchá celkem 12 dnů. Ke se přidá 20 ml etheru. Etherová vrstva se dekantuje.

Tento postup se dvakrát zopakuue. Zbbsajjcí nerozpuštěné látky se suspenduuí ve 25 ml vody. K suspenzi se při.dá Dowex 50W (Naaformaa. Směs se míchá 1,5 hodiny za teploty míítnoosi. Získá se práškovitS produkt, který se rozpuutí v malém množství vody. Vodný roztok se vyččstí na koloně Amerlltu XADd2I chrommaograaii.

Po l^y^í^ilⁱ.zacⁱ eluátu se z^ísk^á sodná sůl cⁱS²3²|D²2²[⁴-(BuU^0Č)²²,3²digxo^gl^-piperaz^IO² karboxaimddg²²2^-en^nčacetamiId0--⁴²be^chog^χčkrbogyl-²²-gχazeti^Ifn^ol²Sulfongv^{é k}yselⁱn^{y (}beta² 2i^£^o>m^e^) .

IČ ^spckOru^{m ( v}c^ ^m_1)^{: 3} 410, 1 775^, 1 720^, 1 685, 1 290 ^a 1 055. NMR ^ktiriOT (DMSO-dg ^ppm): 3,09 (3H, s, COOOCh), 4,37 (1H, d, J = 6 Hz, C4^H), 5,20 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C^H) , 5,54 (1H, d, J = 7,5 Hz, feny^^) .

Pro c22H26^N5NaO10S.2H2O vyjDočteno: 5,08 % H, 11,41 % N. [o] = 212^,9^O (c =

43,21 % C, 4,94 % H,

0^,155^, H^jO).

11,45 % N;·nalezeno:

43,10 % C,

Stejným způsobem jako je shora uvedeno se vyrobí odpovídající IC spektrum ( cm !): 3 450, 1 780/ 1 7²0/ 1 ⁶80/ 1 ²70 a 1 O⁵⁵. NMR s^pektrum (DMSO-dg, ^ppm):

3,60 (3H, s, COOCH₃)/ 4/47 (1H, d, J = 6 Hz, C4-H), 5,13 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-U), 5,48 (1H, d, J = 7,5 Hz, fenyl-^HH .

Pro C22^H26^N5^NaO10S. 2^0 vypočteno: 43,21 % C, 4,94 % H, 11,45 % N; nalezeno: 43,66 % C., 4,85 % H, 11,54 % N. ²² = -43,7° (c = 0,135, HjC).

Příklad 28

Stejným způsobem jako v příkaadu 27 se vyrobí alfa- i beta-ísomer sodné scoi cis-3{d-²-[4- (^butyl) ^-^²!з^--d^iVovc-^l-^-ⁱ⁰^^e)(^j^an^-k^^j^_l^l^^voamií^avΊ -2- (2-^thien^yl) acetami^doj ^-metlioxykarbonyl -2-oxoaaeeidin-l-suioonové kysseiny.

Beta-isomer: IC spektrum 1 185. NMR spektrum (DMSO-dg, 5,31 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9

KBr max' cm ppm): 3,26

Hz, C.--H) , ¹): 3 300, 1 775, 1 710, 1 675, 1 v 520 , 1 370, (3H, s, COOCHh),

5,82 (1H, d, J =

4,40 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-1I) , 7,5 Hz, Π П ).

^s^c н

Pro H₂oH₂₄N₅NaO1oO2.23₂O vypočteno: 38,89 % C, 4,56 % H, 11,30 % N.

4,56 % H, 11,34 % N;

nalezeno:

38,50 % C,

Alla-ivomer: iC spektrum 1 185. NMR spektrum (DMSO-dg 5,17 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 , KBr · (v , cm max ppm): 3,61

Hz, C₃-H ,

Г¹) ^: 3 300^, 1 780, 1 720, 1 (3H, s, COOCCh), 4,46 (1H, 5,73 (1H, d, J = 7,5 Hz,

680

520, 1 370 a d, J

=6 Hz, C₄~H), ).

CH

Pro C20H24Na°10S2·^Η2° vypočteno: 40,06 % C, 4,37 % H, 11,68 % N; nalezeno: 39,64 % C, 4,53 % H, 11,54 % N.

Příklad 29

K roeto^ku ²⁶¹ mg metale steru ^beta-^soomeru cii^-3^-{D-²-^-[4-(vkt^ll)-²,3-^fivxv-l-p^operaiⁱo karboxamidoo-²-(²--i^hieo^ylj aceaamiavJ-²-vxvazeti^ain-4-^karbvx^ylvv^{é ky}se^tio^y (re^^nční ^příklad 39) ve 2 ml Ν,Ν-diiethylVrimaiidu se přidá 155 mg kodexu pyridin-oxid sírový. Oměs se míchá 5 dnů za teploty iísinovii.

K reakční síísí se přidá 20 ml etheru. Etherová vrstva se děkanuje. Tento postup se zopakuje třikrát. Pevné látky, které jsou nerozpustné v etheru, se suspen^v^í v 50 ml vody. K suspenzi se přidá Dowex 50W (Na-forma) a směs se míchá 2 hodiny za teploty iístnovii. Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se lysíHízuje.

Výsledný prášícoovtý produkt se rozpětí v malém objemu vody. Roztok se vyčistí chromatograaid na koloně Anmbrlitu XAD--I a eluát se ^filízuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3^[D-²~[4- (oKLky].) -²,3-^aivxo-^-op^0teaez^okkab^oxxaii^avj ^-2~ ⁽²-^thien^y))ctetaii^do^}

-2-oxoajeti^dio-l-sulVonvvé k^yseeioy (beta-isomef]. IC spektrum ( vcm ¹ v. 3 400, 1 760, 1v 670. NMR spektrum (DMSO-^d ₆, ppm): 3,62 (3H, s, COCCCh), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, C4~H), 5,77 (1H, d, n n ⁾.

Pro H2₄H₃2N5NaO1oO2.2H^D vypočteno:

5,64 % H, 10,64 % N.

42,79 % C, 5,39 % H, 10,40 % N. m^zaio.· 42,98 % C,

Stejným způsobem jako shora uvedeno ^iC s^ktrum cm¹⁾: ^{3 400,} 1 ^765, se vyrobí alfa-socme] vdaooídající sloučeniny.

⁶75. NMR s^ktrum (DMSS)-^a _б ^, ppm) : ^{3,22 (3H}, s

СООСНр,. 4,42 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H) , 5,35 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 5,88 ’ (1H,

Pro ^C24^H32^Na°10^S2.2HjC vypočteno: 42,79 % C, 5,39 % H, 10,40 % N; nalezeno: 42,64 % C, 5,51 » H, 10,62 % N.

Příklad 30

К , roztoku ³³⁰ mg menhjnstnru ^bett-^šroenru t.rtss-³-[|D^-2·^-(4-rktyl-2^,3-dirxo“l-^ři^pnrtzis^kar^boxtmidoj2-(2-^-hyins¹la acntaeido^r--2-rxrtzeti^din-4-karbrx¹lov^é ^szI^¹ (rn^fnrnn^cní . příklad 39) ve 2 ml Ν,Ν-dient.hylromnaeidu se přidá 196 mg kre^P·exu pyridin-oxid sírový. Směs se míchá za teploty místno^i.

Třetí a čtvrtý dnn sn k reakční smOěi řpidá po 98 mg komplnxu pyridin-oxid sírový. Reakční směs sn pak míchá dálz, celkem čtyři dny. Přidá sn 20 ml nthnru. Etherová vrstva sn dekaanujn. Tento postup sn dvakrát zopakuin. Výsledná gumoovtá látka, ktnrá jn nerozpustná v nthnru, sn smíchá s 15 ml vody a 15 ml Dowexu 50W (Na-foroaa.

Směs sn míchá 1,5 hodiny za teploty oísSnsrSi. Pryskyřicn sn oddiltrujn. Filtrát sn

Získá sn práškoovtý produkt, khnrý sn rozpu^sí v malém mnořísví vody. Vodný roztok sn vyččstí iУromotorratfí na koloně DnOerlitu XAD-II a náslndujn Vyrobí sn sodná sůl hrans-3-fD-2-(4-o^rtyl-2^,3-dirxr-l-p^pnetai^sn^aao^ooxaoi^do)-2-(2-^tyizo¹l)tccetaoⁱd^rj-4-ooZУyry1atboryS-·22orortetndin-l-suironové kyseliny (Oett-isroez) .

IC ^spekhru^m (v _C ^m-1)^: 3 42(^ 2 930, 1 780, 1 720^, 1 680, 1 515, NMR spektrum (DMSOc-dg, ppm): 3,68 (3H, s, COCC^j, 3,98 (1H, i, J = 3 Hz, dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 5,69 (1H, d, J = 8 Hz, )

255 a 1 050.

С4-Ю, 4,70 (1H,

CH

Jessližz sn postupuje stejným způsobem jako shora uvedeor, vyrobí sn rdpp>rVddaící tlft-iroozr. IČ spektrum (v 0^ cm“¹): 3 450, 2 925^, 1 780, 1 710, 1 680, 1 510, 1 470, 1 365, 1 260 a 1 050. NMR spnktruo. (DMSScdg ppm): 3,66 (3H, s, COOCCp, 4,02 (1H, d, J = 3 Hz, C₄-H) , 4,72 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, C--H) , 5,71 (1H, d, J = 7 Hz, íj Л ).

S^CH

PPÍklad 31

К roztoku 625 m^g iis-4-aczttoidomoth^yl-³-^-^2-(²-chlrrtcztamidco4-t^yiazol¹l)²2-πιzt^yrx^yimlinracettmidir-²-oxoateZiⁱⁱou (s^ i^s^om^ir) v ⁶ ml N,N-ⁱⁱ^oet^y1^liroπ^amLⁱu sn při^dá 477 mg komplnxu p^yriiis-rxii sírový. Směs sn míchá 28 hodin při.teplotě 27 až 28 ⁰C.

К makční smOči sn přidá 90 ml nthnru. Ethnrová vrstva sn dekaanujz. Teato postup sn dvakrát zopakuj. Zbóývaící sirupovitá látka sn rozpustí v 90 ml vody. К roztoku sn přidá 70 ml Dówžxu 50W (NN-ioroaa. Směs sn míchá za teploty oístaoosi 3 hodiny. Pr^ysk^yřice se oddilt-rujn.

Filtrát se zahrnusí za sníženého taaku. Koancnnrát se v^yččstí chiro^oatografií na koloně DOerlihu XA-II. po l^¹O^:ⁱlb^tcⁱ se získ:á so^ sůl Cⁱs-4-aczttoiⁱrmz^Ztl^y1-³-^£2-(²-ch^yor aceZa^tmdd-4“th^yate^ry1) -²-ooZhon^y1m^OnortcZami^Oo^ir2-oooara^eZdⁱn^ol^-su^lronrv^é ^3ζ1:1^Ο1 _ jyn i^srmz) .

IČ spektrum (v cm 3 340, 1 770, 1 660, 1 650, 1 275 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-d₆, ppm): 1,84 (3H, s, COCH-^), 3,1 až 3,4 (2H, m, CH^NH) , 3,84 (3H, s, NOCH₃), 3,9 až

4,2 (1H, m, C₄-U), 4,40 (2H, s, C1CH₂), 5,19 (1H, dd, J = 5 Hz, C₃«H), 7,51 (1H, s, S. H)

9,40 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH), 12,65 (1H, široký s, CICH^CONH)..

Pro C₁₄U₁₆ClN₆KaO₈S₂.21/2H₂O vypočtenu: 29,82 % C, 3,75 % H, 14,90 % N; nalezeno: ’·.

29,83 % C, 3,69 % H, 15,01 % N.

Příklad 32

Stejným způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cis-4-acetamidomethyl-3-£2-(2-amino-4-thiazolу1)-2-methoxyiminoacetamido1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

KRr — 1

IČ spektrum (v _max, cm ): 3 400, 1 765, 1 660, 1 540, 1 280, 1 250 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-d₆, ppm): 1,77 (3H, s, COCH₃), 3,20 až 3,60 (2H, m, CH^NH), 3,86 (3H, s, NOCH₃),

3,8 až 4,1 (1H, m, C₄-h), 5,12 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 6,81 (1H, s, S H),

7,15 (2H, br s, NH₂), 9,33 (1H, d, J = 9 Hz, C^-NH).

Pro ^cj2^H15^N6^NaO7^S2*^2H2° vypočteno: 30,13 % C, 4,00 % H, 17,56 % N; vypočteno: 30,43 % C,

4,12 % H, 17,34 % N.

Příklad 33

Stejným způsobem jako v příkladu 31 se vyrobí sodná sůl cis-4-benzamidomethyl-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (v _cin lj. j 770, 1 645, 1 550, 1 280 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,3 až 3,6 (2H, m, CH₂NH) , 3,92 (3H, s, NOCH₃) , 4,0 až 4,3 (1H, m, C₄~íí) ,

4,45 (2H, s, C1CH₂), 5,28 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 7,54 (1H, s, Sx^H) , 7,4 až

7,9 (5H, m, fenylové protony), 9,49 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH).

Pro C_igH₁₈ClN₆NaOgS₂.2H₂O vypočteno: 36,99 % C, 3,59 0 H, 13,62 % N; nalezeno:

36,94 % C, 3,49 % H, 13,29 % N.

Příklad 34

Stejným způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cis-3-[ 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-benzamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (^v*ax/ cm’¹): 1 765, 1 645, 1 280, 1 050. NMR spektrum (DMSO-d6, ppm): 3,3 až

3,7 (2H, m, CH₂NH), 3,86 (3H, s, NOCHg), 3,9 až 4,3 (1H, m, С_д-Н), 5,23 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, c₃-H) , 6,82 (1H, s, S^H), 7,17 (2H, br s, NH₂) , 7,4 až 7,9 (5H, m, fenylové protony), 9,36 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Pro C₁₇H₁₇N₆Na0₇S₂.2H₂0 vypočteno: 37,78 % C, 3,92 % H, 15,55 % N; nalezeno: 37,51 % C,

3,73 % H, 15,67 % N.

Příklad 35

Stejným způsobem jako v příkladu 31 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-<2-chloracetamido-4“ -thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-^2-(2-chloracetamido-4*-thiazolyl-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl]-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

IČ spektrum (v^, cm“¹): 1 770, 1 765, 1 670, 1 560, 1 275, 1 050. NMR spektrum (DMSO-άθ, ppm): 3,83 a 3,89 (2 x 3 H, 2 x s, 2 x NOCI^), 4,31 (4H, 2 x C1CH₂) , 4,1 až 4,4 (2H, m, CH₂OC-), 4,80 až 5,10 (1H, m, C^-H), 5,31 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 7,19

Pro C20H19C12NgNaO₃lS₃·4H₂O vypočteno: 29,67 % C, 3,36 % H? 13,84 % N; nalezeno: 29,53 % C, 3,11 % H, 13,83 % N.

Příklad 36

K roztoku ²²¹ mg so^dn^é soU -^-S^^^-chloracetamiťžlo^^h^zz^^-fZ)-²~met^Cox^yiminoacetami^doo-4-£ 2- (--chloracetamiiooC4-h^Cazo^lyl) - (Z) ^-mettoxy^inoace-tiox^et^l]-2^-lxoazz^ti^oin-1-sulfonové kyseliny v 10 ml vody se za chlazení ledem přidá 85 mg sodné soli monnometClOithiokabtamové kyseliny za míchání. Směs se mícCá jednu Codinu za teploty mlítnoosi, pak se přidá 40 mg sodné soli moonomthcčlOtCioktrbamové kyseliny a reakční směs se mícCá další jednu Codinu za teploty míítnooti.

Reakční směs se promyje etCylacetátem t etCerem v uvedeném pořadí. Potom se reakční směs za sníženéCo tlaku zahustí. Kooncentát se vyččstí cCromaZoogrZ1í na koloně Aberlitu XAD-II. Po následující l^Dfiliza-i se zí.s^ká so^dn^á sůl -it-3-12^-(2^-tmino-44^-hiazo^ly^č) ~(Z)-2-metCoxyiminoacetamido1-4- (2-amino~4-tCitzolyč)-(Z)---metCoxyiminotcehoxymetCyl]-2-lxoazztidin-l-suHonové kyseliny.

iC ^spektrum (v^, cm¹): 1 760, 1 670^, 1 540, 1 275 ^a 1 ppm): 3,80 <a 3,86 (2 x 3H, 2 x s, 2 x NOCH₃), 4,1 až 4,4 (2H,

050. ^NMR s^pe^ktrum m, CH90C), 4,8 aZ ² li O (2 x 1H, 2 x s, 2

C^NH) .

(DMSSocdg,

5,05 (1H, x skupina m, C4-H, 5,25 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 6,63 a 6,94

S\/H) , 7,10 (2H, široký single, NH) , 9,22 (1H, d, J = 9 Hz,

A

Pro C16H₁₇N₈NaOgO₃.3H-O vypočteno: 30,09 % C, 3,63 % H, 17,55 % N; nalezeno: 30,18 % C, 3,51 % H, 17,68 % N.

příklad 37

Stejným z^působem ja^ko v ^pří^kladu ³⁰ se vyrobí so^dná sůl cⁱs-3-[2-(2-chloracetam^ido-4-thi-azolyl) -2-metCoxy^inoacetam^ol -⁴- (З-^гепуУасе^охуте^tCy1) ^oxoazet^in^suHono^ kyšeliny (syn isomee).

iC s^pe^ktrum ( v^KBr cm-^-): max (DMSC)-^d ₆, ^ppm): 3,72 (2H, br s,

CICH2), 5,25 (1H, dd, J = 6 Hz,

410, 1 765, 1 670, 1 550, 1 270, 1 050. NMR spektrum ), 3,95 az 4,52 (1H, m, C4-H), 4,30 (2H, s,

CH

J = 9 Hz, C3-H), 7,41 (1H, s, SH).

Ϊ

Příklad 38

Stejným z^působem ja^ko v pokladu 11 se vyro^bí so^dn^á s^ůl cⁱs-3-[2-^(--am^mIno^C4-hCazz^ly^č)---mehCox^yIminotcetam^IOo^{J -4}~ (2-^tCⁱtn^yla-ttox^čmm^thcč)-2-zl(zozz^thi^d0n-l^-tu¹⁰znov^é (^syn i^sommr). (C ^spektru^m (v^z cm^-1): 3 400^, 1 770 , 1 740, 1 670, 1 615, 1 535, 1 270, 1250 a 1 050. NMR spektrum (DMSSod6, ppm): 3,75 (3H, s, NOCH^, 5,20 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C.-H) , 6,71 (1H, s, S₄ ,H), 7,14 (2H, br s, NH2, 9,22 (1H, d, C--NH) .

X

Pro C_lбHз₆N₅NaO₈O₃t-H-O vy^počteno: 34,22 % C, 3,59 % H, 12,⁴⁷ % N; nalezeno: 3⁴,⁴2 % C, 3,32 % H, 12,30 % N.

Příklad 39

Stejným zpteobem jako v pMkladu ³⁰ se vyro^bí so^dn^á s^ůl ci.f^-^-^-cWoracetamHo-⁴-tCiazo^l) ---mehCoxyⁱminoαcetamiOo^] -⁴-^,{^l-mm^thc^čll^Htetrazolčl ⁽~⁵⁾ -1-suioonov^é kyselⁱn^y (syn ^ommr). iC spek^um ^{( v} crn^: ^{3 420}, ^{1 765}, ^{1 660}, ^{1 560} a 1 050. NMR spektrum (DMSSodg, ppm): 3,91 (3H, s, NCH3), 3,94 (3H, s, OCH3, 4,34 (2H, s, C1CH₂), 5,29 (1H, dd, J = 6 Hz, C3-H),

7,48 (1H, s,

9,46 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Příklad 40

Stejným . z^sobem jato v ^i^adu ¹¹ se v.roM sodná sůl cⁱt-³t·^[2-(²-lninni^t-th^haa!O^iyt )^t2-yet^hox^yiyinoacetamⁱdc^O -4- t²tfχoaleeidin-l-su^fi(nnové

KRr —1 tyselto. (s^yn ⁱ^soy^r). IC ^ektrum (Vmax/ cm ): ³ 4°, ¹ 7⁷⁰, ¹ 660^{, 1 61}0 ^{1 535}, ¹ 2⁸0 a · 1 050. NMR spektrum (DMSS-d6, ppm): 3,88 (3H, s, NCI^j , 3,92 (3H, s, OCH₃), · 5,22 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 6,75 (1H, s, SVH), 7,13 (2H, br s, NH2, , 9,31 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH). Д

Pro C3₂H34NgNaOgS3.21/2H₂O·vypočteno: 26,46 % C, 3,52 % H, 23,15 % N; nalezeno: 26,46 * é, 3,59 % H, 22,70 % N.

Příklad 41

Stejným zptoobem jato v 10 se v^yro^bí sodn^á siil ^^-3^-£²- (^2ti^hloaace^aУyido-^4- · tt^^hl^ц^:^o^t1)t(t^m^r(^t^^OoУⁱ^^yn^ⁿoac^(2^lay:^ci^f] -4tyn^ehh^tt^hifye^rtht1²-oxofle^rid^dn-¹-su^finnové ^kyselin^y (s^yn ⁿ^toy^e). iC s^Jktaum (У^ах' cm ³) : ³ 4²0^, 1 76^0, 1 660, 1 550, 1 270, 1 240 a 1 050. NMR speJ^um (DMSS-dg ppm): 2,08 (3H, s, SCH₃), 2,68 až 3,06 (2H, m, CH^S) , 3,89 (3H, s, NOCH₃), 4,32 (2H, s, C1CH₃), 7,42 (1H, s, S^H).

Příklad 42

Stejným zp^cTem jako v příkaadu 11 se vyrobí sodná sůl iⁱt^t3^t[^2t(^2tlyinn^it4tthalo^i1t) t²-yethofy^yminc)flctamino^di4-^ynt^ry^hУh^hoont^ry^hy^-2tfOfzet^rd^dn-l-tu^finnové toselii-n. (s^yn ⁱ^t^oy^e) . IC ^ektr^ (v[1^x» ^cm^¹): 3 400, 1 760, 1 660, 1 605, 1 535, 1 380, 1 245 a 1 050. NMR spektrum (DMSS-dg ppm): 2,08 (3H, s, SC^j , 2,70 až 3,12 (2H, m, C^S) , 3,71 (3H, s, ΜΟ-^),

6,74 (1H, s, SvH), 7,14 (2H, br s, NH₀).

X

Příklad 43

055. NMR spektrum (DMSO-d^, (2H, s, C1CH2): 5,10 (1H, J = 9 Hz, C3-NH).

Stejným způsobem jato v ^Jítoadu 1° se v^yro^bí sodná sůl cⁱt-3-^[22-^(2cchⁱoaace^layidf^t4t ^haaz^y^-n-rehfoxyi^yinflcrtlmiⁱdoⁱ-4-tmrh^hyl220oxflet^e(^idnnl-ttl^fonové k.selto. (s^yn ^оууг). IC ^spe^ktau^y (V ^cm-1): 3 420, 1 760, 1 670, 1 560^, 1 275 a 1 ppm): 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, C4-CH3), 3,98 % 3H, s, NOCl·^), 4,32 dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 7,38 (1H, s, S^. H) , 9,33 (1H, d,

P ř í. o cm ^): ^{3 41}0, · ^{1 76}0, ^{1 6}60, 1 5³5, j. гчэ a j. uou. nmk spexrrum ψηου-α^, d, C4-CH3) , 3,82 (3H, s, NOCC₃), 5,08 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H ,

H, 7,16 (2H, br s, NH2), 9,24 (1H. d, J = 9 Hz, C^NH) .

Stejným zptootom jako v p^k^adu 11 se v^yrf^bí sodná sůl iit^-3t[2t(2-lyinn^it4tthalo^iyy)^t t2-^yethox^yi^yinoaietayⁿdO) -⁴tyer^tht-²-ixoiLle^eidin-¹-su^finnové ^0у5«^¹_^п^п^{у (}syn ⁿ^tomr) . IC ^sprktau^y (V c^m-1): 3 410, · 1 760, 1 660, 1 535, 1 245 a 1 060. NMR ^ektrum (DMSO-d₍ ppm): 1,22 (3H

6,72 (1H, s, S ppíkl a d

500 mg cii. s-3-^-2 ²cchⁱrlcre^layidf^t4tth^lazo^ty-(-n-rt^hfoy^ynmⁿcOlcrtlyido⁰-4- ^(4-

K roztoku tchlfrfrnyl)22-oxflzetidint (syn isomea) ve 12 ml N,N-diyethylOoynayidu se přidá 353 mg komylrxu pfridin-fxid sírový. Směs se nechá stát 18 dnů:za teploty místno^i. K reakiní si^ěs se přidá 150 ml etheru.

Suppennaannní etherová vrstva se odstraní. Ke zbytku se přidá 30 ml vody, 30 ml ethy.

acetátu a 10 ml tttralyrrdfuraou. Sites se protřepe. Organická vrstva se znovu extrahuje 30 ml vody. Vodné vrstvy se sppďí, přidá se k nim 20 ml Dowexu 50W (Ia-forma) a směs míchá 30 minut za teploty místncdSi. Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se zahuiusí za n^ého thato na l^ni, jej^ neprestoup ^{30 O}C.

se sníiese

IonoceOrát se vyčistí chroimaooyaafí na koloně Ambrli-tu XAA-II. Po lyofiUzaci z^ís^ká sodn^á sůl cis-³-^[2-⁽2-c^hldract^raiiⁱo^o4-^-thiazd^čyl)-ⁱ-trl^dxxyⁱrπ^odoactaam^ar^dJd⁴-(⁴-chl^drfenyl)-2-dXdajeerdlo-l-sufdonooé kyseliny (syn isdme) .

IC spektrum (_v , cm¹): 3,73 (3H, s, KCCCh ,, 4,30 (2H, s, CHH₂) . 5;11 (1Η, tí, J = 5 Hz, C₄-H) , 5,32 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C3-H) , 5,75 · (1H, s, S\yH), 9,23 (1H, d, J = 8 Hz, C₃-IH). ' Д

Příklad 46 n^s^om^e^).

5,45 ^Stejným z^působem ^jato v píí^aclu ¹¹ se tddnⁱ sůl cπs-³d_2-⁽2^damiIπo-⁴-th^lalz^dy^y)d2-methoxy^amanoacteгmir0j-4^d(4^dC^dlorftoy^d)-2-dXdaletrrio-l-suldonové kyseliny (syn IC spektrum (V cm - · 2 420, 1 758, 1 660, 1 525, 1 270 a 1 050. UR spektrum +D₂K, ppm): 3,88 (3H, s ЮС^ , 5,11 (1H, s, SyH), 5,33 (1H, d, J = 5 Hz, ^“H) , (1H, d, J = 5 Hz, C3^dH). Д

Pro CззHззIlN₅NaKyS₂.3H2O vypočteno: 33,61 % C, 3,57 % H, 13,07 % I nalezeno: 33,61 % C 3,28 % H, 12,77 % I

Příklad 47

Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-c^d0olacelaiidOd4d -th^aa2O^yyl)d2-me^ldχyyⁱmⁿdoacetam^ird^j] -4- ⁽N,N^drimet^hylkarblmo^oy )-2-dxoalz^srd^ao^-l-su^{f o}onov^é tyseHo' (s^yn ^asdm^e). IC s^trum (V^ax' cm : ^{1 77}0^, 1 ⁶⁶⁰ a ^{1 550}. N^MR s^torum (DlSO-dd^ a 3,0 (2 x 3H, 2 x s, N(IHз)₂), 3,86 (3H, s, IJC^), 4,2 (2H, s, C1CH₂), 5,0 = 6 Hz, C4-H) , 5,53 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, ppm): 2,8 (1H, d, J

Píkl ad 48

Stejným zpsobem jato v p^^du ¹¹ se v^yrobí tddnⁱ sůl · cis^-3-£2^d(2^dlm^mπo^o4⁴t^rlalz^dyy)d2dmethoxyiminoacetn^mdo^o-⁴~ (^N,Nd^rimet^hyl0lrbamo^dУ)d2ddxoalz^trdio-l-su^fdonoo^é IcyseMo'

KRr — 1 (s^yn ^Π^som^t). ^iC setrům (V cm ¹): ^{3 35}0^{, 1 780} a ¹ 660. N^MR s^pektržm ^(DMSO-d^{c, pp}m) :

x s;.N(CH₃)₂), 3,83 (3H, s, IKC^), 4,93 (1H, d, J = 6 Hz, C4-H) , Hz, J = 9 Hz, ^-H), 6,6 (1H, s, SkH), 8,96 (1H, d, J = 9 Hz, Cз-^NH) .

χ 3

2,8

5,3 a 3,0 (2 x (1H, dd, J

3H, = 6

K roztoku kyseliny ve 2,8 ml

Směs se míchá 2 dny za teploty pyriiio-dxai sírový.

278 mg meehhltsteru cas-3^dbeozyloxykarbdxamldr)d2-exxdaeerdiOd4-karioxylové N,NddίmerhylOeimamΐru se přidá 320 mg komplexu pyridlnt-oxid sírový.

dalších 120 mg komplexu mís^os!. K reakční sméěi se přidá

Směs se míchá další jeden vitá traitnioa se odillt.ržjs a Roztok se nechá m^i^í vody a etheru. Výsledná práškose rozpuusí v 5 ml vody.

den. K reakční směěi se přidá 50 ml promyje etherem. Práškooótý produkt

Dowexu 50W (IIaformca . Lyčoilizát e^entu se rozpuusí v malém projít kolonou vyčisti se chromiaodУaaií na koloně Ambrlitu XAA--I.

takto vyčašěěného produktu poskytuje sodnou sůl cas-3-benzydoxykarboxamlrd-4^cm~Ь: 3 300 d, J = 5 Hz, I₄-H),

LyOH-zát _ _ _ _ _

-mithl)d^χУtrbinyn^yd-doxdze^zed^rnⁿl^dsu^f0enov^{é ky}sel^ao^y. .C spektrum a 1 750. IIR spektrum (DMSO-d₆, ppm): 3,56 (3H, s, CH3), 4,43 (1H,

7,36 (5H, s, fenylové protony), 8,13 (1H, · d, J = 9 Hz, D) .

Pro C₁₃H₁₃N₂NaOgS.H₂O vypočteno: 39,19 % C, 3,79 % H, 7,03 % N; nalezeno: 39,04 % C, 3,99 % H, 7,26 % N.

Příklad 50

К roztoku 190 mg monohydrátu sodné soli cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methoxykarbonyJ.-2--oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny v 10 ml vody se přidá 190 mg 10% paladia na uhlí. Pak se зл/, katalyticky redukuje jednu hodinu za teploty místnosti a za normálního tlaku. Reakční směs se nechá projít vrstvou celitu, aby se odfiltroval katalyzátor. Filtrát se lyofilizuje. Vyrobí ;·:ο sodná sůl cis-3-amino-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IC spektrum ^ÍVmax' cro¹)* ³ 450, 1 770, 1 740 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,7 až 3,5 (2H, široký singlet, NH₂), 3,67 (3H, s, CH₃), 4,33 (2H, s, a C^-H).

Pro C₅H_?N₂NaO₆S.1 1/2 HgO vypočteno: 21,98 % C, 3,68 % H, 10,35 % N; nalezeno: 22,10 % C,

3,69 % H, 10,48 % N.

Příklad 51

Stejným způsobem jako v příkladu 30 se vyrobí sodná sůl cis-3-(2-thienylacetamido)-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum cm ^): 3 350,

770, 1 680, 1 540, 1 440, 1 260 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,53 (3H, s, CH₃), 3,68 (2H> s, CH₂), 4,43 (1H, d, J = 6 Hz, Сд-Н), 5,26 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H),

8,85 (1H, dublet, J = 9 Hz, NH).

Příklad 52

К roztoku 380 mg methylesteru cis-3-(lH-tetrazol-l-ylacetamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml N,N-dimethylacetamidu se přidá 807 mg komplexu pyridin-oxid sírový. Směs se míchá 4 hodiny při 70 °C. Potom se přidá 50 ml etheru. Etherová vrstva se dekantuje. Ke zbytku se opět přidá 50 ml etheru. Podobný postup se zopakuje ještě dvakrát. Nerozpuštěný materiál se rozpustí v 5 ml vody. Vodný roztok se nechá projít kolonou naplněnou 40 ml Amberlitu IR-120 (SOgNa-forma) a pak se vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II. žádané frakce se lyofilizují. Následuje vyčištění na koloně Sephadexu LH-20. Eluát z chromatografie se opět lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3-(lH-tetrazol-l-ylacetamido)-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

iC spektrum (V^/ cm'¹): 3 400, 1 770, 1 700, 1 630, 1 550, 1 440, 1 280, 1 260,

180, 1 100 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,68 (3H, s, CH₃), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,26 (2H, s, CH₂), 5,29 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cg-H) , 9,30 (1H, s, Ν = Ν_χ ),

9,31 (1H, d, J = 9 Hz, NH) . | N—

N=C^Z H

Pro C₈H₉NgNaO_?S.1 1/2 HgO vypočteno: 26,01 % C, 3,28 % H, 22,76 % N; nalezeno:

25,89 % C, 3,25 % H, 22,72 % N.

Příklad 53

Stejným způsobem jako v příkladu 52 se vyrobí sodná sůl cis-3-(1-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-охо-l,8-nafthylidin-3-yl-karbonylamino)-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny s tím, že reakční doba je zkráce na na jednu hodinu.

IC spektrum (V cm¹); 3 450, 1 770, 1 660, 1 615, 1 540, 1 500, 1 450, 1 370,

260, 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz, CHgCHp, 2,63 (3H, s, ), 3,66 (3H, s, COOCH₃), 4,57 (1H, d, J = 6 Hz, C₄“H), 4,58 (2H, kvartet, J =

CH₃

= Ί Hz, CH₂CH₃), 5,68 (1H, dd, J

В

= 6 Hz, J =

O

Hz, C3-H), 7,49 a ), 10,45 (1H, - d, J

8,58 (2 x 1H, 2 x d, = 9 Hz, NH) .

CH₃

Et

Pro C_1?H₁₇N₄Na0₈S.H₂0 vypočteno: 42,68 % C, 4,00 % Ή, 11,71 4,28 % H, 11,57 % N.

% N; nalezeno: 42,62 % C,

Příklad 54

K roztoku 409 mg meehhlestecu cis-3-(2-chloaacetyloxy-2ieenyaaceaгeido)-2-lxoalztidin-4-kacboxylové kyseliny ve 2 ml N,N“dieetPylacetaeidu st přidá 549 mg komplexu pyridin-oxid sírový. ^R^<^!k^k^i^:^í sm^ss se mícM jednu todinu ^při ⁷⁰ °C. PaJk st ^o ctatóní sm^msi přid^á 50 ml ethery pokračuje se v míchání a nakonec se etherová vrstva dekaanuje. Tento postup st dvakrát zopakuje. Přidáním 15 ml 1M vodného roztoku PydroggeuUPičitanu sodného k zbylým nerozpustným l^kkám st tyto látky cozpuusí. Roztok se míchá jednu hodinu při teplotě místno^i. Potom st nechá reakční roztok proiít kolonou naplněnou 40 ml Ambrtitu IR-120 (Na!S₃-forma). Žádané frakce st dvakkčát přetčstí cPromeaolraaií na koloně Amerlitu XAD-I a pak st dále čistí choomatograf ií na koloně SepPadexu LH-20. Takao vyčištěný produka st ^НИг^е. Vyrobí st sodná sůl cis-3- ^-hydroxy^ieenyacceaamido) -4-meaPoxχУоl0eoyl·--2Ol:xoleaidin-i-suilonové kyseliny

KBr — 1 jako směs diltterelisoeerů. IC spektrum <V_max' cm : 3 400, 1 770, 1 680, 1 520, 1 445, 1 380, 1 260, 1 100 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,44 a 3,56 (3H, 2 x s, COOCH3), 4,43 a 4,44 (1H, 2 x d,-J = 6 Hz, C4-H), 4,98 a 5,01 (1H, 2 x s, ienyl-CH, 5,31 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C3-H, 7,32 (5H, s, itnylové protony), 8,00 a 8,33 (1H, 2 x d, NH).

Pro C13H1₃N₂NaOgS.l/2H₂O vypočteno: 40,11 % C, 3,62 % H, 7,02 % N; nalezeno: 39,93 % C,

3,94 % H, 7,19 % N.

Příklad 55

K roztoku 109 mg eetPpletttrf cit-3-(D-2-sfilo22--entylcteaamidl)-2-oxoazeaidin-4-Уareoxto lové kyseliny ve formě sodné soU v 1,5 ml N^-dimethyioorramidu st za chlazení a míchání přidá 1,2 ml komplexu oxid sírový-N,N-diethhyilormleid (1,2M). Po přidání st reakční směs nech^á stá 24 todiny ^při te^p]ot^{ě 5} °C. ^K otatoní si^ěi st přid^{á 0,5} ml pyridinu. ^Smés st ^pa^k 5 minut míchá. Potom st přidá 30 ml etheru. Etherová vrstva se odstraní a ke tmesi st opět přidá 30 ml etheru a opět st etherová vrstva odssraní. Zbylý nerozpuštěný maateiál st rozpuutí ve 2 ml 1M vodného roztoku PydroggtuUPičitlnu sodného. Roztok st nechá proiít kolonou Amerlitu IR-120 ( (NiS03-^Foo^^) . Potom st vyččstí chromelolgalií na koloně Ambrlitu XAO--I a Sephadexu LH-20. Po ^ΠΙ^ζιοι se získá disodná sůl cis-3-(D-2-suioo2-efnnylaceteIiilo-4 4-mePhoxyklreliyl·-ltsull-2-ooxllzetidinf jako směs diasaereomerů.

IC ^spektru^m (Vax' ^cm-1)^{: 3} 450^, 1 770^, 1 680^, 1 535^, 1 440^, 1 290^, 1 250^, 1 100 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,42 a 3,66 (3H, 2 x s, 0303!^), 4,39 a 4,42 (1H, 2 x d, J = 6 Hz, C4-H), 4,50 a 4,54 (1H, 2 x s, ienyl-CH), ⁵,2 až 5,5 (1H, m, Cj-H), 7,1 až 7,6 (5H, m, ienylové protony), 8,87 a 8,96 (1H, 2 x d, J = 9 Hz, NH). ’

Pro C13H1₂N₂N)₂-_1oS2.4 1/2H₂O vypočteno: 28,52 % C, 3,87 % H, 5,12 % N; nalezeno: 28,64 % C, 3,61 % H, 5,00 % N.

Příklad 56

Stejným způsobem jako v příkaadu 53 st vyrobí sodná sůl cit-3-(2-etnzyloxykarbollnt-2o -fenyllLCttlmido)o4oeethPlχtоlbenyit02OlxozlZedinnl-tullonové kyseliny jako - směs ^^аег^isomerů.

IC speet) u·· (. K^/ c^j1): J 400^, 1 780^, 1 750^, 1 535, 1 450, 1 260 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-fdg, ppm) : 2,0 2 _a ..,4 2 (3h, 2 x s, HOOOHh) , 4,36 a 4,4 5 (1H, 2 x d, J = 6 . Hz, c₄-H), 4,86 a 4,89 (lli, 2 >· :·, fenyl-CH), 5,12 a 5,15 (2H, 2 x s. fenyl-C^), 5,1 až 5,4 (1H, m, C3-H), 7,34 (10 H, s, 2 x feivl-vá skupina), 9,11 (1H, d, J = 9 Hz, NH).

Pro C21I!])^2NaC9S.b₂O vyp-čtli-: 48,84 % C, 4,10 % H, 5,42 % N; nalezeno: 48,60 % C,

4,25 % H, 5,6 3 ? N.

Příklad 57

Κ 6 Cl 80% ethano^ se přidá 106 mg sodné soU cis-3-(2-beizyl-iylarborlir-2-feiylacetamídc--4-meeth-irlrbbnyir22--χ-l_eticlČIil-sullonové kseH-ny, 106 mg 5% pal-adia na uhlí a 16,8 mg hydroggeihličitaiu sodného. Oměs se iiteizÍLViě míchá ve vodíkové atmosféře za teploty cístnoosi a za atíooiérickéh- tlaku po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se zfiltruje- Filtrát se za sníženého tHu zahnusí. Koniclirát se vyčistí clrumto-gaafí na koloně Aníerlitu Po lyopíIízicí se získá disodiá sůl cii-3-(2-karboxyr2-fliyllcettíido)-4-íelhh-χУktbblyl-l- .·-suLfo-2-oxoazetidiiu jako směs diasl^e^i^ť^^oio^íerú.

IC (?/ΒχΖ ^cm-1)^: 3 420^, 1 770^, 1 670^, 1 620, 1 530, 1 380, 1 290, 1 250 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,45 a 3,46 (3H, 2 x s, HOOOHHj, 4,40 a 4,48 ‘ (1H, 2 x d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,1 až 5,4 (1H, m, ---), 5,59 a 5,62 (1H, 2 x s, fenyl-CH), 7,23 5H, s, fenyL^ové pr-t-iy), 8,83 (1H, d, J = 9 Hz, NH) .

Pro C1₄H12N2Na2OgO.3 1/2 HjO vypočteno: 34,08 % C, 3,88 % H, 5,68 % N; nalezeno:

34,40 % C, 4,13 % H, 5,97 % N.

Příklad 58

K roztoku 360 mg íeehhresteru cΐs-3-kyarlíethylkarb-xamidfo220-x-lzltdin-4-ktrboxylové ·v ·-·· ! kyseliny ve 3 ml N,N-diíethrlOrrmlíidu se přidá 480 mg komplexu pyridin-oxid sírový. Oměs se míchá. Potom se nechá směs stát 6 dnů za teploty cístncosi. K •hIčíI smísi se přidá 20 ml etheru. Pak se směs opět míchá. Etherová vrstva se děkanuje. Ke zbytku se opět přidá 10 ml etheru, směs se opět míchá a ether se opět odstraní. · Zbblý olejovitý produkt se r-zpusSÍ v 10 ml vody. K vodnému roztoku se přidá 10 ml Dowexu 50W (N^-foarm^^ . Oměs se míchá 30 minut za teploty ίδΐηο^ί. Pryskyřice se dfiltruje. Filtrát se promyje čtyřmi dávkami po 10 ml vody. Filtrát a promývací vody se spcj a LroliLizují. Takto lroiilicvlaiý produkt se rozpuusí v malém спп^^! vody a vyčisti se chroiα^ο^βΙ^ na kol o ně Anmerlitu XAA-II, pak na koloně Sephadexu LH-20 a nakonec se eluát LrlfilZzu)l. Vyrobí se tak sodná sůl cis-31raarmlthylkarbc>xlíido-4-íelho-χrlabb-yl--2--χ-letedfnil-iul0inové kyseliny.

IC spektrum (V cm^_1): 2 250, 1 780, 1 740, 1 675, 1 570, 1 048. NMR spektrum (DMSO-dg ppm): 3,64 (2H, s, CH2), 3,67 (3H, s, CH3), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, C4-H), 5,27 (1H, J = 6 Hz, J = 9 Hz, dd, C₃-H), 9,12 (1H, d, J = 9 Hz, NH).

Příklad 59

K roztoku 341 m^g p-nitKDbenz^^·^^ cⁱs-³-^L2-^(--lh^-olcce^aaí^Id--4-t^líaz-lyl)^2-mmlt^loiy^Ií^Inotcltt^mId⁰] -2--x-azzli^fin-⁴-кlrb-x^ylov^é tyseli^ ve ³ ml se ^přičlá

8 mg Ι^^ικώ pyridin-oxid sírový. Směs se míchá 63 hodiny za teploty Ke smísi se přidá další dávka 103 mg komplexu pyridín-oxid sírový. Reakční směs se míchá dalších 38 hodin. K smis i se přidá 45 d. etheru. Etherová vrstva se fekaaiujl· Tento postup se dvakrát opakuje. Zbylá sirupovitá látka se suspenduje ve 45 ml vody. K suspenzi se přidá 20 í. Dowexu (Na-forma). Směs se míchá 1,5 hodiny za teploty císsncosi. Pryskyřice se -dfiltru)e. Filtrát se zahuusí za sníženého tlaku. Konieeirát se vyčistí chr-míto-gaafí na k-l-)ně Aníerlitu XAA-II. NNsielldjící se získá bezbagvý prášek. Prášek se rozpussí v 16 ml vody. K roztoku se přidám mg sodné sod moclnoíthhrdith-okarbímové kyseliny za chlazení ledem a za míchání. Směs se míchá další hodinu za teploty ίε^ο^!. Potom se přidá další dávka 68 mg sodné soU monomethyldithiokarbamové kyseliny. Reakční směs se míchá další hodinu. Potom se reakční směs promyje lthylkcltálea. Vodná vrstva se vyčistí na koloně AmbrHU XAD-II. Po l^yofilizaci se zís^ká so^ sůl cit-³-_²-(²-laino-4-t^hiai.oly⁾)-2-mehⁱoxyia⁰nolCltlaido]-4-(4-nirirbenzyioxykkrrioy1)-2-ixoakelidio-l-sulionové kyseliny (syn isomee).

IČ s^pektrum cm¹): 1 770, 1 7⁵0, 1 ⁶70, (DMSO-d₆, ppm: 3,81 (3H, s, NOCH3), 4,60 (1H, d, J ' J = 14 Hz, OCHnDr), 5,44 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz (2H, br s, NH2), 7,73 (2H, d, J = 9 Hz, Dr-protocy), 9/48 -(1H, d, J = 9 Hz, C3-NH).

6Ж 1 280 ^k 1 050^, NMR s^pektru^m

Hz, C4-H)

Cq-H), 6,60

5,26 (2H, AB kvartet, (1H, s,

O_VH) , 7,13

X

8,17 (2H, d, J = 9 Hz, Dr-protony),

Pro C3₇H3₅N₆NkO3_QO₂.2H₂O vypočteno: 34,82 % C, 3,27 % H, 14,33 % N; nalezeno: 34,74 % C, 3,26 % H, 14,28 % N.

Příklad 60

Ve si^ěi 10 ml tetrkhydrofuranu a 10 ml vody se rozpuusí 155 mg sodné sooi cis-3-72(2-km^anOi4-t^hikiilyl)-^a-eth⁰oyy^am⁰ooace^aaaid^o] ^-4-M-nitroleozy loxy^y a^my!)-2--ooiae^ildirol-suioonové kyseliny (syn i^s^om^e). K roztoku se přidá 145 mg 10% paladia na uhhí. Oměs se katalyticky redukuje za teploty místnc^si, za normálního tlaku a za míchání. Po třech hodinách se k reakční siměi přidá 10 ml vodného roztoku 25 mg hydrogeenuhičitanu sodného. Kaaalyzátor se oodiltruje. Filtrát se promyje lthylacltálea a zabussí za sníženého tlaku. KonceiOrát se vyčistí chroma·looealií na koloně Amrrlitu XAD-II. Eluát se lyifilizsjl. Vyrobí se disodná sul cis-3-(2- (2^-kmnni-4-hikZolyl)22-aethiX^yiaiooiacltkiaod-44kkabrxy-l--sSio-2-oxoalzeidios (syn isomer). dC spektr im cm “ b* 1 760, 1 660, 1 605, 1 270 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg ppm) s 3,82 (3H/ 8/ NOO^ / 4,17 (1H, d, J - 6 Hz, C4-H) , 5,12 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz,

CyHb 7/10 (1H/

7,13 (2H, br s, NHJ, 8,62 (1H, d, C₃-NH)

Pro £10^^^20^2^ 3 1/2 H₂O vypočteno: 24,00 % C, 3,22 % H, 14,00 % N; nalezeno: 24,00 % C, 3,14 8 H, 13,86 8 N.

Příklad 61

V 7 ml Ν,Ν-dialthyliramaaids se rozpuutí 462 mg aalhhllstlru cit-3-[2-(2-chliracltaaidi·-⁴-th^aziol^y-)-^a-mhthox^kkar⁰nyylme^hhyⁱ _Oyyim^cikace·^laai^do] -2^-iXiazi!li^dio-⁴-klr^riX^ylové k^yselic^y (syn . Za οΙγΙ^Ι!⁰ oa ^-78 °C se při^dá roz^ tomplexu oxi^d t^íaový-N,N^-diaethylⁱoaaamid (3 mm^o) . Oměs se mícM 18 ^hodin ^při ⁴ °C. ^potom se ^při^{dá p}yai^dic (3 mnml) a směs se míchá další hodinu. Po přidání 100 ml etheru i^ykr^yj;SaluSí nerozpustné sloučeniny. Matečná kapalina se odstraní a krystaly se promyjí dvěma 30ml dávkami etheru. Krystaly se rozpustí v 10 ml vody. K roztoku se přidá 23 ml Dowexu 50W (Na-iorma) a směs se míchá za teploty místooiti 2 hodiny. Pryskyřice se oddiltruji. K iiiráátu se přidá 300 ml vody. Výsledná suspenze se jako taková chriaaaooeafuji na koloně Anmerlitu XAD-II. Kolona se promyje 350 ml vody, iluci se provádí 158 ethkoilea. Eluát (200 ml) se zahnusí za sníženého Háku a zbytek se lyifilizsjl. Získá se 420 mg bezbarvého prášku. Tento práškooitý produkt se rlchriaaaooeafuje na koloně Amrrlitu XAD-II. Kolona se promyje 1 ltriem vody a eluuje se 100 ml 158 et^hanolu. Eluát se ^za ^í^rého tlato zahuusí. Lyi^Iízicí se z^ís^{ká b}izbarvý pr^áše^k sodn^é soJ-i cis^-3-(2-(2-chlor^kcet<^kadd-4-thhalziy j)-2-aethoxy^kkr^bonylaet^hy^l.oxyiainokCltaai^do] ^-4^-aethoiχ^yak^rron^y--2-oxxilz^ltdio-ltsuiionoié k^í^ť^li^oy (syn itoml) .

^IČ speJctrum (V cm¹): ^{1 790} a^{ž 1} 7³0 ¹ 6⁸0, ^{1 550} a ^{1 05}5. ^NMR speHum (^DMSO-d,r, max o ppm): 3,6 (3H, s, COO-H₃), 3,7 (3H, s, COOOC₃) , 4,4'' (2H, s, ClCHp , 4,5 (1H, d, J = 6 Hz _t C4-H), 4,68 (2H, s, NOCH₂), 5,45 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 7,3 (1H, s, O.H),

9^,37 (1H d^, J = 9 HZ),C₃-NH). J

Pro C15H₁5ClN5NkO₁₁O2.2 1/2Η.,0 vypočteno: 29,58 % C, 3,31 8 H, 11,50 % N; nalezino:

29,49 % C, 3,30 % H, 11,56 % N.

Příklad 62

Stejný způsoběm jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cis-3-£2-(2-émino-4-thiazolyl) ^-metbox^a^onylmethylox^m^oacetcm^⁰] -4^-m^^e^l^cjxy^ykabbn^^]^-;^--ooo^aZť^'^:Li^dr^-^-l-£^ul.o^nc^vé

KRr -i kyseliny (syn ^ome^ . IČ spektrum (V*_ax, cm ^X) : 3 ³00, 1 790 až 1 7³°, 1 670, 1 610, 1 530 a 1 055. NMR spektrum (DMSSHdg, ppm): 3,60 (3H, s, COOCH3), 3,69 (3#, s, СООСН^·, 4,49 (1H, d, J = 6 Hz, H4-H) , 4,64 (2H, ' s, N00^) , 5,41 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Η_β-Η) , 6,64 (1H, S, S^z Η), 7,18 (2H, bb s, N^), 9,29 (1H, d, J = 9 Hz, Hj-NH).

Pro C₁₃H₁4N5NaO₁₀S2.2H2O vypočteno: 29,83 % Н, 3,47 % H, 1Э,38 % N; nalezeno: 30,14 % Н,

3,52 % H, 13,48 % N.

Příklad 63

Ve 20 ml suchého Ν,Ν-dimethylXbrmamidu se rozpustí 1,35 g cis-3-)j2- (2chlobacrtaoidx-4-tMazolylH- (p-nⁱtro^benz^ylox^ykab^bxn^ylmet^hylχyyⁱminx⁾acetami^d<^χ -4-met^hox^ykab^bonⁿl-²-oooaze ^clinu (syn homee) . Za chlazení na ~⁷8 °C se př^idá rozi^ žmplexu ooi^d síbový-^N^^ethyl formamid (4,11 ml; 1,69S).

Směs se míchá 72 hodiny při teplotě 4 °Н. Potom se přidá 0,57 ml pyridinu a směs·se míchá další hodinu. Po přidání 500 ml etheru se směs nechá stát přes noc v ledničce. Horní etherová vrsva se odstraní. Zbytek se promyje dvěma dávkami po 50 ml etheru.

Přidá se 50 ml vody. Sirupovitá nerozpustná frakce se částečně bxzpustí za vzniku gumooitého produktu. K tomuto ·produktu se přidá 50 rtl. Dowexu 50W (Naaforma) . Směs se míchá 2 hodiny za teploty místno^i. Pryskyřice se odfiltruje.

Matečná suspenze (asi 200 ml) se chromaatogafuje na koloně Amberitu XAD-II. Kolona se promyje jedním Hrrem vody a eluuje se 200 ml 30% ethanolu. Eluát se za sníženého tlaku zahltí a koncentrát se lyofilizs)r. Vyrobí se sodná sůl zol^yl)-2- (p-nitbobrnzylox^ykabboo^yl·oethylxoyioino)-acetaoidX] -4-oethxx^ykarrbxol-2-xxoxzzeidio-¹-ss^l.^o^I^nié kysežny (s^yn :1.5oooг) . ^IČ spektrum (V^ax, cm ³)·: ^{3 2}50^{, 1 790} až ^{1 730, 1} · ⁶⁷0^, 1 520 a 1 050. NMR spektrum (DMSScd^, ppm): 3,61 (3H, s, HOOOCh.) , 4,36 (2H, s, C1CH2),

4,53 (1H, d, J = 6 Hz, H₄-H), 4,82 (2H, s, NOCH₂), 5,37 (2H, s, COOCH₂), 5,48 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, H₃-H), 7,36 (1H, s, SyH), 9,49 (1H, d, J = 9 Hz, Hj-NH) , 12,95 (1H, singlet a široký sin^leř, H1CH₂HONH). Д

Pro Н2₁HrgC1N6aaO₁₃S₂.3H2O vypočteno: 35,22 % Н, 3,38 % H, 11,74 % a;narezrox: 34,86 % Н

3,22 % H, 1:1,48 % N. -

Příklad 64 cis-³“ [2-(2-aninoa44thiazoCyl)Stejný způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl

-2- (p-nitrcb^rnz^ylxoykarbon^ylτnerh^hloo^oiminn)acc^eaa^odo^C“⁴amothoxykar^ab>no^o-^l-oxoacet^rd^fn^ola -suioonové kyselý (syn úomjrb ^IČ spežrim (V^ax'

680, ^H ₄ ^-h>

6,66 cm Ь .· 3 450^, 3 330^, 1 790 ^až 1 730^,

610, 1 050. NMR spektrum (DMSSHd^, ppm): 3,6 (3H, s, ΗΟΟ^:^) , 4,5 (1H, d, J = 6 Hz, , 4;77 (2H, s, NOC^), 5,35 (2H, s, HOOOHh) , 5,43 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Н3-Н), (1H, s, S\//H) , 7,2 (2H, br s, NHJ, 9,39 (1H, d, J = 9 Hz, H,-NH).

X

3,22

Příklad 65

Ve směsi 25 ml vody a 25 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 500 mg sodné soli cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxykrbonylmethyloxyimino)acetamidoj-4-methoxykarbony1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

К roztoku se přidá 500 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku. Přidá se 25 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (66 mg). Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se promyje 30 ml ethylacetátu a za sníženého -tlaku se zahustí na 10 ml. Koncentrát se zchromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II, eluce vodou. Prvních 130 ml frakce se odstraní.

-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IC spektrum (ý^# cm 3 350, 1 780, 1 750, 1 670, 1 600 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,58 (3H, s, COOCH₃), 4,27 (2H, s, NOCH₂), 4,5 (1H, d, J = 6 Hz, C^-H),

5,37 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 6,72 (1H, s, Sy H) , 7,11 (2H, br s, NH_?), 11,3 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH). Д

Pro C₁₂H₁₁N₅NaO_1QS₂.2 1/2H₂O vypočteno: 26,67 % C_f 2,98 % H, 12,96 % N; nalezeno:

26,63 % C, 3,02 % H, 12,93 % N.

Příklad 66

Ve směsi 20 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 950 mg sodné soli cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny vyrobené v příkladu 49. К roztoku se přidá 950 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti v atmosféře vodíku.

Pak se katalyzátor odfiltruje a promyje směsí vody s tetrahydrofuranem v poměru 1:1 (40 ml). Filtrát se spojí s promytou kapalinou. Za chlazení ledem a za míchání se к němu přidá 504 mg hydrogenuhličitanu sodného a 1,55 g hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) - (Z) -2-[l -methyl-1-(p-nitrpbenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminoj acetylchloridu. Směs se míchá 40 minut za chlazení ledem.

Potom se za sníženého tlaku zahustí. Odparek se chromatografuje;na koloně Amberlitu XÁD-II. Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-’-2-] 1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino-acetamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) jako bezbarvý prášek.

IC spektrum (y^, ^cm”¹⁾* ^{1 775}' ^{1 740}' ^{1 680}' ^{1 550}' ^{1 525/ 1 280 a 1 055}· ^NMR spektrum (DMSO-dg, ppm); 1,50 (6H, s, 2 x CH₃), 3,62 (3H, s, COOCH₃), 4,33 (2H, s, C1CH£),

4,51 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,31 (2H, s, COOCH₂), 5,52 (1H, dd, J = 6 Hz, J - 9 Hz, C₃~H),

7,25 (1H, s, SyH), 7,62 a 8,07 (2 x 2H, 2 x d, aromatické protony.

Pro C₂₃H₂₂ClN₆NaO₁₃S₂.3H₂O vypočteno: 36,01 % C, 3,68 % H, 10,96 % N; nalezeno: 36,09 % C, 3,36 % H, 11,06 % N.

Příklad 67

Ve 30 ml vody se rozpustí 1,158 g sodné soli cis-3-£ž-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-^ 1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethoxyimino acetamido -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

К tomuto . roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá 241 mg sodné боН mcmombthyl-diУhikarrbbmnvé kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty míítncott. Potom aepřidá 241 mg sodné soU monnnbthУdieУOo^karaamové kyseliny. Směs se míchá další jednu hodinu.

Reakční směs se pak promyje etherem a zabussí se· za.sníženého taaku. KoncceCrát se chrnmbboorafujr na koloně Ambrl-tu XAD-II. Eluát se liofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3- ^[2- (²-aa^Иlc^ol⁴;^eyc^aol·^ll) ^-2- ^[l-mbeh^ylll-(^p-n^trir^renz^llox^lkbr^rnn^nl)et^yylnx^libin(^ acetamido. -4-mer^yyo^ylka]rrn^yll--2-ooozeZedin-l-tsfionl)vé ky^E^l^i^cy (syn isomer) jako bezbarvý prášek.

IČ spektrum (V ^^^, cm ¹⁾ : 1 trum (DSSO-dg ppm): 1,48 (63, s, C₄-H), 5,33 (23, s, COOCH2), 5,47

775, 1 740, 1 680, 1 615, 1 520, 1 280 a 1 055. NMR spek2 x Cí^_^) , 3,63 (3H, s, (13, dd, J = 6 Hz, J =

СООСН₃3> 4,50 (1H, d, 9 Hz, H₃-H), 6,59 (13

J = 6 Hh,

7,24 (23, br s, NH₂), 7,65 a 8,14 (2 x 23, 2 x d, brnmabické protony), 9,18 (13, d, J = = 9 Hz, C3-NH).

Pro ^C21321N6NaO12S_2-S

36,99 % H, 3,87 % 3, 12,34

1/23₂O vypočteno: % N.

37,01 % H, 3,84 % 3,

12,33 % N; nalezeno:

P ř í klad 68

Ve smměi 25 ml vody a ²⁵ ml ^trtra^ylirofsrbnu se r^pnusí 500 ml sodn^é to^li cis-³-£²-(2-aminci---tУaazlyl)-2- £1-bee^yhl-l- (p-ciroobocc 'l·oxy.kar^bonyl)ee^ylll>xyiminc⁾ -acetarnid<° -4-merhonylkbbrnyCl---noizeteddncl-sslionové ly- jácy tsyn У^тег).

К roztoku se přidá 500 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku za teploty bístnc)lti..Přidá se 25 ml vodného roztoku hydrogernSУičitbns sodného (62 mm). Kaaallzátor se iddiltrsjr. Filtrát se promyje ethylnc-tátem a za sníženého tlaku se zal-husí.

Odparek se cУromabonrafujr na koloně AMerlku XAD-II. Eluát se llO:il.ž^s;^r. Vyrobí se disodn^á s^l cit-3-£2~(2-ám^bncl4-te^yalzly^l-^-2-(i-Jmr^eyi-^l-karbox^lr^eУlloxy^bbino)bcreami^{d0 -}

-4-mbrhynylkbbrnyClI--ooozet^bdincl-ssilonové kyseliny (syn isoM^rr.

tbum d, J

IČ spektrum (^V cm^-1 (DSSS-cd₆, ppm): . 1,36 (33 - 6 Hz, H4-3), 6,60 (13, ): 1 775^, 1 740^, 1 660, 1 630, 1 580^, , s, Ο₃), 1,45 (33, s, HH,j, . 3,61 s,

Sv3), 7,13 (23, br s,

A

NH₂) .

(s,

280 a 1 055. NMR spekHOCC^) , 4,53 (13,

3,68

Pro H₁₄3₁₅N5Na₂O₁(₎S₂.43₂O vypočteno: 28,24 % H, 3,89 % H, 11,76 % N; nalezeno: 28,26 % H, % 3, 11,62 % N.

Příklad 69

Ve 4 ml studené vody se rnzpuutí 85 mg disodné srni cis-3-[2-(2-lminoi44I^yУalzlll)-2-(1-^mert^yl-lkbarboxyrt^yyioyy^bm^coo) areaamidⁿ] ^I4-me^rhУo^ylkbbro^yl-^-2-ooolet^ed^dn^cl-tsⁱⁱonl>vé k^yselicy (syn i^tomr) .

Roztok se chrnmbbonrafuje na koloně Dowexu 50W (3-forma) (10 ml) , eluce vodou. Frakce, které abssnbrSÍ v UV ohlassi se s^c^Ójí a za sníženého tlaku se zadusí. Konccenrát se Hhromaengraisjr na koloně Sep^yadexu L3-20. Eluát se liofilizuje. V^yrobí se cis-3-22²(-amino-4-tУ^dlzol^yl)-2²(1^2mere^yl²l-karbox^lre^yllox^ydmⁱno)acr^ebm^ddo⁰-4-be^ryyn^χlkabln^yCl2²Oooazat^ed^dn^cl -suHonová kyselina (syn isomer) jako bezbarvý prášek.

^IČ spek^um (v*_axr (DMSSOd^, ppm): 1,50 (63 5,45 (13, dd, J = 6 3z, ^cb”¹): 1 775^, 1 730^, 1 670^, 1 630^, 1 280 a 1 050. NMR spektnm , s, 2 x H^₃), 3,63 (33, s, COOCHj), 4,53 (13, d, J = 6 Hz, ^-3), J = 9 Hz, ^-3) , 6,87 (13, s, S^3), 9,29 (13, d, J = 9 Hz, H₃-N3)

Pro C

4,11 % H, :

:14^j7N₅O1₀S2-2.3H2O vypočteno; 32,28 % C,_ 4,18 % H, 13,45 % N; nalezeno: 32,38 % C, 13,20 % N.

-í 70

Ve 3 ml N^,N--^íielt^lyfoormaei^du se rozpučí ⁵⁵⁰ m^g cls^-3-^j2-(2-У^lllnrayetamidío4--h^latzl^yк)^-2^-£¹²ee^eh^lk2k.-^-p²ni^oro^liik^ylok^kaabbni^yl) e^y^yyim^ ^j)yee-<mⁱínj -⁴-ietl(lx^yka-bonⁿk-2-oxnazeeiíinu (syn isniel). Zv cII-zuíí na -78 °C se přidá 1,6 ml roztoku komplexu oxid sí^ový²N,N^-íielt^lyfOrrmaii^{í (1,}69M). ^Směs se mích^{n 24 h}odin^{к p}ři teplot 3 a^ž 5 °C.

Potom se přiíá 0,22 ml pyridinu. Přidáním 75 ml etheru se vyloučí sirupovitý produkt. Etherová vrstva se odstraní. V etheru nerozpustný sirup se promyje dvěma dávkami etheru po 50 ml a suspenduje se ve 25 ml vody. Přidá se 20 ml Dowexu 50W (Na-forma). Směs se míchá 1,5 hodiny zv teploty míssuGosi. Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se zahnusí za sníženého tVa^.

Odparek se yhrnaaaonrafujl·na koloně AmerUtu X^c^DEi. Eluát se Ι^ΙΗΜι· Vyrobí se ^bez^barvý pr^áše^k so^é sol-i cis-l-j 2--(2-yhlnracetamidí^l4-t^tia-i^lyl)-2-^£ l-mettiyl-ll (ρ-·-!^-^· ^beni^ikoxy^karbon^nk)lth^ylox^yiainy^] acetami^ ^-4-ee^lhlny^kaabbn^yk-2²-nontet^ld^ín-^kysu^fonnov^é kyseHny (syn i^snml) .

IČ a NMR spektrum tnlntn produktu je totožné s IČ spektrem a NMR spektrem sloučeniny vyrobené podie příkVaču 66. .:Pro C23H22^C1N6^NaO13S2.H23 vypočteno: 37,79 % C, 3,31 % H, 11,50 % N; nalezeno; 37,50 % C, 3.42 % H, 11,69 % N.

CChánicí skupiny nv aminové a karboxylové skupině lze odfsaanit postupy, které' jsou popsány v příkVaču 67, respektive v příkVaču 68.

Příklad 71 ^Stejným způsobem jako v příkřLačlu ¹⁰ se v^yro^bí sodná sůl cís-S-j²“²2^ych^loaace^aaai^ín-4-th^taiolyl)22-a^klⁿlkXⁱin^lnoyet^-im^ídoJ-4-ii^lhony^yaabbnylk22_On_Onzei^ld^ín-l-su^f0onové kyseliny (syn ί^snmr) .

IC s^pektrum (^{V ,} cm ^b): ^{3 25}0^{, 1} 7⁸0^{, 1 1} 6⁸0 a ¹ 0⁵⁵. ^NMR spek-trum (DMSO-dg ppm): 3,60 (3H, s COOCH3), 4,32 (2H, s, C1CH₂), 4,49 (1H, d, J » 6 Hz, C₄-H), 7,27 (1H, s, Sx/H), 9,49 (1H, d, J = 9 Hz, C--NH) .

X

Pro C₁gH-_L5ClN..NvOgS2 ·Α 1/2HjO vypočteno: 32,23 % C. 3,25 % H, 12,53 % N; nalezeno: 32.42 % C, 3,30 % H, 12,59 % N.

Příklad 72

Stejným z^soljem jaRo v příkhráu ¹¹ se v^yro^bí биЫ sůl y^ys²[^í2²(2²aninn^o4⁴th^latz^lyk)^-2²a^kky0oy^yimⁱn-aceaaiiíⁿl⁴4“ilt^lnx^yk.aabbn^yl-2²ononteti^yín^2k.²Su^k0OiIové k^eliny ⁽syn ^omee). IC spektrum (V^ax' cm· ) : 3 325, 1 790 až 1 740, 1 670 a 1 050- NMR spektrum (DMSO-dg, ppm: 3,60 (3H, s, COCK^j, 4,4 vž 4,7 (3H, m, C^CH^H a C4²H) , 5,0 vž 5,5 (3H, m, CH2eH=CH₂ a C₃-H) , 5,7 vž 6,2 (1H, m, CH₂CH=CH2)/ 6,56 (1H, s, S H), 7,12 (2H, br s, N^) , 9,39 (1H, d, J = 9 Hz_f C-NH) .

Pro · C43H₁4NjNaO₀S2-1 1/2H2O vypočteno: 32,36 % C, 3,55 % H, 14,52 % N; n-lezenn: 32,47 % C, 3,75 % H, 14,46 % N.

P ř % k 1 a d 73

Ve 2 ml vody se rozpustí 50 mg sodné soli trans-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-met.hoxyiminoacetamidoj-4-methoxykarbonyl-2-okoazetdddn-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) vyrobené v příkladu 24.

K roztoku se přidá 15 mg sodné sooi zok0kzthylddtУkokarVzzkvé kyseliny za chlazení směsí ledu s vodou a za míchání. Směs se míchá za teploty zísI-goIí 30 minut. Přidá se dalších 15 mg sodné sood monoozthylddtУkokarVaπюvé kyseliny a směs se míchá 30 minut.

Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se promyje etherem. Vodoá vrstvasz cУrkzalOkgafuje oa Dráerlitu XAD-II. Elu^át se ^ofildzuje. Vyrobí se sodn^á sůl trans-l-^-^^-^100-^4-

-thiazolyl)-Z-zeУkolyimikaaceaazidk] -4-zzZhУkylalbonylll2lkXkzetZddn-l-sufkonkyé kyseliny (syn í^sozz) . — Ί

IČ s^pektrum (V _max/ cm ^{3 400} a ¹ 78⁰. NMR s^pektrum ⁽DMSOodg, ^ppm): ^3,70 (“) s^,

COOCH₃), 3,85 (3H, s, NOOHg), 4,10 (1H, s, d, J = 2 Hz, Сд-H), 4,77 (1H, dd, J = 2 Hz,

J = 9 Hz, C“-), 6,70 (1H, s, 7,20 (2H, br s, N^) , 9,47 (1H, d, J = 9 Hz, . Cg-NH)

Příklad 74

Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-)2cchkolccelazidk-4-thlazolly) lZ-ztУkolyiminoacztazidk]-4-cУlorz(Z-.i lνl-2-kxoklcZidin-l-sufkonové isyeZiny (syn isome) .

IČ ^spektru^m (^{v KB}f c^¹): 1 770, 1 670^, 1 550^, 1 270 a 1 055 . NMR s^Jktri™ (DMMSom max o ppm): 3,89 (3H, s, NOCH3), 4,34 (2H, s, ClCH-J, 5,28 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cg-H),

H) , 9“^7 (1H, d, J = 9 Hz, Cy-NH) 12,90 (1H, br s, α,ΟΗ^ΟΝΗ) .

7,38 (1H, s

Příklad 75

Stejným způsobem jako v případu 11 se vyrobí sodná sůl cís-3l[2l(2-lziínkl4-tУalQkil)-2zeZtУkχiIninnkcetzmiZodk4-chlokmztZyУl2“OkoazaZZddí-l~sulkonové kyseliny (syn igorne).

VDу ._I

IČ ^spektru^m (V ^{cm X}): 1.770^, 1 660^, 1 6^ 1 530^, 1 270 a 1 050. V’5;

Pro C₁₀H₁1ClN₅NaOgS2.2H₂O vypočteno: 26,35 % C, 3,32 % H, 15,36 % N; nalezeno: 26,31 % C, 3,18 % H, 15,33 % N.

P říkl ad6

Stejným způsobem jako v případu 10 se vyrobí sodná sůl cis-3-22“(lcy]ikiaczelazidkl4l -tУιlazolyl)lZ-zleУkolí imikaacztazidkj l4lZzZhylsulfknllkXlmzZhyll2“OkOklzУiidn-IiI-suf0onové kyseliny (syn í^sozz) . '

IČ ^spekt:ru^m (^y ,) ^, ™^-1)^; 1 770^, 1 670⁾ 1 560^, 1 350^, 1 275^, 1 175 a 1 050. NMR s^pektrum (DMSS-dg ppm).: 3,10 (3H, s, SOOCH“) , 3,90 (3H, s, NOCCh), 4,35 (2H, s, CICHj , 5,33 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C“-)) , 7,41 (1H, s, Sy)), 9,42 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-^NH) ,

12,91 (1H, br s, C1CIH₂CONH). D

Pro CззH₁5ClN5NaOз₀Sg.2H₂O vypočteno: 26,28 % C, 3,24 % H, 11,83 % N; nalezeno: 26,54 % C 3,26 % H, 11,72 % N.

Příklad 77

Stejným způsobem jako v případu 11 se vyrobí sodná sůl cís-3l22-(2-lminO“l--hУalzkll)I2-zeZhУkyiminnkceCztnlZodo4I-methyУlulUokylokyIleZZyУll-oxo^aoatZddn-l-sulOonkvé ksyeldny (syn ísozz) .

IČ spektrum (V , cm 1): 1 770, 1 670, 1 620

NMR spektrum (DMSOdg, - ppm): 3J10 (3H, s, SO2CH3), . = 5 Hz, J = 9 Hz, C,-H) , 6,74 (1H, s, Sv H) , 9,30

A

Pro C₁₁H₁4N,)NaC_QCз.2H2O vypočteno: 25,63 % C, : 3,41 » H,. 1Li56 1 H.

535, (3H, d, J

3,86 (1H,

3,52

350, 1 280, 1 175 a s, NOCH3), 5,28 (1H, = 9 Hz, C3-NH).

055.

dd, J % H,

13,59 % N; nalezeno:

Příklad ’ 78 sodná sůl

Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vyrobí ci s - 3 - £2 -(2 - с Ыог a c et ami do^-Ш.о^уЗ) t2-methoxyimiϊOltceatmdoΊ --4-aztdomethyi“2-2xoalaOidino4-sulloolvé kyseliny (syn KRr _—1 ~ isomer) . IČ spektrum (1^, cm -): 2 110, 1 765, 1 650, 1 550, 1 -260 . t 1 045. NMR spektrum (DMSSHdg., ppm): 3,65 tž 3,80 (2H, m, CH2N3)' 3,92 (3H, s, NOCH3)' 4,25 (2H, s, CICHh),

5,24 (1H, dd, J «= 5 Hz, J = 9 Ho, Cj-H), - 7,44 (1H, s, βχ H), 9-,33 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH) .

Pro C₁2?12C1NpNaO7O2.2H20 vypočteno: 26,75 % C, 2,99 % H, 20,79 % N; nalezeno: 26,59 % C, 2,90 % H? 2Ž^,80 % N

Příklad 79

Stej^m způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cis--3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methooyiIninnaaeeamidod-4-aziddmetetl“l“OXoazetidinjl-sulfonové kyseliny (syn isomer).

Pro C10H1₁N8NaO6S2.2H2O vypočteno: 25,98 % C, 3,27 % H, 24,23 % N; nalezeno: 26,11 % C, 3,41 % H, 24,34 % N.

(DMSO-dg,

J = 9 Hz,

IC spektrum (^y cm^-1): 2 110' 1 765, 1 660, 1 530^, 1 270 ppm): 3,60 až 3,85 (2H, m, CH^) , 3,87 (3H, s, NOC^) , C3-NH), 6,75 (1H, s, ' Si H) , 7,16 (2H, br s, NX) , 9,22 A

Příkl ad 80 a ^{1 05}0. NM^R spektrrnn 5,20 (1H, dd, J = 5 Hz, (1H, d, J = 9 Hz, C3-NH).

Stejným způsobem jako v příkladu 3 se vyrobí sodná sůl cis-3--2-(2-cillracetamid<l-4t -thiazdyl)-2-metioxyiminol^actamidoΊ-4-4tnznoloxometheli2-2toalaOitino4-sulfoolvé kyseliny KRr _—1 (syn isomer) . IČ spektrum (ν^, ^cm 1 ) ^: 3 250, 1 770, 1 720 až 1 660, 1 545 a 1 050. NMR spektrum (DMSOdg, ppm): 3,69 (3H, s, NOCC₃) , 4,35 (2H, s, dC^), 5,32 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 = 9 Hz., d-H), 7,35 (1H, s S v H) .

X

Pro C₁₉H₁7C]^N₅NaO₈S2.3H2O vypočteno: 36,81 % C, 3,74 % H, 11,50 % N; nalezeno: 36,92 % C,

3,63 % H, 11,38 % N.

Příkla d 81

Stejný způsobem jako v příkladu 4 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazo Hy)-2-metholyiminolCcttmidod-4-beeooylox^πethyi-2-oxoalaOidino4l-sulfonlvé ksyeliny (syn ϊβ^θι) . ^IČ spektr rum ⁽ maJ' cm ¹): ^{3 300,} 1 ^770, 1 7¹0^{, 1 665} a 1 050. ^NMR spektrum ^(DM^S°-d6, ppm): 3,67 (3H, s, NOCH₃), 5,28 (1H, dd, J = 6 Hh, J = 9 H^, Gy-H) , 6,62 (1H, s, SV/H), 7,12 (2H, b^r s, NH^ 9^,38 (1H, d, J = 9 Hz, C^t-NH). Д

Pro ^C17^H16N5^NaOgS2.1 1/2H2O vypočteno: 38,34 % C, 3,60 % H, 123,15 % N; nalezeno:

38,23 % C, 3,53 % H? 11,15 % N.

Příklad 82

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se vyrobí sodná . sůl cis-3-[2-(2cchnoaaceamidn-4-thiazolyl)2--rιethoxySminooaetca!rdd‘]--4aaeeyl-2-oxooaeetdln-l-sulnonové kyseliny (syn isomir). IC spektrum (V .. cm’1): 3 420, 1 760, 1 650, 1 540 a 1 265. NMR spektrum (DMMSO-ψ ppm): S, COCH₃), 3,85 (3H, s, NO^j, 4,34 (28, s, ClCH₂j , 4,40 (1H, d, J » 5 Hz, Cj-H), s, H .

2,30 (38,

7,40 (1H,

Příkl ad 83

Stejným způsobem jako v příkladu 11 ee vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-jminon4-thiazonyl)-2-methoxyУminnocetamirodo4-acaOyty2^-oooanatiddinl-tilfonnvé kyseliny (syn bomBe).

IC ^ektr^ (V*®X, cm“¹): 3 400, 1.760, 1 660, 1 535, 1 260 a 1 050. NMR spektrum (DMMO-a₆:, ppm: 2,30 (3H, s, COCHj , 3,81 (3H, s, NOCH3) , 4,40 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 5,26 (1H, t, C3-H, 6,64 (1H, s, S^/H).

Příklad 84

Ve 2 ml Ν,Ν-dimethylnorramidu se rozpuntí v 172 mg cis-3-|.2- (2-chlocacttaridb·^4-thiazolyl)22-methoxyirinoacetjmid(ln^{^}4-hydroXJУmthyУ-2-ooooaetidini (syn -so^r) . Směs se míchá 24 hodiny za teploty míLnaos!. Potom se přidá 159 mg komplexu oxid sírový-pyridin a směs se míchá dalších 106 hodin.

Po přidání etheru k reakční em^i se odůdlí sirupovitý produkt. Etherová vrstva se odstraní. Nerozpustné látky se promni etherem. Stejný postup se ještě jednou zopakuje. Po odstranění etherové vrstvy se nerozpuštěné látky rozpuutí ve 20 ml vody. Přidá se 40 ml Dowexu í50W (NN-forma) a směs se míchá 2 hodiny za teploty ms^oos!.

Pryskyřice se nddlltcijt. Filtrát se za sníženého tlaku zahuusí. Konnoent·át se chromatograf^je na koloně ATerlitu X^AD-i. Eluát se lycíll-zuje. Vyrobí se disodná. sůl cis^[2- (2-chloracetamido-4-thiazolly) 22-melOoxyirinoacetarid(0I4-tulfonatooxyreehyl-2-oxoaa6tidin-l-Bujónové kyseliny (syn isomer). IC spektrum (VJ^, °m^—1)í 1 765, 1 665, 1 545, 1 275, 1 240, 1 055 a 1 030. NMR spektrum (DřMCOdg, ppm): 3,90 (3H, s, ΝΟ^), 4,35 (2H, s, C1CH2), 5,34 (1H, dd, J = 4,5 Hz, J = 9 Hz, CjJ = 9 Hz, C3-NH).

Pro Cs2H12C1N5Na2OllS.422° vypočteno: 22,11 % C, 3,09 % H, 10,74 % N; nalezeno: 22,25 % C, 2,92 % H, 10,47 % N. ·

NH) , 7,66 (1H, в, S\yH), 9,38 (1H, d,

Λ

Příklad 85

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se vyrobí sodná sůl cit-3-[2-(2-clloracttjmido-4-thiazolyl)-2methoxyirinnoaceamidd] -I4chlonacetoxχymthhl-I20oxozetisldn-l-sulnonové kyseliny (syn itoree).

IC spektrum 7,43 (1H, s, Sw

X (^V m^i' ^cm_1's 3'80 (3H, s, N0CH₃), H, . 9,34 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

5,23 (1H, dd, J = 5 Hz, J - 9 Hz, 03-ю,

Pro C₁₄H₁₄C^2N5NaO₉O2.222O vypočteno: 28,48 H C, 2,73 % H, 11,86 % N; nalezeno: 28,49 % C, 2,77 % H, 11,84 % N.

Příklad 86

Ve 2 ml vody se rozpustí 70 mg sodné.soli cis-3-[[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-chloracetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

Za eilaotoí ledem a tm míciání se přidá 39 mg sodné soli'meaomethoidiOOiokareamюvé kyseliny.

Směs se míeiá jednu iodins při teplotě místRcohO. Po přidání 10 mg sodné soli monomethylOnthrokarbamové kyseliny se směs míeiá 30 minut. RoalkkSnX směs se pak tfil^h^r^sje. Filhráh se promyje vodou. Vodná vrshvc se eOromaCoarafujt ne koloně Amerlltu XAD-tl.

Eluát se lilfiliosje. Vyrobí se sodná sůl eήs-3-22^_(²caeinat4thOicoaiyl)-t-eéhiaУiieinoacetamidol4t-hoУoraymitthli2·-oxoaletedOnot-sulfonavé kyseliny (syn nsamet). iC spektrum

KRr —1 ^J (VmaCč' ^cm ' ^{3 400}' ^{1 760}' ¹ 660 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-d₆, ppm): 5,15. (1H, dd,

J = 5 Ho, J = 9 Ho, Cj-H), ' 6,90 (1H, s, OXz H) , 7,60 (2H, br s, NH₂), 9,07 (1H, d, J = 9 Ho, C₃-NH). A

Pro CnrHn2N5Na07O2.2H2O vypočteno: 27,33 % C, 3,21 % H, 15,94 % N; ncleteno: 27,16 % C, 3,44 % H, 15,70 % N.

Příkl.a d 87

Ohejným opůsobem jako v příkladu 31 se vyrobí’.·sodná sůl ei8-3-[2-((2-chloraceCmi0a-4t ttOiazoiyl)-2-ehiaoxyieinacettcei0oa -4- (2-metOoisulfonylethoyykareooylamiooImeOoil-2tayoattt Oiono-l-sullonavé kyseliny (syn nsamet).

IC sPekO^r^um (V cm-1):. 1 770, 1 690, 1 550, 1 275 a 1 050. NMR spektrum (DMOOdg

ppm: 3,97 (3H, s, OO^CHg) , 3,44 (2H, O, J = 6 Ho, CH2OO3), 3,93 (3H, s, NOCH₃) , 4,34' (2H

o, J	= 6 Ho, COOCH2), .4,37 (2H, s, C1CH2), 5,21 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cg-H), 7,51
(1H,	s, Sx/H), 9,48 (1H, d, J = 9 Hz, C^-NH). A

Pro Cn6H2aN6C1Na0llOзl3H20 vypačtem: 28,22 % C, 3,85 ' % H, 12,34 % N; naleteno: 28,34 % C 3,63' % H, 12,10 % N. '

Příklad 88

Ohebným opůsobem jako v příkladu 10 se vyrobí sodná sůí eis-3-[ 2((2eihloceteCmiOat4tthiazoiyl) -i-eeiayyyim0aaaceeamida4 l4-trifluaraethilceinamethol-t-tayacetOnOn-l-sullanavé kyseliny (syn nsae^I^) . IC spektrum (^ m^Ry , cm ¹ ): 1 770, 1 710, 1 670, 1 550, 1 270 a 1 050. NMR spektrum (DMSO—dg, ppm): 3,91 (3H, s, NOCHh), 4,36·(2H, s, C1CH2), 5,28 (1H, dd, J ^_ 6 Hz, J = 9 Ho, C3-H), 7,49 (1H, s, O H), 9,46 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH).

Pro C1₄H1₃ClF₃N₆NaO_QS2.3H2O vypočteno: 26,82 % C, 3,05 % H, 13,41 % N; nálevno:

26.63 % C, 2,85 % H, 13,22 % N. . *

Příkl. a d 89

Stejným opůsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-aminOl44thlncolyl)t t2-met0oymnminaaeetamn0o4 -4-0rilSaoceteiyCmιinaeethoi-2-oχyrctt0d0n-ll-sullooavé kyseliny (syn ísoí^i^) .

IC ^spektru^m (v cm^-1): 1 7^ 1 720^, 1 670^, 1 530, 1 050'. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,85 (3H, s, NOCHg) , 5,17 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cg-H) , 6,80 (1H, s, Oy^H), 7,12 (2H, br s, NH₂) , 9,35 (1H, d, J = 9 Hz, C-j-NH) . I

Pro C₁₂Hi₂F₃N₆NaO₇S₂.2H₂0 vypočteno: 26,19 % C, 3,30 % H, 15,27 % N_; nalez_eno: 26,30 % C, 3,07 % H, 15,05 % N.

Příklad 90

Ve 3,5 ml Ν,Ν-dimethylfomiamidu se rozpuutí 416 mg cis-3-£2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)22~methoxyiminoacetamido]-4- (p-nitfobenzyloxykarbonylaminomethhl)“2-oxoazetidinu (syn isomee). K roztoku se přidá 239 mg komplexu oxid sírový -pyridin.

Směs se míchá 48 hodin za teploty míanoosi. Přidá se 119 mg komplexu oxid sírový-pyridin a směs se míchá další 72 hodiny. Po přidání 55 ml etheru k reakční směsi se oddělí sirupovitý produkt. Horní etherová vrstva se odstraní.

Nerozpuštěné látky se promyyí etherem. Stejný postup se ještě ' jednou zopakuje. Etherová vrstva se opět odstraní. Sirupovitý nerozpustný produkt se suspenduje v 50 ml vody. K roztoku se přidá 25 ml Dowexu 50W (Naalorma). Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnoosi. Pryskyřice se oddiltruje.

Filtrát se za sníženého tlaku zahnutí. Kooncenrát se chromaaooraluje na koloně Anberlitu XAD-I. Eluát se lyofilizuje. Získá se -04 mg bezbarvého prášku. Prášek se rozpuutí v 15 ml vody. Za chlazen:! ledem a za míchání se k roztoku přidá 87 mg sodné soli boonobthylděthif2 karbamové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty Ь1зЬпо^1.

Pak.se přidá 5 ml vody, 5 ml tetrahydroluranu a 87 mg sodné soli mofnoethylděthifkarba2 mově kyseliny. Reakční směs se míchá další jednu hodinu, pak se promyje ethylacetáeem a zchrfmaaoorafuje na koloně Aberlltu XADdII. Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3-f2-(2-amino2--thiazoУyl) -2-mttoxxyiminoacetamidoo -4- ('p-níafobenzyfoxykarbonyl)míno2 meethyl^-oxoozeeidin-l-suioonové kyseliny.

IČ spektrum (V Č)X^s c®~¹1^{: 1} 765, 1 710, 1 660, 1 615, (DMSSOdg, ppm: 3,87 (3H, s, NOCH^ , 5,20 (2H, s, COOCHp ,

260 a 1 050. NMR spektrum

6,83 (1H, s,

Pro CjgH^NyNaOK^^ 1/2^0 vypočteno: 34,62 % H, 3,72 % H, 15,70 % N; nalezeno:

34,53 % H, 3,52 % H, 15,70 % N.

Příklad 91

Ve směsi 15 ml vody a 15 ml tetrahydrof uranu se rozpučí 203 mg sodné soli cis-32Č2-(22 2amlnOf2-thiazoyУ)2-2_methoxyiminoacetamiěo]-4- (p-nitoobenzyloxykarbonyl<minomethtУ)2-2oχo2 aeetiěin21-julfonf)vé kyseliny . (syn isomer). K roztoku se přidá 190 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnooti v atmoofěře vodíku.

Kaaalyzátor se oddiltruje. Filtrát se promyje ethylacetátem a za sníženého tlaku se zahnusí. Odparek se chromaaoogafuje na koloně Dnberlitu XA-II. LLyoilizací eluátu se získá bezbarvý prášek. Prášek se rtctrfbaaografuje na koloně Sephadexu LH-20. Eluáa se lyoHli-zuje. Vyrobí se cís-3-2--(2abnino-4ttílae-oУy2)2b-methoyyimiooaceabmido] 2-2abinobbehhУl2-oxofaeti2 din-l-suioonová kyselina (syn isfbet).

, 1 530, X”.

IC spekarim (V cm-¹): 1 770, 1 660, 1 620 (DMSQod₆, ppm: 3,88 (3H, s, NOCH₃) , 6,84 (1H, s, S

275 a 1 050. NMR spekarum

Pro C₁oH₁-Nr0₆S-.-H-0 vypočaeno 28,98 % C, 4,38 % H, 20,28 % N; nalezeno: 29,29 % C, 4,31 % H, 20,19 % N.

Příklad 92

Stejným způsobem jako v příkladu 27 se vyrobí beta a alfa isomery sodné soli cis-3-[D-2-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenylacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoázetidin-l-sulfonové kyseliny.

Beta-isomerj

IC spektrum cm“¹) : 1 770, 1 710, 1 675, 1 510, 1 280 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, N-CH₂CH₃), 3,10 (3H, s, COOCH₃), 4,37 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,31 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 5,55 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH),

7,38 (5H, s, fenylové protony), 9,28 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH), 9,82 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH-NH).

Pro C₂₀H_2gN₅NaO₁₃S.3H₂O vypočteno: 39,94 % C, 4,69 % H, 11,74 I Nj nalezeno: 40,08 % C, 4,53 % H, 11,53 % N.

Alfa-isomer:

IČ spektrum cm ¹): 1 780, (DMSO-dg, ppm): 1,10 (3H, t, J = 6 Hz, = 6 Hz, C₄-H), 5,15 (1H, dd, J = 6 Hz, 7,40 (5H, široký s, fenylové protony)| fenyl-CHNH).

710, 1 675, 1 510, 1 270 a 1 055. NMR spektrum

N-CH₂-CH₃), 3,59 (3H, s, COOCH₃), 4,47 (1H, d, J = J = 9 Hz, C₃-H), 5,48 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH),

9,38 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH), 9,74 (1H, d, J = 7 Hz,

Pro C₂₀H_2gN₅NáO₁₃S.3H₂O vypočteno: 39,94 % C, 4,42 % H, 11,61 % N.

4,69 % H, 11,74 % N: nalezeno: 40,21 % C,

Příklad 93

Stejným způsobem jako v příkladu 27 se vyrobí beta a alfa isomery sodné soli cis-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenylacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny.

Beta-isomer: IC spektrum (V cm“¹): 1 770, 1 705, 1 665, 1 500, 1 240 a 1 045.,

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,10 (3H, t, J = 8 Hz, CH₂CH₃), 1,58 (3H, s, COCH₃), 5,14 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 5,50 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH), 9,28 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Alfa-isomer:

IC spektrum ( *ϊχ' ^{cm_1): 1 770}' ^{1 710}' ^{1 670}' ^{1 505}' 1 240 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm) : 1,11 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 1,86 (3H, s, COCH₃) , 4,98 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 5,40 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH), 9,22 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH).

Příklad 94

Stejným způsobem jako v příkladu 27 se vyrobí beta a alfaisomery sodné soli cis-3-fD-2-[3-(furan-2-aldimino)-2-oxo-l-imidazolidinkarboxamidoJ -2-fenylacetamidq)-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

Beta-isomer:

IC spektrum (V^, cm“¹): 1 770, 1 725, 1 665, 1 415, 1 275 a 1 240. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,10 (3H, s, COOCH₃), 3,76 (4H, s, NCH₂CH₂N), 4,35 (1H, d, J =’6 Hz, C₄-H), 5,32 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-^-H) , 5,55 (1H, d, J = 6 Hz, fenyl-CH), 9,05 (1H, d, J = 6 Hz, fenyl-CHNH), 9,25 (1H, d, J = 9 Hz, C-j-NH) .

Alfa^-isomer: ^IČ spp^rum ⁽ cm^{: 1} ?⁷⁷° ^{1 772}» ^{1 1 415 4} 2²7 a 1 ²40. NMR spektrum (DMSOo-lg, ppm) : 3,61 ( 33, s, COOCHp , 3^8 (4H, s, NC^O^NC , 4,46 (1H, d, J % . 6 Hz, C4-H), 5,12 (1H, dd, J c C C2, J = 9 Hz, Cj-2), 5,47 (1H, C, (J =7 H2, fenyl-CH), 8,97 (1H, d, J = 7 Hz, fenylCCIiNH) , 9z32 (1H, d, J = 9 Hz, C^-NH) .

Příklad 95

Stejným způsobem jako v příkladu 27 se vyrobí beta a alfa isomery sodné soli cis-3-fD-2-[3~ (thiofen^-aldimino) -2-oxo-l-ieidаzoliinkааrtxx<midt]-2feenyaeeetmnidoJ--4-erthtxykarЬonnSl-2-oxxttzridin-l-suftonové kyseliny.

Beta-isomer:

IC spektrum (y^KOX, cm-1): 1 770, 1 735, 1 660, 1 530, 1 405, 1 270 a 1 235. NMR spekíuox trum (D^SOo-^dg, ppm): 3,11 (3H, s, 000(^, 3,80 (4H, s, NCHjCHjN), 4,33 (1H, d, J = 6 Hz, ^-H) , 5,30 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C--H) , 5,55 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH) ( 8,11 (1H, s, N=CH), 9,07 (1H, d, J = 7 Hz, feny-CHINH), 9,22 (1H, d, J 9 Hz,.Cj-NH).

Alfa-isomer:

IC spektrum (v cm-1): 1 765, 1 740, 1 680, 1 535, 1 405, 1 270, 1 240. NMR spektrum (DMMOod₆, ppm: 3,62 . (3H, S, COOCH3), 3,80 (4H, s, NCHhCHhN) , 4,45 (1H,· d, J - 6 Hz,

C4-H, 5,11 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C,j-H , 5,47 (1H, d, J - 7 Hz, ' fenyl-^CH , 8,10 (1H, s, N=CH).

Příklad 96

V 10 mi meehySenchloridu se rozpustí 3_aminodoučenina, která býla vyrobena z 0,8 g eeehhSestrru eis-3-benzytxxykarbtxteiddt2-xxxttyeidin-4-karboxylové kyseliny stenirým způsobem jako je shora popsáno v referenčním příkladu 3. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 0,4 ml treithy^lami^nu.

Pak se přikape roztok 0,6 g 2-(2-IneetyS-4-thitУolyl)2 2-mrthoxyieinoot!crylcУloridu. Směs se míchá 20 minut za chlazení ledem a potom 1,5 hodiny za teploty mííУnxtPi. K reakční smmBi se přidá voda. Met^h^yl^i^c^c^l^i^ri^dová vrstva se oddělí. Tato vrstva se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým·

RotypoUtёdlt se odde^t-luje. Odparek se ochladí na -10 ^OC a přidá se ' k němu 1,75 ml roztoku komplexu oxid pírový-N,N-dierPУyftomtaeid (1,58M« Směs se nechá stát 3 dny při 5 °c v uzavřené baňce. K této reakční smmsi se přidá 0,29 ml pyridinu. Směs se vlije do 100 ml etheru a pak se míchá.

Supeenatant se odstraní. Zbytek se rozpuutí ve 2 ml vody. Po přidání 30 ml Dowexu 50W (Na-forma) se směs 30 minut míchá za teploty Pryskyřice se pak odfiltruje a filtrát se zahuuPÍ na 20 ml. Kooneenrát se cУrteatotrafujr na koloně AmerllPu XAD-I. EluáP se ^0^^^^ Vyrobí se sodná sůl cis-3-22-(--mrPhyl-4-УhαytlSyl)-2-eeh0xxyieinotcePteiddt'-4-meehУoχУkrbooonyl-oxoacaУrdiinl-sulfontvé kyseliny (syn isomme).

IC spekyrim (V ПдХ* cm-1): 3 425, 1 770, 1 750, 1 275 a 1 050. NMR spařím (Dl^O, ppm): 2,72 (3H, s, -H3y O), 3/81 (3H, s, COOCH₃) , 4,05 (3H, s, NOCH3), 5,04 (1H, . d, J = 6 Hz, 'N^-H), 5,75 (1H, d, J = ' 6 Hz, C3-H) , 7-, 68 (1H, s, Sy H)

Pro ci2H1₃N4NaOgS2*2H2O vypoCyeno: 31,03 % C, 3,69 % H, 12,06 % Ni nalezeno: 31,10 % H, 3,48 % H, 11,94 % N.

Příklad 97

Ke 499 mg methhltsttrt cis-3-[2-(2-chlotactttmido-4-taitzoly0)-2-dthaУylfosfУlaacttteil dol-2-lУ<lazztidiy-4-karblxylové kyse^ny se přidá 1,9 ml roztoku komplexu oxid sírový-N,N^ld:^m^thhy0L^lom^am^{id (1,}58^M) při ¹0 °C. Směs se ntca^á stát 3 ^dn^y při 5 °C v uzrvřtn^é baňce.

K této reakční smmsi se přidá 0,32 ml pyridinu a směs se vlije do 100 ml etheru. Výsledná směs se míchá. Supeenatant se odstraní a zbytek se rozpuusí ve 20 ml vody. Po přidání 15 ml Dowexu 50W (Na-forma) se směs míchá 30 minut za teploty míssnnoti. Pryskyřice se ldffltrtjt a filtrát se zahubí na 20 ml. ,

Konncenrát se zcaromarhlrrfuje-na koloně Dnmerlitu XAD-II. Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cis-l--2-(2-chllrtcettmidcol4thitiolyl)-2-dtealyltolУolaathtemido]4l-mthalУyktrbOlnll2-oxxltztidin-0-ttflynové ^εθ^η-.

XRr — 1

IC spektrum (V cm ^x): 3 450, 1 770, 1 750, 1 670^, 1 540, 1 260, 1 230 ^a 1 050.

Pro cx₆H21C3N4NaO_nPS₂.2H₂O vypočteno: 30,27 % C, 3,34 i H, 8,82 % N; nalezeno: 30,19 % C, 3,64 % -H, 8,72 % N.

Příklad 98

Stejným způsobem jako v případu 11 se vyrobí sodná sůl citl3l[2-(2-teiny-l4lhaatzlol)-2-diethyfosflУloactttmidll]-4-metaoxχУkarolyl-l2l>oyltetidin-l-stflynové kyseHy-.

IC spektrum ^cm^-1): 3 400, 1 775, 1 750, 1 670^, 1 5^ 1 270^, 1 230 ^a 1 045.

Pro ' cy4H20N4N^aO1₀PS2.2H2° vypočteno: 30,11 % C, 4,33 % H, 10,03 % N; nalezeno: 30,39 % C, 4,14 % H, 10,20 % N.

Příklad 99 5.

Stejným způsobem jako v případu 97 se vyrobí sodná sůl citl3-(2“·trittayltilylttalll KBr — 3 ^^oxéai^d)-^l4llethaxy^yya^t)onl^yl0-yχoylt^zthin^yl-tul^loylvé J^selin^-. ^iC spektirum (^_тах, cm ) : 3 450, 1 775, 1 745, 1 660, 1 540, 1 260, 1 250 a 1 055. NMR spektrum (DMSC, d-g, ppm): 3,61 (3H, s, COOCCjj, 4,41 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,24 (1H, dd, J = 6 Hz, J ' = 9 Hz, C₃-H), 8,59 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Pro cx4H25N2NaO7SS3.^O vypočteno: 38,69 % C, 6,26 % H, 6,45 % N; угО^м: 38,71 % C, 6,18 % H, 6,36 % N.

Příklad 100

Stejným způsobem jako - v příkladu 97 se vyrobí sodná sůl citl3l[2-(2-teiny-l4lhaazzlyl)l -2-meth(lxyiminlacetamidzl]l4-(2-ftyylttayl)-2-lУlazi!tidiylltsuflУnové k-^(^l.i^y- (syn i^tom^r).

IC ^ektrum (\) cm¹) : 3 450^, 1 750^, 1 660, 1 540^, X 260 a 1 045. NMR spektrum (DMSO-d₆+D^O, ppm) : 3,82 (1H, s, NOCH3), 4,38 (2H, s, CK^), 5,32 (1H, d, J = 6 Hz, C₃-H) , 7,34 (5H, s, fen-lové protony), 7,42 (1H, s, SyH).

Pro C19H19ClN5NaO.jS2.3 1/2H2O vypočteno: 37,10 % C, 4,26 % H, 11,39 % N; nalezeno: 37,00 % C, 3,97 % H, 11,64 % N.

Pí klad 101

Stejným způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cis-3-]2-(2-^^п-^-а^гу^!)253565

-2“methoxyiminoacetamid<o]-4-(2-fenylethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonóvé kyseliny (syn

IČ ^spektru^m (v KB*, cm^-1): 3 425, 1 750, 1 660, 1 610, 1 520, 1 240, 1 050. NMR spektrum (DMSO-d₆, ppm): 3,64 (3H, s, NOCHp, 5,15 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C3-H), 6,66 (1H, s, Ov H) , 7,10 (2H, br s, N^), 9,34 (1H, d, J = 9 Hz, Hg-NH) .

Pro C₁₇H_lgN₅NaC6O2.2 1/2HgC vypočteno: 39,22 % H, 4,45 % H, 13,46 % N; nalezeno:

39,55 % H, 4,21 % H, 13,47 % N.

Příklad 102

Stejným způsobem jako v příkladu 97 se vyrobí sodná sůl cis-3-22-(2-hyUrfxy-44-tiaazfyl)-2-methoxyiminofcctamiiof-4-Imetc)fχУkrbbnyl--20oχfzzeidio-l-suffonové kyseliny (syn isomer) . IČ s^pektru^m (V cm^-1)^: 3 450, 1 770, 1 750, 1 660, 1 530, 1 440, 1 250 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,61 (3H, s, CCCCH3), 3,87 (3H, s, NOCHH), 4,50 (1H, d, Сд-Н),

5,38 (1H, C3-H) , 6,33 (1H, s, Οχ/H) , 9,60 (1H, Cj-NH) .

Pro C₁₁H₁₁N₄NaO₉S₂.2H2O vypočteno: 28,32 % H, 3,24 % H, 12,01 % N; nalezeno: 28,55 % H,

3,25 % H, 12,40 % N.

Příklad 103

Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vyrobí následující sloučeniny: Oyn- a anOi-isfmery sodné soli cis-3-(2-(2“chfoaaceaamidf-4-thazfolyl)-2-mthfxxyiπlinfacetamidof-4-ethfxykarbonoll2-oxxfaztidUn-l-sulfonové kyseliny.

Oyn-isomer:

IČ ^ektr^i (V c^m-1): 3 350, 1 770, 1 670, 1 610 a 1 050. NMR s^pektrim (DMSO-dg, ppm)(: 1,19 (3H, t, J = 7 Hz, ^^3), 3,86 (3H, s, N00^), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz, CHjCHj , 4,36 (2H, s, ^^2), 4,46 (1H, d, J = 5 Hz, ^-H) , 5,40 (1H, dá, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Hg-H) ,

7,28 (1H, s, OxzH), 9,44 (1H, d, J = 9 Hz, Hg-NH) .

Pro H1₄H15HlN5NaO₉S2.2H2O vypočteno: 30,24 % H 3,44 % H, 12,59 % N; nalezeno: 30,40 % H, 3,49 % H, 12,42 % N.

Anti-isomer:

^IČ s^pektrum ⁽V m^X' cm ¹⁾: ^{3 300}z ^{1 760}, 1 660 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,20 (3H, t; J - 7 Hz, (¾¾) 3,96 (3H, s, NOO3), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz, ^2^3), 4,33 (2H, s, d^), 4,47 (1H, d, J = 5 Hz, ^-H) , 5,42 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, ^-H) , 8,00 (1H, s, SyH), 9,12 (1H, d, J = 9 Hz, C3-NH).

Pro H1₄H1₅Hl-₅Na0₉O2.3H20 vypočteno: 29,29 % H, 3,68 % H, 12,20 % N; nalezeno: 29,06 % H, 3,48 % H, 11,87 % N.

Příklad 104

Stejným způsobem jako v příkaldu 11 se vyrobí následnici ·' slóučéniny: syn a aoti-sfomery sodné soli cis-³-[22-(2amainf-4-hhaaflll-(-2-metOχyyimOfoaceaaπlido] -4-ethoxykarbonyl-2-oxoazetiUio-l-uuffonové kyseliny.

^n-ásomer; ^lČ spetorum ⁽у cm ¹⁾ : 3 4⁵0, 3 ²⁵⁰, 1 ⁷⁸0, ^{1 73}°, 1 ⁶⁷0. ^NMR spektrum (DMSO-d₆, ppm· 1,18 (3H, t, J = 7 Hz, CH-C^), 3,80 (3H, s, NOCCh), 4,04 (2H, q, J = 7 Hz)

CH-CH3), 4,43 (1II, d, J = 5 Hz, C₄-Il) , 5,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C^H) , 6,57 (1H, s, S'^/H), 7,12 (2H, br s, NH)), 9,32 (1H, d, J = 9 Hz, C--NH).

Pro c^2H74N^^^^í^^,^^^íS2.2 1/2H-O vypočteno; 29,50 % C, 3,92 % H, 14,33 % N; nalezeno: 29,39 % C, 3,71 % H, 14,09 % N.

ΑΑ-0~1£™ο :

1Č spektrum (y ^cm ' 3 388, 3 770, 1 720 a 1 660. NMR spekrun ^ΜΜΟοά^, ppm) :

1,18 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3), 3,90 (3H, s, NOCH3),4,15 (2H, q, J = 7 Hz, CH-CH3), 4,43 1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 5,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 7,06 (2H, br s, NH)),

9,02 (1H, d, J = 9 Hz

C₃-NH .

Pro ^c ₁₂ ^H14^N5^NaO8^S2*^{2 1}/^2H2° ^vYP^očteno: 29,50 % C, 3,92 % H, 14,33 % N; nalezeno: 29,84 % C, 3,88 % H, 14,17 % N.

Příklad 105

Stejným způsobem jtko v příkladu 1 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chlortcetamido-4-ttiazflči) -2-meehoxyimiyoac!etmmiio] -4-fmnyikarbamofčι2-ofafzzmtdin-l-suffonové kyseliny (syn is^om^ej.

1Č spektrum (V · cm ¹⁾; ^{3 -5}0 3 ^-5°, ^{1 770}, ¹ 6⁸0 a 1 050. NMR spektrum (D^S^o-^dg, ppm): 3,67 (3H, s, NOCH3), 4,30 (2H, s, CÍCH3), 4,60 (1H, d, J = 5 Hz, C--H), 5,4 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H).

Příklad 106

Stejným způsobem jtko v příkladu 11 se sodná sůl cis-3^[-- (2“aIniinfJ4t0tazzfyl)-2-methoxχčmiiOftceemidddj -J-Jínyčkkrbaaюy 1-2-oxoaftZmdii^-J-sulfonové kyseliny (syn isomer) . IC s^pekt)rum (ν' ^tx' cm ³ : 3 ^{300, 1 770}, ^{1 680} a 1 O⁵⁰. ^NMR s^pektrum foMSCOdg, ^ppm) : ^3,66 (3H, s, NOCH₃ ) , 4,55 (1H, d, J = 5 Hz, J - 9 Hz, C₃-H) , 6,64 (1H, s, Sx/H , 6,9 až 7,7 (5H, m, ienylové protony), 9,23 (1H, d, J = 9 Hz, C3-NH), 9,95 (1H, br s, COONfenyyl.

Příklad 107

Stejným způsobem jtko v příkladu 10 se vyrobí sodná sůl cis^-^-^-chlortcetamido---thiazočy)) -2“metOoxyimiyotcettmidof-4-ethoxχУatjofy-LíieteytyχoXyraonoУ-2---oaf etidIi1-У-suSfonové kyseliny (syn isome) .

1Č ^spektrum (V ^crn^-1); 1 780, 1 765, 1 740^, 1 670, 1 550, 1 280 a 1 055. NMR spektrum (DMSCOd₆, ppm; 1,19 (3H, t, - = 7 Hz, CH-CH3), 3,85 (3H, s, NOCCj 4,11 (2H, q, J = 7 Hz, CH2CH3), 4,36 (-H, s, ClCH-j, 4,63 (1H, d, J = 6 Hz, C-~H), 4,64 (-H, q, J = 15 Hz, OCH-CO) , 5,52 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 7,31 (1H, s, CyH) , 9,23 (1H, d, J = 9 Hz, C3-NH). A

Pro H₁rf₁₇HlNrNaOo-_LS₂.2f-O vypočteno; 31,30 % C, 3,45 % H, 11,41 % N; nalezeno: 31,38 % C, 3,22 % H, 11,44 % N.

Příklad 108

Stejným způsobem jako v příkladu 11 se vyrobí sodná sůl cis-3~[]2-(2-fmiini-~-tlafzilУ)-2-tethoxyitinoacetatiiij -4-ttlixykfrOinyimethlУixykafboiyУ-^2-iXiaf zeiiin-1-suiinnivé kysseiny (syn .

^IČ s^k-trum ⁽v max' cm¹): ^{1 77}0 1 ⁷⁵0^, 1 ⁶⁷0^, 1 ^535, 1 ²⁸⁵ a 1 O⁵⁵. NMR s^pektrum (DMSS-d₆, ppm): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz, C^C^), 3,80 (3H, s, NOC^j , 4,12 (2H, q, J = 7 Hz, CH₂CH3), 4,60 (1H, d, J = 6 Hz, C^H) , 4,64 (2H, q, J = 15 Hz, OCH2C^) , 5,48 (1H, dd, J = = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 6,59 (1H, s, Ss^H), 7,12 (2H, br s, (NH₂).

Pro Cз^HзgN₅Nf-зQS₂.2H2O vypočteno: 31,29 % C, 3,75 % H, 13,03 % N; nalezeno: 31,38 % C, 3^,65 % ih 12^,95 % tí.

Příklad 109

Ve 3 ml suclělo N,N-iitttlyfirrmatiiP se rozpuusí 630 mg trans-3^-'2-(2-chlirf cttfmiii- -4-thaaioУy-)-t-teliχyyimnifccefamiii]44faceioxymetlyl^-oxoaazei-dinu (syn i^sim^t). Roztok se ochlacK na -7⁸ °C. Potom se к n^ěmu ^icá ^2,68 ml roztoku kom^exu oxid s^írivý^-N,^N--ⁱimi^th^lУ-ioπ^a^^d (1^,69M. Směs se. nec^lá st^át 12 ^hodin ^při ⁴ °C ^potom se ochladí na 0 °C a.

se k ní 358 mg pyridinu a 40 ml etheru. Suppenntant se odstraní.

Vys^^ená látka se promyje třikrát 30 ml dívkami etheru. Ether se přidá se 10 ml vody a 20 ml Dowexu 50W (Na-forma) ’ se míchá 2 hodiny. Pryskyřice se idfiltrjje. Filtrát se zahuusí a zclromafoirafpje na. k.·.·. baně Amerl.ítu XAD-II.

Vyrobí se sodná sůl trfns-3-[2((-clhlofaeet.<ml·di-4-lhfzooly-)-m-methχyyimiofccefamiii]-4-fCttiX^ymithll·--2-ixifetedirnl--iionové kyseliny (syn isim'.t) .

trtm (1H,

IC spektrum cm ¹ : 3 450, (DMSS-d₆, ppm): 2,04 (33, s, COOC)j dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz, C₃-H), 7,39

765, 1 730, .

3,90 (3H, s (1H, S, Sy/3),

A

640, 1 540, 1 250 a 1 040. NMR síeJ^, NOCH3), 4,35 (2H, s, C1CH₂), 4,77

9,45 (1H, d, J = 8 Hz, C--NH).

3,41

Pro Cз₄HззClNзNfOgS₂.H₂O vypočteno: % H, 12,91 % N.

31,26 % 0,3,19 % H, 13,02 % N; nalezeno: 31,60 % C,

Příklad 110 se vyrobí sodná

-2-methoo:χУminoifctaaiioii4-afctoiymeityly2-oxoaofZtdίnn---ulOonivé kyseliny (syn i^sot^t) ^iC s^pektrum (v cm ⁷) : ^{3 420,} 1 ⁷⁶5 1 7³^ 1 (DMMS-dg, ppm : 2,01 (3H, s, 000^ , 3,83 (3H, s,

C₃-H) , 6,70 (1H, s, Sj^H), 7,16 (1H, br s, NH₂), stejným způsobem jako v příkladu 11 sůl trans-3-[]2- (2-fIninni---hlfzziyl) 660, 1 530, 1 245 a 1 050. NMR spektrim NOCH3), 4,76 (1H,dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz, 9,30 (1H, d, J = 8 Hz, C3-NH).

Pro’ ^^^NaO^a 1/2H₂O vypočteno: 30,64

30,66 % C, 3,65 % H, 14,94 % N.

% C, 3,64 % H, 14,89 % N; nalezeno:

Příklad 111

Stejným zptůoOem jako v příkladu 109 se vyrobí sodná sůl trfns-3-[2-(2clhirfCcefamiii-4-thiazoly!)-2-melioxyiminifcttfmidoi~4-meehlУ-2-oixofetedin-l-spliondvé kyseeiny (syn i^som^e). IC ^spektru^{m (}V ^crn^-1)^: 3 420^, 1 760^, 1 660^, 1 560^, 1 270 ^, 1 050 a 1 030. NMR s^ktrim (DMSS-d₆, ppm): 1,44 (3H, d, J = 6 Hz, C4-CH3), 3,90 (3Hy s, NOOH)), 4,33 (2H, s, d^), 4,41 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz, Cj-3) , 7,40 (1H, s, Sy3), 9,38 (1H, d, J = 8 Hz, ' C.--NH) .

Pro ^CΠ2HyзI1N5NaO2^'^· ^2H2° vypočteno: 28,94 % · C, 3,44 % H, 14,07 % I nalezeno:

29,11 % C, 3,48 % H, 14,06 % I

P ř % o 1 a d 112

Ve 3 ml vody se rozpuius! 300 mg lyofllidolaoé sodné sdoí cas-3-[2-(2-cminood4dhlazodlč)d2~methoxyπLminolC^,tramidod] I4InethhdχУtlbinynyI2IdXdzeZedrn“l-sufdondoé kyseliny (syn isomer) vyrobené v příOlaru 2.

Směs se еЮ].., míchá. Ielrříve se roztok potom se vyvinou krystaly. Směs se nechá stát přes noc za chlazení. Potom se přidá 10 ml ethanolu a směs se chladí další 3 hodiny. Výsledná /krystalická sraženina se oddH-Znuje a vysuší. Vyrobí tzu stora uve^né s^udenin' jato btzbaro^é to^tal', t.t. ²³⁵ i^ž 24⁵ se tak 241 mg monodhdrá‘°C ^oz^J.

IČ ^^trum (V ^KBr, cm“¹): 1 785, 1 750. a 1 690. max

Pro I₁₁H12NsNaJ8O2.H₂O vypočteno: 29,53 % C, 3,15 % H, 15,66 % I nalezeno: 29,48 % C,

3,13 % H, 15,45 % I

Příklad 113

Ve 3 ml H kyseliny chlorovodíkové se ro^usí 86 mg sodné scoi cis‘-3-[2-(2“aminodhild loj--4-yč) d2-iethodχУminooacttmiirč -.d-dethoxdXУtaoidn-2·-2Zltedrnodo-dSufOond>vé kyseliny (syn isdmt) .

Roztok se míchá za chluen^í ledem. Potom se najednou přidá 500 mg zinkového prachu.

Směs se 5 minut míchá. Reakční směs se !^:Π1^ι^:^ζ[^ι. Filtrát se chrdImlodУafu je na koloně Amereitu W^Ad-I ,_;e].uce · · vodou. Frakce, které obsahuží žádaný produkt, se sppď:í a lyo jililují.

Vyrobí se cis-3-^DL~2“ (2-aImno0hlazzd-4Iy))22-iIdon0oaceaanidcJ -4-neZhOxykalbodoУ“2-lzeI tidtnon-l-sulfonát.

^IČ s^Hruw ^(V cm ^I): ^{3 40}°, ^{1 775,} 1 · ⁷⁵⁰ a ^{1 69}0. ^IMR spektrum (DMSOdg, ppm):

3,44 a 3,66 (3H, dva sioglety, CJOCH3), 4,44 a 4,47 (1H, dva d, J = 5 Hz, 4,67 a

4,77 (1H, dva s, -CHCO) , 5,40 a 5,26 (1H, dva dubleZ' dubleZu, j = 5 Hz, J = 9 Hz, ^-H) , 6,54 a 6,60 (1H, dva s, O-—-H), 7,10 a ·7,15 (2H, dva široké sioglety, H^) , 8,7 až 9,4 (1H> . Široký ^pás^, C^H) . A.

Příklad 114

Postu podle příoaaiu 113 se zopakuje až k redukci zinkovým prachem a k fnltacn. K filse při^ ⁵⁰⁰ m^g tyanatenu som^io. ^něs se míc^há '^třicet minut při ^tt^pld^tě ⁴⁵ °C.

RosIOhO 'směs se pak ochladí ledem. Přidáním H kyseliny chlorovodíkové se pH reakční siněěi q^ra^;í na 1. Potom se pH reakční siměl přidáním II 1^<^ι^)^<^€^ι^οζ11<^;Π1^ι^οζ sodného upraví na 7.

Směs se zchrdImlooyrfuje postupně oa koloně Amerlitu XAA-II a na koloně Seplhadexu LH-20. Jako sIučoí rozpouštědlo se používá voda. Frakce, které obsa 1uží žádanou sloučeninu, se spoďí a lyo oblizu jí. Vyrobí se sodná sůl ci.S“3-DDL-2-(2-jmioothillol-4-yl)2Itl_ail_an_OyIlI aninodaetrmid<rj “I4Iethhxy^kaoaoio^rOy22alztidioon--dISulOonové kyí^É^enoy. · Γ

IČ spektrum (v ПЩх ' cm ¹ ): 3 350, 1 770, 1 670 a 1 620. UR spektrum (DMSO-do, ppm): 3,48 a 3,62 (3H, dva s, COOCH3), 4,36 a 4,40 (1H, dva d, J = 5 Hz, C^H) , 5,0 až 5,5 (2H, m, -CHCJI a C^-H) , 5,66 (2H, br s, CONH₂) , 6,32 a 6,34 (1H, dva s, SyrH), 6,86 (2H, br s, nh₂). A

P ř i k 1 a d 115

Směs 60 mg cis-3--DL-2-(2taoinrtУtazoj41y-)-t~ornnrtineaamido]44-oethrxykarOoro1·2-tzeZidisrn-l-sslrooáts, 45 mg diisoprrpylztУytaoins, 1 ml dichrormzthanu a 3 ml tcehros sn míchá za chlazení ledem. К -é-o smOsi se přidá 77 ul l-chlorformy1-2,3-dirxo-4-ethyl-1,4-řipzrtzins a pak 1 ml vody.

Směs sn intenzívně míchá 30 oinut. Organické rozpouštědlo se za sníženého tlaku ^destiluje. Odparek ' sn echrrmaaorgaf и je postupně na koloně DnOerlltu IR-120 (Nn-forma a , DObrlits XAD-II a S^i^^hadexu LH-20, nluce vodou.

Frakce, které obsalhuí žádaný produkt, se spoří a Vyrobí sn cis-3-[DL-2(2-amOnnrZhУatorl-44I1) -2-(2,3-dirxorI-eZhyl-I, 4-řiřeranin-I.-yl)rorbona^yomnraacea<oido] -4-oeZhУoχ1aabonyS1-2ItzZidinonsl--sslronrvá kyselina. <

IC spekano cm 0 ) : 3 400, . 1 780, 1 720, 1 680 a 1 620. NMR spnkhrio (DMSO-dg ppm): 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C^j^-) , 3,45 a 3,62 (3H, dva s, CCOCHp ., 3,2 až 4,2 (4H, m, -CH^H^), 4,37 a 4,43 (1H, dva d, J = 5 Hz, 4-H) , 5,0 až 5,5 (1H, m, 3-H) , 5,38 (1H, d, J = 8 Hz, CHCCN) , 6,50 a 6,52 (1H, dva s, S_xyH) , 8,72 a 8,92 (1H, dva i, J = 8 Hz,

CONH-C3), 9,52 a 9,56 (1H, dva i, J = 8 Hz, NCONřH .

P říkl a d 116

Ve 2 ml tccZ-rSZ-ils sn suspenduje 40 .mg :: ί..:-3-[ . D.LL2-(2-tninnoI-aУianr^yl·2fooniotcentmiddÓ-4-mettyoykarbonoS12-ateZi<iinors--sl^' ioná-. .. Suspenze sn míchá za ch lazení ledem. Přidá sn 150/11 smíšeného anhydridu K15<^].í^s^i achové a ^^ι^<^].ϊοι mou vezní. Sm<ěs sn míchá 5 oinuZ. Pak se přidá roztok 20 og УydrrgenosУičitan.·u^ sodného ve 2 O. vody. Směs sn míchá 30 oinut. Potom sn reakční směs zakují na jednu hř-nannu svého fůvcdního objemu.

Ke zbyZku se přidá 1 ml (1M) УydrrgennUУičiZtnu sodného. Výsledná směs sn chro·oato^grafSI jz pos-ZupoS na kolonách DObrli-u XAD--I a Sephadexu LH-20, nluce vodou. Frakce, které rbsaahSÍ žádaný produkt, se sppóí a ly^oiLLizují. Vyrobí sn sodná sůl iiu-3-^DLL2-(2-aIninorhiaI zoo-4-y1) I2-forotmiddrtcettido] -I4-ιothoxrXУktrooS-2-azeeZdinorsI-sulronové kyseliny.

IČ ^up^el^khз^jjl^m (V^r ^co^-1): 3 400^, 1 780^, 1 680 a 1 620. NMR s^pektnm (D^ ^ppm): 3^,63 a 3,74 (3H, dva s, COOOC₃j, 4,89 a 4,93 (1H, dva d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,38 a 5,56 (1H, dva d, J - 6 Hz, C3-H), 5,44 (1H, s, -CH=) , 6,70 a 6,72 (1H, s, s, Sy^H) , 8,17 a 8,19 (1H, dva s, NI1COJ . ^X

P říkl a d 117

Ve smOči 1 ml tcin-rSthilu a 0,5 ml iioetУ1lacetamiis sn suspenduje 40 og cis-3--DL-2- (2-aninorhitzrl-4-yl) -t-mronrtcceaaoidrι] I4IOoZty>oχУkrbonoS12-atetZdinoosI-sulfroátu. Za ^mí^chání ^{sn p}ři -20 °C ^přid^{á 50 y}um oeZhyasulfonⁿ¹c^Cyori^du a Ш ^1 ^diiso^propylethy^taoinu. Směs ^{se m}í^chá ^stejn^é t^lo-¹ 10 minuj ^potom ²⁰ minut za to^o^{-1 0} °^C. ^Reakční směs se o^l^la^:í na -50 °^C.

Přidá sn k ní 3 x 30 ml etheru (hřepánní. Výsledné sirupovité nerozpustné látky se odddsí a přidá sn k nim 5 ml vody. Vznnklý roztok sn chromaaoogafujn pos-upoS na kolonách DOerlitu IR-120 (Na-forma) a DOerlitu XDD^I;'zlučnevodou.

Frakce, které rbsaahlí žádaný produkt, se spoj a ly^oil:Ízují. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[D-l2—(2-tminorhУatnr-4-y^y)I2-oetУansuSfonylaoinoatceatmddr-4-monhhoχ1arbonyS-I2Itnt-I diorn-l-ssfronové kyseliny.

^IČ spetorum ^(Vm^ax' ^{cm - - : 3 400, 1 780, 1} 690 a ¹ 6³⁰. ^NMR spektrum ^ppm) : 3^,03 a 3,06 (3H, dva, s, CH3SO0)·, 3,76 a 3,65 (3H, dva s, COOCH3), 4,91 a 4,94 (1H, dva d, J = = 6- Hz, C4-H , 5,12 (1H, bc s, CHCOO), 5,41 a 5,56 (1H, dva d, J = 6 Hz, 6,80 (1H, br s, S v H) ·

Příklad 118

Ve 3 ml aceetlitriif se suspenduje 80 mg cis-3-[DL-2-(2-lminoOhpalol-4-yi)20aamlnillcetamiddl-0-methpχlXtkaoell-2-2OlZedinon-i--tfilnátu. Za chlazení ledem a za mícháni st přidá 38 /11 bonno^cl-pori-du a 1 ml IN PydrogeeuUPičitanf sodného. Směs se míchá 30 minut. Pak - se přidá 10 ml vody a 15 ml etbylacetátu.

Po protřepání st vodná vrstva odděH a zchroealolgafuje na koloně Ambrll-tu eluce vodou. Frakce, které obsaPiuí žádaný produkt, st spoj a ΙΌ^ϊζ^Ι. Vyrobí st sodná sůl с^-3-£оь-2- (2-ainuOhialzl-4-yl) o--benzoylaeinoacetaeidoj o4oeethPlχУоlbenyitO-olztidinonnl-sulfonátu.

^iC s^pektrum (v KBr, cm ³⁾ : ^{3 300,} 1 ^{770, 1 750} (s^p) a ^{1 640}. ^NMR spektrum (D..^ ^ppm) : 3,60 a 3,73 (3H, dva s, C—CH3), 4,89 a 4,93 (1H, dva d, J = 6 Hz, C4-H), 5,43 a 5,58 (1H, dva d, J = 6 Hz, C₃-H) , 5,58 (1H, s, CHCOO), 6,73 a 6,74 (1H, dva s, Sy H) , 7,4 a 8,0 (⁵H mnut-i^eé acom^a:ⁱc^оé protony). ^A

Příklad 119

V 1 ml dieetpyi-cet-midu se suspenduje 80 mg cit-·3-[DLL-“(2-aino0hpaazl--4-yl)-2a<minlo lcetaidol-4--netPpoykarbonlit22a:letidinorlnlotullonlvé kyšekiny. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 50 mg p-tolftutulionylcplloidf a pak 120 yul ditsoproptltthylamiuu. Směs st 30 minut míchá. Reakční směs st míchá další dvě hodiny za teploty místno^i. Potom se protřepe třikrát 30 ml etheru.

Výsledný sirupovitý nerozpustný maateCál se zchrlIna-ooeafujк postupně na kolonách Amertitu IR-120 (N^-^foc^m^a, Ambrlltu XAO--I a Sepbadexu LH-20, tluct vodou. Frakce, které obsaPhuí žádaný produkt, se spoj a 11оИИ2^1. Vyrobí st sodná sůl cis-3-DDL-2-(2-aminoo tPiazpl-4-yl)o--p-tofeensf llony-mιino-cet-eidol-4-mettlPoχУkrbenyit22alztidinoll-l-tullonové kyšekiny,

IC spektrum (у ^Г' ^c]m^{— 3}) : 3 400, 1 770, 1(09 0 a 1 620. NMRspeOumim (D₂O, ppm) : 2,40 (3H, s, CH) ) -,56 a -,72 -3H, -, s, COOCCHj , 4_Z82 - ^δδ - 1H, dva d, J = 6 Hh, C4-H) , 4,92 (1H, s, NHCCOO) , 5,30 a 5,35 (IH- dva d- J = - -h, С₃~Н)) 6,40 a 6^2 (1H, dva s_f S <yH), 7,,36 a 7,62 -4H, dva d, J = 8 Hz),-rlea-ickě. prltonyJ)^

P Píkl a d 120

V 1 ml dieethll-cetlridu se suspneduje 80 mg cit-3-[[DL-2o( 2-lLmiuotPi-zol-4--ti)2-)riuo-cetaCtdol-4ameehhlykarbonoit2-aaetidinolL~losullpnové .kysseiny. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 20 /U1 2-eethPlχt-etyliCPoridu.

Směs st míchá dvě hodiny za teploty místrnsi, pak st ochladí ledem a přidá se 3 00 mg IN p-ydrogeeuuiičitanu sodného. Směs st míchá dalších 20 minut a protřept st třikrát s 30 ml etheru. Výsledný nerozpustný sirupovitý st cPrlma-oleafuje postupně na kolonách

Amerlitu XAA--I a Sepbadexu LH-20, eluce vodou.

Frakce, které obsahují'^žádaný produkt, st spoj a iloliiizfjí. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[DL-2- (2-ainnlhρizzl-0-ol)o2- (2-eetPoxyacet-midolacetaeido² o4-eetPoxykarbollnl~2o-zeo tidinouoltfuilnoové ^setiny.

KRir — 1 iC spektrum · (V Щ,/, cm ·): 3 400, 1 770, 1 670 a 1 630. NMR spektrum ^O, ppm): 3,46 (3H, · s, CH₃O), 3,66 a 3,76 (3H, s, s, COO-CH), 4,10 (2H, s, OCH₂C), 4,91 a 4,94 (1H,‘ dva d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,41 a 5,55 (1H, dva d, J = 6 Hz, C.--H) , 5,49 (1H, s, -CHCO) , 6,76 (1H, s, SvH).

A .

Příklad · 121

Ve 2 ml lceetfiaai1h se suspenduje 80 mg (2^1^1)11.8201--4-71)2-^0^1lcetamičloi-4-yerhh0χУarbonynt22aleridinonnl-tulionfvé kyseHny. · Suspenze se ochladí ledem a míchá. K této suspenzi se přidá 200 yil anhydridu kyseliny octové, 60 mg octanu sodného a 2 ml vody. Směs se 10 minut míchá. Pak se směs míchá jednu hodinu, načež se přidá 3,6 · ml 1M roztoku hydroggenhhičitanu sodného.

Výsadná) směs se chromaaoifrafhje postupně na kolonách АлУггИ^ XAD-II a Sephadexu LH-20, el^uce vodou. Frakce, které O^j^ť^a^u^újí žádaný rpodukt, se spo)! a lyolilizují. Vyrobí se sodná sůl ^^3“[Ό1.-2-(2-aminn>fhhizol-4-yl)22-cretymdfaaceaayido]44-yethfxykarronnlI2I -loetidinon·-l·-sufinnové kyseliny.

IC s^ktny (V KB*⁴ cm *): 3 400^, 1 770ⁱ 1 660 a 1 520. NMR s^ktrum (D^ ppně : 1^,93 max z a 2,08 (3H, dva s, COCC^)', 3,63 a 3,74 (3H, dva s, C-OícH), 4,89 a 4,92 (1H, dva d, J = = 6 Hz, C₄“H) , 5,34 (13, s, -CHCON) , 5,40 · a 5,56 (13, dva d, J = 6 Hz, C^H) , 6,67 a 6,69 (1H, s, s, Sy H) .

a

Příklad 122

Ve 20 ml suchého Ν,Ν-diyrthylfoyyayidu se suspenduje 402 mg cis-l-f^H 2-chioaacelayiffI -4-thiazolyl)I2-methoxyiynnoacrtayidoJI4“УetUιylkarbayoyl--2fχfoafet.idinu (syn isoyer) . K to·' yuto roztoku se přidá 320 mg komplexu oxid sírový-pytidin.

Směs se míchá 24 hodiny. Po přidání 40 ml suchého Ν,ΝIdiyrthylforInayidh a 320 mg komplexu oxid tírfvý-řytidin se reakiní směs míchá 72 hodiny. Potom se vlije do 500 yl etheru a nerozpustný naaterál se odfiltruje, promyje etherem a suspenduje v 500 yl vody. Přidá se 30 ml Dowexu 50W (Nniformaa.

Suspenze se míchá 3 hodiny. Pryskyřice se idfiltrhjr. LytOflizací se získá bezbarvý prášek. Tento prášek se rozpuuaí ve vodě. Vodný roztok se chroyaaofgafuje na koloně АУ^ьг^liau ‘XAD-II. Eluát se 1tifilZzhje. ·

Vyrobí se sodná sůl cit-3-[2-(2-chlorlcrtlУido-4-thiazfУyl(-n-eth0oyyimiooaceamidoJI I4Iyerhylkarramyyl-1I2Ifofletrdfn-lItulinnové kyseHny (syn isomr) .

IC s^karum (V 2,68 (3H· 7,50 (1H, rnax' θη^-1>: ^{3 250}, ¹ d· J —· 5 Hz· NHCH.-) · 3,85 (3H· s, SyH H).

A

770ⁱ 1 650a 1 050. NMR ^ektrim (DMSO-d₆, ^ppm): s· N-CH3) · 5,35 (1H· d^dl· J =· 5 Hz· J = 9 Hz· C-j-H) ,

P říkl a d 123 se v.rfloí todn^á sůl οί^^-3-E2-(²·^Ia^mnn^i-4ah^halo^i1t) I2Iyeahoxχiyinoflcrtyidof--4-mthylkoabryoyi-2-oxoail0rdinn--shlfonové kyseeiny (syn i-sonee). ^iC s^pektruy (V KBr, cm ¹⁾: ^{3 350}, 1 ⁷⁷⁰ (3H, d, J dd, J = 5

Stejným zosoben jato v př^la^lu ¹¹

KBr yax* = 5 Hz, NHCH3), 3,80 Hz, J = 9 Hz, C3-H), , 1 670 a 1 050. NMR pekarům (DMSO-d₆, · ^ppm): 2,60 (3H, s, NOCCh), 4,35 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H), 5,28 (1H, 6,86 (1H, s, S_V Η) , 7,13 (2H, br s, NH2) , 7,65 (1H, d,

Λ

J = 5 Hz,

NHCH3),-9,01 (13, d,

J = 9 Hz, C₃-N3).

Stejným způsobem jako v příkladu 70 se vyrobí sodná sůl traost3-{2-(2cchSrfCcefabiCst

-4-thifZslyl)2t-tb-lttУyl-le(o-nStrl)OeУzsXoxyfarSony)) etУySxxyibios] acetabidxJ-4-bethoxykarbxsoУ-2-xxosfetidfn-l-sulSxnsvé kyseHny. .

Příklad 124

IČ spektrim (V^^, cm ¹): · 3 400 až 3 200' 2 980' 1 780' 1 740, 1 680, 1 050. -¾

Pro C2₃H22C1N₆HaO₁₃S₂.ŽH^J vypočteno: 36,88 % C, 3,50 % H, 11,22 % H; nalezeno: 37,02 % C, 3,41 % H, 11,54 % H.

Příklad 125 tejným z^sotum ja^ko v ^^Hělu 67 se vyrobí sodná sůl trfos·t³·t(2t(²tfI^mnos^t4ttiafoSyУ)-2t[1-belhylt--) p.^o-nStrfnenlsXxxa^karbonyl)etllsXxxbioSnaClCftbbiOo--4-eethoxykarbsnyl-2-sxst azelifiotltuuiSonové kyseHny (syo ι^^ι) .

KRv ·* 1

IČ s^ktrum (V cm ¹): 3 325, 1 780, 1 770, 1 670' 1 600, 1 520 ^a 1 050. NMR spektrum (DMSS-d₆, ppm) : 1,5 (HH , s , 2 x CH.) , 33,69 (3HH s, COCCC^ , 4,15 (1H, d, J = , Hz,

C4-H) , 4,82 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, C-j-H, , 5,33 (2H, s, 000^), 6,7 (1^H, s, SyH 2,

7,25 (2H, br s,, NH^), 7,65 ^a 8_Z15 22 x 2H, 2 x d, aromatické protony) , 9,3 7 /\ (1H, d, J = 9 Hz, C₃-N^).

Pro c2₁H₂₁N6NaO₁₂S2.2 1/2^0 vypočteno: 37,01 C, 3,84 % H, 12,33 % N; oalezeoo:

36,90 % C, 3,78 % H, 12,30 % N.

P ř í ^k 1 a d 126

Stejným způsobem jako v příkaadu 68 se vyrobí disodná sůl trfost3-[2-(2-fbino-·4-thift zooyy)-2-(1-karboxy~1-blthylethoxyib0no)acetabiCs] t0tbelhooy^karbons0y1-oxoxsftldif-l-suSist oové kyseHoy (s^yo itsber⁾ . ^IČ spektrum cm ^, ) : 3 З³⁷⁵, 1 ^780, 1 Μ⁵' 1 ⁵⁸⁰ a 1 ⁰⁵⁰.

NMR spektrum (DMSS-dg ppm) : 1,40 a 1,43 (2 x 3H, dva s, 2 x C^), 3,7 (3H, s, COOCCh>, 4,17 (1H, d, J = 3 HZ, C4-H , 4,85 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 6,73 (1H, s, SyH), 7,12 (2^ s, NH2) , 11,7 (1H, d, J = 9 Hz, C.-NH) . Д

Pro Cχ4H₁5N5NaO₂O₁sS₂.5H2O vypočteno: 27,41 % C, 4,11 % H, 11,42 % N; nalezeno: 27,10 % C, 3,90 %,H, 11,46 % N.

Píka d 127

Stejným způsobem jako v příkaadu 61 se vyrobí sodná s'ůl cit-3-Q2з(--chSofClefamido^-thifzoSyУ)-2-(1-befhooχУkabbsnУ1·1-bfthylehhoxyimonoa aceaabido]ot-methoxykarbooy1t2-oxofzftid0n-ttsulSosové kyseliny (syo issbef).

IČ í^ktrum (v cm^-1): 3 250' 2 950, 1 780, ' 1 740 a 1 680. NMR ^ktrim (DMSO-d^ ppin) : 1,46 (6H, s, N0CMe2), 3,63 a 3,66 (2 x 3H, dva s, 2 x COO-C₃j , 4,33 (2H, s C^),

4,15 (1H, d, J = 6 HZ, C4t3)) 5,49 (1H, dd, J = 6 Hz, Cj-H) , 7,27 (1H, s, Sy Η) , 9,22 (1H, d' J = 9 Hz, C₃-NH)' lě'93 (1H' br ^s C1CH₂CONH}. A

Pro C₁731rClN5HaC1₁S2.l 1/3320 vypočteno: 33'69 % C, 3,58 % H, 11,32 % N; oalezeoo: 33,26, % C, 3,64 % H, 11,14 % N.

P ř í k 1 a d 128

Stejným způsobem jako v příkaadu 62 se vyrobí sodoá sůa cis-3t[2-(2-fminos4~ttiafoSyУ)t -2-(1-b_elhooyУkabosⁿУ-l“mbf^thyet^hoxyibino)fcetamidc^o -⁴-be^fthoy^yarbony^0y2²OCcasftidid-l-suafooové kyseHoy (syo itsbef) .

KBr — 1

IČ spektrum <V_max, cm ) : 3 400, 1 780, 1 735 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

1.43 (6H, s, NOCMe₂), 3,62 a 3,64 (2 x 3H, dva s, 2 x COOCH₃), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, Сд-Н),

5.43 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃“H) , 6,58 (1H, s, SV H) , 7,2 (2H, s, NH₂) , 9,05 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH). Д

Pro ^C15^H18^N5^NaO10^S2*^2H2° ^vYP°^eteno: 32,67 % C, 4,02 % H, 12,70 % N; nalezeno: 32,64 % C,

3,96 % H, 12,43 % N.

P ř í к 1 a d 129

Stejným způsobem jako v příkladu 61 se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolýi) -2- [1-methyl-l- (2-^trimethylsilylethoxykarbonyl) ethoxyiminoj -acetamido^-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V ^_χ, cm¹): 3 400, 1 775 a 1 740.⁴NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 0,92 (2H, CH₂Si), 1,45 (6H, S, NOCMe₂), 3,64 (3H, s, COOCH₃), 4,16 (2H, COOCH₂), 4,35 (2H, s, C1CH₂), 4,50 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,50 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~NH), 7,24 (1H, s, S yH), 9,11 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH) , 1ё,89 (1H, br s, C1CH₂CONH) .

Příklad 130

Stejným způsobem jako v příkladu 62 se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thaizolyl)-2-ri-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxykarboriylothoxyiminol acetamido}-4-methoxykarbonyl-2KBr “1 -oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isome i spektrum (v_max, cm ): 3 410, 1 780,

740 a 1 675. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 0,95 (2H, CH₂Si), 1,48 (6H, s, NOCMe₂), 3,66 (3H, s, COOCH₃), 4,18 (2H, COOCH₂), 4,50 (1Π, d, J = 6 Hz, Сд-Н), 5,47 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 6,60 (1H, s, SyH), 7,19 (2H, br sNHJ , 8,98 (1H, d, J = 9 Hz, C₃NH) .

Příklad 131

Ve 2 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 630 mg cis-3-{2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimincj acetamido}-4-karbamoyl-2-oxoazetidinu (syn isomer) vyrobeného v referenčním příkladu 166. Pak se při -78 °C přidá

1,69 ml (l,56M)‘i roztoku komplexu oxidu sírový-N,N-dimethylformamid^ Směs se nechá stát v ledničce při 4 °C přes noc. К této směsi se přidá 208 mg pyridinu za chlazení ledem.

Pak se přidá 30 ml etheru. Výsledná sirupovitá sraženina se dekantuje etherem (3 x 20 ml). Sraženina se rozpustí v 15 ml vody. К roztoku se přidá 15 ml Dowexu 50W (Na-forma) a směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti.

Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Koncentrát se chromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II, eluce nejdříve vodou, pak gradientově 10 až 20% ethanolem. Získá se disuflosloúčenina (příklad 134).

V eluci se pokračuje 40% ethanolem. Frakce, která obsahuje žádanou sloučeninu, se lyofilizuje. Výróbí se sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-Ql-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminó] acetamido}-4-karbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v *_ax, ^cm_1>^J 3 420, 1 770, 1 730, 1 690, 1 520, 1 350, 1 280 а 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,50 (6H, s, 2 x CH^, 4,34 (2H, s, C1CH₂) , 4,38 (1H, d, J = = 6 Hz, C₄-H), 5,31 (2H, s, COOCH₂), 5,34 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 7,54 (1H, s, SyH), 7,62 a 8,07 (2 x 2И, 2 x d, aromatické protony).

^Ve ²⁰ ml vody se rczρuuⁱí ²⁸⁰ mg sodné sod ²-c^lll>rlClta:íidd-^-4-t^lalzlyr)-2“ ^- [^1-íe^ltl^r-l-(p-nitro^linzy^lixykar^b-i^rl)lt^lly^-oxyiíii-] -⁴-karblmíyl·^-2-oχ-ztZedfni--suHonové kyseliny (syn Isoí^i), který byl vyroben v příkladu 131.

P ř í k 1 a d 132

Za chlazení ledem a za míchání se přidá 104 mg sodné soli íorюoíthyrdith-okar^bím-vé kyseliny. Směs se míchá 1,5 hodiny za teploty cístno-si. Reakční směs se promyje dvakrát etherem a pak se vyčistí clr-míto-raafí na koloně ACebdtu XAA--I (40 g), eluce vodou, pozzdši 20% ethtnollm· Frakce, které obsahiní žádaný produkt, se spo-í a Lyolilizují.

Vyrobí se sodná sůl cⁱi^-3^-{²-⁽²-aí^Cno-4⁴·thiazz^lyl)-²-[^--cιe^tlrl-l-(pin^r-ro^lizry^lixylarbo“ оУ^о^у^хухсхоо] αceta:^mId^C-4-karbaaíy⁰r^-2--i-let^ečl^fn~l-iU^i-onl>v^é Ι^θΙ¹^ (s^yn ^^ι). IC s^pektrum Ы ϋ cm ¹) : 3 410, 1 770, 1 730, 1 685, 1 52S, 1 350, 1 280 a 1 055· NMR spektrum (DMSCOí^, ppm) : 1,48 (6H, s, 2 x Cl·)), 4,37 (1H, d, J = 6 Hz, -4-)) , 5,33 (2H, br s, NH2), 7,40 (2H, br s, NH2), 7,68 a 8,16 s, COOCH₂),

6· “

6,92 (1H, s, s

O-jz H) , 7,21 (2H, (2 x 2H, d,

J = 9 Hz, aromatické proto^]^)

8,82 (1H, d, J = 9 Hz, C₃”NH).

d 133 ^{V 10} ml vod^y se rczjpuutí ²⁰⁰ m^g iodn^é sod cisзЗ-²2~(²“tmiIi^l4“th^lalzly^rL^-2- ^-ceUi¹!^-1- (^p-iL·to^l^l^izy:^lc^i^yltrbo^i^^rL) о^^-жухсго^ αcl^tαmi^foJ-~4--kar^bαnc>^ol-²“--:x-azeidii·-l-·sulⁱonov^é 1Г^ё^1-1пУ (syn Is-íel·), která byla vyrobena v příkladu 132.

K roztoku se přidá 200 mg 10% paladia na uhlí. Oměs se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku za teploty cístnocsi. Katalyzátor se cdfiltbj)l. Za chlazení ledem se přidá 27 mg h^(^l^-c^)^lijl·L(^:ít^l^iu sodného. Oměs se míchá 5 minut, pr-myje se ethyl a^c^et^c^-^ť^í, k vodné vrstvě se přidá 30 í. Dowexu 50W (H-forma) a směs se míchá 1,5 hodiny.

Pryskyřice se ιΐϋΐ·u)i. Filtrát se za sníženého tlaku zahuusí. na tsi polovinu svého původního objemu. Odparek se chroInaαo-rafu)l na 1-1-íS Aníbblltu XAA--I (40 g), iIuci vodou, pozádSi 15% lthαnoleí· Frakce, které -bsatuuí žádaný produkt, se spo-í a lycCilizují. Vyrobí se е^-3-[2-( 2-acinco4“-hUaizCir) -2-(1-íelhhr-llkabboiyltUy-oxyimino) aclt€cif-]-4-karblmD-Ί-2-oioaleltdii-l⁴SuiConová kyselina (^η-ί^-ίθΗ .

IC spektrum (y ... cm” X) : 3 250, 1 770, 1 690, 1 625, 1 280 , 1 230 a 1 045. NMR spektrum (DMSO-dg, ppim: 1,51 (6H, s, 2 x CH₃), 4,36 (1H, d, J = . 6 Hz , -4-) , 5,33 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, С,-), 7,18 (1H, s, Sjz H) , 9,18 (1H, d, J = 9 Hz, C«-NH) .

³ A

Pro C₁₃H₁6NgOgC2.1 1/2H₂O vypočteno: 31,77 % C, 3,90 % H, 17,10 % N; nalezeno:

31,69 % C, 3,90 % H? 17,00 % N.

Příklad 134

Frakce eluCt^u (10 až 20% etUanolec) získané cUr-imto-gatfí na koloně ACerlitu XAD-I v ^^^^lě^^u 131 se tyondzují. Zí^á se I⁷⁴ m^{g d}iso^dn^é sod ο^^-3“·^·^-^^^^¹·--⁴-•UIizo^I) ^-[ΐ-ίβ^^-Ι^{- (p}-iit-obliz^ylc>i^yktr^b-nyl⁾et^Urloxyiíiilo^] . acetamido) ^-44iuⁱ⁰oacii-4 ktbbo-ir-2--xoolzlidio-l-sufConové kyseliny (syn isccer) . jak- bezbarvý prášek.

С^1^с^г^П(^:1^ sku^ni aminové skupiny a chránící sku^ni kibbcxylové skupiny se z ·ι1-1:ο prcduktu odstraní stenným způsobem jak- v příkladu . 132, respektive v příkladu 133. Vyrobí se tbícodná sůl οί^3-[2-( 2-^^01---^1^2^1^) -2- (1-íelhur^41kkabboxylthyCoxyímnno) aeetaíidl] 444ijlCoaíiiO^кlabb-ir-2-oc:iOletiifn⁴l⁴SulConC)vé kyseliny (syn Isocee) .

I^C ^ektruc (V cm 3 ^{400, 1} 770 . a . . ^{1 630}. ^NMR ^ektbum (DMSO-i + ^D,0^{, pp}m):

Itiax o z '

1,34 (3H, s, CH3), 1,50 (3H, s, CH3), 4,49 (1H, d, J = 6.Hz, C4-H), 5,45 (1H, d, J = 6 Hz,

1,34 (ЗН, s, СН₃), 1,50 (ЗН, s CHg), 4,49 (1Н, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,45 (1H, d, J = 6 Hz,

C₃-II) , 6,77 (1H, s, S γ H) .

Příklad 135

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 91 se zpracuje cis-4-acetoxymethyl-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin, který byl vyroben v referenčním příkladu 7. Vyrobí se cis-3-[2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2»]1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminojacetamido]-4-acetoxymethy1-2-oxoazetidin (syn isomer) jako bezbarvé krystalky, které tají při 120 až 123 °C. iC spektrum (y cm¹): 3 250, 1 740 a 1 670.

Shora uvedený produkt se sulfonuje stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 70. Postupem podle příkladu 67 se odstraní chránící skupina aminové skupiny. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-|X-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminojacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum cm“¹): 3 400, 1 770, 1 740 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg ppm):

1,47 (6H, s, 2 X CH₃), 1,95 (3H, s, COCH₃), 6,66 (1H, s

H), 7,13 (2H, br s, NH₂).

Pro C₂₂H₂₃N₆0₁₂S₂Na.2H₂0 vypočteno: 38,48 % C, 3,96 % H, 12,24 % N; nalezeno: 38,46 % C, 4,09 % H, 12,18 % N.

Příklad 136

Stejným způsobem jako v příkladu 68 se vyrobí, disodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-methyl-l-karboxyethyloxyimino) acetamidoj-4-acetoxym'ethyl-2-oxoaze1;idin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (У^ах* ^{cm 3}^0, 1 760 a 1 650. NMR spektrum (DMSO-d^, ppm): 1,36 (3H, s, CH₃), 1,43 (3H, s, CH₃), 1,93 (3H, s, COCH₃), 5,25 (1H, dd, J - 5 Hz. J = 9 Hz, C₃-H) , 6,70 (1H, s, SVH), 7,10 (2H, br s , NH₂) .

Příklad 137

Postupem podle referenčního příkladu 3 se odstraní chránící skupina aminoskupiny v poloze 3 u cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidinu, který byl vyroben podle referenčního příkladu 167. Vyrobí se odpovídající 3-amino-slouČenina jako bezbarvé krystalky.

Ič spektrum cm¹): 3 430, 1 740 a 1 695.

Shora uvedený produkt se acyluje stejným způsobem jako je uvedeno v referenčním příkla-² du 4. Vyrobí se cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidq]-4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin (syn isomer) jako bezbarvé krystaly. IČ spektrum (V ^{cm :}

250, 1 750, 1 680 a 1 660.

Shora uvedený produkt se sulfonuje stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1. Vyrobí, se sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamído]-4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidinrl-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V^, cm¹): 1 770, 1 700, 1 690 a 1 650. NMR spektrum (DMSO-dg ppm): 3,87 (3H, s, NOCH₃), 4,33 (2H, s, C1CH₂), 5,27 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C^-H), 6,38 (2H, br s, NH₂), 7,39 (1H, s, S H), 9,16 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH).

Pro . C1з314ClN₆0gS₂Na.2.53₂O vypočteno: 27,59 % H, 3,38 % 3, 14,85 % N; nalezeno:

27,86 % H 3,32 % 3, 13,73 % N.

P Píkl a d 138

Stejným způsobem jako v příkladu 2 se vyrobí sodná sůl cis-3--2-(2-aminCi-9-hУazoiyl)-2-methoxliminnbcetbmiio]I9IkbrrbmonlonylbtčeУl22oooazaZedinc--tslionové kyseliny (syn itomr) .

IH spektrum (v · cm ¹): 3 400, 1 780, 1 690 a 1 645. NMR spektrum (DMSO-d6> PPJnH

3,83 (33, s, NOHH₃), 5,24 (13, dd, J = 5 Hz, J - 9 Hz, H3-3) , 6,36 (23, br s, N^j , 6,70 (1H, s bp, 7,10 (23, br s, NH₂), 9,10 (13, d, J = 9 Hz, H3-N3) .

Pro H₁13₁₃N₆O8S₂Na.332O vypočteno: 26,50 % H, 3,84 % 3, 16,86 % N; nalezeno: 26,51 % H

3,49 % 3, 16,42 % N.

Příklad 139

Ve 3 ml Ν,Ν-dimrehlfir>rIlamids se rozpuutí 1,08 g cit-3-bčnzyloxykbrbnxamido-4-jnimerhyl- ^-2-nxnalz^riⁱⁱcs^{, kt}rrý se ^rotá podle reížrrecáníto případu l². Při -⁷8 °H se k tomuto roztoku přidá 5,8 ml (1,56M) roztoku komplexu oxid sírový-N,N-dimeehllirmamid. Směs se mí^á. ¹⁷ ^din ^při ³ a^{ž 5} °^H. Po^m se ^přiclá ^0,73 ml pyridinu a 95 ml etheru.

Pevná sraženina se promyje etherem a suspenduje v 50 ml vody. Přidá se ml D<owexu 50W (NN-forma) . Suspenze se míchá 2 hodiny za teploty M£^t:l^Olte.. Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se za sníženého taku zahhstí. Odparek se vylistí chr(nmaoora-fí na koloně Anbrrlles XAD-II, eluce 10 až? 20% ethbnolem. Tento rluát se zbhustí a l^yo^:ílZ^u;^e.

Vyrobí se sodná sůl cit-3-benzylnxlkbrrnx<—[bdio4-joOmbthyl“-2-)noo-etiddn-l-sufinnové ^kyse^eic^y ja^ko ^bezbbrvý ^práše^k. I^H spektrum ( v((r cm”¹): ^{1 770} a 1 ⁶⁹⁰. NMR spektrum (DMSSOdg, ppm): 3,2 až 3,7 (23, m, O^), 4,0 až 4,3 (13, m, C--H) . -4,9 4 ý.UH ·ϋ- J - 5 hx

J = 10 Hz, H3-3) , 5,08 (23, s, COOCH2) , 8,13 (IHh ó, J . 1 Hz, γΝΗ< .

Pro H, ,)3_{ί 9}JN_?N'íVOi-S.3₂O vypočteno: 30,01 1 J_? 2,34 J ( 5,33 % N; nalezeno: 30,08 % H,

2,73 % 3, 6.( 33 l N.

F ř í к i a d 140

Ve 30 ml. pyridinu se suspenduje 320 mg sodné soU cis-3-benzyioxy^karboxamidn-9-)lidmreУl 12. ·ol.·oazazeddn-l-sulionové kyseliny. Suspenze se vaří 9 hodin pod zpětným chladičem. Pyiidic .se odifstilsjr za sníženého taku.

К odparku stí přidá 50 ml. etheru, přičemž se (lddilsjr sirupovitý maaerrál. Etherová vrstva šč odsjtz-.aaí - nerozpustný bdat-rá! se promyje dvakrát etherem. Potom se přidá 50 ml vody. Nerozpustný imatrrál se ldfileruje. Filtrát se zahuus.í za sníženého tlaks. Konccčnrát se vyčistí cУro·m-oora.-fí na koloně AMi^1í^^,^u XAD-II, rlucr 20% čehbnolem.

Eluát se zahuusí a ly<DfilZzuje. Vyrobí se cit-3-brnzyli>xlkar·rnx—mdco-4-pridininmerhyl^-2-o^c^ilz^i^(^ⁱdi^“l^^-tu^lΐ^in^áe jato ^bčzbarvý prá^šr^k. ^iH spek^um ((^ ^jax^r cm *: ^{1 770} a ^{1 710}. NMR spektrum (-MSS-dg ppm): 4,5 až 4,7 (13, m, H4-3) , 4,87 (23, d, J = 6 Hz, C9-CH2), 5,06 (23, s, COOCH2), 5,08 (13, dd, J = 6 Hz, J = 10 Hz, ^-3) , 7,37 (53, s, HgHg) , 7,96 až 8/26, 8,4 až 8,7 a 8,9 až 9,2 (m, ^-NH, protony pyridcnového kruhu).

Pro H3i3^^N₃0gS vypočteno: 49,87 % H, 4,67 % H, 10,26 % N; пь-г,-^: 49,66 % H, 4,50 % H, 10,20 % N.

Píkl d 141

Ve 12 ml suchého Ν,Νldiacthχilora-aidu se suspenduje 1,537 g cis-3-benzyloxykabЬox-midol l4-ktrbtmolll2-zxozlleCiiiou_/ který se vyrobí podle referenčního příkladu Г15. Za chlazení nr -7⁸ °^C se při^dá roztok komplexu oxié síroivý^^^iaet^l^raimid.í¹⁰,⁵! . ^Směs se nechá stát 3 hodiny v cCIííoíČcc.

Za cCI—zcoí ledea se přidá 0,85 al pyridinu r prk 40 al etheru. Nerozpustný mateerál se promyje třikrát 50ml dávkami etheru. Ether se za sníženého tlaku K odparku se přidá 10 ml vody a 40 ml Dowexu (50W (Na-forma).

Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnozti. Pryskyřice se oddiltruje. Filtrát se vyčistí οΐιηϋ-ο^-ΐί na koloně Aierlitu XDD-2 (eluce vodou) a J^yo^iLlž^uje. Vyrobí se sodná sůl cit-3-bcozyll)oykrrboxanidil24larrbrom0l2-oxoazrtedinnl-tullonlvé kyseliny.

IČ spektrum (V KR^ r cm“¹): 3 410, 3 250, 1 780 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-dg, ppi:

4,26 (12, d, J = 6 2z, C₄~2) , 4,98 (1H, dd, J = 6 2z, J = 9 2z, C₃~H) , 5,02 (2H, s, Cg^CCH)# 7,23 (52, s, CgH^, 7,67 (12, d, J = 9 2z, C^-NH). ,

Podle referenčního příkladu 168 vyrobený trint-3-bcnzyloxykarbooraiill4-krrbraoll-2looll rzeeidin se zpracuje stejným způsobem j-ko shora uvedeno. · Vyrobí se sodná sůl tr^rotl32bl^^^i^loxykarboooridi“4-kkrbbaomZ-2-oxoazrteddnn2ltullonl)vé kyseHny. Tento produkt je hydroskopický prášek. Byl·proto okia2StS pouužt pro nááSeduuící zpracování.

Příklad 142

Sodná sůl cit-3-bcnzylz)oykrrbooraidco2-kkibbmoaO-2“2XZ)OOitldinnlltulOonové kyselinχ se zpracuje stejným z^půso^bea j-ko je uvedeno v případu 66. ^Vyrobí se sodná sůl cis-³-^{- 2}- ⁽²lcCllrtcettmiddo4-tt^calo^oyl) ^-^Ι^βΟΙ^-Ι- (ρ-oitlobeo2^lloo^yk-r^bonyl)ct^Cχ0ooyimin⁰] acetaaido} “4-krrbtInaol-222)oolletldin-l-tU10onl>vé kyselioy··(tyo isomeer .

Produkt se · eluuje kolonou Dnierlitu XAD--I 40% ctCanolea. IČ a NMR spektr- tlCltl produktu jsou identická s IČ a NMR speetry produktu, který byl vyroben v příkladu 131.

Příklad 143

Sodná sůl tr-nt-3“bcnzylloyk-rblx<anidiol4lk-^bbrmy0l²2₀loazl!teddn“12tuf0onové kyseliny se nejdříve zredukuje a naatceyluje j-ko v příkladu 66. Potoa se stejným způsobea j-ko v příkladu 67 odstraní cCllr-cctlll>vá skupina. Vyrobí se sodná súl trlLot-3-{’2-(²-taiol-4-2- [1-meCt^cl-^l-(p-ni^lrc^e>nnly^loxyk-r^blO^ll) ethy^ooxyimin^l| —^(^ta^iť^co ^l4^lk-r^b-ac)^ol-^{2 2} -oooalzltdin-l-sui0onové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V , cm Ъ : 3 400, ppa) : 1,50 (6H, s, 2 o CH) , 5,32 (2H,

765, 1 730, 1 690 a 1 670. NMR spelktrum (DMSO-dg, s, COOCCX, 6,85 (12, S^\y H) .

A

P říkl a d 144

Stejným způsobea j-ko v příkladu 133 se vyrobí tr-ns^-O-(2--minj>ol4lhiiZoOyl)-2- (1-aeChyll1-kirbz)oχcthy0oyyianoo)cce-mndloJ l4-k-rbimoll122loolleteddn-l-tul0ollová kyselin— (syn i^tlmc) .

IČ ^spektru^a (V cm^-1)^: 3 280^, 1 7^ 1 660. NMR spektrum (DMíS-čL·* ppa):

max o

1,61 (62, s, 2 o CH₃), 4,17 (1H, d, J = 3 2z, C4-H) , 4,84 (1H, d, J = 3 Hz, C-g-H) , 7,11 · (1H, s, S-D/H) *

Podle ггУггг^пУУг příkladu 50 vynoený cis-4kccekamidomethyl-3~benzyloxykarboxαmidl-2-lxoakУtidin se zpracuje stejným způsobem jako v teferenčním příkladu 91. Vyrobí se cis^-3-®2- ⁽2-chlorkce^eaaido-^l-thiikУ^ly^l) ^-2-[ ^mzeh^-l- (p-nirrobnzlyloxykkrOlnyl)eth^yll)X^liⁱi^nll kcetkmidcl-4-kcetkI^mdolmthyl-^L2-olXlkzt^tdin (s^yn i^somr) .

IČ spekttrum ppm(: 1,49 (3H, s (1H, dd, J = 6 Hz ⁽v cm ¹⁾: ^{3 30}ě ^{1 780} a^ž , ^{1 730} a ^{1 650}. NMR spelktrum (DMSCHdg CHj , 1,51 (3H, s, CH₃), 1,81 (3H, s, COCH^ , 4,52 (2H, s, C1CH'), J = 9 Hz, C3-H) , 5,32 (2H, s, COOCHh)· , 7,39 (1H, s, SyH).

5,20 ptrdukt se sulfonuje stejným způsr^o^e^m jalo je uvedeno v příkladu 70.

^-3- )2-( ²-c^yllrkcetkInidd^l4-th^yikz^ly1)⁾·²-[lmet^yyl-lI(^-nnilro^rnnz¹lxx¹·S^yxra · uvedený

V^yrobí se stoná sůl cis ^rton^-eto^oxyiminc)] acetkmidol-^4-kcrtkmidolet^ryУ1-2-lOlZLZ^ed^dn-l-stl^lonlV^é kyselin^y (syn ^IČ sjoektLrum (^y cm ^H): ^{3 35}0 ^{1 780} až ^{1 73}0 · ^{1 690} a^{ž 1 630} . NMR ppm)': 1,52 (6H, s, 2 x ^), 1,81 (3H, s, HOCHh), 4,35 (2H, s, СШф , 5,2 = 6 Hz, J = 9 Hz, H₃-H) , 5,31 (2H, s, COOCH')', 7,37 (1H, s, S^z H) .

s^pe^ktrum (1H, dd, (DMSQcd^g

Pto H₂4H2gd^N®^NkCз2S2.2H2O vypočteno: 37,82 % C, 38,04 % C, 3,71 % H, 12,87 % N.

3,84 % H, 12,87 % N;

nalezeno:

Příklad 146

Stejným způsobem jato v přtaladu ⁶⁷ se v^yor^oí stoná sůl cis-3-(²-(²-kminn)l^-4th^yakz^ly¹)-²-[ l-mey^-l^{- (p}-n^ittr^lэrnz^1L^lx^ylαr^Oln;^;^L) et^yy]^lx^y-mi^no] acdamido- ^-4-acrtkml^domi^rh^h1LI2-lXlkzze^ydin-lstul·lnlové lyseeini (syn i^slmr) .

^IČ spektrum (V cm ¹): ^{3 35}0^{, 1 780} až ^{1 730, 1 680} . až ¹ бМ. ^NMR s^trum (DM-SO-d ppm): 1,5 (6H, s, 2 x 0^) , 1,74 (3H, s, COCCH- , 5,13 (1H, dd, J « 6 Hz. J - 0 Hz Cg-H) , 5,31 (2H, s, COOCH-), 6,67 (1H, s, S \h H), 9,29 (1H, d, J “ 9 Hz, C--NH).

J 3

Pro H₂₂H.,,₎M.₇Cз1S® . 3H₂O vypočteno: 37,55 % C, 4,29 % H, 4,12 % H? 14,03 % N.

13,94 % N; nalezeno:

37,56 % C ř í k 1 a d 147

Stejným způso^m jalr v příkaadu 133 se vyno! cis-3-£2-(2-kIlmnn-l~4^yУkkolll)-2--(UltУ1lI-llkroloxyrthyloxy^ym^yno)kcztamidol--4-aceramid0liir^yУ12-oloar:kУeddnna-sullonová kyselina (syn islmr) .

IČ ^ktrurn (V^KB\ ^{cm J}1 ^: 3 325^, 1 770 ^c ma x ppm) : 1,49 (3H, s, , 1,51 (3H, s, CHj

J = 9 Hz, C3-H) , 7-0 (1H, s, S® H) , 9,35 ³ A

720 , 1,8 (3H (1H, d,

67. a 1 635. NMR s^pektrum (DMSO-d₆ (1H, dd, J = 6 Hz, , s, COCH3), 5,17 J = 9 Hz, C--NH).

Pn C^I^o^O^S^ 2 1/2H₂O vypočteno: 4,75 % H, 15,33 % N.

33,51 %

4,69 % H, 15,64 % N; nalezeno: 33,70 % C,

Příklad 148 se

-2-lxokazridίnt. Za chlazení ledzm a za míchání se k thličikant sodného a 1,0 g У^^сНУ^:!^ · 2-(2-chllrkcerkaddo-l-tУУaayl^y1)-2-(Z)- 1-IκrУy1-2-(p-n^ytlobrnУ1llX1lkrOonn1)rtУ1lox1iminl kceeylcУllridt.

Ve srnměi 15 ml tetraУ1drlftrknt a 15 ml vody cis-3-am ino-4-isrpro^pу1tipnutí 216 mg tomuto г^^^ přidá 438 mg hydr^m253565

Směs se míchá 2 hodiny za teploty míssnossi. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří. Odparek se protřepe se 30 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátová·vrstva se oddělí, promyje se vodným hydrogennUličiannem sodným, vodou a vysuší se na bezvodým síranem sodným.

RooppoUtědlo se za sníženého taaku oddeetiluje. Odparek se rozpuutí ve 2 ml N,N-dimeehhyfoлιamiěu a sulfonuje se způsobem ^podle ^přík^aaclu ⁷0. Vyrobí se sodná sůl cit^-3-)²-⁽²-chlsr acenaaidě-4-th^laaz^sy^y) -2^-[l-mnt^lyl·-'(^pnn^rsroⁿnzyy^soУ^kkarbsnyl) e^lhy^soxyimins] acetamidoo“⁴~ -issprsp^yl-2-sxsaazeiěin-l-sufSnnové kyseliny (syn kornee).

RRr — 1

IČ spek^um ^(>ý _max# cm ) : ^{3 400} a^{ž 3 250, 1 770} až ^{1 730, 1 680} a ^{1 050}. NMR spe^ktrum (DMSO-dg, ppm): 0,92 (3H, d, J = 6 Hz, CH3) , 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, CHj , 1,49 (3H, s, CH3), 1,52 (3H, s, CH3), 3,73 (1H, dd, J = 6 Hz, J = ⁷ Hz, C4-H), 4,33 (2H, s, d^), 5,15 (1H, dd, J = 6·Hz, J = 9 Hz, C.-H), 7,32 (1H, s, S^z H).

Pro C24H2gClNgNaOi3S2.2H)O vypočteno: 39,32 % C, 4,12 % H, 11,46 % N; nalezeno: 39,57 % C, 3,82 % H, 11,54 % N.

Příklad 149

Stejným způsobem jako v ^př^íkladu 67 se vyrobí sodná sůl cⁱt-^3-22-(2·amincr4-thiazo^syl⁾~ -2-^tl-mnt^lyl-l-(p“niSroⁿnnyy^soУ^kaarbsn^yl) e^y^xyiminc:] ace^aido} ^{s -}4^-so^spr^spy-2“OSOsaet^ed^ěnⁿl -^íocHové kyseliny (syn ίtsmn) .

^NMR ^elc-trum (DMSO-d^ ^ppm): (3H, s, CH3), 5,31 (2H, s, ^IČ spektrum ⁽V _max* cm ·: ^{3 30}0 ^{1 770 az 1 730 a 1 670}· 0,89 (3H, d, CH3), 1,03 (3H, d, CH^), 1,49· (3H, s, CHj , 1,52 COOCH2), 6,64 (1H, s, S>yH).

² A

12,80 % N; nalezeno: 40,10 % C, 4,22 % H, 12,69 % N.

Pro ^c^2^H25N6N^a-10S2^,2H2° vypočteno: 40,24 % C, 4,45 % H,

Příklad 150

Stejným způsobem jako v příkladu 133 se vyrobí cit-3-[2-(2-aiini-⁴4-hlaazSlУ)-2-(1-menhyl-1-karbsxyntlyloxyimins)acntamiěs] -4-itsprspyl-2-sxoaaeetdin-l-sulS(insvá kyselina (syn ίtsmee). NMR spektrum (DMSSOddj, ppm): 3,71 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 6,90 (1H, s (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₄~H , 5,13

9,27 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Pro ci₅H2₁N₅O_gS2;3H2O vypočteno: 34,81 % C, 5,26 % H, 13,53 % N; nalezeno: 34,51 % C, 4,96 % H, 13,25 % N.

Příklad 151

Stejným z^sobem ja^ko v ^př^íkaadu 148 se vyrobí sodná sůlL ci-s-³-£²-⁽(2-ch^soaace^aamids -4-·tlaizsl^ya)22--i-eelУy^a-(p(ⁿ-n^stbnⁿenz^sloУ^kaarboiy^l) et^ícKy!™!^] acetaInido^S^-met^hylkiartiamosУL)-2--sxosaenidin-l-sulSnnsvé frysel-iny (syn i^ssm^n).

. IČ spektrum (^V Cm“¹): 3 350, 1 780 a 1 670.

TtlaX (6H, s, 2 x CHh)', 2,63 (3H, d, J = 5 Hz, NHCHp , 4,33

C₄-H) , 5,33 (2H, s, COOCH2J ·, 7,53 (1H,

NMR spektrum (DSSO-d^, ppm): 1,52 (2H, s C1CH2), 4,43 (1H, d, J = 5 Hz,

Pro C2₃H2₃C1N7NaOLLO2.2H₂O vypočteno: 36,92 % C, 3,64 % H, 13,10 % N; nalezeno: 36,80 % C, 3,53 % H, 13,15 % N.

P Píkl a d 152 ^Stejným zp^obem jato v příHadu 67 se vyrobí sodná cit-8-£2-(2-^rnen^yll4thaa^tzl^yl)^- l2-[lmethal-ll (p-yitlobtyiyll)yykarboy^yl)ttayllxyieiyo] acetaeidoll4-lnethh—aarbrme^y—-2-oxo760. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,49

4,38 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 6,86 (1H, tzzttLdiy-lttufonnové kyseliny (syn islmt) .

IC spektrum (v ^cm^-1); 3 330^, 1 770 a 1 (6Η, 1 s, 2 x CC3), 2,60 (3H, d, J = 4 Hz, NHCH3), s, SvH, 7,21 (2H, br s, NH„) .

A

Pro C,1C22N7NrO₁₁S,.2C2° vyPOČteno: 37,55 %

C, 3(,90 % H, 14,59 % N; nalezeno: 37,54 % C, 3,80 % ) 14,63 % N.

Příklad 153

Stejným způsobem jako v příktadt 133 se vyrobí cit-3-[2-(2-aιeiУO-4“-ttaatzlol)l2-(1l -methalllkkarboyyttayloyyimiУl)tcthamidol[-4-methylkarbčamylll2llУlzeZtddn-l-ttflonl)vá к;—тИna (syn i^somt) .

XRr — 1

IC spektrum (v cm : : 1 80— a 1 650 . NMR spekturnn (DMSO-d^g, pp^m) : 1^0 (HH , s, x CCH), 1,62 ,3H, d, J = 1 HHz ЫНСН)) 1 1'4° ,^1H* ^d, J é 5 Hz, C^H). , 5,33 (1H, dd, J « = 5 HHz J = 9 HHz CcH) 1 7116 11H 1 s 1 S << H ) 1 7,83 11H _t q 1 J = 1 Hz 1 NCCCj) .

Pro c1₄Ci_gN₆O9S₂.2 1/2H2O vypočteno: 32,11 % C, 4,42 % H, 16,05 % N; nrltzeno: 32,39 % C, 4,30 % H, 15,87 % N.

Příklad 154

Ve 2 ml Ν,Ν-diethayflormaeidu se rozpustí 240 mg cit“3~[pl (2-lchll.rtcetrnidOll4-hi«’<-l; 1 ·^; ·· 1) -2-methoxyiminoacthrmidl] -4- (E) -st-r—1-1- (terč ,butyldieettal·lS-llУ.) -2l^l^x^oai¾ч;t.dinn 'syn ⁱ^tom^t). ^Při ^-10 °^C se přiclá ^0,83 ml С^бвМ) roztoto tomplexu oxid sírovy-NN— ami d.

Reakční směs se uzavře a nech^á se st^át ² dn^- při ⁵ °C. K tomuto roztoto se-př^á »·. 0,136 ml pyridinu a 100 ml etheru. Etherová vrstva se odstraní. Nerozpustné eathtiály se rozpuius-í ve směsi 20 ml vody+10 ml ethano^., K roztoku se přidá 10 ’ ml Doweyu 5OW (Na-forma a .

Směs se míchá 20 minut. Pryskyřice se lddfltrujt. Filtrát se zabnusí na asi 20 ml a v^yčistí caromet0l6atfí na koloně Dmerlitu XDD-2 (zOucz 10% thaanolem) . Eluát se l—ofiizuje.' 1 Vyrobí se sodná sůl citl3“-[2-·(2-caloracthamido-4-taiaiol^y12“e-mhaOχyyemnooacet<mídll]l l4·-СE)lttyryl-2-o.xltietidinlltuullnюvé kyseliny ' (syn i^tom^t).

IC ^ektruni ^ÍVmax·· cm^{1 č}) : 3 450^, 1 760 a 1 660. NMR ^speatrum (DMSO-d^ ^ppm) : 3^,64 (3Η, s, OCH,) , 4,77 (2H, s, CÍCH) , 4,65 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 7 Hz, C4-H) , 5,30 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-,-Η) , 7,11 (1H, S, Sv H) .

³ .. X

Pro ^C0)C17ClN5NrC7S2.3 1/2H2O vypočteno: 37,22 % C, 3,95 % H, 11,43 % N; nalezeno: 37,09 % C, 3,82 % H, 11,44 % N.

Příklad 155

Stejným způsobem jako v příktadt 11 se vyrobí 1sodná sůl cit-3-[2-(2-amiyo-4-taaiioly0)l2-metaoxγieinorcetaeidoll4-(E)lttyryl-2-oУlaietidiy-lsuullnnové kyseliny (syn i^som^t).

vrv _—1*

IČ spektrum (v max' ^cm )^: 3 400, 1 755 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,62 (3H, s, OCH3), 4,62 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 7 Hz, C4-H) , 5,25 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C_o-H), 6,43 (1H, s, O v H).

³A

Pro C₁₇H₁gNgNaOgO₂.2 1/2H₂O vypočteno: 39,38 % C, 4,08 % H, 13,51 % N; nalezeno:

39,29 % C 4'03 % H, 13,54 % N.·

Příklad 156

V 10 m. methanolu se suspenduje 145 mg tmeěi cis- a trtУS-Sooeeru (v poměru 1:4) 3-azido-4-eethoxyfkarsonfInithof·L2-oxooteetdinu. K roztoku se přidá 100 mg 10% paladia na uhlí. Ouspense se míchá 30 minut v atmosféře vodíku za teploty mís^eos^. Katalyzátor se pak odfiltruje. Filtrát se odpaaí za sníženého tlaku. Odparek se rozpuusí v tetrahydrofuranu (20 m) .

K roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá 0,35 ml treeOfytaeiyt a 332 hydrochloriču 2-(2-chlortcettmiddo44thiazoOfl)-2-eet0oxyieinootetyfL-chloridt. Oměs se míchá 15 minut za chlazení ledem a pak 1,5 hodiny za teploty eϊlst]nooSi.

Tetra0ydroiurty se za sníženého taku odčldesiluje. Odparek se protřepe s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí' promyje se vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Za sníženého taku se odddtStltjt dosucha. Vyrobí se směs cis- a trayt-Ssoetru (v poměru 1:4) 3- 2-(2-c01ortcttaeido-4-t0iazofyl)-i-teOhyyyimnraaceaaeido -4-eet0oxykarboryfeethof-2-oУoatztidiyu (syn isomer) ve formě prášku.

IČ ^ktr^ (<- cm¹) : 3 350' 1 750' 1 730 a 1 670.

Shora uvedený produkt se s^lf^onuje stejyým způsobem jako v příkladu 109. Vyrobí se směs cis- a trayt-'Sooetru (1:4) sodné sooi 3-£2-(2-c01ortcttleidco--tOitzolfl)---ettOoyyieiyoacee.amiddO-4-mi·ehoxχkarboyonyeetyOf2-oxoar!aZeddyy--tuiOoyoié kfseeiyf (syn

IČ ^sřektru^e (^{y КВГ}' ^cm-1)^: 3 455' 1 760, 1 730 a 1 660. NMR s^ktrum (DMMO-d_O + D_oO, max o z ppm) : 4,88 (d, J = 2 Hz, trans-C-j-H) , 5,35 (d, J = 5 Hz, cis-^Cy-H .

Shora uvedený produkt se zpracuje st^eji^^m způsobem jako je shora uvedeno v případu 11. Tím se odstraní chránncí skupina aminové skupiny. Tímto postupem se vyrobí směs cisa trayt-tooetru (v poměru 1:4) sodné sooi 3-[ 2-(2-щmyy---tOilzolyl)-2-meOhoxyieiyolcttaeid<0-4-eethoxχУkabsrylmitty0f2“OXoazattddnnl-tuf0oyoié kyseliny (syn itomt).

IČ ^ktr^ (V ^cm_1)^: 3 400, 1 762' 1 730 a 1 665. NMR spektrum (DMSO-d- + D₂ppm): 4,84 (d, J = 2 Hz, ^ш^ед-Ю , 5,32 (d, J = 5 Hz, cis-^C-j^^H) , 6,88 (lh, s, S^H).

Pro Cj]₂H1₄N5NaOgS₂.2H₂O vypočteno: 30,06 % C, 3,78 % H, 14,61 % N; nalezeno: 30,13 % C, 3,71 % H, 14,43 % N.

Příklad 157

Podle postupu z příkladu 141 se tulfoytjt trant-3-azddO4--ett0oxykarSoyyleethhl-·2-oxotzztidiy, který se vyrobí podle referenčního případu 177. Vyrobí se tak sodná sůl trans-3-lZido-4-eethooχfkabsoylmetty0f22ooyazaZeddnyl-tul0oyoié kyseliny.

IČ ^kt^ (V ^{: cm 1}): 3 425' 2 125' 1 762 a 1 730.

Příklad 158

V 5 ml Ν)ΝldizztУyikorzczidu se rozpusSÍ 266 mg sodné sooi trvos-3-azdko4--zztУkxyklrbkl

-yl·zeZtyll2-okOkц_eziddn-l-suf0onové kyseliny. K roztoku se přidá 150 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá 45 minut v atmosféře vodíku za teploty mísSu-oSi. Katalyzátor se pak odfiltruje a promyje 5 ml N,N-IddzetУllkorzazidu.

Filtrát s pro mytým Ν)Ν-dizztУyf kkz]aamddkvýz roztokem se sppjí. Ke smžěi se přidá 284 mg 2- (2-cCУokaleZaviZofk·IthtУílZkl)l2-[ll-metZyJili (tziC.butkxyklibonol)ztУylk)xyizinC octové kyseliny, 110 mg mokιokyldátu N-lhydrkxybezzoktilZklu a 150 mg diclklo)Уzxylilibk(fiizidu. Směs se míchá 4 hodiny za teploty míst-koSi a pak se nechá stát přes noc při teplotě 5 °C. Ke si^ěi se přidá 20 ml vody.

Nerozpustné maVeriáli se odfiltrují a promylí 5 ml vody. Filtrát a promytý vodoý roztok se sppóí. Přidá se k němu sodná sůl mρnoomthhldithkOkarVazkvé kyseliny. Směs se zpracuje stz-ným způsobem jako )z shora uvedeno v příkladu 11. Vyrobí se ,sodná .--sůl trans“3-[2-(2·^!-o-·4-thiazo^kil)^l2- ^I-zz¹¹¹¹-!-^)^ ^^oiykarbon¹¹) ethy^ooxy^zzin^k] acetazi^dk}l⁴I-zztУko^ykar^ekKBi? 3 ⁰^;¹^e^zt^^yl1I2^o}^oklet^ti^in-^I1I^s^u:^1o0I^o\ré (s^yn ^í^skm^z). ^IČ s^pektrum ÍV_ma^r cm ³) :

425, 1 760, 1 725 a 1 660.

Za chlazení ledem a za míchání ssz 84 mg shora uvedeného produktu přidá kz 2 ml tii1У^kil octové kyseliny. Směs sz míchá tři hodiny. Reakční směs sz za sníženého tlaku odpaří dosucov. Odparek sz iozpuutí v 5 ml vody a vyčistí cУrkzzaokgalfí ov koloně DDrnerlitu XAD--I (zluznt; voda, pozddji 10% zthvnol) a pak na koloně Sephadexu LH-20 (zluznt: voda). Eluát sz lyoUizujz. Ьу1^1^.Ь sz iozpuuSí v 5 ml vody a roztok sz míchá 10 minut sz 2 g Dowexu 50W (H-iormv) .

Pryskyřice sz odfiltruje. Filtrát sz liofilizujz. Vyrobí sz trans-.3-22~ (2-amino-4ltУlizolll) -2- (1-zeZhy.l-1-^karbkOlztУllkoyizink) vcztvzidoj] l4-^m^tlhk]^;^l^^^^xe(^Iλ-l.xz.Zly^]1l2lOXkazztidinilsuuioooová kyselina (syn í^somz) .

IC ^екЬггш (V ^cm“¹)^: 3 375^, 1 760 ^a 1 725. NMR (0.-,0^-- ? 1 .. 72 <

s, 2 xC)), 3,24 (2H, m, C4-CH2) , 3,86 (3H, s, COOCF ., ) _f tv, m, C4-H) , 5,08 (1H d, J = 2 Hz, C..-H) , 7,30 (1H, s, S'><H).

P Píkl ) d 159

Ostupem podle příkladu 141 sz sulfonujz cds-3-bznz^ykxlyVae0xxazido·-4-zetУkOlvzin(0i'';-bonk-l220ookzetίddn-ktzrý sz vyrobí podle referenčního příkladu 178. Vyrobí sz tak sodná •L cis-3-bzndyloxykvrekoazido~⁴-mzZhУkoazizo-krVoeol·2-ol:oooaZidinn--su1fonkvé kyseliny.

. IC spektra (V K®*, ^crn^-1): 3 270⁾ 1 760 a 1 680.

Pro C13H1sNgNaOgS.1 1/2H₂O vypočteno: 36,97 % C, 4,06 % H, 9,95 % N; ov:1edzno: 36,99 % C, 4,06 % H, 9,97 % N,

Příklad 160

Stejný způsobem jako v příkladu 143 sz vyrobí sodná sůl cis-3-ý2-(2-vzin-ol4-hhalz01l)-2-^1J^l-nⁱ⁰eobnzly⁰oУⁱkaebo-^yl) θ^υ^χ^ζϊ-χ] acetvzidx^j)l^4lmet^yoo^yшz^znx^okvbeo^nl1-2l -^xd^^di-n-l-sui o-nxvé kyseliny (syn í^somz) . .

I^C spektrum (V ). cm^-1): 3 400⁾ 1 775^, 1 730 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-d^g, ppm):

1,51 (6H, s, 2 X CHg), 3,57 (3H, s, OCH“), 4,33 (1H, d, J = 6 Hz, C4-H), 5,36 (2H, s, COOCH₂),

6,83 (1H, s, S.,H)

Pro ^C2^^H22^N7^N^12^2’ ^2H2° vypočteno: 36,68 % C, 3,81 % H, 14,26 % N; nalezeno: 36,68 % C, 4,11 % H, 14,28 % N.

Příklad 161

Stejným způsobem jako v příkladu 133 se vyrobí cis-3-[2-r(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-methoxyaminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

IC spektrum (V cm’¹): 3 280, 1 770, 1 730 a 1 670 1,52 (6H, s, 2 x CH₃), 3,60 (3H, s, OCH₃), 4,34 (1H, d, J = J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 7,14 (1H, s, S^H) , 9,02 (1H, d

NMR spektrum (DMSO-d^, ppm): 6 Hz, C₄-H), 5,38 (1H, dd,

J = 9 Hz, C₃-NH).

Pro ^ci4^H17^N6°iq^S2·² 1/2H2O vypočteno: 31,23 % C, 4,12 % H, 15,61 % N; nalezeno: 31,06 % C 3,96 % H, 15,40 % N.

Příklad 162

Postupem podle příkladu 70 se sulfonuje cis-3-ý2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2- ^1-methýl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino) acetamido^-4-kyanmethyl-2-oxoazetidin (syn isomer), který se vyrobí podle referenčního příkladu 181. Stejným způsobem jako v příkladu 67¹ se odstraní;chránící skupina aminové skupiny se shora získaného produktu.

Vyrobí se sodná sůl cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-Ql-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminó] acetamido^-4-kyanmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IC spektrum (V cm¹): 3 420, 2 250, 1 765, 1 670, 1 620, 1 520, 1 345, 1 280 a 1 050.

Příklad 163

Stejným způsobem jako v příkladu 133 se vyrobí cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-kyanmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

IČ spektrum (V cm¹): 3 290, 2 250, 1 775 a 1 635. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

1,56 (6H, s, 2 x CH₃) , 5,29 (1H, dd, J = 6 Hz, J= 9 Hz, C₃«H) , 7,07 (1H, s, Sy H) 9,42 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH). Λ

Pro ^c14^h14ⁿ6⁰8^S2‘² 1/2H2O vypočteno: 33,27 % C, 4^8 % H, 16,62 % N; nalezeno: 33,57 % C, 33,57 % C, 4,01 % H, 16,28 % N.

Příklad 164

Ve 20 ml methylenchloridu se rozpustí 708 mg l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiooctové kyseliny, která se vyrobí podle referenčního příkladu 183. Za chlazení ledem se přidá 806 mg thionylchloridu a směs se vaří hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak za sníženého tlaku odpaří. Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu.

Ve; směsi 50 ml tetrahydrofuranu, 50 ml methylenchloridu a 0,5 ml pyridinu se rozpustí g cis-3-(p-nitrobenzyloxykarboxamido)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle příkladu (referenčního) 182. Při teplotě místnosti se přikape shora vyrobený roztok acylchloridu. Směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti.

Produkt se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahdyrofuranem (3:1). Extrakt se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, vodným chloridem sodným, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje.

Odparek se vyčistí chroimaoggaafí na koloně siltaagelt (140 g, eluce: směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 8:1 ai 4:1, kdyi ze začátku se k zluci používá čistý ztlyltccZáάt.

Vyrobí se 1,52 g cίs-3-(p~riilroZčzzyloУttabloxamiSo)-4-(l-meZhll“lH“tetrazol“5-yl)tlilacetlxymeZhlУ-2-<lxoa jzZidint.

Tento produkt se sulfonuje stejným způsobem jako je shora uvedeno v příkaaču 141. Vyrobi se sodná sůl cis·-3“(pčnilroZčZyylχУkaabloxtmido)“4“(l“meZhll-lH-tetrazzl-5-yУ)tliotcetoxyxetZyl--2->ooojetedSn-l-ttllonoié kyseliny.

KBr ~ 1

IČ spektrum (V _ma*, cm · · : 3 400, 3 320, 1 760, 1 730 a 1 685. NMR speatrum (DMSO-dg, ppm): 3,98 (3H, s, N-CHg) , 4,90 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, .

Pro ci₆H7₆N7NaO_1QS₂.H2O vypočteno: 33,63 % H, 3,17% H, 17,16 % N; nalezeno: 33,42 % H, 3,05 % H, 17,17 % N.

Příklad 165

Ve simísi 20 ml tztralydflfurant · a 20 ml vody se rozpustí 1,02 g sodné soU cis-3- (p^Jnčtrobzčzyloxχktrboxaeido) -4- (l-methll-lH-teerazol-5--yl) tlil)tcztlxymeZltll-2-olooaeZedSnčlkyseliny.

K roztoku se přidá 1 g 10% p^adia na uhH. Směs se míchá ve vodíkové atmosféře 5 hodin. Katalyzátor se «ИШг^е. Filtrát se zune^aaizuje vodným lydrogenčlUličitčzee sodným a dvakrát se promyje ztlyltcztáZem. Vodná vrstva se smíchá se 30 ml tzttallydrlftrtnt.

Za chlazení ledem se k tomuto roztoku přidá 356 mg lydrog6Zčtličitačt sodného a pak

1,16 g lydrochloridt 2-(2-·chllrtcetaaids-4-thlijzlyl)-2--(1-meZtlУ--l-bzčzly(čryllxyttrbollčУztlyllxyimino)ateetl-chllriSt.

Směs se míchá za chlazení ledem jednu hodinu. Přidá se 476 mg sodné soU monč>methlУ- : di·lhlkarbaamlvé kyseZiny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místrюlS.:ί, Reakční směs se promyje dvakrát etherem a odpctaí. Odparek se vyčistí chromituMraffí ne koloně

XXD-II (Sluce: vodou, 20% ethanolem a pak 30% eZhanoZeia) . sin?- se lylf^:ilZ^u)^e. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[2-(2-ttninčo--thlatzllχ)-2- (1-}ζΖΡ%.-·· ? ·· i;e,ri.hl·УsyУloχУttrbnčleZZlУoxyimi~ no) acetamido”] - 4 - (3 -aai.thxl-lH-teZrazzl-5-χΙ) Zlictczto.χymeZhll-2-ΌXoatetidSn-l-stffonoié kyseZiny (syn is>mee)..

IČ spektrum (v cm ~ ¹ · s 9 420, 1 760, 1 740 a 1 670.

^Ve ^2,5 ml. jnisolt se sus^penduje ⁵⁴⁵ m^g sliora uveden^o pro^duktu. Za dlazzní na ^-12° ss ^iclá l² ml tr^f^oroodové ^selún^ Směs se míchá na ^-1° aⁱ -¹² °C ³⁰ minut. Po-tom se přidá 4 0 ml etheru a 20 ml hexanu. Výsledná pevná sraiznina se promyje třikrát 60 ml etheru a pak se rozpučí ve 40 ml vody.

Přidá se hγdčog6nčtličittč sodný a směs se zfiltruje. Filtrát se zahnutí a vyčistí clroImtol6atií na Koloně DmerliZu Ш-Π (zlucz vodou). Eluát se lylfilzztjz. Vyrobí se disodná sůl cis~3- [2- (2-аminno4-thliLtzlyX) -2- (1-eeZZlУ“l-karboxyztlχ0oxymιnno) acztaeiSo-4t -(l-eethyl--H“tetrtzol-5-yltlhiaozeOoxχeethyl-2-oxoatzZZdič-l-sufOčnoié kyseliny (syn isomer) .

IČ spektrum (v^ay' ^{cm 1} · ^{: 3 4}θθ* ^{1 760,} (3H, s, HH3), 1,43 (3H, s, CH₃), 3,97 (3H, s,

H₃-H), 6,77 (1H,

680. NMR spektrum ·(DMSO-dg, ppm): 1,38 N-CH3), 5,27 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, s,

Příklad 166

Ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu a 15 ml vody se rozpustí 2,56 g cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, která se vyrobí podle referenčního příkladu 68. К roztoku se přidá 895 mg hydrogenuhličitanu sodného, 2,23 g hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a 3,62 g p-toluensulfonátu benzylesteru alaninu. Směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem (2:1), promyje se vodou, dvakrát 3N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným chloridem sodným; a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatýnu .

Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu · (450 g, eГисе směsí chloroform-- ethylacetát v poměru 1:1, pak směsí chloroform - ethylacetát - methanol v poměru 20:20:1 a nakonec směsí chloroform - ethylacetát - methanol v poměru 10:10:1).

Vyrobí se diastereoisomery (beta a alfa isomery; viz referenční příklad 39) cis-3-benzyloxykarboxamido-4-[^l-(L)-benzyloxykarbonylethyl]aminokarbonyl-2-oxoazetidinu.

Tyto produkty se sulfonují stejným způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 141. Vyrobí se beta a alfa isomery sodné soli cis-3-benzyloxykarboxamido-4-£l-(L)-benzyloxykarbonylethyl] aminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

Beta-isomer: IČ spektrum (V^^r, cm¹): 3 300, 1 770, 1 735, 1 690 a 1 660.

IuaX

Pro ^C22^H22^N3^NaO9^S*¹ vypočteno: 47,65 % C, 4,54 % H, 7,58 % N; nalezeno: 47,55 % C,

4,53 % II, 7,44 % N.

Alfa-isomer: IČ spektrum <Vmax' ^{cm 3 300}' ^{1 770}' ^{1 695}' ^{1 66}°*

Pro C₂₂H₂₂N₃NaO_gS.1 1/2H₂O vypočteno: 47,65 % C, 4,54 % H, 7,58 % N; nalezeno: 47,51 % C,

4,45 % H, 7,47 % N.

Příklad 167

Stejným způsobem jako v příkladu 66 se beta a alfa isomery sodné soli cis-3-benzyloxykarboxamido-4- [1-(L)-benzyloxykarbonylethyl] aminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny zredukují. Vyrobí se beta a alfa isomery sodné soli cis-3-amino-4-[l-(L)-karboxyethyl]-aminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

Tyto produkty se acetylují jak uvedeno v příkladu 66. Potom se chloracetylová skupina odstraní jako v příkladu 67. Vyrobí se beta a alfa isomery sodné soli cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetamido}-4- 1-(L)-karboxyethylaminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

КВт Beta-itíomer: IČ spektrum (y ,	cm 1) :	3 400,	1 775,,1’730 a 1 665.
Alfa-isomer: IČ spektrum (V HlCLA	cm 1) :	3 400,	1 780, 1 730 a 1 670.
Příklad 168
Stejným způsobem jako v příkladu	133 se	vyrobí	beta a alfa isomery cis-3-[2-(2-amino

-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4- 1-(L)-karboxyethyl aminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

Beta-isomer: IČ spektrum (ν' cm ¹) : 3 300, 1 770, 1 720 a 1 665. NMR spektrum (DHMSodθ, ppm): 1,27 C4-H), 5,45 (1H, dd, (3H, d, J “ J = 6 Hz, J

Alfa-isomer: IC ppm)i :1,25 (3H, d, J spektrum (V = 7 Hz, CH₃),

Hz, CH₃), 1,51 (6H, s, 2 x CH^ , 4,48 = 10 HZ, d-H), 7,14 (1H, s, S _v H) .

A m^zc* ^{cin 1)i} 3 300' 1 775, 1 720' 1 670.

1,51 (6H, s, 2 x CHh>, 4,48 (1H, d, J (1H, o, J “ 6 Hz,

NMR spektrum (DMSSOddg, - 6 Hz, C^-H),

5,34 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 7,23 (1H, s, S^ H.

P říkl a dy 169 aZ 173

Cis“3-[DL-2-(--aminoOhitzol-4-ylC--tmo)nIotcetzmidoj-4c·methoxyУkarbončlC!-azeeiOInon-1-tsl1onát se zpracuje s acylačními činidly, která jsou uvedena níže v tabulce. Vyrobí se odp^víd^ící sodné soli cI8-3-DDL-2-acylzmi0o--- (-caminnOhCazol^x4cyl)acetmiOo]-4-metCoxykarbonnč-2-azeti0inon-l-su10nnovýcC sloučenin, které jsou rovněž uvedeny v téže tabulce.

g	гЧ 1 6
и	ϋ
-μ
34
φ	X
ÍX	сб
ω	Ε
ο	>
Η	—

-μ

О гЧ Ό •Н •н ю

>υ

*

m

«

N

41«

II

ко

со

д

см

СП

ш

N

N

г-

ок

д

ч

ок

д

ω

Ю

ю

ω

ш

II

>1

ω

тГ

Ю

ко

к

г-

-μ

О

*

ю

Д

гЧ

Гз

сП

φ

и

сб

сб

II

д

II

т-Ч

•μ

OI

>

гЧ

<б

д

rtí

к

сч

μ

Д|

Ό

гЧ

•“3

»-D

1

>1

d

и

ок

ок

СП

ш

СО

4J

ъ

>

СП

О

чг

г-

гЧ

Ф

А

44

Д

Д

τι

хг

ь

Ό

ъ

γι

к

I—1

О

и

сп

Ш

КО

>

гЧ

Л

и

Ρ

—·

л

ш

сб

0

•н

ΟΙ

>

>-ч

>

·.

>

*

гЧ

··

μ

Д

τι

N

г-

сп лЗ

ч

τι

—·

0

•μ

О

д

>

Я

л

О

Д

N

О

-

*

и

*

д

и

*

1

сб

см

cd

сп Д

г-

СП

о

д

1

и

д

СП

•н

Q

>

д

04

о

гЧ

и—д

гЧ

д

Ό

и

II

(б

о

о

1

и

•μ

о

о

о

Ο

о

о

о

KD

СМ

00

00

Ш

Г—

KD

СП

сч

о

СП

гЧ

гЧ

гЧ

г—С

гЧ

ч

л

ιη

О

ιη

о

О

μ

гЧ

м·

ιη

Г~~

г-

ιη

СП

04

гЧ

гЧ

гЧ

гЧ

ш д см и

о	μ	0	гЧ
34	Р		•μ	•Η
<б	Ό	сб	сл	μ
•ГЧ	сб	β	Μ	4->
	гЧ		а	•Η	чб
>Ф	34	>Ν		α	>	Ρ
а	Ή	Сб	φ	0	Ή	0
Ό	>μ		(Л	•μ	>Ν	-μ
0	а	оо		Φ	Ρ	φ
Д		гЧ	φ	υ	0	υ
ω	>	г-Ч	>Ν	сб	Οι	(Π

	и	СП ОК
	СП
д		м·
СП	см	<б
ш	γ-	О
γ-	οπ	О\
όη	-
сб	СП
	Д	А—
КС	υ	СП
ко	О	д
	О	и
СП	и	§
..		и
	и	«
о		й
OJ	<б
Ω	>	ЛК
*-*	Ό	и

ο * *

ООО тг m μ г- щ m гЧ тЧ

II о +J Ψ> Ό

О СП ко

Ч ιη в * ιη

450, 1 350, (1Н, dva d, J =

280, 1 250 С₄-Н), 5,22 (1Н

060 -CHCON), 5,41 а ítí

М4

Ч

N

Ч

II

М4

СП

1 *

d

•г|

ч

ч

ч

ко

II

ч

Я

Г-

чг

К

Я

к

ко

я

чз

КО

Λ

я

d

ко

Я

г-ч

хи

N

ι-Ч

л

g

ч

гЧ

кл

СМ

>Э

ч

и

ко

-Р

со

гЧ

я

ч

/ \

Я

'-г

я

со

ч

КО

СО

о

d

гЧ

о

II

1

Я

1

ч

ч

ч

ч

О

>

ч

ч

(Т

сп

1 Я

см

СМ '

КЛ

г-·

И

d

СП

II

со

КО

Р

ч

и

Ό

КЛ

h>

ω

кл

ч

м4

и

О

ч

гЧ

г-

- ч

Я

кл

я

я

^ч

Г-

М4

КЛ

и

N

ч

>1

л_

ч

со

О

»-э

ч

1

ч

1

ч

1

ч

ч

ч

Ч

я

Я

II

ко

>

о

к

КО

О

кл

СО

^ч

кл

я

..см

СП

Я

^ч

Ό

Я

со

ч

та

кл

N

ο-

О

ч^

ко

ч

о

ч

о

Я

я

гЧ

я

Я

ι

СМ

h)

d

гЧ

*-*

со

и

d

О

>1

—·

и

d

1

d

d

со

d

d

гЧ

0

л

и

>

см

>

М1

>

Я

>

КО

о

N

а

гЧ

ч

ч

ч

со

N

я

0

Я

Ό

’Т

и

Ό

<У>

/-Ч

со

υ

Ό

00

II

ω

II

Ό

d

μι

**

<~ч

ω

я

СО

Я

ο-

гЧ

кл

О

σκ

ко

Я

ко

о

со

Ч

•rl

4J

|

ι

О

1

1

о

Гэ

ко

Λ

>-ч

СМ

d

—г

кл

КО

N

см

Я

М4

N

Я

КО

кл

со

и

Я

КЛ

•э

я

Я

•Р

ф

>

d

со

я

«—<

гЧ

гЧ

гЧ

ч -

’Р<

»·

СО

Ό

СМ

ч

II

ω

•«Ч

• I

N

·—·

d

>—

ч

>1

··

ч

·

ч

Ч

Ό

—·

ч

(0

Я

(Л

^-ч

А

Λ

Я

ко

>

^ч

и

Ό

II

(0

О

О

ч

ч

Я

•Р

О

ко

гЧ

о

Я

0

О

со

я

о

Ч

Ό

СМ

Я

1

я

см

1 кл

г*

00

II

1

гЧ

см

d

<Т1

1

d

Я

d

Q

о

со

«—<

Q

II

со

0

Q

>

’З’

>

г-Ч

>

Я

'd

d

и

ЧЭ

ω

со

•м·

ti

кл

О

N

М4

О

Ό

КЛ

1Л

Я

и /

и

II

	S4 > Ю	XD Д 0) л •го 0 W СО мП
О	д
0	>N	и	•го
Р	0	Я	0
•Р	д	d	>
Ό	ЗЕ	Я	Ό

о

Д4 XD «о па •го d гЧ

XD Д4

-Р TJ

(М Г°ЧУ°

100

Příklad 174

Stejiým způsobem jako v příkladu 145 se vyrobí sodná sůl cls-3-E2-(2-chloraceaamldo-4-thC-zolll) -2- (l--methyP-lbeenhhydryloxykarbonyPethyloxyimino)acetmCdo] -4-karbamoyPoxyoothylupy —1

-2~^3^x^oaeet^i^in-l-^í^t^:Lo^i^o^vé kyseliny (syn isomee). IČ spektrim (у _max' ^cm *) ^: 3 400, 1 750 a 1 720.

Příklad 175

Stejným způsobem jako v příkladu 67 se vyrobí sodná sůl cC8-3-[2-(2’amino-4-thiazolly)-2-(1-meehyl“l-benehydryPoxykarbonylethyPoxylmino)acetamido0-4“karbamoyloxχyιethyl“22oxxozetiCinKBr· ”* — I

-P-sufoonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrim (V _тах» cm )í 1 760, 1 720 a 1 670.

P ř í k 1 a d 176

Κ 1 ml anisolu se přidá 250 mg sodné soli cls-3-[.2-(2-aminoo-4·-hhazo01y)-2-(1-mehhlpl-benehydryPoxykarbonylethyloxyimlno)acetmldo] t4-karbamxolx-χyeteyl-22χoχazetiCfn-l-sulfxnové kyseliny (syn isomee). Za míchání se při -20 °C přikape 5 ml kyseliny trfpůuoroctoaé.

Smés se míchá 30 minut při -15 °C. Potom se přidá 10 ml etheru a 10 ml petroletheru. Výsledný prášek se isčluje centrifugacc, rozpuutí se ve vodě a přidá se k němu Dowex .50)W (H-forma). Směs se míchá. Pryskyřice se odffltruje. ,

Filtrát se odpaří a odparek se vp!istí chromatograií na koloně A^<^l^^l·p_^,tů XDřžjíeluce: 100 ml vody, 100 mi 10% ethanolu, 100 ml 30% ethanolu a nakonec 100 ml 40% ethanolu). Frakce s 30% ethanolem se llofilieují. Vyrobí se cis-^3-^[[2-(2-a^ii^o-44tt^d^í^:^c^]^ly)-2-(lmet^hyl-lk^ab}^c^x^yrthyPoxylmino)acetamid<0^_4“karbamoylPoχletethyp-oxoaoaeeddcnl-sůPfonová kyselina (syn l^s^o^m^e·).

IČ ' ^spektru^m W ^_ax, cm^-1): 1 760, 1 710 a 1 630. NMR s^pektrim (DMSCHdg, ^ppm): 1,51 (6H, s, . 2 x CH3), 7,01 (1H, s, S Η) , 9,23 (1H, d, J = 9 Hz, C^-NH).

Stejném způsobem jako ve shora uvedených příkladech je možno vyrobit následnicí sloučeniny:

dlsodo-ů sůl cis-3-|[2- (2-amno-4-thl-zoPyl-2-k-rbOxxmrthyloxyloinoacetaoido—-4-acrtoxyt oeehhlp2-oxx--eetdin-l-suf-onové . kysélioy(4syo ifi^om^jr), dCs-do-ů sůl cCs-3-[2-(2--oino-4-thi-zo01y)4 2-(1-meehyl-l-^karboxyethyloxyioino)acetaoido- t4tactaoidomerhyl-424>oχoaetillfn-ltsůl-onové kyseliny (syn lsooee) , dCsodo-ů sůl cis-3-22-(4-мlOno-4-hhaeoplyl(-2-kbrboxmeithyOoxymlnoacetamiddO-4'-acetaInidc>ooteyl-220oχazetiCfnol-sůlfonové kyseliny (syn isom^i:), dCso>do-ů sůl cCs-3-[2-(2--oino-4-thi-zolly)42-(1-meehhl-l-karboxyethyloxyloino)acetaoit do--4-ls-^pr-pyl-2-—xoa-eeidin-l-sul-onové kyseliny (syn lsome) , dls->do-ů sůl cls-3-[2-(2--minx-4-thiazxlýl)42- (1-meehyl-l-karboxyethyloxylmloo)acetamlt do-t4tmethoxχУaarboolmeteyll220-oa2atidfcoltSůPfonoaé kyseliny (syn iscmer) a dCso>do-ů sůl cis-3-[ 2- (2-anilln-44thhazx-yl)42-(1-merhhl-l-karbюxyethyPoxyloino)acetamido] t4tmethylkarbamx-l--2χoxo-eetdin- nové kyseliny (syn isomer).

Referenční příklad 1

Za chlazení ledem a za míchání se k r-e·toků 2,94 · g meehyEsteru cCs-3--oino-4-(2,4-dimeeho-kbbeoyl)-2-oxxo-eeidCnt4-karboxyPoaé kyseliny ve 12 ml meehylenchlorCdů přidá 6,7 ml

101 propylenoxidu а 3,24 g karbobenzoxychloridu. Reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. К odparku se přidá ether. Vyloučené krystaly, se odsají. Vyrobí se methylester cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzýl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 115 až 116 °C.

Pro ^C22^H24^N2°7 ^vyP°č^teno: 61,67 % C, 5,65 % H, 6,54 % N; nalezeno: 61,64 % C, 5,67 % H, 6,49 % N.

Referenční příklad 2

Roztok 2,7 g methylesteru cie-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 150' ml acetonitrilu se zahřívá v proudu dusíku a za míchání na teplotu 90 až 95 °C. К tomuto rožtoku se přikape 55 ml vodného roztoku, který obsahuje 2,73 g peroxosíranu draselného a 1,65 g hydrogenfosforečnanu draselného.

Po ukončení přikapávání se směs míchá 3 hodiny za stejné teploty. Reakční směs se ochladí.

Přidáním hydrogenfosforečnanu draselného se pH reakční směsi upraví na 6 až 7. Ve vakuu se oddestiluje acetonitril a voda. Odparek se rozpustí v chloroformu. ROztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným.

Chloroformový roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným. RozpouStědlo se pak ve vakuu oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu. Elucí ethylacetátem se vyrobí methylester cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyselin, t.t. 127 až 128 °C.

Pro C₁₃H₁₄N₂O₅ vypočteno: 56,11 % C, 5,07 % H, 10,07 % N; nalezeno: 56,03 % C, 5,01 % H, 9,99 % N.

Referenční příklad 3

К suspenzi 0,8 g methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 20 ml ethanolu se přidá 0,8 g 5% paladia na uhlí. Katalytická hdyrogenace se provádí za atmosférického tlaku za míchání. Když se spotřebovávání vodíku zastaví, katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se ve vakuu zahustí.

Zbylý olej se nechá stát za chlazení. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Vyrobí se

0,38 g methylesteru (92 %) cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 59 až °c.

Pro C₅H₈N₂O₃ vypočteno: 41,66 % C, 5,59 % H, 19,44 % N; nalezeno: 41,54 % C, 5,59 % H, 19,67 % N.

Referenční příklad 4

Za chlazení ledem a za míchání se к suspenzi 1,18 g 2-(2-chloracetamido-4-thiazolýl)-2-emthoxyiminoacetylchloridu (syn isomer) v 10 ml tetrahydrofuranu přidá 6 ml vodného roztoku který obsahuje 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny a 561 mg hydrogenuhličitanu sodného.

Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.

Zbylý odparek ztuhne. Ke ztuhlému odparku se přidá voda, směs se zfiltruje a získané krystaly se promyjí nejdříve vodou, potom ethanolem. Vyrobí se methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) tž-methoxyiminoacetamidcT]-2-oxoazetidin-t4-karboxylové kyseliny (syn isomer).

t.t. 270 až 275 °C (rozkl.).

Pro C₁₃H₁₄C1N₅O₆S vypočteno: 38,66 % C, 3,49 % H, 17,35 % N; nalezeno: 38,50 % C,

3,78 % H, 17,25 % N.

102

Referenční příklad 5

Za chlazení ledem a za míchání se k roztoku 12 g meehylesteru cis-3-benzyloxykarboxamIdo-1- (2,4-dimethoxoleezyl|-2-oooizeeidin-4-karboxamiidil-(2,4-dimethoooleezyl)-2-oooizetidin-4-karbooilové kyseliny v 500 ml ietrahydrofuranu přidá 250 ml vodného roztoku, který obsahuje

2,65 g hydridoboritanu sodného. Reakční směs se míchá pět hodin za teploty místnooti.

Tetrahydrofuran se' ve vakuu K reakční směsi se přidá voda. Vy loučené krystaly se odífltrují. Po vysušení se získá 9,8 g (87 %) ci8-3-beУelloxlkarelxгanid0l11(2,4ldiietУl ·.v lxybeezel|·l4lhldrαoynithhl12-oxxlzeeidinu, t.t. 129 až 131 °C.

Pro ^C2i^H24^N2°6 vypočteno; 62,99 % C, 6,04 % H, 7,00 % N; náleženo: 62,78 % C, 5,91 % H, 7,05 % N.

Referenční příklad 6

K roztoku 5,1 g cis-3-beneyloolkarelx<tmdell-(2,4-dimtthooybenzyl)l·4lУydroxyieehy 1-2llxoazetidizu v 50 ml iethylenchloridu se za míchání při teplotě 0 °C přikape nejdříve 3,8 ml pyridinu a potom 2,04 ml acetl1cУ1lrIdu. Reakční směs se 30 minut míchá. Rozppoštědlo se oddeesiluje ve vakuu.

Odparek se chromaacgrafuje na koloně silikagelu, eluce tiУy1acetátei. Vyrobí se 5,45 g (96 %) cis-4-aceloxlietУy1l3-eeney1ooykareoxгalidd-l1(2,4ldiiethoxoУeezel)-220xolzeeidinu, t.t. 110 až 111 °C.

Pro C₂3H26N2°7 vypočteno: 62,43 % C, 5,92 % H, .6,33 % N; nalezeno: 62,26 % C, 5,68 % H, 6,07 % N.

Referenční příklad 7

Roztok 4,862 g cis-4-aceloxJietУl1-3leenzy1ooykareoxamiddll1(2,4-diiethoxybeezel)l2l llxoazetieizu ve 275 ml acetonni-rHu se zahřívá na 80 až 83 °C v proudu dusíku za . míchání.

K tomuto roztoku se přidá 110 ml vodného roztoku, který obsahuje 4,752 g perooosíranu draselného a 2,871 g hydrogenfosforečnanu draselného.

Po přidávání se směs míchá dalších 2,5 hodiny při 90 °C. Za chlazení se pH upraví na až·7 přidáním hydrogenfosforečnanu draselného. Aceto^^H a voda se ve vakuu ^ddesii^!.

K odparku se přidá chloroform. Nerozpustné matte-iály se oddiltruji, promy^ vodou a chloroformem a vysuší.

Vyrobí se cis-4-aceloxliethyll3leezzyllxylaabeoxaiiieO-22oxotetdin-t.t. 137 až 138 °C.

Pro ^ci4H|₆N2°₅ vyPOČtenoi 57,53 % C, 5,52 % H, 9,59 % N; nalezeno: 57,38 % C, 5,43 % H,

9,58 % N.

Referenční příklad 8

K suspenzi 1,46 g cis-4tcceloУ:metУyl-3-benzy0oxykareootiido-2-oxolaetidinu v 50 mJ, ethanolu se přidá 1,5 g 5% paladia na uhhí. Směs se katalyticky redukuje za míchání za atmosférického tlaku. Reakce je ukončena během 30 minut. Katalyzátor se oddiltruje. Filtrát se · ve vakuu odpaří dosucha.

Vyrobí se 750 mg (95 %) cis-4-acelOУ}metУyl-3lamino-2-oooazetidizu (bezbarvý olej).

IC spektrum cm-¹): 3· 300, 1 770 až 1 710. NMR spektrum CDC13, ppm):. 1,83 (br s,

-NH2), 2,1 (s, -CH3), 3,6 až 4,1 (m, -CH-í, 4,1 až 4,8 (m, Cj-Ha C₄-H), 6,0 až 6,3 (br s, NH) .

103

Referenční příklad 9

K suspenzi 2,36 g 2-(2-clltracstémieo-4-tlia2tlyl)---metltxyiminxtaceyS-clltridš (tyn obsahuje 632 mg sodného.

isomer) ve 20 ml tetrahydrofuranu te přidá 12 ml vodného roztoku, který cit-^-acetoxjmethyl-^-amlno-^-oxoazetieinu a 1,122 g hydrogeenuilčitanu

Směs te míchá dvě hodiny za teploty míítnxoti..Rooppoštědlo te pak

Zbylý odparek ztuhne. Ke ztuhlému odparku se přidá voda a směs se zfiltruje. Krystaly se prommjí postupně vodným roztokem lydrogeeuUllčitanu sodného, vodou, etherem a vysuší. Vyrobí te cit-4-acetoxjmstlyl-3- [2-( 2clhtracstaщnedo^4-thaatolý32-m-methoyymmitoaceaадlido] -2-txtazstidin (syn isomme), t.t. 180 až 190 °C (rozzi.).

oddestiluje ve vakuu.

Pro ^C14^H16^CW vypočteno: 40)24% c, 3,86 % H, 3,67 % H, 16,60 % N.

16,76 % N; nalezeno: 39,89 % C,

Referenční příklad 10

Za míchání a. - ' za chlazení ledem te k roztoku 4,5 g

-dimetloxybeenyS)-4-hydrtxsmehlSl2-oxotaeSieinu ve 30 nylchloridu. Směs se míchá 30 minut za teploty imítnooti cit-3-bsnzyltxslarbtxέaniddtll(2,4ml pyridinu přidá 1,94 g methannulfoK reakční smmsi te přidá 100 ml stlslacetá.tu a 50 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené·krystaly na vodnou a organickou vrstvu.

ml se vody. Pak te reakční Směs okyselí odfilarujií. Filtrát te rozdělí k odparku te přidá voda a výsledné

Organická vrstva te ve vakuu tddestilšjs dosucha, krystaly te odstru jí a spxjí te shora získanými krystaly. Spojené krystalové podíly se promuj postupně vodným roztokem lydrog6enšllčitanu sodného, · vodou a etherem a vysuší. V^^s^i^I^íí te 5,0 g (93 %) cis-³-benzyltxylarbtxшnidet-l(2,4-eimetloxybbenyS)-4-methansulitnsltxsmethyl-2-txoazetieinš, t.t. 140 až 141 °C.

S,61 % N.

Pro ^C22^H26^N2^8^ vypočteno: 55,22 % C, 5,48 % H, 5,85 % N; nalezeno: 55,16 % C, 5,40 % H,

Referenční příklad 11

Roztok 3,83 g cis-³-benzyltxykarbtxíanidet--(2,4-dimetloxyУbenyS)-4-methansulitnyltxsmethyl-2-txtazetidinu ve 200 ml acetonntrilu te zahřívá na 80 až 83 °C za míchání v proudu vodného roztoku, který obsahuje 3,46 g peroxosíranu draseldraselného. ác · /ku. K roztoku te přikape 80 ml ného a 2,09 g hydrogenfosforečnanu míchá 3 hodiny při 85 až 90 °C. Rozpouštědlo te pak ve vakuu tddesttlujs. K odparku te přidá 200 ml vody a výsledné krystaly te odstru jí. Získané krystaly se prom^ýjí vodou, pak etherem a vysufií. Vyrobí te cis-3-benz^ytxxykarboxгmίet-4-methannu^UitnyltX}snmth^1Sl2²Otxtae^eidin^{; t.t}. ¹³² a^{ž 133} °C. IČ tpežrim (V cm ³⁾: ^{3 325}

770 a 1 690.

Po ukončení přidávání te směs

Referenční příklad 12

K 55 ml mmehyletlylкsttnu te přidá 1,4 g cis-³-benzytoxykarbtxamiet-4-methansulitnsltxymeShlS-2-txoazetieinš a 4,2 g jodidu sodného. Směs te míchá 2 hodiny při 90‘°C a pak 12 hodin při - 60:. ?C.

a 50 ml

Rozppoutědlo te ve vakuu tddestilšjs. Odparek se řádně protřepe te 100 ml vody clltrtfprmu. Nerpzpustné maatriály te odstru jí, prtmmjí vodou a chlor popmiem.

Po ¹

162 °C. ]

3,64 % H, vysušení se získá cis-3-bβnzsloxykarbtxaInidet--jt(dnmShlSl22oxxtaeSiein7 t.t. 160 až Pro ^C12H13IN2°3 vypxčteno: 40,02 % C, 3,64 % · H, 7,78 % N; nalezeno: ·40,26 % C,

7,93 % N. ’

104

Referenční příklad 13

K roztoku 103,5 mg sodíku rozpuštěného v 9 ml methanolu se přidá 522’ mg l-meehyli5-tetrazolyl-merkaptanu. Směs se míchá 15 minut za teploty míítnosSi. Methanol se ve vakuu odddsSiluje. Odparek se rozpustí ve 12 ml Ν,Ν-dimethylfomamidu. K výslednému roztoku se přidá 900 mg cis-3-benzyloxykarboxfridof4-jfdnreУyl-2-oxoffetidiau a směs se míchá 19 hodin - za teploty mlítnoosi. K reakční směsi se přddÁ 100 ml vody.

Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyj postupně vodou a etherem. Kryutaly se pak rfepustí v ethylacetátu. Roztok - se nechá projt malou kolonou sili-fgels. Rozppoutědlo se z eluátu oddessiluje ve vakuu. Vyrobí se 780 mg (90 %) cis-3-benzyfoxykfrbfxfmido-4~(1-methyl-5-tetfezolytУifometУyl)-2fOXffeetidas jako bezbarvé krystalky, t.t. 151 až 152 °C.

Pro C14H16NgO3S vypočteno: 48,26 % C, 4,63 % H, 24,13 % N; nalezeno: 48,38 % C,- 4,65 % H, 23,89 % N.

Referenční příklad 14

Za chlazení ledem a za míchání se k suspenzi 1,18 g 2-(2-cУlfracstamidef44thyfzofylj2“methooylminafcetyy-chloridu (anti isomer) v 10 ml tetrahydrofuranu přidá vodný roztok, který obsahuje 288 mg meehhlesteru cis-3-^miao-2-oxoazetiein-4-karboxylové kyseliny a 561 mg УydroggenUУ-čitanu sodného. Směs se míchá dvě hodiny za teploty míítnoosi.

Rooppoutědlo se pak ve vakuu fddesStlsjs. Zbylý odparek ztuhne. Ke - ztuhlému odparku se přidá voda a směs se eli-trsjs. Filtrát se eneeSraliesjs vodným roztokem hydroggenUУ-čitanu sodného a produkt se extrahuje chlorooormgm. Chloroformová vrstva se vysuši nad bezvodlfa síranem sodným.

Rooppoutědlo se ve vakuu fddesSilsjs. Vyrobí se reShyl-ster cis-3-Q2-(2cchf^ofc^cefmief-4-thfafolyl)-2-tgУOχyyiminofcet¢mieO]-2-oxffeetidan-4-aabfoxyfoJ|é kyseliny (anti isomer), t.t. 119 až 129 °C. ;

Pro C33H3₄Cl^Nj.OgS vypočteno: 38,66 % C, 3,49 % H, 17,34 % N; nalezeno: 38,56 - % C, , 3,60 % H, 17,05 % N.

Referenční příklad 15

Za chlazení ledem a za míchání se k roztoku 2,94 g reShhle8teru cis-3-frinafll(2,4-eireShooχУetayl)-2-oxxffeeiein-4-kfrbfxy-ové kyseliny ve 40 ml reShylenchlories přidá 2,10 ml trSeУhyfarias. Pak se během jedné hodiny přikape 2,31 g fsaylfcetylcУlfrieu v 15 ml me^hylenchloridu.

Reakční směs se míchá další hodinu za chlazení ledem. Pak se promyje. postupně po sobě zředěnou - kyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným УydrfgenuUУičianner sodným, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnat^T a rozpouštědlo se ve vakuu fddesSilsjs.

K odparku se přidá ether. Vyloučené krystaly se oddlltrují. Vyrobí se reehyllster cis-1-(2,4-eiretУoxyУetael)-3-fenylacetfrido-2-oxoazetiein-4--arboxylové kyseliny, t.t. 124 až 126 °C.

Pro C22^H24N2°6 vypPČteno: 64,07 % C, 5,86 % H, 6,79 % N; nalezeno: 63,98 % C, 5,98 % H, 6,70 % N.

Referenční příklad 16

Směs 412 mg reShyle8tsrs cis-1-(2,4-eireShooχbeeayl)-Ззfenylacetfridef2-ooxffeeidin105

-4-karboxylové kyseliny, 810 mg peroxosíranu draselného a 261 mg hydrogenfosforečnanu draselného ve 20 ml acetonitrilu a 20 ml vody se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ve vakuu odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se postupně po sobě vodným 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.

К odparku se přidá ethylacetát. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Vyrobí se methylester cis-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 176 až 180 °C. IČ spektrum KRr — 1 (M cm ) : 1 790, 1 740 a 1 655. NMR spektrum (DMSO-d,, ppm): 3,47 (s, CH_oCO a OCHJ,

Iuo.X O Z J

4,20 (d, J = 6 Hz, C₄~H) , 5,35 (d, d, J = 6 Hz, J = 8 Hz, C₃~H) , 7,32 (s, C^) , 8,44 (s, NH) , 8,62 (d, J = 8 Hz, CONH).

Referenční příklad 17

Za chlazení ledem a za míchání se к roztoku 2,06 g methylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 24 ml tetrahydrofuranu přidá 12 ml vodného roztoku, který obsahuje 570 mg hydridoboritanu sodného.

Reakční směs se míchá 30 minut za chlazení ledem a 1,5 hodiny za teploty místnosti. Tetrahydrofuran se ve vakuu oddestiluje. К odparku se přidá vodný roztok chloridu sodného a ethylacetát. Výsledná ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.

К odparku se přidá ether. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Vyrobí se 1,75 g (91 %) cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-3-fenylacetamido-2-oxoazetidinu, t.t. 152 až 154 °C.

Pro ^C21^H24^N2°5 ^vYP^očteno: 65,61 % C, 6,29 % H, 7,29 % N; nalezeno: 65,37 % C, 6,47 % H, 7,55 % N.

Referenční příklad 18

К roztoku 1,12 g p-toluensulfonylchlor.i.du v 6 ml pyridinu se přidá za míchání při teplotě 0 °C 1,73 g ci sj·· í2,4 -dimethoxybenzyl)-4--hyd<oxymethyl-3-i eny lacetamido-2-oxoazetidinu. Reakční směs míchá 2 hodiny a pak se nechá stát přes noc v chladničce. К reakční směsi se přidá 0,68 та! kyseliny mléčné a směs se míchá jednu hodinu.

Reakční směs se pak zředí 45 ml ethylacetátu a 15 ml tetrahydrofuranu, promyje se postupně pc sobě kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuáJ.ičitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného.

Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. К odparku se přidá směs‘etheru a ethylacetátu (5:1). Výsledné krystaly se odfiltrují. Vyrobí se tak 2,21 g ji cis-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-4-(p-toluensulfonyloxymethyl)-2-oxoaze+?-.· inu, t.t. 109 až 110 °C.

Pro C2gH₃₀N,,O₇S vypočteno: 62,43 % C, 5,63 % H, 5,20 % N; nalezeno: 62,18 % C, 5,72 % H, 5,07 % N.

Referenční příklad 19

К 70 ml acetonu se přidá 2,27 g cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-4-(p-toluensulfonyloxymethyl)-2-oxoazetidinu a 4,95 g jodidu sodného. Směs se vaří za míchání 6 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ve vakuu odpaří. К odparku se přidá methylenchlorid a voda.

106

Po rozpuštění odparku se mmehyčenchloridová vrstva oddOěí a promyje vodným roztokem tCiosíranu ·· sodnéCo a vodným roztokem -ClorI0u sodnéCo. Seetc’čenchloridová vrstva se pak vysiuží nad síranem Cořečnatm a rozpouštědlo se ve vakuu oddotSilsjt. K odparků se přidá ttCčltcetát.

Vyloučené krystaly se oddllt^^í. Vyrobí se -1^1-(2,4-OImetCoxybbenyý)c4-jodmeehylc6- ,

-1tnčltcettmi0o---oxoozetidin, t.t. 181 až 182 °C. ' ·

Pro C_z^23(^04 vypočteno: 51,03 % C, 4,69 % H, 5,67 % N; nalezeno: 51,14 % C, 4,64 % H,

5,81 % N.

Referenční příklad 20

K 6 ml Ν,Ν-dimetCyioommamidu se přidá 740 mg -itc1-(-,4-dImetCoxybennyč)c4-jodmmehyl-3-1tnylzLcetamI0o---oxoazytI0inu a 146 mg azlOu sodnéCo. Směs · ·se mícCá 4 dny za teploty miítnoosi. RooppuStёdlf se ve vakuu odčdtShlsjt. K odparku se přidá ttCčlzcetát a voda. EtCylacetátová vrstva se oddOěí, promyje vodným roztokem cCloriOs sodnéCo · a vysuší nad síranem dřečnabm.

Roopooutědlo se ve vakuu odčdtthlsjt. K odparku se přidá etCer. Vypadlé· ' krystaly se odOlltrují. Vyrobí se oitc4cayi0omethcč-C-(2,4-OImmthoxχУbenyč))3-fenylαcehamido-2-oxolLZyeiOIn, t.t. 110 až 111 °C.

iC spektrum (V cm 1) : 3 270, 2 210, 1 755 a 1 650. NMR spektrum (CDDC^ ppM):

3,32 (m, -CH₂N₃), 21,63 (s, CH₂CO) , 3,,83 (_s, 2 x OCH3), 4,36 (dd, J = 14 Hz, CH₂Dr) , 5^8 (q, J = 5 Hz, C₃-H) , 6,40 až 6,80 (m, DrH a CONN) , 7,16 (s, C^j .

Referenční příklad 21 '

K roztoku 449 mg -itc3-ayiOomethcč-Cl(2,4·cdImethooyУbenyl)“-з1enylacettmidoo2-OfOoayeidinu v 80 ml et^Cano^ se přidá 200 mg p^adia na uhCÍ. Směs se Cydrogenuje 1,5 Codiny za teploty míítnooti a za atmoolérickéCo tlaku.

Katalyzátor se oddllti-uje. Ve , vakuu se filtrát oddotSilsjt dosscCa. Odparek se rfzoustí ve 30 ml mmehyčenchloriOs. K mmthylencClorOoovému roztoku se za míchání při teplotě 0 °C,přidá 0,20 ml hrieChyZamins. K tomuto roztoku se během 10 minut při-kape 0,10 ml tcetčlcClorids v meehyčennhCoriOu.

Reakční směs se mícCá 40 minut. Potom se reakční směs promyje postupně zředěnou kyselinou cClfro>vodíkovos, vodou, vodným roztokem CydrogetnSClčihtns sodnéCo, vodným roztokem oCIdIOu sodnéCo, vysuší nad síranem C^^nat^m a rozpouštědlo se ve vakuu oddotSilsjt.

K odparku se přidá ttCčlacetát. Výsledné krystaly se odOlltrují. V^i^r^o^^L se eIt-4-acetzmidommthy1-1-(-,4-0imeehooyУbenyl))CзfennčacetαmiIc>oc(~oo:oozyetdin, t.t. 205 až 207 °C. (C spektrum (и^КВГ, cm-1): 3 270, 1 750, 1 640.

v max

Referenční příklad 22 .Směs 193 mg eit-4-aeetamiOommthcllCl(-,4-OImyehooχУeenyl))--fenylacettmidoo2-ooxfayeidinu, 576 mg peroxoBÍranu draselném a 183 mg Cydrogenfosforečnanu Orasel^^^Co v 15 ml vody a 15 ml аcetornirils se vaří 1,5 Codiny pod zpětným cCladičem.

Reakční směs se ve vakuu zaJCus!. Koonennrát se rozpuutí v ttCčlacetáts. Roztok se promyje postupně vodným roztokem CydroggenUCičihαns sodně^ a vodným roztokem cCloriOu sodnéCo. EtCylacetátový roztok se vysuší nad'síranem Cbřečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddotStlsjt. K odparku Vypadlé krystaly se odOlitrují.

107

Vyrobí se cis-4-acetamidomethyl-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin, t.t. 200 až 202 °C.

KBr — 1

IČ spektrum (V _max, cm ): 3 250, 1 750, 1 640 a 1 520. NMR spektrum (DMSO-dg ppm): 1,77 (s, COCH₃), 3,11 (m, CH₂N), 3,69 (dt, J = 5 Hz, J = 6 Hz, C₄~H), 5,00 (dd, J = 5 Hz, J = = 8 Hz), 7,26 (s, C₆H₅), 7,59 (m, NH), 8,20 (široký pás, [ | ), 8,75 (d, CONH,

J = 8 Hz). 1—|J

Referenční příklad 23

Ke 200 ml benzenu se přidá 8,5 g methylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny a 3,1 g 1,8-diazabicyklo p,4,0]-7-undecenu. Směs se vaří 72 hodiny pod zpětným chladičem. К reakční směsi se za chlazení přidá 100 ml ethylacetátu. Roztok se promyje postupně 100 ml a 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody.

К výsledné směsi se přidá 100 ml chloroformu a roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. К odparku se přidá 50 ml ethylacetátu. Výsledný nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje 30 ml ethylacetátu. Získá se 6,4 g surového produktu, který rekrystalizací z 220 ml ethylacetátu poskytuje methylester trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 186 až 188 °C.

Pro ^C22^H20°2^N7 ^vyP°^čtGnoí 62,25 % C, 4,75 % H, 6,60 % N; nalezeno: 62,13 % C, 4,64 % H,

6,43 % N.

Referenční příklad 24

К 83 ml methylenchloridu se přidá 8,3 g 2,4-dimethoxybenzylaminu a 6,0 g bezvodého síranu hořečnatého. Ke směsi se za chlazení ledem a za míchání přikape roztok 6,5 g butylesteru kyseliny glyoxylové v 65 ml methylenchloridu. Směs se míchá další dvě hodiny.

Reakční směs se zfiltruje. К filtrátu se přidá 5 g triethylaminu a roztok 11 g ftalimidoacetylchloridu ve 110 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc. Potom se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým sírinem sodny-a.,

Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Ke koncentrátu se přidá ether. Nerozpustný materiál se odfiltruje.. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Vyrobí se 20,1 g (86 %) butylesteru cis-l- ;2.4-dimethoxybenzyl) ~3“ftalimj..dc-2-oxoazetiáin-4-karboxylové kyseliny (oranžově zabarvený olejovitý produkt).

Část produktu se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se produkt ve formě bezbarvé pěny. Pro dále uvedené zpracování se však použije shora uvedený produkt v surovém IČ spektrum cm“¹): 1 770 a 1 720. NMR spektrum (CDClg ppm): 4,26 (1H, d, J = 5 Hz, Сд-H), 5,63 (1H, d, J = 5 Hz, C₃~H).

Referenční příklad 25

К roztoku 19 g butylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 190 ml methylenchloridu se přidá '3,7 g methylhydrazinu. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zfitlruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje.

К odparku se přidá ethylacetát. Nerozpustný materiál se odstraní odfiltrováním. Filtrát se extrahuje dvěma dávkami po 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Extrakty se zneutralizují hydrogenuhličitanem sodným a výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

108

Vyr-bí se . 12 g (87,5 %) butyllitlrš cis-3-imirncli (2,4-dIcelho-iУbliyl)-2-осос^1101о^^trh-xylc^ ¹у^(^¹-¹^о^у (o^cei). ^iC s^ktrn ( cm^-1): 3 ⁴°0 . a ¹ 750. NMR s^ktric (HDCI3, ppm): 3,83 á 3,95 (2 x 3H, 2 x s, 2 x -CH)).

Podobným způsobem se vyrobí: ce Uhle ster traii4341minicll(2,4--dicgtUoxybbliyУL-2-ox-tzetifin-4-karb-iylc)vé kysaliny (olbj). IC spektrum cm ¹ ) : 3 400, 3 330 a 1 760. NMR spektrum (CD—₃, ppm): 3,70 (1H, d, J - 2 Hz, C--H) , 3,79 , 3,80 a 3,81 (3 x 3H, 3 x s, 3 X CH3), 4,21 (1H, d, J = 2 Hz, C^H) , 4,45 (2H, q, J = 14 Hz, CH₂).

Referenční příklad 26

K roztoku· 10 g butytesteru cii-3-1miίlicll(2,4-diíbtho-χУbliyl)-2-oxi>-1zlidii444k1rb-xyl-cíchání přidá nejdříve 1,8 g teplotu ίίε^οιϋ.

vS kyseliny ve 40 ml celhur-lnohUoridu se za chlazení ledem a pr-pyIei(cxίdu a pak 5,5 kαrbcbeni:zcχrhUxc·idu. Směs se zahřeje za na za sníženého tlaku o^j^ó^tí.

Ppí této teplotě se míchá jednu hodinu. Rozpρoštědlo se

K odparku se přidá iiCor-pylltUgr· Výsledné krystaly se cCfiltrují. Vyrobí se 11,7 g (83,5 %) butyllitlrš cii-3-blizyloiyktrboxaaidf-l-(2,4-dicβthoxiУbliyl)-2--xoa1glifio-‘4-ktrbciylové ^sel¹^ jak- beztak kr^tal^ t.t. 97 a^ž 9⁸ °^C.

Pro C₂₅H3_ON₂0₇ vypočteno: 63,81 % C, 6,42 % H, 5,95 % N;.nalezeno: 63,51 % C, 6,26 % H, 6,09 % N.

Podobně se vyrobí: celhuУestlr trtOi-3-bloz^yl-iykаrУo-imidf-C-(2,4·4dicetUoxχУblliχrL424-ioazelifio-4-kαrb-iylc)vé kyseHny. Jelikož tentc pr-dukt ieklystalujl při stečném zpracování jako shora uvedeno, byl vyčištěn 0^-^10-)31^ na 1-1-oS siHDelu (iIuci: směsí hexanu s ethylacltálec v poměru 1:1). Vyrobí se bezbarvý clejcvitý pr-dukt. Výtěžek 89 %.

^iC s^pektruc (V^^tý, cm ³) : ^{3 340, 1 1 740} a ^{1 720}. N^MR ^etoruc (^-D^--.^{L, pp}m):

3,93 (1H, d, J = 3 Hz, C₄-H) , 5,07 (2H, s, CH-fenny. .

Referenční příklad 27

Ke smísi 60 í. 1celtoitrilš a 60 í. vody se přidá 2,35 g ^ι^1ι^ι·π cίi-3-blozyloiy4 karbcxiMniddi--(2,4-aίcethooχУbliyl)-2-oxoc1zlifii44-kαrb-iyl-vé kyseHny, 4,05 g per-x-síranu draselného a 1,75 g Uyarogeniciicrečnanu draselného.

Výsledná směs se vaří jednu hodinu pod zpětným cUlαaičec v atmosféře argonu. Acelooiirrl se odpálí za sníženého! tlaku. K odparku se přidá ethylacetát a voda a vz^í-IIC směs se. proltřé-pe. Ethylacetátcvá vrstva se cdddSí, promyje vodným roztokem UydroggenUUičitaou vodným roztokem chloridu sodného - a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

sodného,

Rozppoštědlo se za sníženého tlaku cddfeiilujl. Odparek se cUrocíαo-gafujl : sililagelu, .iIuci směsí ltUyltcltátš s hexanem v poměru 1:1. Vyr-bí se krystaly ; Cίi-3-bliz^ylox^ykαrbcia^ído-2-oxocL1elidio-⁴-^kαrb-iylov^{é k}yse^eiiy^, t.t. 112 až 113 na kclcně buly-esteru i °C.

Pro -^)20^05 vypočteno: 59,98 % C, 6,29 % H, 8,74 % N; nalezen-: 60,25 % C, 6,33 % H, 8,53 % N.

Podobným způsobem ^arbox^cv^ tyseljLn^ se vyr-bí cl^lur(^s^i·l]r tr10i-3-blizyloiyкtrbcxamiddc-2-cio1btiίlfn-4t.t. 139 až 140 °C.

Referenční příklad 28 butyllitlru cίi-3-blozyloiykarb-iaπidf>-2-ocx-lelt(f ii44-karb-xyl-vé

K suspenzi 640 mg

1У^с^1.1^оУ ve 23 ml ethanolu se přidá 640 mg 10% paltdit na uhH. Směs se katalyticky Uyarogenu)i za míchání za normálního tlaku.

109

Když je spotřebovávání vodíku ukončeno, katalyzátor se z reakční směsi odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženoho tlaku. Zbytek se krystaluje. Vyrobí se 330 mg (87,1 %) butylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. Část produktu se rekrystaluje z ethylacetátu a hexanu.

Vyrobí se oranžově zabarvené šupinovité krystaly, t.t. 87 až 89 °C.

Pro CgH₁₄N₂O₃ vypočteno: 51,60 % C, 7,57 % H, 15,04 % N; nalezeno: 51,33 % C, 7,58 % H, 14,80 % N.

Podobným způsobem se vyrobí methylester trans-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 135 až 136 °C.

Referenční příklad 29

К roztoku 13,6 g methylesteru 2-hydroxyiminoacetoctové kyseliny v 70 ml acetonu se za chlazení ledem přidá 20,8 g uhličitanu draselného. Ke směsi se během třiceti minut přikape 17,0 g propyljodidu. Po přikapání se směs míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Za sníženého tlaku se odpaří aceton.

К odparku se přidá 250 ml vody. Směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje dvakrát vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vyrobí se methylester 2-(propoxyimino)acetoctové kyseliny\jako světle žlutý olejovitý produkt.

IC spektrum (^ax^' ^{cm : 2} 975, 1 750, 1 695 a 1 600. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): é,95 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 1,75 (2H, sextet, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 2,38 (3H, s, CH₃CO), 3,86 (3H, s, COOCH₃).

Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny: methylester 2-(butoxyimino)acetoctové kyseliny, světle žlutý olejovitý rpodukt, výtěžek 80 %. iC spektrum cm ¹) :

975, 1 755, 1 700 a 1 600. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 0,94 (3H, t, J == 6 Hz, CH_?CH₂CH\. J.· ,

1,2 až 2,0 (4H, m, CH₂CH₂CH₂CH₃) , 2,36 (3H, s, CH-jCO) , 3,85 (ЗЯ, s, COOCHJ, 4,29 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃) a methylester 2-benzyloxyiminoacetoctové kyseliny, světle žlutý olejovitý produkt, výtěžek 98 %. IC spektrum cm¹): 1 750 a 1 690. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 2,36 (3H, s,

CH₃CO), 3,84 (3H, s, COOCH₃), 5,28 (2H, s, CH₂), 7,27 (5H, 5H, s, fenylové protony).

Reterenční příklad 30

К roztoku 7,4 g methylesteru 2-(propoxyimino)-acetoctové kyseliny v 7,4 ml octové kyseliny se přidá 5,5 g sulfurylchloridu. Směs se míchá 10 minut při 40 °C a pak 6 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se vlije do 100 ml směsi ledu s vodou. Produkt se extrahuje dvakrát chloroformem.

Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vyrobí se 8,2 g (94 %) methylesteru 4-chlor-2-(propoxyimino)acetoctové kyseliny (světle žlutý olejovitý produkt).

IČ spektrum cm ^) ^: 2 980, 1 750, 1 720 a 1 595. NMR spektrum (CDC1₃, ppm):

0,97 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 1,77 (2H, sextet, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 3>89- (3H, s, COOCH₃), 4,30 (2H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 4,56 (2H, s, C1CH₂).

Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:

110 methylester 4-chlor-2-(butoxyimino)acetoctové kyseliny, světle žlutý olejovitý produkt, výtěžek 92 %. iC s^pe^ktruro (V cm ¹) : 2 975, 1 ⁷⁵0 1 ⁷²0 a 1 595. NMR s^ktrum (CDCC.,,

ITlaX o ppm): 0,97 (3H, t, J = 6 Hz, CH2CH2CH2CH3), 1,2 až 1 2,0 (4H, m, ^Ο^,Ο^Ο^), 2,88 (3H, s, COOCH₃), 4,33 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃), 4,56 (2H, s, CICH2) a meehylester 4-chlor-2-benzyloxyiminoacetoctové kyseliny, světle žlutý olejovitý produkt, výtěžek 97 %. IC spektrum (y cm~ ^{1 s} 1 a 1 720. NMR spektrum (CDCl^ ppm): 3,87 (3H, s, COOCH3), 4,50 ' (2H, s, C1CH₂), 5,29 .(2H, s, C^-fenyl), 7,28 (5H, s, fenylové protony).

Referenční příklad 31

Ke síísí 20 ml vody a 25 ml ethanolu se při.dá 7,0 g meenhyesteru 4-chlor-2-(propoxyimino)acetoctové kyseliny, 2,4 g thiomočoviny a 4,3 g trihydrátu octanu sodného. Směs se míchá jednu hodinu při 40 °C. Za chlazení se pH reakční směsi ujpravX na 6,5 přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Pak se reakční směs míchá 30 minut.

Výsledné krystaly se odfiltrují, promyyí vodou, isopropyletherem a vysuší. Vyrobí se tak krystaly yethhlesttru 2-(2-шninn“4-thiLLzolyl)-(Z)42-(propoxyiyino)octové kyseliny,: - l

t. t. 115 až 116 °C.

Pro CgH^N^S vypočteno: 44,43 % C, 5,39 % H, 17,27 % N; nalezeno: 44,20 % C, 5,38 % H, 17,11 % N.

Podobným způsobem se vyrobí: yeehylester 2-(2-ayinn-4-thiazolyl)~(z^24(bstoxyiíioo)octo“ * vé kyseliny, t.t. 118 °C a 2-(2-amino-4-thinzolyl)-(Z)42-btnoyloxyiínnooctové kyseliny, t.t. 148 až 149 °C.

Referenční příklad 32

K roztoku 5,0 g yethhlesteru 2-(2-ayinoo4-ttinzooyl)-(Z)42-(propoxynmnno)octové kyseliny ve 35 ml Ν,Ν-diyetiylacetayidu se za chlazení.ledem a za míchání přikape během deseti minut

3,25 g chloracetylchloridu. Směs se míchá jednu hodinu za teploty míísnnoti, potom se vlije do 200 ml směsi ledu s vodou.

Odděěí se olejovitý produkt. Tento produkt se nechá stát, aby vykryutálovvl. Krystaly se (Χΐϋ^υΰί, promyj vodou a vysuáí. Vyrobí se 6,35 g (96,7 %) íethhlesteru 2-(2-chlorlcetaInidf^o4-thⁱalo^oУ^l)-(^Z)⁴²-(propoxyiíino)octov^é kyselky, ^t.^t. ¹⁰⁰ °^C.

Pro C^H^ClNjO^ vypočteno: 41,31 % C, 4,41 % H, 13,14 % N; nalezeno: 41,35 % C, 4,34 % H, 13,14 % N.

Podobným způsobem se vyrobí íethhlesttr 2-(2-chloracetayidfo44thiLLZoOyl)-(Z)42-(butoxy_ L^mLno)octové kyseliny, t.t. 86 až 87 °C, výtěžek 85 % a íethhlester 2-(2·4chlorαcetαíido--44 4thLl001yl)-(Z)42-(benzyloxyiíino)octov^é ^361^^ ^t.^t. ПО až II⁵ °^C, v^ýtěže^k 96

Referenční příklad 33

K roztoku 3,2 g íethilesteru 2-(2-chloracetamidf-44ttinzo0yl)-(Z)42-(propoxyiyino)octové kyseliny v 50 ml ethanolu se za chlazení ledem a za ííchánírpřndá roztok 2,23 g. hydroxidu draselného (85 %) ve 20 ml vody. Směs se míchá 5 hodin za teploty místnost.

Potom se reakční směs za sníženého tlaku oahisSi. KonoenOrát se rozpustí ve 30 ml vody. Roztok se promyje dvakrát 30ml dávkami ethylacetátu, načež se k roztoku přidá aktivní uhhí. Uhhí se odfilirsjt, přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 2, výsledné krystaly se oddiltruuí, promy^ vodou, hexanem a etherem a vysuší.

111

Vyrobí se 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(propoxyimino)octová kyselina, t.t. 170 až 171 °C (rozkl.).

Pro ^ciq^h12^C1N3°4^S vypočteno: 39,28 % C, 3,96 % H, 13,74 % N; nalezeno: 39,34 % C,

3,84 % H, 13,41 % N.

Podobným způsobem se vyrobí 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(butoxyimino)octová kyselina, t.t. 167 až 168 °C (rozkl.) a 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-benzyloxyiminooctová kyselina, t.t. 160 až 161 °C (rozkl.).

Referenční příklad 34

К suspenzi 583 mg 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-ethoxyimino-octové kyseliny v 5 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 243 mg triethylaminu. Ke směsi se přidá

416,5 mg chloridu fosforečného. Směs se míchá 30 minut za teloty místnosti.

Methylenchlorid se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se promyje třikrát hexanem a suspenduje v 7 ml tetrahydřofuranu. К suspenzi se přikape roztok 216 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny a 308 mg hydrogenuhličitanu sodného ve 4,2 ml vody. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří.

К odparku se přidá 20 ml vody. Přidáním hydrogenuhličitanu sodného se roztok slabě zalkalizuje. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje, promyje se postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, hexanem a etherem a vysuší. Vyrobí se tak methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 270 až 280 °C (rozkl-;)'-.

Pro C₁₄H₁₆C1N₅O₆S vypočteno: 40,24 % C, 3,86 % H, 16,76 % N; nalezeno: 39,98 % C, 3,80 % H, 16,91 % N.

Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:

methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thaizolyl)-2-(propoxyimino)acetamido]ň2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 260 až 270 °C (rozkl.), methylester cis-3-[2-(2-chloracetamide-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacetamido] -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 215 až 225 °C (rozkl.), methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(propoxyimino)acetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 275 až 280 °C (rozkl.), methylester cis-3-[2-(2chloracetamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 275 až 285 °C (rozkl.), methylester cis-3-[2-(5-chlor-2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 215 až 220 °C (rozkl.), butylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thaizolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 235 až 239 °C (rozkl.) a methylester trans-3-[2-(2chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 137 až 139 °C, pro .CH3OH vypoč- ^f i teno: 38,57 % C, 4,16 % H, 16,07 % N; nalezeno: 38,93 % C, 4,15 % H, 16,04 % N.

112

Referenční příklad 35

K roztoku 9,3 g ethylesteru 2-arnino-4-thiazolyloctové kyseliny v 50 ml N,N-dimeehylacetamidu se za chlazení ledem a za míchání přidá 7,91 g chloracetyltchloridu. _Směs se míchá jedou hodinu za teploty míatnnsSt. K reakční směsi se přidá 300 ml vody.

Výsledné krystaly se odffltrují. Krystaly se promyýí vodou, etherem a vysuší nad chloridem fosforečným· Vyrobí se 12,1 g (92 %) ethylesteru 2-chlsracetamidost-thУazolyl-octové kyseliny, t.t. 145 až 146 °C. .

Pro CgHuCl^OijS vypočteno: 41,14 % C, 4,22 % H, 10,66 % N; nalezeno: 41,16 % C, 4,14 % H, 10,86 % N.

Referenční příklad 36

K roztoku 2,5 hydroxidu draselného v 10 ml vody a 100 ml ethanolu se přidá 3/ g ethylesteru 2-cУlsracetamidos4-thiazolylsctsvé kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnc^si. Rozpouutědlo se za sníženého tlaku oddessiluje.

K odparku se přidá 10 ml vody. Výsledný vodný^roztok se promyje ntУylacntátem· Přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví na 2. Přitom začnou z roztoku vypadávat krystaly. Krystaly se odmítnuují, promyyí vodou a vysuuí.

Vyrobí se 2,2 g (84 %) 2-chlsracstamides4-thУazoSyltuciová kyselina, t.t. 193 až 195 °C. Pro C₇H₇C1N₂O₃S vypočteno: 35,83 % C, 3,01 % H, 11,94 % N; nalezeno: 36,00 % C, 3,15 % H,

12,24 % N.

Referenční příklad 37

K suspenzi 1,41 g 2“cУlsracstaInides4-thiazolyl~sctové kyseliny ve 30 ml meShylenchloridu se přidá za chlazení ledem a za míchání 1,5 g chloridu fosforečného. Směs se míchá 40 minut za teploty místnc^í. Po filtraci se získá 1,7 g (98 %) sdppoídeaícíУs hydrochloridu chloridu kyseliny (bezbarvé krystaly), t.t. 123 až 125 ^o C (^c^z^kl.). iC spektrum (V ^KR _X · ccm : 1 780 a 1 712.

K roztoku mmehhJLesetru cis-3-amins-2tuxoazetiein-4-karbsxylsvé kyseliny ve smmsi 4 ml vody a 4 ml tstrahydrufuranu se za chlazení ledem a za míchání přidá 840 mg hydrogencuhlčitacu sodného a potom 864 mg shora uvedeného hydrochlurieu kyseliny. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnc^sí, načež se za sníženého tlaku odpaří dosucha.

K odparku se přidá 5 ml vody. Nerozpustný maaterál se sdfilirujs, promyje se postupně vodným roztokem УydrogeenUУlčitaou sodného, vodou, hexanem a etherem a vysuuí. Vyrobí se . mmnhylester cis-3-[2-(4cyhSoacsiaamies-4~thaazoly))astaamedo]22-oxsaкntedin-4-кarboxylové kyseliny, t.t. 120 až 122 °C. Pro C_X2H₁₃C1N₄O₅S.1/2H2O vypočteno: 38,97 % C, 3,82 % H, 15,15 % N; nalezeno: 39,01 % C, 4,23 % H, 15,40 % N.

Referenční příklad 38

K roztoku 1 g l-butll-2,3-dSxxopipnrakinu v 10 ml suchého menhhlenchlorieu se přidá

0,766 g irimethylchУorβilaou· Ke smmsi se v proudu dusíku za teploty místnooti přidá 0,712 g tríethyaamiou. Směs se pak míchá jedou hodinu. Reakční. směs.se ochladí oa 430 °C. K ochlazené reakční smmsi se při-kape 0,39 ml irichlormetУyltcУlurisrmiátu·

Teplota směsi se postupně zvýší. Směs se míchá 30 miout za teploty místnc^si. Potom se zá> sníženého tlaku odpaří dosuciia.

113

K suspenzi 0,924 g D-(2-t.lSelyl)glycini ve 20 ml suchého meehylenchloridu se přidá

1,28 g trimeLhylchhorsilanu, pak 1,19 g trielhyjamSli. Směs se míchá jednu hodinu za teploty míítnooG. Reakční směs se ochlacH na 0 °C. ^K reakční smeěi se ^přid^á pevný matná! ^zí^sk^aný shora uvedeným odpařením.

Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnooti, ^ζρυϋ^ se v ethylacetátu, roztok se promyje vodou a vodným roztokem cllnridi sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnavm . a odpaří za sníženého . tlaku. Vyrobí se D-2-| 4-buUyl·I2,3-dioxo-l-piperazlkkasOoxamido]-2I(2I Itlitlll)octoaá kyselina jako pevná sloučenina v kvanlitatavním výtěžku.

IČ s^pe^ktrum (v cm¹⁾: ^{1 715}, ^{1 510} a ^{1 180}· NMR s^pe^ktrum (CDDl^, ^ppm) : 5,72 (1H, d, J = 6 Hz, CHCOOH), 9,70 (1H, d, NH).

Podobným způsobem se vyrobí ^ε^^ίί^ dvě sloučeniny.

D-2-(4-o^ktylI2,3Idinxo-l-^pi^perazlk^karboxamidn)I2-(2-tlSelll)nctnaá kyselina, IC spektnm (^Vm^χ^O1, 3 250 a 1 720. NMR s^pektrim (CDC1₃, ppm): . 5,72 (1H, d, J = 6 Hz, C.HCOOH) ,

9,75 (1H, d, J = 6 Hz, NH) a D-2-(4-buiyl-2,3-dinxo-l-piperazlk^kasboxari(do)I2Ilenllnctoaá kyselina.

IČ s^pektrum (V cm^X): 1 715, NMR s^pektrum ' (CDCC₃, ^ppm): 5,40 (1H, d, J = 7 Hz,

C.HCOOH) , 7,22 (5H, s, fenylové protony), 9,73 (1H, d, NH) .

Referenční příklad 39

K roztoku 362 mg D“—-⁴-bsiyl-2,3-dinxo-l-piperazinkarboxamidon-2-fenylnctnaé kyseliny a 150 mg methllesteci cis-3--amilnI2-nxnazetidin-4-^karboxyloaé kyseliny ve 3 ml suchého N,N-dimethylnormamidu se za chlazení ledem přidá 236 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá v proudu dusíku za teploty mís 5 hodin.

K reakční smě i se přidá tetrahydrófical a nerozpustný maattiál se oddiltci)t. Filtrát se za sníženého tlaku ^dd^tluje. Odparek se aylistS clromraonrcalí na koloně s-likagelu (200 g, eluce sřě^^ etlllacetátu a chlnroOomπler v poměru 1:1 a pak smmsí etlllacttáti s chloroformem a methanolem v poměru 15:15:1).

Vyrobí se meehllltter cit-3-|DI2-(4ISi·tl1‘-2,3“dinxo-l-piptrazlnkarboxarido))-2-lenylacetamidon-2-nxoazetidin-4-karboxylnaé kyseliny jako směs diattereotnomeců. Pokusně je první e^ovaná sloučenina ve shora uvedené clrnmraonrraii na koloně nazývána beta-isomer, druhá eluovaná sloučenina pak alla-tnorer.

Beta-isomer: IČ spektrum ( cm¹): 3 280, 1 780, 1 715 a 1 680. NMR spektun (CDC13, ppm: 3,12 (3H, s, COOCH3), 7,24 (5H, br s. fenylové protony) .

VD_{r -}1

Alfa-isomer: IČ spektrum (V _x, cm ¹⁾: ^{3 29}5, ^{1 780}, ^{1 720} a ¹ 6⁸⁰· ^NMR spe^ktrum (C^DC1₃, ppm: 3,44 (br, s, COOCH3), 7,27 (5H, široký single^ fenylové protonyу.

Podobným způsobem byly vyrobeny následnici dvojice isomerů:

мet^ll^ltt^(^c cls~3-Qd-2- (⁴-but^y1-2, ^Cwxo-¹- pipeaai^lk^kasⁿoxami^dn)I²- ^-•^m^nacetamMo] I2Inxoazetidin'4-kaarboxylové kyseliny:

BBta-isomer: ^IČ s^pe^ktrum cm ¹⁾: ^{3 300, 1 775}, ^{1 710} a ¹ 6⁷5 . ^NMR spe^rtm (CDCl³ ppm: 3,30 (3H, s, COOCH3) .

Al^fa-isomer: ^IČ speHrum max' ¹⁾: ^{3 300, 1 78}0 ^{1 720 a 1 680}.

114

Melhhlestir cis-3-[D-2-(4--oktyl-2,3-diiXi-l-pPlelzzCtaarioxaaidi) -2- (2-thiecyl)acitlaido] -2-oxoazzlidin~4-karrixylové kyseliny:

Betk-isoaer: NMR spektrum (CDCC.7, ppm): 3,31 (3H, s, COOOHp, 4,42 (1H, d, J - 5 Hz,

C₄-H).

ALi^a-So^alr: NMR spektrum (CDCC^, ppm): 3,45 (3H, s, Cc-O-Cp, 4,40 (1H, d, J = 5 Hz,

C4-H).

Melhhlestir tract-3-[D-2-(4-itt1l-2,--dixio-l-piielizCtlrrioxaaido) -2- (2-thiioyl)acetamido]-2-xxxilzlidic-4-kkrrixyloié kyseliny.

Beta-isomer: ^IC spektrum cm' ³⁾ : ^{3 280, 2 920,} 1 ^780, 1 ⁷10 a 1 ⁶⁷0. NMR s^pi^ktrum (CDCCj ppm): ' 3,68 (3H, s, COO-Cp , 4,14 (1H, d, J = 2 Hz, Ьд-Н).

Alfa-tioalr: IC spektrum a NMR spektrum ji shodné s IC a NMR spiktrem retk~tooalrs.

Referenční příklad 40

K roztoku 1,18 g meltihlistiru cis-3-lainOil-(2,4-diaelhooχУrloyl))2-xxeolzltdio-4-karroxylové kyseliny v 5 ml mlt^h^l^<^¹^^<^c^h<^ri^du si za chlazení ledem a za míchání přidá 2,7 ml propylinoxidu. Pak se během 10 minut přikapi roztok 0,83 ml 2,2,2-trCchierlthllchloiieraiáts v 1 ml mit^^ll^r^c^c^hl^ri^du.

Oměs si míchá 30 minut za teploty aístnoiti. RxizooStědli se (□άζ^^Ι^ι za sníženého tlaku, přčlemž zbytek iyktyjtaluji. Krystaly se pr^^yjrí etherem a vysuší. Vyrobí se 1,67 g (89 %) meU-ihy-esteru iis-1“(2,4-diaethoxybrlOzУ)-3-(2,2_/2-trChdioletOχУkkrrioxaaid)-2-oxokZlt^dd^on44t^karbox^yloié ^se¹^^1, t.t. 1³⁵ až 1³6 °^C.

Pro ^^^01^7- vypočteno: 43,51 % C, 4,34 % H, 6,34 % N; nalezino: 43,64 % C, 4,42 % H,

6,16 % N.

Referenční příklad 41

K roztoku 939 mg mlt^h^1i^!^ⁱtiru cit-1-(2,4·-diaethox^ybrlcz1) 73-(2,2,2-trCchirithixx^ykkdrixkmidd))2-oxxolzlidin-4-karrixyloié kyseliny v 10 ml titakhydrofuraou se za chlazicí ledem a za míchání přidá roztok 228 mg hydridobcritacu sodného v 10 ml vody. Omés se míchá 10 minut za chláziní·.· lddem a potom 4,5 hodiny za teploty aístnoiti.

Nadbytek hyddidiroritkcu sodného se rozloží přidáním kyseliny octové za chlazení ledem.

Rozppoutědlo se za sníženého taku idddltilujl. K odpkrku se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a směs se pak extrahuji lthylkcltálea. Extrakt se postupně promyje 5% vodným roztokem chloridu sodného, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořičoatým.

RoippoStёdli se za sníženého tlaku idddltilsjl. Odparek si vyčisti chroaakciealií na koloně siltaaglls (30 g, eluci směsí lkhylkcikátu s chloroiramea v poměDU 2:1). RozppiStёdlo iluátu se odclditiluji. K odpaaku se přidá ithia. Výsledné krystaly se odstru jí.

Vyrobí se c^s-1-(24-di^m^lih<^3^x^)^e^icz1)-4-hydroxy^elt^h^1-3- (2,2,2-kaChhloahihoxykaabxkaaddΦ)·-2-^032^11(^° t.t. 112 ^-ž 114 °C. Pro C^e^eC^ v^ypočtino: 43,51 % C, 4^,34 % H, 6^,34 % ' N; nalezeno: 43,64 % C, 4,42 % H, 6,16 % N.

Referenční příklad 42

K roztoku 340 mg cit-1-(2,4-diaekhooχУrlcyl)-4-hyddOxχyakhhl---(2,2,2-kaCchioaehhiX1

115 ktrb(lxamido)^y2-oxoItzttdiУU . ve 3 ml pyridinu se za chlazení ledem a za míchání přidá 132 mg eethaanulfoly—oClaoridt. Směs se míchá 50 minut za teplot— ^£í^t^J^oltt.. Ke s^ěi se ·přidá voda a ethylacetát a pH se upraví na 2 přidáním zředěné kyselin— chlorovodíkové. Ethylacetátová vrstva se oddděí a promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného (nasycený roztok)·, vodným roztokem hydrlgenyUaičitayu sodného, vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem aořtiyrhÝm.

Ro^poutěd^ se za sníženého ttaat je. Přitom v—arysttltjt zbytek. Ke krystalů se přidá ether a ar—stao— se Hdfltrují. Vyrobí se 375 mg (94 %) bezbarvých -г-^-И cit-1l -(2, 4ldimethoxybetlnzl)-4-metaansulfoyyIoxymethy1-3-(2,2,2-hrCa0loeet0y—karr0oxгeidI)l2-oyotzztidⁱУt, ^t.^t. ¹³⁹ až ¹⁴⁰ °^C.

Pro Cз7C21C.8N2O6S vypočteno: 39,28 % C, 4,07 % H, 5,39 % N; nalezeno: 39,21 % C,

4,16 % H, 5,48 % N.

Referenční příklad 43

K roztoku 8,32 g cit-1-(2,4·ldieethoI:yУetzyl)-4-methaanulfolyloIχmethhl-l-(2,2,2τtricaOIrl eth^iaarboxatιedd)-2-oxoItztidiyu ve 450 ml tcctoIittiOt se za mícháuí během 20 minut v proudu dusíto při ⁸⁵ -^{ž 90} °^{C p}řika^pe roz^ ^{7,79 g p}eroxosíranu draselném a ^{4,70 g} ^dr^enfostorečnanu draselného ve 180 ml vody.

Směs se míchá další 2,5 hodiny za téže teploty. Po ochlazení se pH roztoku upraví na hodnotu 6 až 7 přidáním hydrogenfosforečyayu draselného. Produkt se zahnusí za sníženého Konncenrát se extrahuje ttayltcetátee. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hIřtinatým. Rozpouštědlo se za sníženého ^аки ^0,ζ^luje.

Odparek se vyčistí carometOI6átfí na koloně tilata6t0t (270 g, eOuce·:: směsí etaylacetáht a hexanu v poměru 2:1, pozzdii čistým ttay0tcthátte). Vyrobí se bezbarvé ar—staoy cis^-eethaasttfonnllxymethal-3-(2,2,2-trCahIoteaIyУkaarboytmido))l2-IУoalztidint, t.t. 85 až 86 °C.

Pro (^Η^Ι^^Ο)⁸ vypočteno: 26,00 % C, 3,00 % H, 7,58 % N; nalezeno: 26,15 % C, 3,04 % Η, 7,62 % N.

Referenční příklad 44

Ke 130 ml meehaleta—lkttont se přidá 3,7 g cit--4-eetaanstUf(lnyloy—ethal^_3_ (2,2,2-tricalIrttal)xyкarbIУreidcO-2-(lxoatztidiuu a 8,85 g jodi-du sodného. Směs se vaří tři hodiny pod zpětným chladičem v proudu dusíku. RozpputtёdlI se za sníženého ttaat ^(Ι,^ϊΙ^ζ.

K odparku se přidá voda a ethylacetát a směs se prot-řepe. EtaylaCthátl>vá vrstva se oddděí, promyje se postupně vodným roztoaem иНСкам sodného, vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Při odpaření rozpouštědla za sníženého ^аки zbytek v—krystalu je. Ke kryst^aům se přidá ether. Krystaly se oldfltrují. Vyrobí se 3,56 g (88,6 %) bezbarvých -г-^-И -trCahloretIy—.aaarIoxaeido) l4-jIdeeehal-2-(lxoatzeidiyt, t.t. 152 až 154 1c.

Pro C7H_oC13^203 vypočteno: 20,95 % C, 2,01 % H, 6,98 % N; nalezeno: 21,19 % C, 2,06 % H, / o 3 Z 4

7,21 % N.

Reeerenční příklad 45 .

K roztoku 3,21 g cit-3-(2,2,2-hrCaOIoeetOχУkaarIoxteidI)l4-jodmethal·l2-oУ(lazzeidiyt

116 vn 40 ml Ν,ΝIiioehУ1lrromaoiiu sn přidá 0,78 g tzidu sodného. Směs sn míchá 43 hodiny.za teploty mísUnn>rUh, načež sn přidá dalších 260 og izííu sodného. Sm^s sn míchá dalších 12 ho.ís ^při 35 °^C.

Za sníženého taku sn rddinUils3z ^^m^tthy].oro^am.d. К odparku sn přidá voda a ethylacehát a směsí sn třepe. EtУyltintntovn vrstva se oddiSÍ, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nai bezvodým síranem hořečnatým.

Rooppoutědlo se za sníženého -laku rddinUils3z. Odparek sn vyččstí ihroπmtorgatfí na koloně silitagnls (150 g, zluce směsí ethyl^ntá-u s hexanem v poměru 1:1). Vyrobí se bezbarvé krystalky iis-4-tniiroeZ-y1-3-(2,2,2-triyhrceeУro1ktaoboxtoiioj2-rxoaazZiiits, t.t. 93 až 95 °C.

Referenční příklad 46

К roztoku 1,12 g iis-·4-tnidroeZty1-3-(2,2,2-triyУrozetrx1yaaoroxlιoiir)-2-rxrtzetidits ve 35 ml nyhanolu sn přidá 560 og 5% pal^ia na u^hlí. Směs sn míchá v .proudu vodíku za teploty oístnoosi dvě hodiny. Katalynátor se oddiltrujn. Filtrát sn odpa^ za snííznéhy'tltku.

Odparek sn rozpuutí vn smOsi 10 ml meZhy1enoCУoriiu a 10 ml N,N-dioetУylacčhtmiiu.

К roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá postupně 2,45 ml prrpylnooxiis a 0,50 ml tciZylihlrriis. Směs sn míchá 2 hodiny za teploty místno^i. Rooppoutědlo sn za sn^eného -laku rdiinUil·s3z.

К odparku sn přidá 50 Ol nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Reakčnb směs sn extrahuje směsí ethyl^ntá-u s tntaahydroSuanzem (4:1). Extrakt sn promyje pos-upně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydroggzuUУičittnu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.

Extrakt sn pak vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se rdiinuilsjz za sníženého tlaku. К odparku sn přidá 40 ml hexanu. Směs sn nechá stát přes noc za chlazení. Výsledné krystaly sn o^dil-trují a prooy1í etherem. Vyrobí sn iiu-4-aczttoidrюZhh1-3-(2,2,2I -tiⁱУhroretro1y^taoboxtmiio)-2^-rxoatz^Zhiin, t.t. 1⁷8 a^{ž 180} °^C.

Pro ^^CljN^ vypočteno: 32,50 % C, 3,64 % H, 12,63 % N; nalezeno: 32,83 % C,

3,60 % H, 12,79 % N.

Referenční příklad 47

К roztoku 372 og · ciu-4tacetamidometУy1-3-(2,2,2-triyhrozeУro1ytaoroxlmidr)-2-rxrtzeZidins vn . 30 ml tzZraУ1drrfsrtns se přidá 3,0 g akZvvovanlého zinku. Ке smOsi sn přidá 6 ml vodného roztoku směsi kyselina fosforečná - iiУydrrgeofrsforečntn draselný (o 1 mo^rní konsczSrati). Soěs sn míchá 8 hodin za teploty místno^i.

К reakční smOsi se přidá 30 ml hetraУydrrfsrtns. Zinek sn rčliilhrsjn. Filtrát se odpaaí za sníženého hltks. К odparku se přidá 15 ml vody a 20 Ol ethyl^ntá-u a směs sn prohřepz. Vodná vrstva sn odddSÍ a ::a sníženého tlaku sn ztУustí na objem 11 ml. Ке koncentrátu se přidá 11 ml tztraУyirrfsrlLts.

Ке smOsi sn přidá za chlazení Indem 282 og УydroggznUУičitaouu odného a 559 og 3-(2-c^J.ortceZaaidi-r-4hУaloУy1))(Z) I2-oethory1minortcny1l·cihorids, p^čemž sn reakční smOsi míchá. Směs sn míchá za chlazení ledem jednu hodinu.

Pohom sn p^:lí^1:í 2 g УydroggntSУičitats sodného a nasycený vodný roztok iУУrrids sodného. Směs sn extrahuje sm^ěs^sě ethyl^ntá-u s tčttaУydrr>Suatnem. Extrakt se promyje nasyceným vodnýo roztokem iУУrriis sodného a vysuší nad bezv^ým síranem hořečnatým.

117

OOdeetilováním rozpouštědla za sníženého tlaku vykrystaluje zbytek. Krystaly se smíchlaí s ntlylacntánem a s etherem a směs se zfiltruje. Vyrobí se bezbarvé krystaly .cis-4-acntamidsιι№(±ι)“3-[2- (2“cllsracnřami(O“4‘-tliazolyl) -i-eGlSoyyiIiίsřaceřamids] ^-oKosse^-dinu (syn

Ísonier) , které nevykaazjí žádný s^p^eifi^c^ký t.t., přčeemž se postupně se zabarvováním rozkláda^{í p}ři te^otá^ meei 14⁰ a^ž 165 °C.

k)j- — m · ^iC s^pe^ktrum ⁽Vmax* cm ⁾ : 3 380 3 ²⁵0 ^{1 760} a ^{1 660}. ^NMR ^elctrum ^MSO-d^ ^ppm) : j. ,73 (3H, s, COCH3), 3,6 až · 4,0 (1H, m, C4-H) , 3,90 (3H, s, OCH3), 4,33 (2H, s, Ctt^l ,

5,16 (1H, q· J = 5 Hz, J = 9 Hz, C^H) , 7,46 (1H, s, SyH)

Referenční příklad 48

Ve 20 ml tntřalydrsfurřnu se rozpustí 1,0 g iis_3-bnnzylsxykřrboxaaido-1J2,4-dimetlsx^ybenizУ)-4-lydrsxymenhlУ-²-oxoszzntdinu, 787 mg trineiylSstfiiu a 441 mg ftalimidu. K roztoku se přivdá 0,471 ml dietlylnttnru azodikarboxylové kyseeiny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty mísSnosSi.

Roppoutědlo se sdddntiluje za sníženého tlaku. Zbytek vykrystaluje. K pevnému vykrystalovanému odparku se přidá 30 ml ethyl-ac^átu. Nerozpustný mařeniál se odfiltruje, promyje ethy^c^tá^“ a získá se tak 882 mg bezbarvých krystalků iis-3-bnneyloxykarboxaaidosl-(2,4-fimenhosyУenzyl)-44ftřlimidsmenhlУ-2-sxsazznidinu.

Matečné louhy a promývac-í vody se spoší a vyčistí na koloně ^Haagel-u ilrsmmřosraafí.

'Získá se tak dalších 280 mg bezbarvých krystalů. Celkový výtěžek je 1,16 g (87,8 %) , t.t.

182 až 184 °C. Pro ^^^Ο⁷ vy^čteno: 65^,11 % C 5^,20 % H 7^,85 % N^; nalezeno: 65^,05 % C,

5,17 % H, 7,80 % N.

Reeemnční příklad 49

K suspenzi 1,059 g iis-3-bnnzyloxykarboxaaido-l-(2,4-dimeehlsχУenznZy-44ftřliafdsmethyl-2-sxsřzetidnu v 80 ml ethanoZu se přidá 0,39 ml hydrazinhydrátu. Směs se vaří 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí. Vyloučené krystaly se sSflZtrjjí. Filtrát se zahnusí za sníženého tlaku.

Ke zbytku se přidá 30 “l mentlУeni!ilorifu<^ Nerozpustný mařeniál se odfiltruje. Filtrát se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síaanem horečnatým. RooppoutědZo se za sníženého·taaku sdddntilujn. Odparek se rozpuutí ve smi i i 10 ml menhhУencCloridu a 5 ml N,N-dimetlyl·řcntřmidu. K roztoku se za chlazení ledem přidá nejdříve 1,4 ml prspylnnsxidu a pak 0,28 ml aceeylillsridu. Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnoosi.

Ke smisi se přidá 10 ml menhlУnnnClloridu a 50 ml vodného roztoku hdγroggnnUličitanu sodného. Směs se protřepe. SenhlУnncClsridsvá vrstva se odáděř, promyje se postupně vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysutí nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rooppoutědlo se odčidesiluje za tnížnnoho taaku. Odparek se vyyístí ilrsmiřpogaafí na koloně sLliac^gelu (100 g, el-uce směsí ihlsrsOorπш s aceeositrinem v poměru 4:1, pozddii 3:2). Rozppoutědla se z eluátu odddnttlují za sníženého tlaku. K odparku se přidá směs ethylacetátu a etheru (1:3). Vyloučené krystaly se sSfiltrjjí. Vyrobí se cit-4-acntamidsmenhhУ-3-bnnzylsx^ykar^boxca^mdoolL-(²,^4-flimnt^lsx^ybeniy^y y^-oxooae^din, ^t.^t. 1⁹⁵ a^{ž 196} °C.

Pro ^C23^H27^N3°6 vypočteno: 62,57 % C, 6,16 % H, 9,52 % N; nřlnenno: 62,20 % C, 6,08 % H, 9,41 % N.

Podobným způsobem se vyrobí iit-3-bnneyloxykřrbsxřmido-4-bgnieaidoagmn^ylyll(2,4-dimgthoxy^beni^zyL-²-sxoazzⁿi^din, ^t.^t. И² až И5 °C.

118

Referenční příklad 50

K suspenzi 1,104 g cis-4-aceabmidobethyl232btnzylfxykarboxčamděfl-(2,--ěíbettoxybetzeУl-

2-2fχf^2^¢^t:íěí^nu v 65 ml acetonítrilu se při kape roztok peroxosíranu draselného (1,081 g) a hydrogenlosforečnanu draselného (653 mg) ve 25 ml vody během 15 minut v proudu dusíku, přičemž se reakční směs vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem.

Potom se zneuu^lizuje vodným roztokem hydrog^^^i^tanu. sodného a zahnutí za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje si^ěí ethylacetátu s tttathydrojuaiteb (1:1). Extrakt se promyje vodným roztokem tydrogenuUtičítanu-sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpooutědlo se fdděesiljje.

K odparku se přidá ethylacetát. Vyloučené krystaly se oddH-triuí. Vyrobí se cit24-acetabidoobthhУ-ЗзbeniyloxyУa.rboxёalbděf-22oxoaeetdin_/ t.t. 226 až 228 °c.

Podobným způsobem se vyrobí cís--3~benzyfoxykařboxabido----beizamiděObthyl--22oxoaeetdii_/ t.t. 209 až 211 °c.

Referenční příklad 51

K suspenzi 364 mg cís-4-aoeamlídObethyl-3-benzyloxykarboxamídd-2-oxou j:etídiiu ve směsi mt et^hanolu <·a 20 ml· meithanolu se přidá 364 mg 5% ^^ladia na uhhí. Směs se katalyticky redukuje za míchání, teploty ^5^051^ a normálního tlaku.

Kaaalyzátor se oddíltruje. R^s^z^c^uutědlo se z liltrátu fdděeSiljjt za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve sm^si 12 ml tetrahydroluranu a 12 ml vody. Ke s^si se za míchání a za chlazení ledem přidá nejdříve 315 mg hydrogrenUtlčitaij sodného a potom 624 mg hydrochloridu 2- (2-chluracetamido-2-2htazefyl)-(Z)--2bbttюoχУminiucetyУchtoridu.

Směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem. Potom se reakční směs o^rutřeoe postupně s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hdyrogrtilUtlčitanu sodného a si^sí ethylacetátu s tttathydrojuanneb (2:1). Organická vrstva se o^č^d^l:!. Vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje si^sí ethylacetátu a tetrahydroluranu (2:1).

Organické vrstvy se spojí, promy! nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem ^řečnat^. Rofppujtёdlu se za sníženého tlaku odp^^aí, přičemž odparek vykrystaluje. Ke krystalickému odparku se přidá směs ethylacetátu a etheru (1:2). Kryytaly se oddiltruj í.

Vyrobí se bezbarvé 1 krystaly cit2-2actt)midoInbthhУ-2з22-( 2-chloracetamiio-2-2htazofyl)2 222bethuxyiminouactamiioC-^222oxuaeeidínu (syn i-somee), které nemají zřetelnou teplotu tání, ale postupně se zabarvováním se rozkládá;)! v rozmezí od 140 do 165 °c. iH a NMR spektra . tohoto produktu jsou identická s IC a NMR spektry produktu, který byl vyroben v rtlerenčnm příkladu 47.

Podobným způsobem se vyrobí cít---beieabidoobteytyЗ-{-2--2-2CtlOractamidou442hta jefyУ )-22bbthoxχУmbínuaeetalbdod]“-20u₀ujpeidii (syn ί^^Γ). Tento produkt nemá toeabfiekou teplotu tání, alt rozkládá st postupně za zabarvování v oblasti od 130 do 150 °c.

IC spektrum (V^*, cm-¹): 3 420, 3 260, 1 755 a 1 660. Pro C^H^ClN^S vypočteno:

47,65 % H, 4,00 % H, 17,55 % N; nalezeno: 47,48 » C, 3,86 % H, 17,26 % N.

Referenční příklad 52

K roztoku 557 mg mtt^h^yl^^^teru cís-32benzyloxykarbuxabidP-2-oxxujetidín2--karboxylové

119 kyseliny ve 2,6 ml tlt-alkírnfuraiu se zv míchání a za cII-ziíí ledem přidá 1,3 ml vodného' · roztoku 189 mg hydriíoboritanu sodného. Směs se míchá za chlazení ledem 80 minut. Nadbytek hydridoboritanu sodného se pak rozloží kyselinou octovou. Tetralydrnftran se zv sníženého tlaku ^ίί^ϊΐ^^ K odparku se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a směs se extrahuje ltlylayltáeei.

Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad beioo)dým síranem hnřlčn-tým. Rooppotšědlo se za sníženého tlaku ^^^ιΙ^ι. Odparek se vyčistí chromatogrrlií na koloně silitaglkt (30 g, iIuci směsí ι^Ι-μ^^ s acelonitrilei v poměru 4:1). Vyrobí se bezbarvé krystaly yis-3-blnzylotkkarbntamido-4~hydroxkeilhhl“2-nxontieidinu, t.t. 103 a^ž 104 °C. Pro C1²H¹4N²°₄ vyčteno: 57^,59 % C 5^,64 % H 11^,19 % N^; í-Iizií^ 57^,32 % C 5,41 % H, 11,12 % N.

Reeerenční příklad 53

K roztoku 250 mg iit-3-beϊΊzy0oxykarbl>taiiín--4-hyУíontkithhl-22oxoalitiíiiu v 5 ml ethan^řlu se přidá 250 mg 5% palaíia nv uhhí. Směs se katalyticky redukuje za teploty místnc^si a ^Γ^ηΐ^ tlaku zv míchání. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se zv sníženého tVaku zahubí a nechá se zv chlazení stát. Zbytek vykrkysaVuje. Krystaly se odfiltrují.

Vyrobí še 108 mg (93 %) yУs-3-aiino-4-lyírntymilhlk-2-<lXoatiliíinu, t.t. 105 vž 107 °C. Pro C₄HgN₂O2 vypočteno; 41,37 % C, 6,94 % H, 24,12 % N; nalezeno: 41,40 % C, 6,84 % H, 23,85

23,85 % N.

Referenční příklad 54

K roztoku 58 mg iit-3-aiinn-4-lyírntymiltlк“2-(lXoatieiíУnu ve směěi 5 ml ielhyllnchlnrlíu a 1 ml Ν,Ν·-diiltlylliltaeУíu se zv cII-ziíí ledem a za míchání přidá 0,4 ml trlelhytaiiit. Pak se ke smí^ě^i přidá 498 mg hydrochhoriíu 2-(2-ihlnraceealmdí“4-thlyli0yк)-(Z)-2“metloxyiminn-c cet y-ch lorií^

Směs se míchá za chlazení ledem jednu hodinu. Ke smí^ě^i se pak přidá 20 ml vody a pH se upraví na 7 vž 8 lydrogenilUliiianlee sodným. Reakční směs se zahrnutí zv sníženého 'tlaku. Zbytek se extrahuje směsí a tlt-alkírnfvι.lanu (2::1). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného·a vysuší nad beiondým síranem lořečnltým.

Roni)potšёdlo se zv sníženého tlaku Odparek vykrystaluje. K vккrкstanvvnnému odparku se přidá směs etlylacltátu s etherem (1:2). Krystaly se očdiltrtjí. Vkrobí se žluté krystaly (2-chlnrlClt-Imdío4-thlalilyl) - (Z) -2-ietloxyiiinoacetaiidp-4- ^-U-chlortcelaaido-^l-th^lalolk^k))(^Z)-²-iet^loxkiiinoaaelon^tkit^lylk-^-20oonti·lidinu^, t.t. ¹⁵⁷ vž ¹⁵⁹ °C.

Pro ^C20^H2oC12^Ng°8^S2 vypočteno: 37,80 % C, 3,17 % H, 17,63 % N; nalezeno: 37,85 % C, 3,27 % H, 17,22 % N.

Referenční příklad 55

K roztoku ielhlкlstlru iis-1-(2,4-íiietloxybbeiikk-3-(2,2,2-trilhloeetntkclabnoxaiiío)-2-nt(lazzlidii-4--karbntylo>vé kyseliny ve 20 ml tcelooitrilt se přikape během 10 minut za varu ги^пУ ^měř pod zpětným chladičem 716 mg krystalického lкdroglnfosforeČillnu sodného a 1,08 g pernt<lsíranu draselného ve 20 ml vody.

Reakční směs se vaří dalších 30 minut pod zpětným chladičem. Po oillailní reakční siměi se zv sníženého ^а^ odcdesiluje lcilooiirrl. Odparek se extrahuje ltlylailtátei. Získaný roztok se promne 5% vodným roztokem lydrogelnUhičitanu sodného, nvtkc^en-m vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nvd bezvodým síranem hořečnatým. Rooppattёdlo se zv sníženého tlaku <^^1Ъ11^1. Odparek se vyčistí ihrnmi-pnratií nv koloně tilCkagllt (20 g, iIuci směsí ihlnrnforiu s etlylacltáeei v pnm^ě't 1:2).

120

Vyrobí se ϋΙΗ^θβ^Γ cis-3-(2,2,2-t.rCch0ocetlolkiarbox-miil)l2-ool-zetidin-4“karbz>oχlové Ιο^θΗο^{1 (}bezbarvé t.t. ¹⁴⁰ —^{ž 14}1 °C. ^Prz ^CgHgC13^N2^0g v^očtcno: 30^,0⁷ % C

2,84 % H, 8,77 % N; nalezeno: 30,30 % C, 2,82 % H, 8,87 % N.

Referenční příklad 56

K roztoku 1,41 g aeehhlesteru cis-3-(2,2,2-trCch0oteCloУkkarbюtaido)-2-(lXOlleCidij-⁴l ^—^00x11^ kyseliny ve 40 ml tctraClirlfuranu se zr cd-zcní ledea r zr míchání přidá roztok 417 mg hyd^^^^t-nu sodného ve 20 ml vody. Směs se míchá 3 0 minut zr cd-zení ledea r jednu hodinu zr teploty míetnozSi.

Tetr-Cy(Urlfur-o se 01(1^1^)1 zr sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v eth^^l^-cetát^u· Roztok se promyje dvakrát vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodýa síranem horečnatým. RozppoUtědlo se odidltilsje· Odparek vykrysS.aluje. Ke zk^ste^-nnému odparku se přidá ether. Krystaly se ζΟ^Ι^^ί.

Vyrobí se cis-4-CyirlOlmaChcll3-(2,2,2-trCch0r)ceClolyktrbl)ormidul-2-oxollelidij, t.t. 162 rž 164 °C. IČ ^ektrurn (V ^cm^-1): 3 450, 3 300, 1 720 ^- 1 700.

Referenční příklad 57

K roztoku 468 mg 2-1С1спу11^1^П kyseliny v 7 ml suchého methclθnndoriiU se přidá 424 mg tCilnylcdoriiu. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zr sníženého tlaku odpa—í. Odparek se rozpustí v 5 2. suchého 2211^X11110^^^^.

Vedle toho se k roztoku cit-4-hydroxlmetCy1-3-(2,2,2-trCch0oretloxk-rrlo-amiil)-2-oxlι—zCl tidinu ve 30 ml suchého methclenndoriis přidá 416 mg tried^y-aminu. K této samě! se zr míchání a chlazení ledea přikape meChhlencdoridový roztok shoř— vyrobeného 2-1С1.спу1—cetyl-chloridu. Výsledná směs st míchá 20 minut zr cCI-zcoí ledem a pak přes n°c zr teploty místnozSi.

K rc—kční smaěi st přidá ctCll-cetát. Směs sc-promyjc postupně 3N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem CχdroggcoSCičit—nu · · sodného, vodným roztokem cdlrddusoodIΊnCl, vysuší nrd bczvodýa síranem horečnatým a odpálí vc vakuu. Odparek st vyčistí chromm—tigatfí na koloně sdlktagelu (60 g, clucc směsí hexanu s cthyl—citátem v poměru 1:1 a 2:3). Vyrobí st cis-4-(2·tChlnnylaceloolmeehcl) -3-(2,2,2—trCcdoteCloУkkabbzotmddo)-2-lXOllztdddo. NMR spektrum (CDCC₃, ppm): 3,92 (22, s, OCCH₂), 4,71 (2H, s, CC1₃CH₂), 5,14 (1H, d, d, J = 5 Hz,

O

J = 9 Hz, C₃-H), 6,10 (1H, d, J = 9 Hz, OCNH2.

O

Referenční příklad 58

K roztoku 600 mg cisl⁴-(2-Chlnnklcceloxymeehcl)23-(2,2,2)trCch0oeetloУk-abloxlmiil)-2l00oazzCiiios vt smaěi 25 ml tctraCχirlfurl^ns a 5 ml 1N vodného roztoku zctrnu amonného st přidá 2,16 g aktivovaného zinku. Smés st míchá 5 hodin zr teploty mla^czSí.

Směs st zfiltruje cclilem. K st přidá 2β11ι^βη nchoz-íd.· · ROctok st vysuší nrd btzvodým síranem horečnatým. Filtrát st odpaří zr sníženého tlaku. Odparek st rozp^SÍ vc saiěi 2 ml tctraCχirlfsr—nu a 2 ml vody. K roztoku st za cd-zcní ledea přidá 850 mg hydr^tnuhličitanu sodného.

Ke smaěi st přidá 720 mg CχdrocCCoriis 2-(2-chllrtceeaaiddo4-thCalzOχl)-(Z)-2-mctCloχl imijoatcCyl-chllriis. Reakční směs se intenzivně míchá 15 minut zr cd-zcní lcdem. Po jcdnohodinovém intenzivním míchání zr teploty místnooSd st rozpouštědlo za sníženého tlaku idddtSdluje. K odparku st přidá vod—. Vxloučené krystaly st οΐ^ΐ^^ί a proaxií postupně vodou, vodným roztokem CχdrlgenιlUCiČi-onuslodonCl, etherem a hexanem.

121

acetoxymethyl)-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 201 až 204 °C (rozkl.). iC spektrum (V _ -i max cm ): 3 280, 1 760 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,86 (3H, s, OCHy), 3,90 (2H,

Referenční příklad 59

К roztoku 314 mg l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-merkaptaňu ve 2 ml suchého N,N-dimethylformamidu se za chlazení ledem přidá 65 mg hydridu sodného. Směs se míchá 10 minut za chlazení ledem a 10 minut za teploty místnosti. Ke směsi se přidá roztok 724 mg cis-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-4-jodmethyl-2-oxoazetidinu ve 3 ml N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá dva dny za teploty místnosti.

Reakční směs se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje pětkrát vodou, potom vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého<tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (60 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2 a 1:4).

Vyrobí se 610 mg (86,8 %) krstalů cis-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamidó)-2-oxoazetidinu, t.t. 67 až 69 °C. IC spektrum (V ^ах' cm¹): 3 300 a 1 740.

Referenční příklad 60

К 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,49 ml roztoku methylmerkaptanu ve 4N tetrahydrofuranu. Za chlazení ledem se pak к tomuto roztoku přikape roztok (1,37 ml) i butyllithia v 1,6N hexanu. Směs se míchá 10 minut v proudu dusíku za chlazení ledem. Potom se směs ochladí na -45 °C. К takto ochlazené směsi se přidá roztok 800 mg cis-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-4-jodmethyl-2-oxoazetidinu v 5 ml tetrahydrofuranu.

Teplota reakční směsi se postupně zvyšuje až na -20 až -30 °C. Při této teplotě se reakční směs míchá 4 hodiny. Pak se reakční směs rozpustí v ethylacetátu, přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se míchá. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (100 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 a 1:1). Vyrobí se krystaly cis-4-methylthiomethyl-3-(2,2,2-trichloro KBr —1 ethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu, t.t. 114 až 115 C. iC spektrum (V _max/ ^cm )s 3 350, 1 780 a 1 715.

Referenční příklad 61

К roztoku 674 mg cis-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido) -2-oxoazetidinu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidají 2 ml 1N vodného roztoku octanu amonného. Ke směsi se přidá 1 g aktivovaného zinku. Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje. К filtrátu se přidá methylenchlorid·..

Roztok se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí ve směsi 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody. К roztoku se přidá 1,02 g hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem. Ke směsi se přidá 863 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolýl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu.

Směs se pak míchá za chlazení ledem 15 minut a 1 hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. К odparku se přidá voda. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, etherem a hexanem

122 a vysuší. Vyrobí se krystaly cis-3-[ 2-(2“Ollortcztteido-4tthtazoXy-)te-methoyyimčntozetamSdH]^-4-^-(l^-ee^zh^lχ-lH-tztrtzo^l-5-yl-¹l·^loee^zh^1X)-2-lXlazz^zi^sint (s^yn ⁱ^tom^z)^, t.t. ¹95 a^{i 1}98 °H (rozkk.). iH spektrum (v ^^R _xr cm ··: 3 270, 1 760 a 1 660.

Podobným způsobem se vyrobí cif-3-[2-(2-ollortcztteids-4-tlitkolχl·)--“mzlhoxχieičЮtoett tIг^edd^l-4-Im^zh^1Xlhioee^zZlχ-2-oxclatz>e^tsin ⁽s^yn ⁱ^toe^z⁾, t.t. ^{172 ai 176} °H (rozU.).

Referenční příklad 62

K suspenzi 1,0 g ois-3-bznkyloxχttrboxaaids-l-(2,4-dΐeetloxybbZčkУ)-4teeZhančttfonyloxymeZtlX-2-oxoal.zZidint v 50 ml }θΖΖιιΧζ ί^^ζΐ^ se přidá 1,88 g jodi-du sodného. Směs se míc^{há 6} ^din ^při 90 °^H. Rozppo^ědlo se za sn^en^o daltu lddsztiltjz. X od^par^ku se 150 mi ethyl^ztátu a 100 ml vody a směs se proZřzpz.

E^zl^yltozZátová vrstva se oddděí, promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. RDozpoutědlo se za snažného tlaku odcdzsiluje. Výsledný pevný od^parzk se ^krystaluje z 50 ml seeěi hexanu a ztlχltoztάtt (1:1). Vyrobí se 850 mg (80 %) bezbarvých jehliček cist3-bznzyllx^ykarboxaaieo-l-(2,4-Sieetlox^ybbZčzX)l4-jldeeZZhX-²-lXoalzZidičt, t.t. 165 ai 166 °H. Pro H21H₂₃IN₂O₅ vypočteno: 49,43 % H, 4,54 % H, 5,49 % N; nalezeno: 49,55 % H, 4,56 % H, 5,67 % N.

Referenční příklad 63

K roztoku 3,29 g ois-3-bznkχloxχttrboxamids-ll (2,4·-dieβtloxybbZčzУ) l4ljoSebZhllt2-oxot azeZidiru v 10 ml lzxameZhhУfotforaeidt se přidá 1,62 g tχtnhhУdidoborittčt sodného. Směs se míc^ 5 ^hodin v ^prou^du ^dusí^ku ^při ⁹⁰ ι^{ζ 100} °^H. ^Reakční sm^ěs se přiclá ke ²⁵⁰ ml zt^zru, promyje tezsi 20m1 · dávkami vody, jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad ·bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za s^:íizn^l^c^' ^а^ odSsztiltje.

K výsZednému pevnému odparku se přidá ether a hexan. Směs se zfiltruje. Vyrobí se tak 2,15 g (8(6,7 %) oit--3-bzčkyloxytarboxaaieo-l-l (2,4-diebZhoxyXbZčyl)-4-meZhlX-2-oxoatzZidint, t.t. 130 ai 132 °H.

Pro £23^24^05 · vypočteno: 65,61 % H, 6,29 % H, 7,29 % N; nalezeno: 65,23 % H, 6,49 % H,

7,53 % N.

ReZerznční příklad 64

K vodnému roztoku ^Ιΐ^^αι^ draselného se přidá 5,10 g lydrochloriSt 2,4-dieetloxybennzXt aminu. Výsledný olzjovitý produkt se extrahuje 120 ml benzenu. Extrakt se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. K extraktu se přidá 3,50 g ptchlorbzčktldzhydt. Směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem se zařízením, které z rzakční seeěi odstraňuje vlhkost (separátor vo^s^I .

Po odpaření rozpouštědla odparek vykrystallljzr Krystaly se rlkřuttí v 68 ml m^Zt^^^lzn^^ridu. K výsadnému roztoku se za míchání ^při ^-5 °C ι^ζ ·^-10 °C př^á ro^^ ^3,8 ml t^)ietť^y^tei^č^t ve 20 ml eeZhlXenn01oridt. Ke teёěi se přikape roztok 6,15 g fZtlieidotczeylchloridu ve 25 ml ezZhlУznnClooidt.

Po 20 minutách se přidá roztok 1,9 ml ZrZelУytaeint v 10 ml eeZhlXenn01oridt a roztok 3,1 g fttZimSdotoetyZolZoriSt ve 13 ml eeZZlУenn01oriSt. Výsledná směs se míchá 7 hodin za chlazení ledem a pak se nechá stát přes noc za chlazení. Směs se promyje postupně vodou, vodným roztokem lydrog6ZčtliČitačt sodného, 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za tnííečého ШЬ odSsztiltje.

Odparek se iyXistí oУrometog6atií na siltta6elt (60 g, zlucz směsí chloroformu s methanolem v poměru 20:1). Vyrobí se 9,4 g (84 %) bezbarvých krystalů )-1-(2,4

123

-difttУoxybsnzyl)o3-ftalimiel-2-oxo-zeeieinf. Retоoltt-izací ze smřěi aceton- hexan se vyrobí teztarvé ^yraao^l-y^{, t}.^t. ¹⁷⁸ a^{ž 180} °C. Pro C²6^H2¹C^1N2°⁵ vy^čteno ⁶5^,46 % C 4^,44 % ) 5,87 » Nj nalezeno: 65,42 % C, 4,42 % H, 5,90 % N.

Refkrenční příklad 65

K roztoku 4 g ciso4-(4ocУPlrlennl)-1-(2,4--eimethplχtenzuP'“Oз-t-Pimieo-2-oχolzetieiuu v 50 ml reShylenchlfridu se přidá 0,89 ml metyi^váT^^^ Směs se míchá 17 hodin při 35 až 40 °^ ^potom se z^filtruje a přidá etbylacetát. Výsledný ooz^uštóďlo se za ^^етё^ t^la^оf odéldetiluje. K o^arto st; · . nerozpustný ^-€^.ΟΑ;1 se oddiltruje.

Filtrát - (asi 100 ml) st extrahuje směsí vody (30 ml) a 10% kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Extrakt se znntftalizfje vodným roztokem PtdrogekufPičit-uu .-.sodného, extrahuje dvakrát eeehyleuchllrddee a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Promytý extrakt se vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouutědlo se za sníženého tlaku oddde-siluje. Odparek (2,6 g) se rozpuftí ve 30 ml eettptenuCPoridu. K roztoku se přidá 5,5 ml prlpyltulxίdu za míchání a chlazení ledem. Potom st přikupe 2,3 g k-rbleeni0lχtCPooidu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místno^i.

^грси^ётс se za sníženého ^Ič^^u oddeetiluje. K odparku se přidá hexan. Výsledné Ootstalt se odiltcuj a promy'! itopoopylePheree. Vyrobí se 3,31 g (81 %) cit-3-bkuztioxtk-reoxaaiee~l- (44cCPolCekul)-1-(2,4-dieethoxχУeenyP))-2-(lxoaletieiuu.

KRv — 1

IC ^ektrum (V ^_ax' cm ^х - : ^3- З^{25, 1 759} a ¹ 688. ^NMR s^ktirum (CDCl^ ^pp^): ^3,59 a 3,77 (2 x 3H, 2 x š, 2 x OCH3), 4,70 (1H, d, J 5= 5 Hz, J = 9 Hz, C,-)) , 5,82 (1H, d, J « = 9 Hz, NH).

Referenční příklad 66

K roztoku 2,15 g cit-3-etuzyllxy0-reolxaiee-l-(2,4-eieetholχУekiyl')4-methpt-2-oxoolztio g Ρ^γ^^zahř^ílvá dinu ve 150 mi -cceolittiif se přikape roztok 2,42 g perox^^anu doatk¹ného a 1,46 fosforečnanu do-tk¹né^ho v ⁷⁵ mi vo^{dy - p}ři t^ep^lot^^ě v rozmezí o^d 9° ^do ¹⁰⁰ °C. Směs st při stejné teplotě pod zpětným chladičem 1,5 hodiny.

Λ^μΒιΟΙ se za sníženého tlaku odpudí. K odparku st přidá etbylacetát a voda st prohřtpk. Etpylactt:átová vrstva st odděl, poomyje se vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem Pořečuatýe. Roopouftědlo se za sníženého tlaku odedetilfjt. Odparek st vyččstí chrlme-ooea-ií na koloně til0aaeeif (200 g, kluce směsí hexanu s etpyl-ckhátee v poměru 1:2).

a směs

Vyrobí st Οοι^-Ι' cit-3-btuzyll)xyk-relxamideo⁴-Imkhpti2-oxolazeidiuu, t.t. 168 až 169 °C. Pro.^C12^H14N2°³ vy^Po^čteno: ^{61,53 -}% C, ^6,02 % H, ^11,96 % ^N; nalezeno: ^61,36 % C 6,05 % H, 11,65 % N.

Podobným způsobem se vyrobí cit-3-eeuzyloxykarbeoxaieo-l-(4-chlooCftul)-2-oxoalzttdiu. ^MSO-d^ ^ppm):

6,90 až 7:,50

IC ^ktr^ (^{V c}rn^-1): 3 3^ 3 225^, 1 772^, 1 722 a 1 684. NMR s^ktrumi

4,85 (2H, s, CH,), 7_t74 (1H, d, J = 9 Hz, OCNH), 8,55 (1H, široký s, N.-H), (9H, aooea-icOé proto^]^' . 0

Referenční příklad 67

K suspenzi 210 mg cit-3-beuzyloxyk-oelxanidco4“methpt-2-oxolazeidinu v ml etbanolu se přidá 210 mg 5% pal-ei- na uhlí. Směs st míchá jednu hodinu v proudu vodíku. Směs se zffltcuje a ooz^uštčdlo se z ^^rátu odde^luje. MparkJc vykrystaluje (t.t. 111 až 1⁾² °C) .

Ke krystalů st přidá 1 ml vody a 1 ml tttrapyerlfllr-uf.

124

K roztoku se za chlazení ledem přidají 382 mg hydroge^^^^^anu sodného. Ke sÍ£^:l se zá intenzivního míchání přidají 453 mg 2-(2-chloracetimi1ds44-htazzSyl)-(Z)-2-methooyiminoacetllchУoridu. Výsledná směs se míchá za chlazen:! ledem 15 minut a jednu hodinu za teploty míssnoosi.

Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku odddrSilujr. K odparku se přidá , voda. Nerozpuutný ma^^ál se sddi.lirujr, promyje vodou, vodným roztokem tydrogenuUtУčitanu sodného, etherem a hexanem postupně za sebou.

Vyrobí se 276 mg (84 %) krystalů cit-3-[2-(2-chSoraceiamido-4—thiesolyl(-2-rttSoxyiminsacetamidc] -4-methyl-2-zooazetidinu (syn i-som^}, t.t. 212 až 215 °C (rozz^). iC spektrum < νϋχ' 3 260' 1 755 a 1 670. NMR spektrum (DMSSod^g, ppm) s 1,16 (3H, d, J - 6 Hz,

H4-H3з), 3,90 (3H, s, OCH3), 4,36 (2H, s, Cl^) , 5,15 (1H, dd, J - 5 Hz, J - 9 Hz, C^-H) ,

7,40 (1H, s

H)

Podobným způsobem se vyrobí cis“3~[2-(2-chloracetamIdo-4-thiazolyl-22-methooyimInoacetKBr “1 amiIoC-4-(-(-4hlorflenl)-2-oxoaieridin (syn isomie]. iC spektrum (V _max* cm ) : 3 250, 1 740 a 1 652. NMR spektrum (DMMS-dg, ppm : 3,66 (3H, s, οαψ , 4,30 (2H, s, ^0½) , 4,96 (1H, d, J = 5 Hz, C4-^H) , 5,39 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 5,82 (1H, s, Sy H) , 9,24 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH). ^Д

Referenční příklad 68

K roztoku 1,4 g meehfEsteru cis-3-benzylooykarbooamido-2-oxoaieeidin-4-karbooyУové kyseliny ve 14 ml methanolu se za chlazení ledem přikope roztok 0,9 g uhličitanu draselného v 9 ml vody. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Seritaτlol se zdedetí-luje. Zbylý vodný roztok se · promyje ettyУacrtárem a enertralieujr zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Zneuitralizovaný roztok se extrahuje rthylicetátem. ExOrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší nad brevodým síranem sodným.

Rozpoutěd^ se odd^s^^e za sníženého tlaku. Odparek vyk^^aluje. Ke krystalům se přidá ritllicetát a směs se eliУirt)r. Vyrobí se tak·1,1 g (84,6 %) cIs-3-benzylooykarbzoamidds2-₀χozizeidIn-4-karbzoylzvé kyseliny. RRrkrlttiieicí z icetozetriУt se získají krystaly o t.t. 156·až 157 °C. Pro c₁2H₁2N2°5 vyPočteno: 54,54 % C, 4,57 % H, 10,60 % N; nalezeno:

54,55 % C, 4,45 % H, 10,77 % N.

RRferenční příklad 69

K roztoku 1,32 g cis-3·-bRnzyloxykar2zoamidos2-oxozizridIn-4-karbzoyУzvé v suchém trtrahydrolurint se přidají 4 g dIcykУohroylkirbzdIimidu. Po deseti minutách se ke směsi přidá 0,5 ml 40% vodného roztoku dlmRthylaminu. Směs se míchá dvě hodiny za teploty mstnosti.

NNrozpustný maateiál se odfiltruje a Hltrát se zahubí za sníženéhoⁱ.tlaku. Ke zbytku se přidá ritllicetát a vodný roztok hydrogeeuUtУčitanu sodného a směs se protřepe. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rpopooiutědlo se za sníženého tlaku · sdčdrSilujr. Odparek se vyHstí chrsmaiiseaiií na koloně s1llkierlu. Vyrobí se krystaly cis-32benzySoxykarbooimido-4-(N,N-d1methyУkarbamool)-2-sooazeridinu. ·

IČ spektrum (ν^Ηθ¹, cm-1): 3 280, 1 785, 1 770, 1 730, 1 690 a 1 640. NMR spektrum max (Dl^Ocd^, ppm: 2,77 a 2,80 · (2 o 3H, 2 o s, 2 o ^), 4,53 (1H, d, J = 5 Hz, C4-H , 5,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J ·= 9 Hz, H₃-3) .

125

Referenční příklad 70

К roztoku 291 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(Ν,Ν-dimethylkarboamoyl)-2-oxoazetidinu v 10 ml methanolu se přidá 291 mg 5% paladia na uhlí. Směs se katalyticky redukuje za teploty místnosti a normálního tlaku. Po dvou hodinách se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se z iiltrátu odpaří.

Vyrobí se 141 mg (90 %) bezbarvých krystalů cis-3-amino-4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-oxoazetidinu. Tento produkt se stejným způsobem jako v referenčním příkladu 34 zpracuje s 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchloridem. Vyrobí se krystaly cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-oxoazetidinu, t.t. 160 až 165 °C. IČ spektrum (v cm¹): 3 200, 1 760 a 1 640.

Referenční příklad 71

Ke směsi 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml IN hydrogenuhličitanu sodného, která se míchá za chlazení ledem, se přikape roztok 0,32 ml 2-thienyl-acetyl-chloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách míchání se ke směsi přidá 100 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.

Směs se pak míchá dále. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 30 ml ethylacetátu. Extrakt se spojí s organickou vrstvou. Spojené organické vrstvy se promyjí 3 x 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. К odparku se přidají 4 ml směsi rozpouštědel (ethylacetát s hexanem v poměru 1:2).

Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší. Vyrobí se 430 mg (80 %) methylesteru cis-3-(2-thienylacetamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 133 až 136 °C.

Pro ^cn^Hj2^N2°4^{S v}yP°č^teno: 49,43 % C, 4,15 % H, 10,48 % N; nalezeno: 49,00 % C, 4,37 % H, 10,20 % N.

Referenční příklad 72

Ke směsi 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, 4 ml propylenoxidu a 3 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, která se míchá za chlazení ledem, se přikape 400 mg 1-H-tetrazol-l-yl-acetyl-chloridu. Reakční směs se míchá třicet minut. Ke směsi se přidá 50 ml ethyletheru. V míchání se pokračuje za chlazení na -30 °C.

Horní vrstva se odstraní dekantací. Dolní vrstva se zpracuje dvakrát shora uvedeným postupem. Ke směsi se přidá 10 ml acetonu. Výsledný roztok se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (40 g, 3 x 10 cm), eluce směsí aceton - methylenchlorid (1:1). Po vysušení se získá 403 mg (84 %) methylesteru cis-3-(lh-tetrazol-1-yl-acetamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny.

Pro C_gH₁₀N₆O₄.2/3CH₃COCH₃ vypočteno: 41,00 % C, 4,82 % H, 28,69 % N; nalezeno: 41,16 % C, 5,08 % H, 28,65 % N.

Referenční příklad 73

Ke směsi 697,6 mg nalidixové kyseliny a 10 ml methylenchloridu, která se míchá za teploty místnosti, se přidají 2 ml thionylchloridu a v míchání se pokračuje dvě hodiny. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu.

Vedle toho se za chlazení ledem míchá směs 299 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin

6 t0tkfrbsxylsvé ^^^ε^Ιϊ^ου, 6 ml eroeyllosxiCu a 3 ml Ν,ΝtCibl·thylacftabiCu. K tomuto roztoku se přidá 5 ml shora vyrobeného ^Ы-СгьеУУуал ce tanidového roztoku. Směs se míchá za teploty místtoooti dvě hodiny. Nerozpustné bafteiály se odstaí. Filtrát se erstřfef se směsí 100 ml ethyJ.adtát^u a 200 vody. Organická vrstva se sddCaí) promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 50 ml, vytuší a za sníženého taaku sddcettlujl dosucha.

Odparek se vyčistí chrsbifosrafií oa koloně siliaage-u. Vyrobí se П^у^Угster cls^3-C1-ethyl-1,0-CiУydro-7-mefhyУ14-osost,8-oaítУyriC0nзЗy^ylif)rSon^yfabins)-2-oxsfzetiCin-4-kfrboxylové žseeio^ t.t. 223 až 224 °C. I^Č s^ktrum (V^J, . cm^-1)^: 3 400' 1 780' 1 765' ^a 1 745.

Relerlnční příklad 74

K roztoku 288 mg befhyУlstfru cit-3-fbios-2tsxoafeliCin-0--kfrbsxylsvé kyseliny ve 2,ml Ν'ΝtCibetУylacftabiCU' který se míchá za chlazení ledem, se přidá 534 mg směsného anhydridu kyseliny mandlové a uhliiité. Směs se míchá 30 minut za teploty bístnooti. Pak se směs míchá za chlazení ledem. K takto míchané sm^s^i. se přidá po kapkách 1,05 ni chlora ссГу^Ь^г^^ a v míchání se pokrmuje 3 hodiny za teploty bístnooti.

ReakCni směs se pro-řepe se 100 ml ethyl^acetát^u a 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se pak oíCčICIií. Organická vrstva se postupně probyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 nll, 20 ml 1N vodného roztoku hydrogrfnUУičitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 ml, vysuší a rozpouštědlo se za sníženého tfaku odCcetiluje.

Odparek se vyčistí cУrobbfosraffí , oa koloně ειΠΙ^ι^. Vyroyí se mnetyyester ^ί-3-(2^tc^y1srfClt^ylsxy-2-^eeol^yfacltflbi^co) t^2tsxsazzfi^dio-⁰-kfr^bsx^ylsvé tyseHo^ IČ setrům , , i®)) cm¹): 3 300, 1 760, 1 695, 1 530, 1 220, 1 160, 740 a 700.

Referendí příklad 75

Ke 288 mg ne^hy-esteru cis-3-anino-2tsxsaaeeidio-4-kfrboxylové kyseliny, 1 ml tltraУyCrsfurfoU' 2 ml vody a 15 ml 1N vodného¹roztoku УydrogrloUУičitfou sodného, která se míchá za chУazloí leden, se přika^e 469 mg --afif-sulisieo^ylfcel^yltcУlsriCu. Směs se míchá 10 minut za chlazení ledem a pak jedou hodinu , za teploty bístnooti.

Rekční směs se za sníženého taaku zahnutí. Odparek se rozpuuSÍ v 5 1 vody. Vodoý roztok se cУroInbfoorafujf oa koloně Anbbrlitu XAD^I a pak oa koloně Sepnadexu LH-20. Eluát se lyof H^zuje. Vyrobí se sodoá sůl nebyle steru cis-3--(-~2fSulSo22feonyfacefabiCs)t2-oxsa леПСгоt4-kfrbsxylové kyseeioy.

Pro CззHзN2NaOзS.3/232O vypočteno: 39,90 % C, 4,12 % , H, 7,16 % N; oa^nzeno: 39,78 % C, 4,48 % H, 7'29 % N.

Referenční příklad 76

Směs 2,7 g bC)onOelO^yУilSeru ienyma-onové kyseliny a 5 1 tУisoylcУlsriCs se míchá hodin za teploty bístnooti. Směs se za sníženého tlaku zahnutí. Ke zbytku se přidá tolik beftyУenoCУoriCU) aby celkový objem byl 10

Vedle toho se připraví směs 288 mg nebylesteru cis-3-fbiost2tsxsazеfiCin-4-karbsxylové iyselioy) 0,42 ml treeУhyfabinu a 10 ml beltyУenoCУoriCU' která se míchá za chlazení ledem. K této smběi se přikapou 3 ml shora vyrobené ьь1Уу1гncyiorifové, srnběS. ReakCní smbs se míchá 3 hodiny. Rozppoutbdlo se za sníženého taaku sdCclSiluje.

K odparku se přiclá 200 ml ftУy1fCltátu a 30 na vody a směs se pro-řepe. Organická vrstva se o^č^faí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 i), 20 Λ1 1N kyseliny

127 chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysuší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu směsí ethylacetátu s methylenchloridem (lil).

Vyrobí se methylester cis-3-(2-benzyloxykarbonyl-2-fenylacetamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. iC spektrum (V cm¹): 3 300, 1 780, 1 740, 1 690, 1 530, 1 270, 1 210 a 1 160.

Referenční příklad 77

3-Aminosloučenina, která se vyrobí ze 400 mg methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny podobným způsobem jako v referenčním příkladu 3, se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. К roztoku se přidá 120 mg kyanoctové kyseliny a směs se míchá za chlazení ledem. Ke směsi se přidá 290 mg dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá dvě hodiny. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí.

Ke zbytku se přidá 30 ml ethylacetátu, roztok se opět zfiltruje a filtrát se zahustí. Koncentrát se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (20 g, eluce ethylacetátem). Vyrobí se methylester cis-3-(2-kyanacetamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny.

KRr —1

IČ spektrum (y cm ): 3 300, 2 250,.1 758 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-d^, ppm):

3,60 (2H, s, CH₂), 3,67 (3H, s, CH₃), 4,39 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,28 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H).

Referenční příklad 78

К suspenzi 808 mg methylesteru cis-3-[2²(2-chloracetamido-4-thiazolly)-2~methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer) ve 40 ml methanolu se přikape za chlazení ledem roztok 552 mg uhličitanu drsaelného ve 12 ml vody. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. К reakční směsi se přidá 6 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Methanol se oddestiluje. Zbývající vodný roztok se promyje ethylacetátem. Přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na 2. Produkt se extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (1:2).

Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se suspenduje ve směsi 40 ml methylenchloridu a 10 ml tetrahydrofuranu. К suspenzi se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,0 ml pyridinu.

Pak se během 30 minut přikape roztok 864 mg p-nitrobenzylchlorformiátu ve 4 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti, promyje se postupně vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (100 g, eluce ethylacetátem). Vyrobí se krystaly p-nitrobenzylesteru cis-3-f2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 231 až 236 °C (rozkl.).

IČ spektrum (ý „ax' θ™ ^: 3 250, 1 760, 1 750, 1 670, 1 550 a 1 510. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,83 (3H, s NOCH₃), 4,33 (2H, s, C1CH₂), 4,58 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,25 (2H, s, OCH^Ar), 5,48 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃ ²H), 7,31 (1H, s, S H), 7,66 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 8,17 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 8,77 (1H, br s, Nj-H), 9,56 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH), 12,87 (1H, br s, C1CH₂CONH).

128

Referenční příklad 79

Ve směsi 510 mg dioxanu a 42,6 ml kyseliny,octové se rozpuutí 53,2 g etCy literu 2-chlortcthtmido-4-tCitУolyloetové kyseliny. Ke sm(si se přidá 28,3 g oxidu teltničitéCo. Směs se mícCá 4 Codiny při 110 až 115 °C. Po ochlazení se výsledná černá sraženina odstraní. Získaný roztok se zahnuti za sníženém tlaku.

Zbytek se rozpuutí ve 3 litre—C thCyla—etátu. Roztok se promyje dvakrát vodným CýdrogenshlIčitntem sodným a pak dvakrát- vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahnutí na objem 1 litr. Kooncenrát se vaří pod zpětným —ClaOičem Oo rozpuštění sraženiny. Přidá se 800 ml Cexanu a roztok se ochladí. Vyrobí se žluté jeCličky ttCčltthtrs --cCloracttamidf“4-tCiazolyggyyoxylové kyseliny, která po rekrystaliza—i ze s(^E^:í ttCyla—etát^s s Cexanem tají při 178 až 180 °C.

(C spektrum (v c»-1): 3 220, 3 000, 1 740, 1 ppm): 1,31 (3H, t, CH-CH6), 4,35 (2H, q, ^^3), 4,40

710, 1 680 a 1 550. NMR (DMO-Og, (2H, s, dCH^, 8,49 (1H, s,

Pro CgHgClN^S vypočteno: 39,07 % C, 3,28 % H, 10,13 % N.

10,12 % N; nalezeno: 39,16 % C, 3,21 % H,

Referenční příklad 80

Ve 646 ml se suspenduje 35 g ttCylttt:trs --eClortctttmiOo-4-hCitzolyl-gčyoxylové kyseliny. K suspenzi se za hlazení ledem a míchání přikape 1N vodný roztok CyOroxidu drasel* néd (250 ml). Směs se mícCá jednu Codinu za teploty miítnoosi. Potom se zahnutí za . sníženéCo , tlaku na objem 200 ml. Přidá se voda (200 ml) a směs , se promyje 400 ml ^^1^etátu. Po odbarvení aktivním uClím se pH roztoku přidáním 10% kyseliny cClorovoOíkové upraví na Codnotu 1,5, přičemž se vylučují světle Žluté krystaly.

Kryytaly se“odOlltrují, promyyí nejdříve vodou, potom Cexanem a vysuší. Vyrobí se --—hlorаcettmidoo4--tcityolylglčoxylová kyselina. Reekrčtaliytct ze sm(si ttCčla—tháts s Cexanem poskytne světle žluté Cranolky, t.t. 205 aŽ 210 °C (roi^z^ll).

(C spektrum (V

KBr max' cm^-1): 3 450^, 3 200, 1 730 a^ž 1 690^, “ 1 680 a 1 560. NMR ^ektrum (DMMSOd^ ppm): 4,29 12H, s, dCHp , a 8,30 (1H, s,

Pro C₇H₅C1N₂O₄S vypočteno: 33,81 % C, 2,03 % H, 11,27 % N; nalezeno: 33,94 % C, 2,04 % H,

11,23 % N.

Referenční příklad 81

K 50 ml sucCéCo N,N-Oi^met^C^y:i^^m^^idu se přidá 10 g N-hyčioooχčtαlimIOs a 9,38 g mettCylesteru kyseliny bromootové. Pak se přidá 8,5 g uhličitanu draselném. Směs se mícCá 2 dny za teploty mlítnoosi, načež se vlije Oo 400 rtl,vody. Výsledná krystalická sraženina se oddilruje, promyje vodou, pak Cexanem a nakonec etCerem. Vyrobí se bezbarvé jeCličky N-mmtCoxy-ktrbonyl-methyloxχčtаlimiOu, t.t. 137 až 142 °C.

(C spektrum (V on“ b: 1 790, 1 760 a 1 730. , NMR spektrum (DMSOod_б, ppm):“ 3,71 (3H, s, COOOChI, 4,8 (2H, s, NOCChI, 7,77 (4H, s, arfmatieké protony).

Stejným způsobem jako je sCora uvedeno se vyrobí následnicí sloučenina: N-(p-ni.troo KBr —1 benzylfxyklLtbolLnčmmthcč<lfχ))fаlimiO, t.t. 158 aŽ 160 C. (C , spektrum , (V _max»-cm ): 1 785, 1 760 a 1 730. NMR spektrum (DMMSOdg, ppm): 4,94 (2H, s, NOOChI , 5,32 (2H, s, COOCH2).

129

Pro Ci_?Hx2N2°7 vypočteno: 57,31 % C, 3,40 % H, 7,86 % N;·nalezeno: 57,22 % C, 3,32 % H, 7,93 % N.

Referenční příklad 82

V 60 Κι merУy1rncCУoriUt se rlzputSÍ 3,5 g N-mertУl^y1lkbol^ylmiteyУol^y1fakimidt a za chlazení ledem a za míchání se přidá 745 g hydrazinhydrátu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnorsi. Pak se přidá dalších 149 mg hydrazinhydrátu. Směs se míchá 2 hodiny, výsledný krystalický preeCpitát se odfiltruje. · Filtrát se pnm^;je 15 Kb zředěného vodného amoniaku a pak 15 ml vod;). Roztok se vysuší nad OezvodýK síranem sodným a tlzpnuštSdll se ^d^sil^e,

K odparku se přidá 10 ml ethetu a nerozpustný matoHá! se e. Zahuštěním iittáátt se vytrO! světle žlutý olej C-mirthlχУkαboln1mirtyΊhydroxylαminu.

IČ spektrum cm 3 320, 2 950 a 1 740. NMR spektrum (CDC1® + DMSSOdg ppm):

3,73 (3H, s, CH3), 4,2 (2H, s, CHg) a 6,07 (2H, or s, NHh). ‘

Stejným způsoorm jalr shota uvedeno sr vytrO! nááseduuící sloučenina: O-(p-nitroOrnzyllxy^kkr^Oonylme^rh^h1)^yydtlX^1lkmin^, l^Č s^pekt:ruK ⁽V ^Ka^{x Č/} cm ·· : 3 ³²5^{, 1 76}0^{, 1 720} a 1 600. NMR spektrum (HDDHз,ppm): 4,33 (2H, s, NOCHg).

Referenční příklad 83

Vr smisi 20 ml vody a 12 ΚΙ trtraУ1Urlftrknt sr rlziutsí 1,0 g 2-cУllrkcrtkmi^dOl--tУikzolilglyrxilrvé lyseeini, Hetá se vymoi potíL· p^kaa^ 80. Za chlazení ledem se přidá 465 mg C-mirtУ)lχУlαroon1mirhy1h^ydrox^ylaminu. Přidáním 1N vodného hydroxidu sodného se pH smiěi upraví na 5. Směs se míchá 20 hodin za teploty místnorsi.

Přidáním vodného У^ydrogerntУičitknu sodného se pH upraví na 7. Roztok se pomyje dvěma 15k1 dávkami ethyl-ac^átu. Vodná vtstva se odd^í a pH se upraví 2M kyselinou chlorovodíkovou na 2. V^ypadlá krystalická staženina se ΙΗΙΙγ) a pt-omyje postupně vodou, hexanem a etherem. Vyrobí se . tal OezOarvé krystaly 2-(2-chllrkcerajκdU“4-thУiazryl )I(Z)-2-metУnxykαrOonnlmerhyΊrx^yiminooct.ové ^selřn¹, t.t. I⁷⁷ a^ž 1⁷⁹ °^C kozlúj.

vn·.. — 1

IC spektrum (v max' ^: 3 200, 1 750, 1 725, 1 690. NMR spektrum (DMSS-dg, ppm):

3,69 (3H, s, HOOCHн) , 4,39 (2H, s, CICE)), 4,71 (2H, s, N^C^C))., 7,41 (1H, s , S\z H) , 12,7 (1H, or s, NH).

Stejným způsoOem jalr shora uvedeno se vytrO! nááSedující sloučenina: 2“(2-chllrkcetkmidu-4-thУakyl^y1) - (Z) 22-(i-nitlobenzylox^ylkr0ln1lmetУ^yllxyiminl)lCtlvá kyselina, t.t. 168 až 170 °C (rozzi·).

VRr _— 1

IC spektrum (V max' cm ^X): 3 200, 1 760, 1 710 až 1 680, 1 520. NMR spektrum (DMSSOdg, ppm): 4,34 (2H, s, C1CH₂- , 4,84 (2H, s, N0^^ 5,33 (2H, s, HOOCHнi , 7,48 (1H, s, Sy!) .

Pro C-čgH-čjClNOgS · vypočteno: 42,06 % C, 2,87 % · H, 12,27 % N; nalezeno: 41,95 % C, ,

2,86 % H, 12,30 % N.

Referenční příklad 84

Ve 20 ml merУy'1encCУoriUt se suspenduje 810 mg 2‘·(2-chllrkcerakmdUl4-thУakzly1)I(Z)-2-κethox^ykarbonn1merhyΊ(lX^yiminloctlvé liseeini. Za chlazení ledem a za míchání se přidají 602 mg chloridu fosforečného. Směs se míchá za chlazení ledem jednu hodinu a za . teploty místnorsi 30 minut. Za chlazení ledem se přidá 30 ml hexanu. Výsledné Itistali se ιΗϊΙ^^Ϊ a ptrmylí hexanem. Vyrobí se 910 mg yydrochyoridu 2-(2-cУllrkceeгακdu-4-ttУakzll1)-(Z)-2-mirУoly^ykα^rOlⁿlmit^rylol^yiminnack^Crl--^cyor^idu, ^t.^t. ⁷⁷ a^{ž 8}0 °C.

130

IC s^pektrum (V K^Rr, cm Ь : 3 000ⁱ 1 775ⁱ 1 740 a 1 695. Pro C^HgCl^N^S.HCl v^citen⁰ 30,74 % C, 2,58 « H, 10,76 % N; nalezeno: 30,69 « C, 3,46 6 H, 10,89 « N.

Stejným způsobem jako shora uvedeno se vyrobí následující:sioučrnina: hydrochhorid

2- (2-hhlorlceeaaidu-4-thUIlziyt) - (Z)-2- (p-iitoorrnzyloxykarbooitmithylooyimiío)ocaCratcChooid^u, tJt. 158 až 161 °C.

^IC s^pektruy (^y[1x* cm ⁵ : ² 940, ^{1 7}80, ¹ 740 a ^{1 680}. ^Pro C^H^CC.^O^S-HCl v^očte- ¹ no: 37,55 % C, 2,56 % H, 10,59 % N; nalezeno: 37,61 % C, 2,65 % H, 10,87 % N.

Referenční příklad 85

Ve směěi 5 yl trtlahyUrofuraiu a 5 ni vody se rozpuutí 280 mg ιε^Ι^!^ ^-3-81^0I2IfxoazoriUin-4-karrfxylové kyseHny. K roztoku se přidá 7 73 mg hydrfgenniuhičitanu .··sodného. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 910 mg hydrochUoriUu 2-(2-hhlfrlhetlmidUi-4ItU.alzOyl-(Z)-2Iyethoi:yУolbronlmitryl·ooyiminnaclCrltIhhofidu. Směs se míchá dvě hodiny za teploty nístnocsá.

K reakcí smyěi se přidá voda. Výsledné krystaly se odilarhjí a pronytí postupně vodou, hexanem a etherem. Vyrobí se yyrhhtestrr cit-3-£2I(2-chlorahrtlmiUo-4-thiazo1y))5I-yrthoxyI karbonylyerhhl<1XyiyinoaacramidufJ-2I>oooleridinI4Ikarroxylové kyseliny (syn Коу6г) , t.t. 260 až 265 °C (rozzk.).

IC s^ktrun cm“¹): 3 290, 2 950, 1 780 a^{ž ;} 1 730 ⁱ 1 685 a 1 660 . Pro ^sH^dN^S vypočteno: 39,01 % C, 3,49 8 H, 15,17 % N; nalezeno: 39,00 % C, 3,58 % H, 15,06 % N.

Stejným způsobem jako shora uvedeno se vyrobí ná^ed^ící ^о^гпгпи: cis^-^- (2^1ογ.lceralУdu·-4-thhIlo1yt) -2- (p-nirorbenzy0oxykarbonylyethy1oxyiyino) acrtayiUoC“4-yrťhoxykaaboclntI²-oxoaleriUin (s^yn ⁱsomr), 2ΤΌ a^{ž 275} · °C (rozto.).

IČ spektrum (V ^KBr, cm“¹): 3 250, 1 760, 1 700 a 1 675. Pro C-H^CN)-. -S nalezeno:

max 21 19 6 10

43,27 % C, 3,38 % H, 1-4,42 % N; nalezeno: 42,85 % C, 3,38 % H, 14,27 % N.

Referenční příklad 86

Ve 250 yl suchého etheru se rozpuutí 15,3 g p·InItoobenzy1ll0oho1t. K roztoku se^řidlá

8,90 mi ppyiUint za chlazenn ledem a za míchhán. Během 5(3 miniu se pak přikapr 25,3' g 31ΚIrroyisobuty1rroyiUu. Směs se míchá 5 hodin za teploty ηίε^ο^ΐ. Výsledná krystalická sraženina se odfi1trhjr a pronyje etherem. ,

Filtrát s prOnytýmí etherovými poddly se spoj a k tonuto roztoku se přidá 150 ml rthylacrtátu. Směs se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou,· vodou, vodným hydrogenilUhiiiairey sodným, vodným ^Ιο^Ιοι sodným a vysuší nad rrzvoUýy sílaném hořeinatýn.

Rozppoutědlo se pak za sníženého taku odUuetiltje. Odparek se chronaaporafuje na silikagelu (600g kolona, snísí chloroform - hexan v poměru 1:1). Vyrobí se 29,6 g žlutého oleje p-iitoorrizylrttrru alaart)oomtoonátr1ié kyseliny. Tento produkt stání za chlazení ztuhne.

IC ^ektru¹ (ν^^{311 3}' ^cy_1)^: 1 735ⁱ 1 520ⁱ 1 345ⁱ 1 150. NMR ^ιΟΙγπι (СОСЦ, ^ppn);

1,96 (6H, s, 2 x C^) , 5,27 (2H, s, COOCI^), 7,49 a 8,13 (2 x 2H, 2 x d, aronaaické protony).

Referenční příklad 87

V 75 yl suchého Ν,ΝIdinrthyl0omunIdu se ro^^i^£^s^:í 14,7 g ^-^(^01^^11111^ a 27,2 g ř-iitoorrizylrttrru allarboymSoonáse1né kyseHny. K roztoku se přidá 12,4 g ^ШИагт draselného. Směs se míchá jednu hodinu za teploty nístnoosi. '

131

Jelikož se míchání stává stále obtížnější, vzhledem k vypadávání oranžově zabarvené pevné Látky, přidá se ke smesi 75 ml Ν,Ν-iiettOyfZoreteiiu. Směs se míchá 24 hodiny za teploty eístyooti. Objem reakční seesi se oddeeSi0ováyíe rozpouštědel zmenší na asi jednu polovinu původního objemu a koycetУrát se vlije do 700 ml vody za chlazení ledem a za míchání. Směs se míchá 30 minut.

Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a pomyje vodou. Krystaly se rozpustí v 500 í. eethofenyC0oridt. Roztok se pomyje vodou a vysuší nad · bezvodým síranem horečnatým. Rooppoutědlo se pak za sníženého taaku odddetiltjt. Pevný odparek se pomyje směsí etheru s ř^,ttroeeOhetee v poměru 1:1 a malým množstvím etheru.

Vyrobí se bezbarvé krystaly N-[L.-nethyl-l-(p-nitrstnnzfΊoУfktrSozyfLethyfoyyfftllieiit °C. ^IČ ^ektrum ·· <^V (6H, s, s, (27'0 ^g), i

345. NMR (2 x 2H, 2

) .

t.t. 145 až 146 ί spektrum (DMSO-d^, ppm): 1,61 x d, N0₂), 7,75 (4H,

cm ¹)-L 790' 1 740' 1 725, x CH₃), 5,28 (2H, s, N0-^),

520 a

7,59 á 8,10

Pro ^ci9^Hi6^N2°7 vypočteno: 59,38 % C, 7,26 % N.

4,20 %

H, 7,29·% N; nalezeno: 59,14 %

C, 4,27 % H,

7,68 g

N-[l~ee^th^ofL·^L.-(p-nitrsbьyz^floy^fklr^son^nf )V 80 ml eethofenyCOoridt se rozkutí ethylo^y] ittlieidt. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 0,97 hydrazinhydrátu.

Oměs se míchá 2 hodiny za teploty mís^eos!. Pak se přidá dalších 0,97 hydrazinhydrátu. Oměs se míchá tři hodiny a výsledný krystalický ř^reeipřtát se oOfiltrtje a promyje eethyltnchloridem.

Filtrát se spoj s pomytými eethyltnchloridoiýei poddly. Spojené roztoky se dále ř^rzeyfí zředěným vodným amoniakem, vodou a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozp^^ádlo se za sníženého taaku zdidetiltjt. Odparek se zchroτm’tografujt na koloně sl^^gel-u (300 g, eluce směsí ttOfltcttátt s hexanem v poměru 1:1).

Vyrobí se 4,58 g žlutého oleje --[lL·methol-l1(p-nitrzStУzy lzyykaabsznfLetOyl] hydroyyla^inu. Tento ^odukt ^po ochlazení ztiu^e. ^iC s^ktrum

930, 1 740, 1 535 a 1 350. NMR spektrum (CDDCij-· ppm·:'1,46 s, COOCH2), 5,33 (2H, br s, NH₂), 7,48 a 8,17 (2 x 2H, 2 x d, cm“¹): 3 310' 3 250' 2 980' (6H, s, 2 x CH3), 5,26 (2H, aroeaaicкé protony).

Reeerenční příklad 89

1,49 g 2-c01orlcttlmidco-4-hit“ zolflglyoyyloié kyseliny. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 1,83 g 0-[1-п^0у1-1-(^pw^nitroSenzzloyykalbonnf)ttOflhfdroxylleiyt. Přidáním vodného 1N hydroyidu sodného se pH seesi upraví na

Ve smeěi 30 ml vody a 18 ml tttraOf’irzfurlУt se rozpučí

5,0.

se míchá 12 hodin za teploty ms^oos!. Vodným 0ydrogenulU0ičiannee sodným se pak na 7,0. TetraOfdrofuray se za sníženého tlaku odidetiltjt. Zbylý vodný roztok

Směs upraví pH se pomyje etherem, pH se upraví na 2 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se e^ltraΟ^ι ttOyltУttátee.

Eytrakt se ř^rom^je vodným у01сг.1(^п sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpcoiutědlo se za sníženého taaku odddetiltjt. Odparek se rozpučí v etheru a vlije do dvojnásobného objemu ř^et^rzletOert. Výsledná práškovitá sraženina se odfiltrtje.

132

Vyrobí se 2-(2-chloracteamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] octová kyselina. Ič spektrum (v KB*, cm“¹): 1 740, 1 695, 1 540, 1 520 a 1 345.

NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 1,61 (6H, s, 2 x CH₃), 4,29 (2H, s, C1CH₂), 5,23 (2H, s, NOCH₂), 7,26 (1H, s, S\zH), 7,43 a 8,05 (2 x 2H, 2 x d, aromatické protony).

Referenční příklad 90

V 15 ml methylenchloridu se rozpustí 1,445 g 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2- l-methyl-2-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]octové kyseliny. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 686 g chloridu fosforečného. Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Potom se přidá 4,5 ml hexanu. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje hexanem.

Vyrobí se hydrochlorid 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetyl-chloridu, t.t. 79 až 82 °C.

IC spektrum (V cm“¹): 2 998, 1 775, 1 735, 1 715, 1 565, 1 520, 1 340 a 1 140.

Pro C_lgH₁₇Cl₃N₄O₇S vypočteno: 40,05 % C, 3,16 % H, 10,38 % N; nalezeno: 39,80 % C, 3,31 % H, 10,30 % N.

Referenční příklad 91

Ve 20 ml ethanolu se suspenduje 417 mg methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 2, a 200 mg 5% paladia na uhlí. Směs se míchá v atmosféře vodíku 30 minut. Potom se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 15 ml vody a 15 ml tetrahydrofuranu.

Za chlazení ledem a míchání se pak přidá 336 mg hydrogenuhličitanu sodného a 972 mg hdrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetyl-chloridu.

Po 30 minutách míchání se reakční směs extrahuje směsí ethylacetátu s'tetrahydrofuranem. Extrakt se postupně promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným,, vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Pevný odparek se promyje nejdříve směsí etheru s ethylacetátem (5:1), pak etherem. Vyrobí se bezbarvé krystalky cis-3-{2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl) ethyloxyimino]acetamidoj-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidinu (syn isomer), t.t. 198 až 202 °C (rozkl.).

IC spektrum (V **£, cm¹): 3 360, 1 770, 1 745, 1 690, 1 525 a 1 350. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,52 (6H, s, 2 x CH₃), 3,63 (3H, s, COOCH₃), 4,34 (2H, s, C1CH₂), 4,47 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,29 (2H, s, СООСН^, 5,48 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃“H), 7,23 (1H, S, S\/ H) .

Referenční příklad 92

V 50 ml methylenchloridu se rozpustí 19 g methylesteru 2-hydroxyiminoacetoctové kyseliny.

Za chlazení ledem a za míchání se přikape 19,6 g sulfurylchloridu. Směs se míchá 3 dny za teploty místnosti. Potom se methylenchlorid za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí ve 200 ml etheru a promyje sedmkrát lOOml dávkami vody. Etherová vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Vyrobí se 20,2 g světle žlutého oleje methylesteru 4-chlor-2-hydroxyiminoacetoctové kyseliny. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 2,65 (1H, br s, N-OH), 3,90 (3H, s, COOCH₃), 4,57 (2H, s, C1CH₂).

¹³³ 253565

Tento produkt se rozpustí ve 200 ml směsi vody a tetráhydrofuranu (1:1). Za chlazení ledem se к tomuto roztoku přidá 16,96 g thiomočoviny a 49,27 g trihydrátu octanu sodného.

Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Přidáním hydrogenuhličitanu sodného se pH reakční směsi upraví na hodnotu 7,0. Roztok se nasytí chloridem sodným, přičemž se odděluje organická vrstva.

Vodná vrstva se extrahuje tetrahydrofuranem. Tetrahydrofuranový extrakt a shora uvedená organická vrstva se spojí, spojený roztok se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Olejovitý odparek se krystaluje ze 100 ml etheru. Roztok s krystaly se nechá stát přes noc, krystaly se pak odfiltrují a dobře promyjí vodou. Výsledné krystaly se rozpustí ve směsi ethylacetátu s methanolem (5:1).

Produkt se zahuštuje tak dlouho, dokud z roztoku nezačnou vypadávat krystaly. Koncentrát se pak nechá st;át přes noc. Výsledná krystalická srasženina se odfiltruje a vysuší. Vyrobí se světle žluté granule methylesteru 2-(2-amino-4-thiazolly)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyseliny, t.t. 191 až 192 °C (rozkl.).

IC spektrum ÍV^ax' ^{cm : 3} 430, 3 300, 3 220, 3 130, 1 730 a 1 620. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,80 (3H, s, COOCH₃), 6,87 (1H, s, Sу Η), 7,17 (2H, br s, NH₂, 11,67 (1H, s, N-OH). A ’ ’

Pro C₆H_?N₃O₃S vypočteno: 35,81 % C, 3,51 % H, 20,89 % N; nalezeno: 36,05 % C, 3,52 % H,

20,96 % N.

Referenční příklad 93

V 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 4,62 g methylesteru 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyseliny. К roztoku se přidají 3 ml triethylaminu. Potom se během jedné hodiny za míchání při teplotě -30 °C přidá 6,42 g tritylchloridu.

Směs se dále míchá při této teplotě jednu hodinu a potom další dvě hodiny při teplotě 15 °C. К reakční směsi se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Ethvlacetátový extrakt se promyje dvěma 200ml dávkami vody a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštělo se pak oddestiluje.

Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (100 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru lsl)i Výsledné krystaly se rekrystalují z ethylacetátu. Vyrobí se bezbarvé granule methylesteru 2-(2-tritylamino-4-thiazolly)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyséliny, t.t. 204 až 205 °C.

IC spektrum (V K®*, cm *): 3 375 a 1 740. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,45 (3H, s, COOCH^), 6,70 (1H, s, S_VH), 7,18 (15H, s, 3 fenylové skupiny), 8,47 (1H, br s, NH) , 11,27

I (1H, s, N-OH).

Pro ^C25^H21^N3°3^{S v}yP°^čteno: _l ⁶⁷»⁷⁰ % C, 4,77 ^{% H}' 9,48 ^{% N}? nalezeno: 67,55 % C, 4,67 % H,

9,14 % N.

Referenční příklad 94

К 70,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 7,05 g methylesteru 2-(2-tritylamino-4-thiazor lyl)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyseliny a 3,3 g uhličitanu draselného. Pak se během 5 minut za chlazení ledem a za míchání přikape 2,12 g allylbromidu. Směs se míchá dále za chlazení ledem po dobu čtyř hodin.

134

K této reakční··směsi se přidá 1,65 g uhličitanu draselného a 1,06 g allylbromidu. Směs se míchá další čtyři hrdiny. Reakční směs se zředí 150 ml vody a extrahuje se třemi (100 ml) dávkami etheru. Etherický extrakt se promyje dvěma (100 ml) dávkami vodného chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rooppoutědlo se pak oddestiluje. Odparek se vyřčetí clrrImaorrraií na koloně silikagelu

V f ' (300 g) eluce směsí hexanu s ethylacetáeem v poměru 1j1). Produkt se krystaluje ze etheru s hexanem. Vyrpbí ’ se 7,0 g mee^esteru 2-C^-^'^rl^i^yll<^min^-^-^-^1:h:Íaz(^]^j^l)-(Z)-2-^^al]^yl^c^xyiminooctové kyseliny, t.t. 115 až 116 °C.

IČ spektrum (V ^C™ ^{1 1 s 3} 360 a 1 740. NMR spektrum CDCC₃, ppm: · 3,88 (3H, s, C^O^j,

6,52 (1H, s

Η), 6,93 (1H, bris, NH), 7,30 (15H, s, tři fenylové skupiny.

Pro C2₈H25N3°3S vypočteno: 69,54 % C, 5,21 % H, 8,69 % N> nalezeno: 69,57 % C, 5,18 % H, 8,51 % N.

Referenční příklad 95

Ve 32 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 6,45 g methyyesteru 2-(2-trityaamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyroxyiminrociové kyseliny. K roztoku se přidá 32 ml 50% kyseliny mravenní. Směs se míchá 40 minut při teplotě 60 °C. Reak<5ní směs se za sníženého tlaku rdeetSilujt. Pevný odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodným hydrogenuuiičiaanem sodným, vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem · sodným.

Rooppoutědlo se pak za sníženého tlaku rdeetSilujt. Odparek se vyčičstí clromaaorrraií na koloně tilikagtlu (150 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1). Rooppoštědlo se rdeetSilujt. Pevný odparek se promyje nejdříve hexanem, potem malým mmostvím etheru a vysuší. Vyrebí se tak methlУltttr 2-(2-aπiI0r-4-hiazolly)-Z)-2-alУlroyyiminorctové kyseliny, t.t. 133 až 134 °C. .

iC spektrum (V cm¹): 3 430, 3 230, 1 720, 1 610 a 1 540. NMR spektrum (CDCI3, ppm: 3,90 (3H, s, COOOCH) , 5,98 (2H, br s, NH₂) , 6,67 (1H, s, SyH).

Referenční příklad 96

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 32 se vyrobí ι^^ι^θγ 2-(2-cllrracetёmIdo-4-tlIazrlyl) - (Z)-2-allyroxyimInrociové kyseliny, t.t. 114 až 115 °C. iC spektrum (ν^χ* cm¹): 3 150, 3 060, 2 950, 1 740, 1 710, 1 680 a 1 565. NMR spektrum · (CDDCj ppm): 3,93 (3H, s, COOCH3), 4,28 (2H, s, CÍCH , 7,25 (1H, s, SyH), 10,12 (1H, br s, CONH) .

Referenční příklad 97

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 33 ' se vyrobí 2-.(2-cllrracttamidOr4-thiazrlyl)-(Z)-2-allyroxyimInrociová kyselina, t.t. 162 ^oC (rozk^). Ič spektrum (V ^ах' cm ^I)1 3 180, 2 950, 1 715 až 1 680. NMR spektrum (DMSOodg, pp^: 4,33 (2H, s, CICI^) , 7,42 (1H, s, SyH) .

Pro C₁₀H1nClN₃O₄S vypočteno: 39,54 % C, 3,32 % H, 13,84 % N; .nalezeno: 39,41 % C,

3,55 % H, 13,71 % N.

Referenční příklad 98

Ve 13 ml meehyyenchloridu se suspenduje 610 mg 2-(2-chloracetamiIer-4-hlazoryl)-(Z)-2-alУyroxyiminoociové kyseyiny. K tomuto roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá

502,4 mg chloridu fosforečného.

135 ' Směs se míchá 30 minut za teploty míutnosSi, načež se k reakční ^“ή přidá 100 ml hexanu. Výsledné krystaly se sSflltrjjí a prommjí hexanem. Vyrobí se lydrooClorid 2-(2-chlorřceeaamdo-S-4hlaaolyУ))(Z)-2-řllySoxyiminsřietγl·+ihlsridu_l t.t. 67 až 70 °C.

Pro C₁ gHgCCmNjOjS.HICl vypočteno : 33_#49 % C· 2,11 % H_r 11,22 % N· na^eeno: 33,77 % C,

2,76 % H, 11,79 % N.

Renernnční příklad 99

Ve ^“ιϊ 2 ml tetrahydrOfuranu a 2 ml vody se rozpustí 185,5 mg menhhlnset-ru cis-3-řmino-2-oxoszznidin-4-křrbsxylsvé kyseeiny. K roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá nejdříve 469,6 mg lydroggnnUličitlnu sodného a pak 600 mg Ι^^ο^ογϊ^ 2-(2-ihlsraietřmidOo4-thlazzSyl)-(Z)-řllySoxylminsacceyУ-ihlsridu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti.

Za sníženého tlaku se odd^-siUuje rozpouštědlo. K odparku se přidá 20 ml vody. Nerozpustný maaterál· se sSfiltruje, promyje postupně vodným lydrsggnuUličilangm sodným, vodou, hexanem a etherem a vysuší. Vyrobí se světle žluté granule mgthy literu iis-3-22~(2ilh0rlceeaamids-4-thaazslyl)22-ljlylyxminSloanelmnddo]2-soχoleetidin44ikarbsxylsvé kyseliny (syn isomer)_f

t.t. 270 · až 280 °C (rozz^). IC s^pektn“ (V cm¹): 3 260, 1 770, 1 745, 1 720 a 1 680.

NMR spektrum (DMSO-dg ppm): 3,60 (3H, s, COOCH3), 4,33 (2H, s, CK^), 4,45 (1H, d, J = = 6 Hz, C₄-H) , 7,29 (1H, s, SýH), 9,49 (1H, · d, J = 9 Hz, C^-NH) .

Pro C-15H₁₆ClN50gS vypočteno: 41,91 % C, 3,75 % H, 16,29 % N; nalezeno: 41,83 % C,

3,85 % H, 16,37 % N.

Referenční příklad 100

V 7,8 ml Ν,Ν-eimntlyfOrmmlmidu se rozpučí 657 mg iit-3-beneyOoxykarOoxčmido-4-“ethylsulfsnylsxy“eehlУ-2-sxoalenidinu, který se vyrobí podle гп!:пгпп^пХ1ю příkaadu 11. Tento roztok se vlije do roztoku 861 mg lUhj“illsričlj v 7,8 ml Ν,Ν-di“nthylSrπnl“idu. Směs se míchá t^{ři h}od!n^y v ltmoo¹éřn ar^gonu ^přl ^tn^pls^{tl 73} °C.

ReakCni směs se ochladí, vlije do 60 ml vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje nthyllcntáne“. Extrakt se promyje vodným cu^ori^t^“ sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozppoutědlo se pak za sníženého taaku odde^il^e. Odparek se vyčistí chromatograaíí na koloně sl^^ge^, eL-uce směsí hnaxnu s ntlyllcntánem v poměru 1:2 (kolona obsahuje 50 g sllík^^u) .

Získané krystaly se promyyjí etherem. Vyrobí se iht~3-bnneyloxyklrbsxřΐdes⁴-_chlsr“enhll-²“sxoalzna^ein^, t.t. 1⁴⁷ až 149 °C. ^Pro ^<3i2^H13^C1N2^ť’^>3 vy^čteno: ^53,64 % C, ^4,88 % H, ^10,43 % N; nalezeno: 53,49 % C, 4,81 % H, 10,35 % N.

Referenční příklad 101

Ve 20 ml methanolu se suspenduje (376 mg) iis-3-bnneylsxyklrboxlmdes-4_Cclo_rmgntlУ-2-sxoaazeidin. K suspenzi se přidá 376 mg 5% palata na uMÍ. Směs se míchá 20 minut za teploty místnosi v atmosféře vodíku. Katalyzátor se pak sdfiltrjjn a filtrát se odppaí.

Pevný odparek se rozpuutí ve 28 ml smměi tntlalyersfurlιnu s vodou (1:1). Za chlazení ledem a za míchání se přidá 470 mg lydrsggnnUličitlιnu sodného. Potom se přidá 698 mg hydrochloridu 2-(2-ihlsrlietřnideo⁴4thilzoSyl)22mntlsxyi“in))SlinyУlchlsrheu (syn hts“en).

Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Potom se reakcí směs extrahuje ntlyllcntáne“. Vodná vrstva se opět extrahuje a to směuí ntlyllintátu a uranu. Extrakty se spoi-ií,

136 výsledný roztok se promyje postupně vodným ·hydrogenuUyičiannem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se za sníženého tlaku odddetilují. Pevný odparek se promyje smmsí ethylacetátu s etherem (1:3). Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-3-[_2- (--chloracetariddnI-thiaznlýl) +2-mmthonχlimnl0cetaamdó]-I4-hlonmmetyll2-oxoлaetidini (syn isomme), t.t. 212 až 217 °C (rozkn).

IC spektrum (y ^X * cm¹): 3 420, 3 260, 1 755, 1 660 a 1 560. NMR spektrum (DMMO-dg, ppm: 3,90 (3H, s, NOCCh), 4,34 (2H, s, C1CH2), 5,28 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 7,46 (1H, s, OyH| , 8,72 (1H, br s, Nj-H), 9,33 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH) , 12,57 (1H, br s, C1CH2CONH) . X

Referenční příklad 102

Podle referenčního příkladu 11 se vyrobí his-ЗsbenzySoxyiarboχjιmido-4-reehylsullsnllnxlmeehyl^-oxonaeeidin, který se dále zpracovává stenn^ způsobem, jako je shora uvedeno v ceferenčním příkladu 88. Vyrobí se tak ο^-3-[2-(-chloracetamiidnI4-tiazonyl)+--mmthnxyimilnacetamido] -4-rethylsulfnnyL.nxymttylL2-oxxoazeidin (syn isomer), t.t. 186 až 189 °C (rnzkk.).

Prs C13H1₆C1N₅O7S2 vypočteno: 34,40 % C, 3,55 % H, 15,43 % N; nalezeno: 34,27 % C, ·,

3,63 % H, 15,28 % N.

RRferenční příklad 103

Vr 100 ml ethanolu se suspenduje 3,28 g his-3-benzynxxyiarSюχjmidx-4-renhylsulfstllsxlreehhll-2-oxonj:eeidini, který se vyrobí podle referenčního příkladu 11. K suspenzi se přidá 3,28 g 5% paladia na uhlí. Směs se míchá v atmosféře vodíku 50 minut za teploty místnonsi.

KaaalyzáSnr se pak odfiltruje a filtrát se zahnutí za sníženého tlaku. Konncenrát se rnepužtí ve smmsi 100 ml meehylenchloridu a 15 ml Ν,Ν-direthllacttjmidu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá nejdříve 6,99 ml propilenoxidu a pak roztok 2,79 g 2-rethhlsulfonylethylttteri kyseliny chlormravenčí ve 25 ml meehylenchloridu. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnonsi. .

Meetylennhlorid se ^ddesiluje. . K odparku se přidá voda a směs ethilacetátu s teSrahydrsfuranem (1:1). Směs se řádně protřepe. Organická vrstva se oddděí. Vodná vrstva se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se rnzpuutí v tetrahydrnfuralu, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a spojí se shora uvedenou organickou vrstvou.

Spojená směs se vysuší opět nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku ^ddesC-luje. Odparek se vylčstí chrommatorrafí na koloně tilikageli (150 g, el^uce tthylahetáter, pnzdděi smmsí etyilacetátu s etlanolem v poměru 9:1). Výsledné krys staly se promylí etyilacetátu s etherem (1:1).

Vyrobí se bezbarvé krystalky his-3-2--meShlLSilfStyyleShol:iarrSoamids)-4m^eSУllsulntlyl; oxymthyl-I20oxaaetidinu, t.t. 141 až 142 °C.

Pro ^C9^H36N20₈S2 vypočteno: 31,39 % C, 4,68 % H, 8,14 % N; nalezeno: 31,34 % C, 4,76 % H, ·' j,34 % N.

Referenční příklad 104

V 75 m'l meehylethylketonu se suspenduje 1,894 g cit-3-2I-meSУyliufnnyyeehnχУikasOxχjmSdn)-4-reSУylsullonylnxymeetyl-2-sxxaazSidinu a 4,864 g jndidu sodného. Suspenze se vaří 3 hodiny pod zpěeným chladičem v atmosféře dusíku. Reakční směs se za sníženého tlaku zahuusí. Ke koncentrátu se přidá voda, etlylacetát · a vsdný СУ-п^сл sodný. Výsledná krystalická sraženina se nddlltci)e a prsmyje postupně vodou, ethilaceSáeem a etherem. .

137

Vyrobí se 382 mg bezbarvých krystalů cit-3-((2-a1thylsuf inyy1eh0χУkkarboxlLaidi)-4-jidmit^hl-^-o^c^é^z^zij.di^cu. Filtrát se spoj s promývacími roztoky. Organická vrstva se odddlí.

Vodná vrstva se casslí chloridem sodným a extrahuji se směsí tltrahydrifurbcu s lthylkcltálea (4:1). Tento extrakt se spoíí s organickou vrstvou a spojená fázi se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým. ‘

RozpρoStёdlo se za sníženého tlaku o^č^de^rLluji. Krystalický odparek se promyje ethylace^tem. Vyrobí se ^{1,367 g} ^ora uvedené ⁴-^-jidaaihyl-slis^čenio^y, t.t. 186 a^ž 190 °C (rozzk.). Pro CeR^IN^O vypočteno: 25,54 % C, 3,48 % H, 7,45 % N; nalezino: 25,64 % C, 3,53 % H,

7,34 % N.

Referenční příklad 105

Ke 20 ml Ν,Ν-diaithylirrmkaidu se přidá 1,504 g cit-3-(2-aithylsuficyy1etiχykkarboxзaido)-4-jidaelthj-2-iXoalziidicu a 390 mg azidu sodného. Oměs se míchá 66 hodin za teploty ^Ís^sl— n^^s^tL a pak 24 hodiny při 40 °C. RoipPilStědlo se z riakční saaěi idčldltiluji za sníženého tlaku. Odparek se ^čístí chrimakoieakfí ca koloně siltlae1ls (100 g, iluci 1^)12101^1^, pozdděi směsí ithylacitátu s 1thαoilea v poměru 9:1).

RozppoStědli se pak iddd1tilsj1. Odparek se přikr^ystalsji z ithχlkc1tátu. Krystaly se o^fiJ^-Lruíí. Vyrobí se bezbarvé krystaly cit-3-(2-a1thylsufinyy1ehiχУkkar0oxaaido)-4-kiⁱdiaait^h1)-2-iXoali¹i^dicu, L.L. ¹⁵⁸ a^ž ' ¹⁶⁰ °^C. ^IČ ^ektrum (V ^{cm 1): 3 20}0 ^{2 110,}

780, 1 700 a 1 550.

Rederinčyí příklad 106

Ke tmali 60 ml ithanolu a 6 ml N,N diaethylioeaαaidu se ' přidá 757 mg ci^s-^3-(2-mdthyLtulficylehhpχykarriXkImdo))4-kzidimaihh1-2-pχpilziidicu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 5,7 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se za sníženého tlaku zahnusí. Ke koncentrátu se přidá 15 ml vody a 15 ml titrahydrifsracu.

Za chlazení ledem a za mícháni se přidá 874 mg hydroge1oUhičitbcu sodného. Pak se přidá 1,297 g hydrochhoridu 2-(2-chliracetamiddi-4-hhazziyl)-2-aithoxχ1minoiac1y1-chhoridu (syn isomer) a směs se míchá 40 minut. Reakční směs se zřidí vodou a extrahuji ithyllLC1táiea. EEtrakt se promyji vodou, vodným chloridem sodným a vysuší oad bezvodým síranem horečnatým.

Roi:ppoStédlo se za sníženého tlaku iddd1tilsji. Krxstalický produkt se pr^om^lji nejdříve ithyllcitáiea, potom etherem a vysuší. Vyrobí se bezbarvé krystaly cit-3-[2-(2-chlirlCitlaido-⁴-th^lazΌjχl)-^a-dehⁱχyχim^cioacetaa^idi^J-^-4-li^idiae¹h^h1-2-oxoa^liⁱi^dinu ⁽syn де^е^, ^L.^L. 22^{3 až} 230 °C (тг^.).

IČ spektrum (v 71χ' c^m~'': ³ 420, 3 250, 2 110, 1 760, 1 660 a 1 550. NMR spektrum (DMSO-d₆, ppm) : 3,4 až 3,6 (2H, m, CH^), 3,90 (3H, s, NOCH₃, 4,34 (2H, s, ClCIi^ , 5,22 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C^H) , 7,37 (1H, s, ^7«)/ ⁸,49 (1H, br s, N^H), 9,20 (1H, d^, J = 9 C^NH) . ^D

Referenční příklad 107

V 50 ml mel-ihlencchoridu se rizpustí 5,0 g cit-3-riCiylixykarroxxlado-l-(2,4-dia1thoxyrenoz1)-4-hydroxyae1th1-2-ixoalziidios, který se vyrobí podíl referenčního případu 5. K roztok se ^přidá ^3,75 ml ^pyr^idiciu ^při ^lo^{-1 0} °^C a za míchání. Ke smí-íěi ^sd př-ik^¹

3,94 g renci>i1cChorids a směs se míchá 1,5 hodiny za teploty eístnoiti.

K riakční se přidá 100 ml lidové vody. Odddlí se organická ' vrstva, která se promyje vodným hydrigenoUhičiaonea sodným a vysuší oad bezv^d^m síranem sodným. Rozpornutadlo se pak iddd1tilsj1. Odparek se iyčistí chromekoiealfí ca koloně siltlag1ls (325 g, iluci směsí hexanu s ithylacitáiea v poměru 1:2).

138

Rozpouštědlo se odddesiluje, přidá se hexan a krystalický zbytek se odf^^uje. Vyrobí se bezbarvé krystaly ait-3-bgtzyloxykrrboxrmidfo-4-bgioylooχleigyhyhl (2,4-dipethoxybbeiyl)-2-oxoaage^d^nu, t.t. ϋ33 až ¹34 ^OC.

Pro C₂gH2_BN₂O7 vypočteno: 66,65 % C, ^,59 % H, 0,00 % N; nalezeno: 66,48 % C, 5,49 % H, 5,36 % N.

Rgfgrenční příklad 108

Stejným způsobem jako v referenčním příkaadu 7 se vyrobí ais“3-betzy0oxyкarboxrpido-4-bgnzo^oloxympthy^l-2-oxXjaggⁱdit^, t.t. ¹⁸⁸ až ^{189 O}C. IC s^kíz-rum <V ^ax' cp^_1): ^{3 300, 1 770}, 1 725 a 1 690. Pro ^cig^Hi8^N2°5 vypočteno: 64,40 % C, 5,12 % H, 7,91 % N; nalezeno: 64,42 % C,

4,96 % H, 7,86 % N.

Referenční příklad 109

Ve 20 il ethano^ se suspenduje 550 pg aIt-³-beilzy0oxyкarboxrpido-4-igtzoyloxypigeul-2-oxoaaggiditž. К suspenzi se pak přidá 550 pg 5% pal^ia na uhhí. Suspenze se píchá 2,5 hodiny v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odd^truje a filtrát se za sníženého tlaku zahuusí.

Vyrobí se bezbarvé krystaly ait-3-jpito-4~bgtzoyloxympg]tul2-oxoaaegiditž, t.t. 150 až 15J. ^OC. I^C s^ktřrup (^V max' cm ¹⁾ : ^{3 200, 1 735} . a 1 ⁷1⁰. ^Pro ^cu^Hi2^N2°3 vroočteno: ^59,99 % C,

5,49 % H, 12,72 % N; nahgzgno: 60,06 · % C, 5,66 % H, 12,84 % N.

Referenční příklad 110

Stejným způsobem jako v referenčním příkaadu ⁹ se vyrobí cit-3-£2-(2-ch0oracerapido-4-thrazoУy-(-i-geUOχyyimnoraceramidoJ-4-igtzoyaox;ypghulh2-oxojaegtdit (syn isome), t.t. 210 ^až 220 ^OC (rozzL·) .

VRy _ 1

IC spektrum (χμ^χ' c^m ): 3 250, 1 760, 1 715 a 1 660. Pro ^c ₁gH₁gClN₅-aS vypočteno: 47,55 % C, 3,78 % H, 14,59 % N; nalezenos47,06 % C, 3,63 % H, 14,53 % N.

Referenční příklad 111

Ke 250 ml benzenu se přidá 35 g rlaa-pgiUylcntaapylafdeUydu a 29,5 g ρ-a^i.tidi^tž. Směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem, přčeemž se rzeotrooiaky oddeesilovává voda. Rozpooιžtёdlo sepak za sníženého taaku odedeSilujg. Odparek se rozpučí v 1 litru meekylenchloridu. Za chlazení ledem a . za píchání se přidá 29 g i^rgiUУyaадi^i^ž. Potom se během 45 minut přikáže roztok 53,5 g ftrIimfdoraetylaUlorieu ve 250 ml pegiulentChorIeu.

Směs se píchá 24 hodiny za teploty Pí^s^i^í^osí., promyje se vodou, vysuší nad bgкvoeýp síranem horečnatý a rozpouštědlo se oddegtiluje. Pevný odparek se ^krystaluje ze smisi gtUylragtáiu s hexanem. Vyrobí se cit-3-ftaIpido-4-(rhfa-meehhlhtylyl)-1-(4-peghoxχlegtl)-2-oxoaakgidit^, i.t.·¹⁰⁵ a^{ž 107 O}C.

IC ^ktnrn (^{V c}m^-1): 1 760^, 1 725, 1 515, 1 385 a 1 250. NMR spektrum (CDCC., ppm): 1,70 (3H, br s, =C-C^) , 3,74 (3H, s, NOC^j, 4,77 (1H, d, J = 6 Hz, C4-H) , 5,52 (1H, d, J = 6 Hz, C₃-H) , 6,50 (1H, br s, ^C^fenO .

Rgígrenční příklad 112

Ve 200 il diigthoxyethatu se rozpustí 28 g ait-3-ftaIimičO-4-(alfa-ieghulhtylyl)-1-(4-pgghoxχlfgtl))-2-oxoa j;kgieitu. К roztoku se přidá 10,2 g pgghylhydrrzitu. Směs se píchá 12 hodin za teploty ρίδ^οosi. Výsledná krystalická sraženina se odd^^uje. Filtrát se zahrnusí. Kogncenrát se rozpučí ve 200 il peghulentaUorIeu.

139

Postupně se přidává 14,8 g pnpyleyoxidu a 10,62 g karbObezzzIχ—caoIidu. Směs se míchá jednu hodinu, pak se zahuusí za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromaografií na koloně tilata6e0t (300 g, tluct směsí hexanu s ethylacztátem v poměru zpočátku l:x, IOzZdl3 1:2.

Vyrobí se cit-3-benzzloxyУktroIXtieodl- (llfftlιeehylsSy—y 1.)-1- (4-meehooχlennl)-2-oxoaiz^IČ spektoum ^(V cm¹⁾: ^{1 750, 1 720} a ^{1 680}. ^NMR speJatnm ^DC¹^ ppm): ^1,85 (3Η, br s, =0-013), 3,75 (3H, s, 00)3), 5,08 (2H, s, fenyl-^), 5,50 (1H, dd, J = 9 Hz, 03-1 , 6,43 (1H, br s, ^Cc-ennl), 7,84 (1H, d, J = 9 Hz, 03-^^).

Referenční příklad 113

V 750 ml eeeha1enyCaoridt se rozpiutí 75 g cit-8-beni—0IУ-ktrboχynido-44-ater-eeehalstyr¹l)l¹-(⁴-leee^haI^y1etⁿ¹)·l²lOxoatzeidint. Roztokem se při ^tt^p0It^l -7⁸ °C nech^{á p}roc^házet nadbxtz^k ozonu. Potom se nadbytek ozonu vypláchne dusíkem a к roztoku se přidá 11,6 g dieeeha1sιlUeidt. Směs se míchá 30 minut za teploty místrnos!. Za sníženého ttaat st odpaří rozpouštědlo.

Odparek se vyčistí carunetOI6ateí na koloně tilata6t0t (400 g, tluct směsí hexanu s ethylacthátem v poměru 1:2, pozzdii 1:4).

Vyrobí st citl-3-btУiylIУ—karboIУrieo-l-4caCtt1l-(4-eeehaIy1etn1)-²lIxOItzttdin, t.t. 188 ^-ž 191 °C. IČ ^ektrurn (ν*^ cm¹): 1 760, 1 720, 1 700 a 1 655. NMR spektrum (CMSO-d^g, ppm): 2,20 (3Η, s, COCH.-) , 3,74 (3H, s, OCHg , 5,15 (2H, s, ftnyl-CC₂), 5,20 (1H, d, J = = 6 Hz, C₄-H), 5,64 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 9,48 (1H, d, J = 9 Hz, C--NH).

Reterenční příklad 114

Ve smeli 50 ml tcctolitti]u a 25 ml vody st rozpustí 1 g cis-3-benzyIxxykarboxteidOl l4-t^cet¹l-l(- 1)-²-IУItze^tidint. ^Rozto^a st ochlad na ^-15 °^C. ^Při toto tohoto st přidá dusičnan tminУIcriiitý (3 g) a směs st míchá deset minut. Přidáním nasyceného vodného roztoku sodného st reakce ukončí. Hodnota pH roztoku st upraví na 5 až 6 hydro6enutaičtrytee sodným.

Za sníženého tlaku st odd^^luje tccZoIitrrl. Odparek st okysstí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje st chloroIoemee. Vodná vrstva st extrahuje směěí ca0(lroIoreu s ethryolem (4:1) (dvaraát). Extrakty st spoií, vysuší nad btzvodým síranem hořečnatým a za sníženého. ttaat st rozpouštědlo Odparelu st carImet.tI6a.fu je na koloně tilata6z0t (80 g, tluce simsí hexanu s eta—ltcztáeee (1:2), thaylacttáeee a nakonec směsí eta-0tcetátu s m^tth^nolem (9:1) .

• KBr _—3

Vyrobí st cit-8l^t^eni^yl.Ix^yklr^b^l^írklo^ol4la^^^^ttl·^ol^-^oxx^Itz^zt(^dd.y. ^IČ spelatrum ⁽v _maxr cm ⁾:

240, 1 770, 1 705, 1 635, 1 540, 1 450, 1 380, 1 305 a 1 180. NMR spektrum ppm):

2,20 (3H, s, 0OCC3), 4,58 (1H, d, J = 6 Hz, O4-H), 5,20 (2H, s, fenyl-CC₂), 8,18 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Referenční pří-lnd 115

Stojný^m z^sobem jako v referetoním ^^^du ⁶⁷ st v^—robí cit^l^^8l^^č2^l(2í^c(^^al^ora^(^t!^tč^mί^dl^l4l KBr lthtazI1yl(~e-eeaIoxyieinItcettmidcO-⁴-acceyl-2-IXIazzeidiy (syn ί^tIm^z). IČ spektrum (V m_ax* ^cm^-1)^: 3 350, 1 760^, 1 650 a 1 545. NMR ^ektrum φΜβΟ-ά^ ^ppm): 2^,12 Ο) ^s COOCp ^, 3^,73

7,90 (1H, s

C) .

(3Η, br s, NOCC3), 4,35 (2H, s, CÍCH.),

Referenční pří-lnd 116

Ve smeěi 2 ml httraa—drIfurryt a 2 ml vody st rozpučí 75 mg cis-3r<miylč4~aydrox:ynetthll -2-IУIatzeidiyt, který st vyrobí podle referenčního příktadt 53. Za chlazení lede! a za míchání st přidá 168 mg aydrog6zntaičittιnt sodného a pak 332 mg aydrocaaIridt 2”(2-calIrtcettmidd-)--thaatolyl)-(Z)-2-eeehaIχiminnItetyl-cCaoridt. Směs st ' ' míchá za chlazení ledem jednu hodinu.

140

Reakčni směs se zncrSealizsjr vodným Уydr(igencUУiii-cnem sodným a extrahuje se směsí rtУllacetáes s ertaahydroSrbCčem (2:1). Extrakt se promyje nasyceným vodným chloridem sodným a vysuší nad rčzvodýb síranem Уořeinbtým. Rooppoutědlo se pak 'za sníženého tlaku oddietilsje.

Přidá se směs ryhil-c-tátu s etherem (1:2). Krystalický produkt se Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-3-2²2 (--Уhioaareaamidc>-9-Уhizloly-)-b-eeУOolyimCoo-crtlmiiol-4^-УyiУnxyImrh^yll-²-(lxoalzriⁱics ⁽s^yn isomer), ^t. ²38 -^{ž 241} °H (rozkL·).

^IČ spektrum ⁽V ίθ*, cn¹⁾: ^{3 400 pá}s), ^{1 750, 1} 660 a ^{1 04}5. ^NMR spektrum (-MSO-d^ iuclx o ppm): 2,07 (13, s, OHJ, 3,89 (33, s, NOCHh), 4,34 (23, s, ^^2), 5,20 (13, dd, J = 5 Hz , J = 9 Hz, H₃-3), 7,50 (13, s, Sv,3), 9,15 (13, d, J = 9 Hz, ^-NHH .

Ref-a-niní příklad 117

Vč ^Msí 17 ml mbr^yylrnc^yУoridu a 6 ml Ν,Ν-iim-eУlfOrbmbmiiu se rozpustí 172 mg cis-3-[2-(2~c^yloracetamido“⁴-t^yiazolyl)“2-met^yoxyiminoacetamido2|-4-^yydboxymet^yyl²2“Oxoazetidinu (syn ί^tnм^r). К roztoku se přidá 0,2 ml pyridinu. Za chlazení ledem s chloridem sodným a za míchání se ke smběi přikup- 0,12 ml c^ylir-ceryl-cУliriis. Směs se míchá 30 minuy za chlazení. RozppllStёdlo se oddidtilsjd.

К odparku se přidá vodný chlorid sodný a rthylacrtát a směs se dobře protř-pr. Organická vrstva se rn^ddě:!, promyj- vodným ch^-ord^e^m sodným a vysuší nad b-zvodým tíbanem sodným. RlopooStědlo se pak odifdtil·sje. Odparek se př-krystaluje z etheru. Re-kristli,—cí ze směsi chlnrniormu a mmthanolu se vyrobí bezbarvé krystalky cit-3I[2-(²-cУlorlcrtlbidcn-9IhУalolyl)-2-methoxyiminon-e-eaidi]“-9-!hУorbcetnxyb-hyl-2-nxolllzriiins (syn , t.t. 225 až

227 °H (ro^Z^l^-).

Pro C,4H,g^l₂N,.0gO vypočteno: 37,17 % H, 3,34 % 3, 15,48 % N; c-l-z-no: 36,79 % H, 3,37 % 3, 15,44 % H.

Refer-ciní příklad 118

Ve 320 ml гУУ-coIu se suspenduje 4,45 g cit-3-rrczlloxlk-rronxbidi-1-- (2,9-iimeth¢lxy- renczl-)~9IfaalimdnobrtУyl-2-oxoazeriiics, který se vyrobí podl- r-i-r-niního příkladu 48. К- ^Msí se přidá 2,03 ml hydr-zinhydrátu. Smbs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po o^l^^l-zd^Jí se rr-kiní směs zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku z-hustí.

К- ko^c^í^d^nrát^u se přidá 200 ml merhhlenchУoriis. Mberrál, ktrrý zůstane nerozpuštěn, se ИШег^-. Filtrát se promyjd vninu, vysuší nad bezvodým síranem hoř-in-tým a rozpouštědlo se iddidtilsjr za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve smběi 84 ml merhylencCУoridu a 11 ml N,N-dimethylbc-tiimidu.

Za chl-zrní ledem a za míchání se přidá nejdříve 5,88 ml panpylrc<lxiiu a pak po kapkách roztok 2,35 g reУ--berУyllsSionylrУУllrserr·s kyseliny cУlnrmabv-nčí ve 20 ml mereyle-cЬlooidu. Smbs se míchá jednu hodinu za teploty Μεί^ηο^ί, probyje se postupně vodou, vodným hydro- : gencUУičtac-em sodným, vndnu, zředěnou kyselinou cУlnrl)vodíkovou a nasyceným vodným chУoiidem sodný, vysuší se nad b-zv^dým síranem hoř-in-tým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odiddtilsje.

^yssalický odparek se prnml;)d ethyl-c-tátem. Vyrobí se 2,94 g cit-3-b-czyll>xyk-rrnχr ambdco-i(2,9-iimethoxybrncyl)-9-(2-merehlsulfncylrthoxlk-rrocylbminombthhl)-2-nxoolzriiic, t.t. 172 ^—ž 174 °H.

IČ ^ktru” (^v cm^-1): 3 900^, 755^, 690^, 6^ 535 a 125. NMR spektrum (-MSCJ-dg ppm): 2,97 (33, s, OO₂CHз), 3,38 (2H, t, J = 6 Hz, Ο^ορ, 3,75 a 3,77 (2 x 0^3, 2 x s, 2 x OHH₃), 4,24 (23, kvaatet, J = 15 3z,N₁-HH3) , 4,28 (23, t, J = 6 Hz, ωοα^),

141

4,82 (1Н, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 5,05 (2H, s, fenyl-CH₂), 7,37 (5H, s, fenylová skupina), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Referenční příklad 119

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 50 se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin, t.t. 149 až 150 °C. Pro ^ci(j^H21^N3°7^S vypočteno: 48,11 % C, 5,30 % H, 10,52 % N; nalézeno: 47,99 % C, 5,22 % H, 10,37 % N.

Referenční příklad 120

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 51 se vyrobí cis-3-[[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(2-methylsulfenylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin (syn isomer). Tento produkt se postupně při 150 až 170 °C odbarvuje a při 195 až 199 °C rozkládá.

IC spektrum (y ^_χ, cm ^) : 3 250, 1 760, 1 690, 1 650 a 1 550. Analýza - pro ^ci6^H21^C1N6°8^S2 vypočteno: 36,61 % C, 4,03 % H, 16,01 % N; nalezeno: 36,48 % C, 4,08 % H, 15,92 % N.

Referenční příklad 121

Ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 1,197 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-methylsuflonylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle referenčního příkladu 119. К roztoku se přidá 475 mg dimethyl-terc.butylsilyl-chloridu a za chlazení na 0 °C se přikape 0,46 ml triethylaminu. Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem.

Přidá se ethylacetát a voda. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpoutšědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu (100 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2 a pak 1:3).

Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-1-dimethyl-terc.butylsilyl-2-oxoazetidin jako pěnovitý produkt. IČ spektrum (y ^{cm 3})^:

330, 1 750, 1 720 a 1 695. NMR spektrum (CDClg ppm): 0,26 (3H, s, SiCHg), 0,28 (3H, s, SiCH₃), 0,96 (9H, s, terc.butylová skupina), 2,93 (3H, s, SO₂CH₃), 3,28 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂SO₂), 4,50 (2H, t, J = 6 Hz, COOCH₂), 5,03 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 5,15 (2H, s, fenyl-CH₂), 6,18 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH), 7,38 (5H, s, fenylové protony).

Referenční příklad 122

Ve 20 ml ethanolu se rozpustí 514 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl) -1-dimethyl-terc .butylsilyl-2-oxoazetidinu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 4,4 ml ethanolického hydroxidu sodného (0,5N). Směs se míchá 15 minut za chlazení ledem.

К reakční směsi se přidají 2,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se extrahuje směsí methylenchloridu s tetrahydrofuranem. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Za chlazení ledem se přidají 4 ml suché trifluoroctové kyseliny a 2 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 30 minut, za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo a odparek se vyčistí chromátografií na koloně silikagelu (40 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1, později 1:2).

Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-trifluoracetylaminomethyl-2-oxoazetidin, t.t.

197 až 201 °C.

142

KBr —I

IČ spektrum (y _max» cm ): 3 280, 1 760, 1 705 a 1 690. Analýza - pro ^ci4^Hi4^F3^N3°4 vypočteno: 48,70 % C, 4,09 % H, 12,17 % N? nalezeno: 48,31 % C, 4,00 % H, 12,01 % N.

Shora uvedenou reakcí se vyrobí také žluté krystalky vedlejšího produktu cis-3-benzyloxykarboxamido-4-trifluoracetylaminomethyl-l-dimethyl-terc.butylsilyl-2-oxoazetidinu,‘ 1.1. 130 až 135 °C. IČ spektrum (V cm“¹): 3 300, 1 765, 1 700 a 1 685.

Referenční příklad 123

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-trifluoracetylaminomethyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 220 až 225 °C (rozkl.).

IČ spektrum (V max' ^{cm 3} 270, 1 760, 1 705 a 1 660. NMR spektrum (DMScMdg, ppm): 3,89 (3H, 8, NOCHg), 4,31 (2H, s, CICHg), 5,22 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cg-H), 7,43

H) .

Referenční příklad 124

Ve směsi 25 ml ethanolu a 5 ml N,N-dimethylformamidu se suspenduje 525 mg cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thaizolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidinu (syn isomer), který se vyrobí podle referenčního příkladu 119.

К suspenzi se přidá 5 ml ethanolického hydroxidu sodného (0,5N). Směs se míchá 20 minut za teploty místnosti. Potom se přidá 2,5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Ethanol se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí ve směsi 8 ml vody a 10 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 185 mg hydrogenuhličitanu sodného, pak se přikape roztok 432 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny chlormravenčí v 10 ml tetrahydrofuranu během 50 minut.

Směs se míchá 20 minut za chlazení ledem. К reakční směsi se přidá 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Směs se dobře protřepe. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Tento ethylacetátový extrakt a shora uvedená organická vrstva se spojí. Spojené díly se promyjí vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se. překrystaluje z ethylacetátu. Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-(p-nitrobenzyloxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 235 až 245 °C (rozkl.). IČ spektrum (V cm¹); 3 380, 3 230, 1 760, 1 690, 1 660, 1 550 a 1 520.

Referenční příklad 125

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 39 se vyrobí následující sloučeniny!

methylester cis-3-[D-2-44-ethyl-2,3-dioxo-l-£iperazinkarboxamido)-2-fenylacetamido] -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny:

KRr — 1 beta-isomerí IČ spektrum (V ^_ax, cm ) ! 1 770, 1 740, 1 710 a 1 675. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,11 (3H, t, J = 7 Hz, N-CH₂CHg), 3,08 (3H, s, COOCHg), 4,30 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H),

5,38 (1H, dd, J = 6 Hz, J » 9 Hz, Cg-H), 5,52 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH-), 8,68 (1H, s,

alfa-isomer: IČ spektrum (V ^ax' ^{cm :} 1 770, 1 740, 1 710 a*1 670. NMR spektrum (DMSO-d^g, ppm)í 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, N-CH₂CHg), 3,55 (3H, Sv CÓOCHg), 4,40 (1H, d, J - 6 Hz, C₄H), 5,20 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cg-H), 9,25 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH), 9,80 (1H, d, J = = 7 Hz, fenyl-CH-NH).

143 cis-3-[D“2-(4“elhy-22_lЗ-(jixdo-l-pepazattlkiobxlamrdo)22feonylacelanaró]-4methyl-2I -dxoalztidio:

KRt* — 1 beta-iscmer: IČ spektrum (Vm^x» cm ¹ : 1 750, 1 710 a 1 670. UR spektrum (DMSCK-dg, ppm): 1,15 (3H, d, J = 4 Hz, I^C^).

alfl-^soontr: ^IČ spetorum (V ^ax' cm¹): 1 ⁷⁶0^, 1 ⁷¹⁵ a 1 690. ^IM^R spetorum (IDC^1-,. ppm): 1,39 (3H, d, J = 4 Hz, C₄-·^).

cis-3i[D^2-(4-ethlУ-2,3-radXd-l-pierlzznklaidxaaniiO)-2oSonyaatrliΠlddoJ I4-lcttoxymethhlI

-2-dxoalzSarao:

^taiisomer: I^Č spektrum cm^{- -}): 1 ⁷⁷0, 1 ⁷10 a 1 6⁷°. IMR s^pektrum (IDCI³, ppm).: 1,8 5 (3H, s, JCJCH3).

alfl.-πSdontr: IČ spektrum í-/ cm - · 1 1 770, 1 720 a 1 67 0. · · UR - spektrum (CDC13, ppm): 1,90 (3H, s, KCOJI₃).

Referenční příklad 126

Způsobem podle rtftrtočoíld pPí^OiIí^^u 39 se zpracuje 300 mg D-2-[-3-^(furao-2-alrlnioo)-2-dxo*-l-amrdaldlddnklaiboxlmirodI2Iftoyldctdoé kyseliny se 110 · mg nethyltsttru cia-3·-jmiodI -²-dXoalztir^ao-⁴-kl.rⁱ)dx^yloo^é ťsel.o'. Vyrobí se me^^ester cis^i3--D-2-^-3-(^fšran·I²-ll^ranioo^o I²IdX(d--laim^ddazol^rdan^lai^dxlana^rd] ^-2Ifto^ydlcttlni^rd^dI2IdXda'ie^ti^rao^-4-karbdxy^ddv^é Ο^ι^(^^1π.ο'.

Beta-isomer: ^IČ s^Hrum cm ¹): 1 760, 1 720 a 1 660.

IUclX

VDv _ Ί

Alf^a-ioc^m^r: ^IČ spektirum ⁽'-1_χ* cm ) : 1 770, 1 720 a 1 660.

Stejným způsobem jako je shora popsáno se vyrobí náileddUíci sloučenina: neehhčester clsi3-|d-2-[3- (tliddtn-²-l^rdim⁰no-²-oxd-^{I m}m^rlzdoli^0tnkar^dxlanl^rd] ^I2Ifet^ylacetani^ro^d -²IdXoazztarao-4-klLri)dxylooi kyselina.

Beta-lsomer: ^IČ spektrum (V^ax' cm ^-): ^{1 765}, 1 ⁷²⁵ a 1 ⁶⁶0.

Alfι^^^γ: IČ spektrim (V cm ¹ ) : 1 770, 1 720 a 1 660.

Referenční příklad 127

3~Amino-sloučenina (kterl se vyrobí z 0,8 - g neehhltsteru cas-3-benzyooxykarboxamado--2-dXdazetarao-4-klLridxylové kyseliny stetn^m způsobem jako v referenčním příkladu 3) se rozpuusí v 10 ml tttraUlyrrdfurlnu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 1,2 ml treelУyaanlnu. K roztoku se přikape roztok 1,2 g 2-(2-chldrlcetamidr-4-4hialzdyУl-2-ritrlyl0oidoodlcetylI -chloridu v 10 ml rttralyrrdfurlou.

Směs se míchá 2,5 hodiny za teploty nístnodSi. Tetrlhyrrofuran se ddireSilujt. K odparku se přidá a voda a směs se dobře prdtřtpt. Organická vrstva se odddlí, promyje nasyceným vodným chlornem sodným a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozppuštědlo se pak dddrstilujt.

Odparek se vyčistí chrdImlOdУaafí na koloně siltaacelu (sIšcs smňsí chldrddomш s methaoolem v poměru 95:5)» Vyrobí se п^И^1^У|^£^111:г cis-3i[2-( 2-chlorlcstamdro4-thlajzdyУl)-2-dittlylfotfoncacetlmidd] I2-dXdlzetirin-4·-karbdxylooé kyseliny.

IČ ^sp<^t]tr^)žum ( v£* cm“¹): 3 250^, 1 770^, 1 750^, 1 685, 1 540, 1 230^, 1 050 a 1 025.

144

Referenční příklad 128

3-Amino-sloučenina (která se vyrobí z 0,8 g meehylesteru cis-3-benzyloxykarboxcmido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny stej^m způsobem jako v referenčním příkladu 3) se rnzpuití ve 20 ml tetrahydrofirani. Postupně se přidá 0,42 ml trieyhyiamini a 0,56 g 3-trietyyluilyj РГЦ^^-ш^П^]^(chloridcli za chlazení ledem a za míchání.

Směs se míchá 3 hodiny za teploty místn^ti. TetriУydrnflrii se oddestilije. · K odparki se přidá voda a ethylacetát. Fáze se odcdí. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaki ldeestilljs.

Odparek se překrystalije ze smmsi chl-oratormi s etherem. Krystaly se ndefltrulí. Vyrobí se meShhlestsr cis-3-(2-rrStУlyllllylУlhyirblXoxameno)20lOxoazstedín-0-iabbnxyll)vé kyseliny, t.t. 143 až 145 °C.

IC spektrim (V max' cm ·)' 3 260, 1 790, 1 750, 1 640 a 1 540. Pro ^ci4^H26^N2°4S1 vypočteno: 53,47 % C, 8,33 % H, 8,91 % N; nalezeno: 53,54 % C, 8,40 % H, 8,73 % N.

Referenční příklad 129

Ve 100 ml meehhlenchlnriel se rozpuití 5,01 g 2,4-dimethnxybenzyliminu. K roztoki se přidá 4,2 g trant-cinn<mylaedehyei a 30 g bezvodého sírani hořečnatého. Směs se míchá 3,5 hodiny za teploty místn^si. Potom se reakCní směs z^ltrije. K filtráti se za chlazení ledem a za míchání přidá 8,4 ml trieУhyimiil.

Během 30·minut se přikape roztok 7,0 g fiálimienicetylcУlnriel v 50 ml meehhlení!hУoridl. Směs·se míchá 2,5 hodiny za teploty místno^i, promyje vodou, vysiší nad bezvodým síranem sodným a směs se za sníženého tlaki zahhisí. Ke koncentráti se přidá 50 ml chloroformi. Sraženina se ldeilirljs.

Filtrát se odpaří a odparek se nechá projt kolonm silikigsll (30 g). Eliát se odpaří a pevný odparek se rekrystalije z siУylicstáil. Vyrobí se cis-^of t_almiel-4-(E)-styrrl-l-(2,4o^eimethon^χybeíyl)-2-onxniěSⁱdii, tot. 1⁷³ a^ž 177 °C.

vn*. — 1

IC spektrxm (V ^ax' cm ·)' 1 750, 1 720 a 1 390. Pro ^C2g^H24^N2°5 vypočteno: 71,78 % C, 5,16 % H, 5,88 % N, nalezeno: 72114 % C, 5,11 % H, 5,85 % Ní.

Referenční příklad 130

Ve 150 ml tstrahyerofuriil se rozpuití 5 g cit-3oftalimiel-4-(E)-styryl-1-(2,4-dimethnxybeníyl)-2-nxoazetieiii. K roztoki se přidá 2,5 g 10% palieii na ihlí. Směs se míchá 30 minut v atmooféře ·vodíki. Katalyzátor se oddil^^e. Filtrát se zahnití za sníženého tlaki. Koncentrát se krystalije z etheri.

Krystaly se ndefltrulí. Vyrobí se 4,8 g cit-·3-ftalimielo3o(2ofsillsiУylj1-(2,4-dimytho nxybbeíyl))·2·onxoaizSieiii, t.t. 148 až 150 ^OC. iC spektrum (V m^Ry, cm · ) s 1 750, 1 720 a 1 390. Pro C28^H26^N2°5 vypočteno: 71,47 % C, 5,57 % H, 5,96 % N; nalezeno: 71,55 % C,

5,45 % H, 5,75 % N.

Referenční příklad 131

Ve 35 ml dimethnxyetУail se sispenduje 4,1 g cis-3-ftalimielo4o(2ofsillsiУyl)'-1-(2,4-dimeeУhoχУbniyll-0-oюnieSidinl. K sispenzi se přidá 1,4 ml metyylhydrazini. Směs se nechá stát 3 dny za teploty místno^i. Výsledná sraženina se ldeilirljs. Filtrát se (^ppař. Odparek se rizpuití v tthylicstáti a roztok se třikrát extratoje zředěnu kyselinu chlorovodíkovm.

145 pH roztoku se upraví na 7 až 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se třikrát extrahuje chloroformem. Tento extrakt se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Odparek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. К roztoku se přidá 20 ml propylenoxidu a pak se přikapou 3 ml karbobenzoxychloridu.

Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří.Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí chloroformu s ethylacetátem (1:1). Rozpouštědlo se pak oddestiluje a odparek se krystaluje z etheru. Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-fenylethyl)-1-(2,4-dimethoxyberizyl)-2-oxoazetidin, t.t. 150 až 152 °C.

IČ spektrum (V ^KBr, cm ¹) : 3 300, 1 760, 1 680, 1 535 a 1 265. Pro C_ooH_0AN₉0_c vypočteno: IUciX Z o J U £ D

70,86 % C, 6,37 % H, 5,90 % N; nalezeno: 70,68 % C, 6,44 % H, 6,09 % N.

Referenční příklad 132

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 2 se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-fenylethyl)-2-oxoazetidin, t,t. 173 až 175 °C. IČ spektrum W Jjax' ^{cm :} 300, 1 770,

685, 1 540 a 1 260. Pro C_lgH₂₍₎N₂O₃ vypočteno: 70,35 % C, 6,22 % H, 8,64 % N; nalezeno: 70,13 % C, 6,05 % H, 8,48 % N.

Referenční příklad 133

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(2-fenylethyl)-2-oxoazetidin (syn isomer).

IČ spektrum (V cm¹): 3 260, 1 740, 1 700, 1 650 a 1 540.

Referenční příklad 134

Ve 40 ml chloroformu se rozpustí 9,6 g methylesteru 2-methoxyiminoacetoctové kyseliny. Za míchání při teplotě 40 °C se přikape roztok 9,1 g bromu v 10 ml chloroformu. Směs se míchá 20 minut. Potom se vlije do směsi ledu s vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vyrobí se 13,12 g oleje methylesteru

4-brom-2-methoxyiminoacetoctové kyseliny.

Ke 40 ml ethanolu se přidá 10,74 g tohoto oleje a 4,4 g methylesteru kyseliny thiokarbamové. Směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Ethanol se oddestiluje. Odparek se rozpustí v chloroformu, promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vyrobí se krystaly methylesteru 2-(2-hvdroxy-4-thiazolyl)- (Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny, t.t. 97 až 98 °C. IČ spektrum (V cm 1 720,

670, 1 440, 1 260, 1 150 a 1 040. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 3,93 a 4,03 (2 x 3H, 2 x s, COOCH₃ a NOCH₃), 6,35 (1H, s, S^H).

Referenční příklad 135

Ve 3 ml ethanolu se rozpustí 1,0 g methylesteru 2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny. Za chlazení ledem se přikape 5 ml vodného roztoku hydroxidu draselného (1,3 g). Směs se nechá stát 4 hodiny, pH se upraví 1N kyselinou chlorovodíkovou na 2 až 3 a roztok se třikrát extrahuje butanolem. Extrakty se spojí, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

146

Tímto i>ostupcm st vtoobí světle hnědý i^rá.šeO 2-(2-PydeolχtO-t]li-zolyl)“(Z)2--metPoxyo ⁱeinooctov^é tyskl.n^1, ť. t. ¹⁴³ až ¹⁴⁵ °^C (ιόζΚΙ.). ^iC ^ektrum

620, 1 450 , 1 170 a 1 040. NMR si;>ektiUOT (DMSSOdg, ooe) : 4,02 s, S - 11) , 11,76 (1H, s, COOH) .

X (V *ax, cm ¹ - : 1 740 1 690 (3H, s, NOCC)), 6,79 (1H,

Referenční příklad 136

Stejným způsobem jako v referenčním příkCiddu 34 se vyrobí cis-3-[2-(2-Р^ydrouχl4-tРi-zuo iyl)22-meРloxyimnnolckt-eΐdo] “⁴omethoз:χtо-relul’l2-oxolLlzktdin (syn i.tlr^k), t.t. 202 až 204 °C ^- (rozZO.). 1C ^soekhru^m ( cm¹): 3 26^ 1 775^, 1 735^, 1 685^, 1 660^, 1 52^ 1 440^,

220 a 1 040. NMR spektrum (DMSSOdg ppin): 3,50 (3H, s, C—CH3), 3,86 (3H, s, NOCH.-) , 4,33 (1H, d, J = 5 Hz, C4-D , 5,25 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 HZ, 6,23 (1H, s, S \/ Η , 8,53 (1H, bc s, ^-Ю ^{, 9,}33 (1) e^, J = 8 C^-N) . ‘í

Rekerenční příklad 137

Vt 150 ml metpanolu st olzouuSÍ 2,14 g mekPpltstkru cis-3-etuzyluxyk-reoxaaide·lli(2,4oeieetРoxχУekizl)-2-<lxoo-ztieiu--4-k-relXtllvé Otsekiny, Ottoý st vyrobí podle referenčního Oří0laef 1. Za οΡΙ-ζ^Ι ledem a za míchání se přidá 25 ml vodného roztoku uhli.čiaanu draselného (0,83 g. Směs se míchá 6,5 hodiny za teploty eístnolti.

MetPanoi se za sníženého - tlaku ldeeetilfje. K odparku st přidá voda a směs se poomxje směsí ^ΡιΙ-ο.^^ s etherem. Roztok se okxsskí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sc-ž(^i^ú- ‘ na st ocdfltruje, poo^^^je vodou a vysuší. Vyrobí st 1,95 g cit-3-etuzyluxyO-reoxxaide-1- (2,4-eimetРoxy^yekiyl)--2-oxoo-ztiein-⁴-^k-o^eoχ^tlov^é ^sehn' ^t.t. až 191 °C.

IC ^ektourn ( V™Í^O1( cm^-1): 3 3°0^, 1 760 1 705 a 1 690.

Referenční příklad 138 '

V 80 ml suchého tetrabydrofuranu st rozpučí 4,1 g cit--3-ekuzyluxykareoxcaide-ll (2,4oeieetРoxyУetiyl))-2-oxoa-zkieiu-⁴-k-relxylové Otsekiny. K roztoku st přidej 4 ml chloridu Oysekint štavetové. Směs st vaří 30 minut pod zpětným cРladičee. Rozppuutědlo st odedetilfje. Odparek se pomyje bexantm a rozpučí v 80 ml metiylennCloridu.

Za chlazení vodou s ledem se přidáj 4 ml ktlan^^lu a směs se míchá 20 minut. Rozppuftёdlu se paO ldeeetilfjk. Odparek st přk^ryi^ltaluj^t z etheru. Krystaly st oddilt^jí. Vyrobí se bezbarvé Ootstalt ethyle^tou cit-3-etnztluxyk-reoxxaide-li(2,4-dieethooχlekiyl'-2-(lxollztio eiu-⁴-O-r·^eux^tiuvé ^оχse^eiu^{y, O}ttr^{é p}o cekrysUHzaci z kt^panolu tají ^při II⁷ a^ž 118 °C.

^1C ^etorum cm ¹) : ^{3 25}0 1 ^{1 735} a ¹ 68⁰. ^Pro ^C23^H26^N2°⁷ vy^čteno:

62,43 % C, 5,92 % H, 6,33 % N; п-!.,.^: 62,43 % C, 5,91 % H, 6,05 % N.

Referenční příklad 139

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 2 st vyrobí etbyltster cit-3-bkuzyloxyO-oeuχo a^^ei^e^u^o^2(^lCC^uazk^t(^jⁱno4-^^O^-l:^eux^yi^l^v^é ^seHn' t.t. ¹³⁴ a^ž 1³⁵ °C. ^iC s^ktrum (V če3^O1, cm^{- 1}): 3 300, 1 800, 1 740 a 1 720. Pro Ci4H1₆N2°₅ vypočteno: 57,52 % C, 5,51 % H, 9,58 % N; Mik- - .1 zeno: 57,58 % C, 5,44 ϊ H, 9,60 % N.

Referenční příklad 140

Stejným způsobem jako v referenčním oříO-aef 3 se vyrobí etbyltstec cit-3-aeiuo-2-·l)XU-zeo ^tidⁱn4^-о^-aebux^tlov^{é Oy}se^kin^y, t.t. ¹⁰⁵ a^{ž 106} °^{C (}rozk^Ol). ^iC -^- ^ektrum ^(V Пах°^' c^{m --:}

400, 3 200, 1 745, 1 720, 1 700. Pro Ce^H1o^N2-3 vypočteno: 45,56 % C, 6,37 % H, 17,71 % N;

nalezkno: 45,66 % C, 6,20 % H, 17,70 % N.

147

Referenční příklad 141

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4 ce vyrobí následující sloučeniny:

Ethylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny:

syn-isomer: t.t. 280 až 283 °C (rozkl.). IČ spektrum (v cm¹): 3 230, 1 750,

Шал

730 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 5,73 (1H, dd,

Hz, J = 9 Hz, Cg-H) , 7,42 (1H, s, SyH).

anti-isomer: t.t. 108 až 110 °C. IČ spektrum (vj^⁰¹, cm ¹) : 3 250, 1 760, 1 720 a

650. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 5,50 (1H, dd, J = 5 Hz,

J = 9 Hz, Cg-H), 8,00 (1H, s, S

Referenční příklad 142

V 60 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 2 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, která se vyrobí podle referenčního příkladu 137. К roztoku se přidají 2 ml chloridu kyseliny šřavelové. Směs se vaří pod zpětným chladičem 30 minut.

Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se promyje hexanem a rozpustí ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Ke směsi se přidá za chlazení ledem s vodou anilin (1 ml) a směs se míchá 30 minut. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje nejdříve etherem a pak methanolem. Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin, který po rekrystalizaci ze směsi chloroform - methanol taje při 255 až 257 °C.

IČ spektrum (V cm ¹): 3 250, 1 760, 1 690 a 1 670. Pro C_o^H_o^N^0_c vypočteno:

66,24 % C, 5,55 % H, 8,58 % N; nalezeno: 65,80 % C, 5,34 % H, 8,43 % N.

Referenční příklad 143

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 2 se vyrobí cis-3~benzyloxykarboxamido-4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin, t.t. 235 až 238 °C (rozkl.). IČ spektrum (V cm ¹): 3 270,

760, 1 690 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 4,4 (1H, d, J = 5 Hz, Сд-Н), 5,0 (2H, s, fenyl-CH₂), 5,15 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cg-H).

Referenční příklad 144

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 3 se vyrobí cis-3-amino-4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin, t.t. 152 až 154 °C (rozkl.). IČ spektrum (V cm“¹): 3 300, 1 740 a

690.

Referenční příklad 145

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4 se vyrobí cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido^:]-4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin (syn isomer). NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,53 (3H, s, NOCHg), 4,3 (2H, s, CICH^), 4,48 (1H, d, J = 5 Hz, Сд-Н), 5,57 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H).

Referenční příklad 146

Ve 160 ml methanolu se rozpustí 2,502 g methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 2. Za chlazení

148 ledem a za míchání se přidá 50 ml vodného roztoku uhličitanu draselného (1,242 g). Směs se míchá 70 minut za teploty místnooti,

Za chlazení ledem a za míchání se přidá 9 ml 1N kyseliny ·chlorovodíkové. Meeiianol se . odádesiluje za sníženého tlaku. Zbylý vodný roztok se promyje ethylacetáeem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddeesiluje. Odparek se chromattorrfuje-na koloně Drtoerlltu WkD-II. Eluát se lyolžilizuje.

Vyrobí se bezbarvý prášek cis-³-benzlloxyktrbox.мmdezI-юxztaetdin-4-ktrbzxylá0u draselná. 1^č s^pekt.rim (V ^cml1): 1 770, 1 755, 1 705, 1 675, 1 590 a 1 410, 1 320.

NMR spektrum (DMMSoI₆, ppm): 3,82 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 4,78 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, CjiH·, 5,01 (2H, s, CH2), 7,29 (5H, s, fenylové protony, 7,31 (1H, d, J = 9 Hz, C^-NH), 8,26 (1H, široký singlet, Ν--Η).

Referenční příklad 147

V 5 ml N,Nidimethyfoormamidu se rozpustí 717 mg cis-³-Ьenzylzxyktrbzxamido-2-zxxztaridlnI ^-karboxylové kyseliny (jako draselná sůl). Za chlazení ledem a za míchání se k ní přidá 0,25 ml ethylesteru kyseliny bromootové. Směs se míchá jednu hodinu za teploty míítnooti.

Přidá se 50 ml vody a roztok se extrahuje ^hy^^t^Lem. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozppoutědlo se za sníženého tlaku oddertilsjr. K pevnému odparku se přidá ether. OOdiltrováním se získají bezbarvé krystalky . ci8-3-benzyloxykarboxamieoI4IeihoxykarbonylmeehooχУktronnl-2-oxxateeieins, t.t. · 109 až. 111 °C.

1C spektrum (V cm1): 3 350, 3 260, 1 775, 1 765, 1 750, 1 710 a 1 675. . - .

Pro C^H^^O? vypočteno: 54,86 % C, 5(, 18 % H, 8,00 % N; nalezeno: 54,90 % C, 5,24 % H,

7,79 % N.

Referenční příklad 148

Stejný^ způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí cis-3-[2-(2cchlotacetamieoI i4ithaazolyl)-2-rttOχyyiminotcetmido]-4-ethoxyktrbonylmethyloxχУktbonnll2-oxxateeiein (syn isomee), t.t. 226 až 231 °C (rozzil). 1C· spektrum (V **£, cm“1): 3 270, 1 765, 1 750, 1 690 a 1 670. Pro CjgHjgClNgOgS vypoočenn:'40,38 % C, 3,81 % H, ·14,72 % N; nalezeno: 40,08 % C, 3,97 % H, 14,51 % N.

Referenční příklad 149

K merhhl<rstrrs irans-3-benzlloxyktrbox<tmddzI-(2,4Ieimethoxyl>eezall)2-oxxztarieinI4I -karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 26, se přidá ether. Směs se nechá zch]Ladet. Stáním se vyloučí krystaly, které se odsaaí a promyj vodou. Vyrobí se bezbarvé krystaly, t.t. 65 až 68 °C.

Pro ^С22^24^М2^7 ^уУР^о^^епо: 61,67 % C, 5,65 % H, 6,54 % N; nalezeno: 61,84 % C, 5,48 % H, 6,36 % N.

Shora uvedený produkt se redukuje působením hydridoboritanu sodného stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5. Získá se produkt, který se vyHstí chromatoografí na koloně sm^g^u (eluce smmsi hexanu s ^byl^^á^m v poměru 1:4). . Vyrobí · se bezbarvý olej transI3IbenzylzxykarboxétnidezI-(2,4-dimethoxyУerjall)-4-hydroXJmethhll2-oxxztaeidinu.

1C s^pektrxm (^V cm¹⁾ : ^{3 4}°⁰, ^{3 325}, ¹ *740 ^(šir^oký p^{ás) a 1 030}.

149

2535.65

Referenční příklad 150

V 50 ml methylenchloridu se rozpustí 5,8 g trans-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu. К tomuto roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá nejdříve 2,29 g pyridinu a pak 1,54 ml acetylchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje postupně 3N kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Odparek se rozpustí ve 300 ml acetonitrilu. Směs se vaří pod zpětným chladičem. Přitom se přikape vodný roztok, který obsahuje 5,87 g peroxosíranu draselného a 3,78 g hydrogenfosforečnanu draselného. Po přikapání se směs vaří jednu hodinu pdo zpětným chladičem. Acetonitril se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbylý vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a pak vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (140 g, eluce směsí héxanu s ethylacetátem v poměru 1:2).

Vyrobí se trans-3-benzyloxykarboxamido-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin, t.t. 119 až 121 °C. IC spektrum (v^ax* ^{cm_1) : 3 245}' ^{1 750}' ^{1 725}' ^{1 705}' ^{1 550}' ^{1 270}' ^{1 250 a 1} °^35,

Referenční příklad 151

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí trans-3-L2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 177 až 190 °C (rozkl.). IČ spektrum (У^ах' ^{cm : 3 1} ^60, 1 735, 1 710, 1 640, 1 565 a

040.

Referenční příklad 152

V 50 ml pyridinu se rozpustí 18,3 g trans-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl>· -4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu. Za chlazení ledem se přidá 5,76 g methansulfonylchloridu. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se přidá к ethylacetátu a směs se promyje 6N kyselinou chlorovodíkovou, pak vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje.

Tento odparek se rozpustí ve 400 ml methyl-ethyl-ketonu. К roztoku se přidá 34,25 g jodidu sodného. Směs se zahřívá 2,5 hodiny к teplotě varu.pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným siřičitanem sodným, vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Tímto postupem se vyrobí olej trans-3-benzyloxykarboxamido-4-jodmethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu, IČ spektrum <V cm¹): 3 300, 1 760, 1 710, 1 605, 1 510, 1 285, 1 260 a 1 210.

NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 3,78 (6H, s, 2 x OCH₃), 5,00 (2H, s, fenyl-CH) , 7,28 (5H, s, fenylové protony).

Referenční příklad 153

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 63 se vyrobí trans-3-benzyloxykarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-oxoazetidin. Tato sloučenina nekrystaluje. Byla proto vyčištěna chromatografií na sloupci silikagelu (350 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1, později 1:2).

150

IČ spektrum cm¹): 3 280, 2 950, 1 750, 1 710, 1 605, 1 505, 1 260, 1 210.

IUaX

NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 1,20 (3H, d, J = 6 Hz, C₄-CH₃) , 3,75 (6H, s, 2 x ОСН.^) , 5,02 (2H, s, fenyl-CH^), 5,55 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 8 Hz, C^-H)_f 7,21 (5H, s, fenylové protony)i

Referenční příklad 154

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 66 se vyrobí trans-3-benzyloxykarboxamido-4-methyl-2-oxoazetidin, t.t. 109 aŽ 111 °C. IČ spektrum (v cm“¹): 3 320, 3 220, 1 780,

690, 1 535, 1 450, 1 265, 1 045 a 730.

Referenční příklad 155

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí trans-3“[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido -4-methyl-2-oxoazetidn (eyn isomer), t.t. 240 až 248 °C (rozkl). IČ spektrum (v , cr¹i: 3 330, 1 740, 1 680, 1 665, 1 575, 1 540, 1 355 a 1 045.

Referenční příklad 156

V 1,4 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 140 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidinu. К roztoku se přidá 0,1 ml 40% roztoku methylaminu a jedna kapka kyseliny octové. Směs se nechá stát v chladnu (5 °C) čtyři hodiny. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje etherem.

Vyrobí se cis-3-benzyloxykaroxamido-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidin, který po řekrystalizaci ze směsi ethylacetátu s methanolem taje při 207 až 208 °C. IČ spektrum (V ^Ηχθ^' dm“¹): 3 270, 1 770, 1 700 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,56 (3H, s, J = 5 Hz, NHCH₃), 4,13 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 7,33 (5H, s, fenylové protony), 8,33 (1H, d, J = 5 Hz, s, fenylové protony), 8,33 (1H, d, J = 5 Hz, NHCHg)«

Pro ^ci3H₁₅N₃O₄ vypočteno: 56,30 % C, 5,45 % H, 15,15 % N; nalezeno: 56,17 % C, 5,31 % H, 15,23 % N.

Referenční příklad 157

Ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu se rozpustí 831 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidinu. К roztoku se přidá 830 mg 5% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku. Katalyzátor sq. odfiltruje.

Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Vyrobí se 410 mg bezbarvého prášku cis-3-amino-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidinu. IČ spektrum (v JJax⁰¹' ^cm *)^{: 3 30}°, ^{1 750 a 1} 650.' NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,70 (3H, d, J = 5 Hz, NHCH₃), 3,96 a 4,23 (2 x 1H, 2 x d, J = 5 Hz, C₃-H a C₄-H).

Tento produkt (320 mg) se rozpustí ve směsi 6 ml vody a 6 ml tetrahydrofuranu. К tomuto roztoku se přidá 500 mg hydrogenuhličitanu sodného. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 960 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetyl-chloridu.

Směs se míchá jednu hodinu. Tetrahydrofuran se oddestiluje. Zbylá směs se zfiltruje. Výsledný prášek se promyje postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, ethanolem a etherem. Vyrobí se cis-3-£2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidin (syn isomer).

IČ spektrum 2,50 (3H, d, J =

7,28 (1H, s, ^sx ^(Vmax°^{lf 3 220}' ^{1 750}' ^{1 700 a 1 660}· ^NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 5 Hz, NHCH3), 3,76 (3H, s, NOCH3), 5,3 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C3⁴H), H), 7,8 (1H, d, J = 5 Hz, NHCH3), 8,3 (1H, br s, Ν_χ-Η).

151

Referenční přídaí 158

Zopakuje se postup podle referenčního přídaíu 91 s tím, že se používá melhlкester trans-3-blniylotykarb(lXívπiíín22ontnteteíín-4-karbonχkntu místo níppnVííjící ii:-t0ouilniny. Vyrobí se ta^{k k}r^ystal^y trans-³-^ (²-ch^horatietLliio-^l-4hilZl)iⁿl)-2--lk--itl^yhkk-·ppnitrⁿblnz^yl<lx^ykarbon^nk)lt^lklot^yiein(^ acetamiíčⁿ-4-eilhh>n^tykaboo^kl'k2-onc:)ntitiíinu (s^yn ^ysomie), t.t. 110 až 120 °C ^iC spedrum (у cm ¹) : ³ 2⁸0' ² Pro H₂3H₂3Cl^NgO3gS vypočteno: 45,21 % H,

13,14 % N.

980' 1 790 ^-ž 1 740' 1 680 ^a 1 525.

3,79 % H, 13,76 % N; nalezeno: 45,60 % H, 4,14 % H,

Referenční přídaí 159

Stejným způsobem jaCn v referenčním přídaíu 81 se vyrobí náledí jící tlnučlnink:

Ν- (¹-me^lhh)n^t·^yca^rboil-l^--iet^lyllt^hlnty) ít-limí t.t. ¹⁰⁶ v^{ž 107} c^m_1)^: 2 90°^, 2 996⁰ · H^^ % H ⁷40. Píro C-^H^NOg v^ypočteno% 59,1% nalezeno: 59,60 % H, H,98 % H, 5,22 % N.

°^H, ^yH spektrum ^^Χ, iu^x % C, 4,98 % ty 5,32 % N%·

IČ spedrum (ν^_χ^,

790 % H H75. HMM H^edum % CCCHg ^ppm) : ^10 (HH% s , SiMe₃ % , 0,92 )2H , t,

4,31 %2H, t% J =· 9 Hz% COOCH₂) % 7_r73 ((H, s% arn-atУiN“[k-ielhlk-k.·((2-tiime·hh^y:yklell0htkclarblnkl) ι^οχ^^ι!.!—ií. ^cm^-1)^: 2 940

J = 9 Hz, CÍ^Si) , 1,62 (6H, s, NOCMm₂), ké protony) .

Referenční přídaí 160

Stejným způsobem jako v referenčním přídaíu 82 se vyrobí nádečlíuící sloučeniny:

0-(1-πielhho^tkcabbn^kikl-—lh^lket^lkk) ^hydrnxk ^min. ^IČ spedrum ^(V ^ax^' c-¹⁾: ^{3 325,} 2 980, 2 950, 1 735. NMR spektrum (CDC^, ppm): 1,43 (6H, s, CMe₂), 3,75 (3H, s, СОСЮНр , 5,33 (2H, br s, NH₂).

¹-^k1(²‘·trⁱilt^lykti^kyle^lnox^yCar^bnn^yk)lt^lkk] ^droxyladn. ^iC spedrum ^ívm^Ú^^{tč) cm_1})^: 3 52°^, 2 950 ^a 1 730. NMR ^spe^ytrum (CDC^ ^ppm) : 0^,10 (9) s^, SiMe^ ^, 1,12 (2H, CH₂Si), 1,45 (6H, s,.NOHMe)), 4,25 (2H, t, J = 9 Hz, HOCOC)), 5,12 vž 5,43 (2H, široký pás, nh₂) .

Referenční přídaí 161

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 83 se vyrobí nádedíšicí sloučeniny:

2-(2-chlnrlceealm^dí-4-thhУlil^ykk-2- (1-eeltlotkcabboil-l·-ietl^yllthntyieУnn)octová kyse^kina. ^iC spektrum ^(V ^χ, c^m¹⁾ : ^{3 2}00, 2 ⁹⁸0, 1 75° vž 1 ⁶⁸°. NMR spedumi (CDC13, ^ppm) : 1,58 (6H, s, СМв)), 3,72 (3H, s, dOKC^ , 4,3 (2H, s, CILCH)-, 7,33 (1H, s, tlliinlnoý-5-H .

2-(2-chloratieaaiiOíl-thilzainl)-22Γl-meehll-l-(2-triietlкltiкylt0ioxclarbonкl)etlntкKBr “1 i-mino] octová kyselina. IC spektrum (v _max» cm ): 3 420, 2 960, 1 740 a · 1 730.

Referenční přídaí 162

Stejným způsobem jako v referenčním přídaíu 84 se vyrobí l^кdronihorií 2-(2-il^knraiet шni^dín4“tthalil^kk)-2-·(1-ieehlntk^ar^bonniyl·k·mithl^kelhlntkminn) acetl^k-cCloriíu, t.t. 105 až

115 °H. IC spektrum (V cm¹): 2 980, 1 790, 1 745 ^a 1 700. Pr^o H¹ ₂H₁₃H1₂N₃O₅S.HH1 spočteno: 34,42 % H, 5,59 % H, 10,03 % N; nalezeno: 34,94 % H, 3,46 % H, 10,21 % N.

152

Referenční příklad 163

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 85 se vyrobí čit-6-[2-(2-chOotacetmiOoc4chCiazolyl) -2- (1-mmShoxχУkz·bbonč-mmttcčeSCoxyimino)acehtmidoJ-4-meSCfxykarbonyl---oxoαzetiOin (syn itfme), t.t. 212 až 214 °C (rozkL·). -1

VRy Ί (C spekSrím cm ): 3 300, 3 08°, 2 975- 1 780 až 1 750, 1 720 a 1 660. ' ,

Pro C11H1eClNeOeO vypočteno: 41,68 % C, 4,12 % H, 14,30 % N; nalezeno: 41,47 % C, 4,14 % H, 14,06 % N.

Referenční příklad 164

Ve 25 ml methyčenchlorIOs se rozpuutí 820 mg --(--chloracetшnidoo44ttCiLZУ0lč))-2-01cmethcčl-1c(--trimttCyl8ičylcthχУкtrrO(nny))eCfχyyiminofctové kyueliny. K tomuto roztoku se za dlazení ledem 221 mg trteCčχaamins a 380 mg cCloridu fotffrečnéCf. '

Směs se mícCá 15 minut za cClazení ledem-a 2 Codiny za teploty míítnoosi. Reakční směs ml htttahdčrf1srtns. Získá se tak se zahuutí za sníženéCo tlaku. Odparek se rozpuutí v 5 roztok, který obsaCuje cC^loíriO kyseliny.

ml vody rozpuutí 219 mg cis-3-éminopřidá 638 mg CdyrogeenuClčitanu sodnéCo ·

Vedle toCo se ve sm(ěi 5 ml httааhyOro1srtns a 10 -4-mmtCoxyУktrofnč“2-oxχfzytidInu. K tomuto roztoku se za dlazení ledem. K získanému roztoku se při-kape za mícJCání sCora uvedený roztok cCloriOs kyueliny. Směs se mícCá 15 minut za cClazení ledem a pak jednu Codinu za teploty míítnoosi. Roztok se extraCuje thCyltcetátem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem Cořečnatým. Rozpouštědlo se odčdtShlsjt.

Vxrobí se —itc3- {--(--chlorа—etаmidOoC--hCаzoOχl)c-c[1-methcč-1-(2-SrimeSCχltilyleShfxykarbonxl)ethoxyimino] acetamido)-4-mmtCoxχУktroončl2-ofXfZУeidin (syn isomer). (C spektrum (V (KaX , cm-1): 3 280, 2 950, 1 760, 1 730 a 1 685. NMR spektrum (CDC1₃ + DHMScdg, ppm): 1,18 (2H, CH2S.) , 1,81 (6H, NaCM^, 4,40 (2H, HOOCHHj , 4,44 (2Hý s, HIHHhI, 4,67 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,88 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 7,57 (1H, s, Sy H) , 8,03 (1H, br s, N^H) , 8,29 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH) . Д

Referenční příklad 165

Ve 20 ml tttrahčOrffsrans se rozpuutí 1,5 g cIs“3-benzχ0xxχktrboxαmidx---oxoazetidin-4-karboxylové . kyseliny, který se vyrobí podle referenčníCe příkladu 2.

K roztoku se přidá 10 ml 1M vodnéCo —CloriOs amonného. Za míchání při teplotě místnxoti se přidá 0,5 ml vodnéCo amxniaku (25 až 28%) a směs se mícCá 3 Codiny. Potom se přidají · další 2 ml vodnéCo amoniaku. Směs se mícCá 16 Codin. TetraCydrofuran se za. sníženém tlaku odčdtShlsjt. Výuledná kryi^ltali^c^ká sraženina se odfiltruje, prOmyje nejdříve vodou, pak etCerem a vyuuší.

Vyrobí se eIs-3-benzyOoxyкtrboxаmido-4-kаrbаmmočl-200XfZyehdin, t.t. 236 až 237 °C (rozkl.). (C spektrum (V cm-1): 3 400, 6'600, 3 200, 1 760 a 1 670. NMR spektrum (Dř^S-dg, ppm): 4,14 (1H, d, J = 6 Hz, C₄«H), 5,05 (2H, s, fenyl-CH₂), 5,08 (1H, dd, J = 6 Hz, J = = 10 Hz, C₃-H), 7,36 (5H, s, aromaaické protony).

Pro —l-H16^N6°4 vypočteno: 54,57 % C, 4,98 % H, 15,96 % N; nalezeno: 54,93 % C, 4,90 % H,

15,65 % N.

Stejným způsobem jako tyort uvedeno se vyrobí odpoovcdaící trans-sloučenina.

153

Referenční příklad 166

V 15 ΚΙ ethanolu se suspenduje 304 mg cis-3-brnz1loxykar0lxaInido-4-}lkr0amiyl-222oюlayri·2 dinu. K suspenzi se přidá 304 Kg 5% pal^ia na uhyí. Směs se míchá 1,5 hrdiny za teploty místnorsi v atmosféře vodíku. Katalyžátor se (ИШггГ a filtrát se za sníženéhot laku zaliyusí.

Zbytek se rozpuusí ve skKsí 6 К. trtkaУ1Utlfuranu a 6 ml vod;). Za chlazení ledem se přidá 534 mg hydrlgeeuUУičitkLnt sodného. K tomuto roztoku se přidá 686 mg hydrochyoridu 2-(2-chlnrkceraaidu-4-thУakyly1)I (ZJ²2-[2²κrtУ1l²2²(p²niroobny1yro1lαaobonyl)eyhyloxyiiino] ace^l-chloridu, který se připraví podle rrfrrrnčníУl příkladu 90.

Směs se. míchá 15 minut za chlazení ledem a jednu hodinu za teploty mírtnorsi. Potom se přidá 200 ΚΙ ethy^c^át^ kterým se rrztrl rxtrkУtjr. Organická vrstva se promyje dvakrát 0,1N vodným hydroxidem sodným, jednou vodným cyirrddem sodným, vysuší nad OeУioUýK síranem hcřečnatým a trz^poušt^ědlr se za snížen^éyo tlato odčlde^luje. ^Vyrobí se ta^k cis^23-{^22(2-c^ylrr^{2 k}cera^aidu²4²t^yУakУly1)-2-čl-mer^yy1-l²(p-nilrcbeziy^iykarlon¹!)eyhytoxyimtol] kcetkmidol^-4 -k^ktO^kκ^l1²2--oxQiLayridin (s^yn isomer) jako ^pěnnritý ^prl^uukt^, t.^ I⁴⁴ až I⁴⁷ °C. ^IČ s^ktoum cm“¹): 3 380/ 1 760/ 1 750 a 1 680. NMR sPektum (DMSO-dg, ppi: 1,52 (6H, s, 2 x CH3- , 4,27 (1H, d, 3 = 6 Hz, C4-H), 4,3⁴ (2H, s, CICH^) ., 532 (2H, s, COOCH2) , 5,^6 (1H, dd,

J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H , 7,41 (1H, s

Stejným ypůsoOrκ jako shora uvedeno se vyriO! odpovídaje! trans-sloučenina.

Referenční příklad 167

V 80 ml K^et^y^l^l^r^n^c^yí^ridu se rozpuusí 4 g cis-3-Ornz1llxykkrOoxékmdu²l²(2,4^1^^^)Oenzyl) -4-hydtlxyIκrty1²2-(lxokayriUinu, který se vitrOÍ podle гг^ггг^п^г případu 5. Za chlazeyí smisi ledu s vodou se k roztoku přidá 0,9 ΚΙ chilrstilon1iSlkУyknktkLnt. Směs se pak míchá 30 minut.

Opět se přidá stejné mnnrssví c^ylltsulronyiSrk1kanktant a sKěs se míchá dklších 10 minut. Rekkční směs se přikape k 60 ΚΙ vodného roztoku siřičtanru sodného (2,8 g) za chlazení směsí ledu s vodou a za míchání. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnorsi, p^eemž sé výluční krystaly. Krystaly se trzpuusí přidáním merhy1enc:CУrliUu. Mer^yhlryc^yloričlliá vrstva se o^c^U1:Í, promyje vodným chli^eem sodnýK a vysuší nad O^vodým síranem sodným.

Ror:ρpllttёdll se ldUuetiltjr. К odparku se přidá ether. Výsledné krystaly se ι^ΐί^ί. Vyrobí se 3,3 g cis²3²OrnzyllxykkrOoxxαmdu-l²(2,4²Uimethlxyborny1)-4-karbkκoyllxyIκrth1²2-lxoaayri^uint. ^IČ s^ktoum ^(v ΚΚ^^' cm ^{3 4}00^{, 3 3}00^{, 3} 2⁰° ^{1 760 a 1 690}.

Shora uvedený produkt se přidá ke siKsí 75 ml accecoitrilu a 37,5 ml vody. Ke smisi se přidá 6,5 g peroxisíranu draselného a 3,9 g hidrrgenfosforečnanu draselného. Směs se míc^yá v ^oůtóu ar^gonu jetou todinu za za^yřív^ání na 95 °C. ^Po ochlazení se ^přičlá rtУylkcetát. Organická vrstva se o^č^d^ělí, promyje vodným chlorúdem sodným a vysuší nad OezvrdýK síranem sodným.

Rozpolιttёdll se ldUueSiltjr. K odparku se přidá ether. Nerozpustné ma^^ály se OUíItrují a vyčistí cУroImkOlrakfí na koloně sillJagelu (90 g, Huce smisi chloroform - Kithanol 7 ethylacetát v poměru 85:10:5). Vyrobí se OezOarvé krystaly cis-³-benzyloxykkrboxkmiUo²4-2 -^kkr⁰kmo^l1Olχy[lithyl^2-2OЮlkУ^rtdinu^, které , taj^{í p}ři 205 a^ž 207 °C.

^IČ spektiruK ⁽V )33⁰^ ^{cm 1)}: ^{3 43}^ ^{3 300, 1 760} a ^{1 700}. N^MR s^pektrum (DMSOcd6^{, pp}K : 6,33 (2H, Or s, NH2), 7,30 (5H, s, ^Hh) , 7m8 (1H, d, J = 9 Hz, ^-NH) , 8,16 (1H, Or s, ^Na-H.

154

Pro ^ci3^Hi5^N3^O ₅ vypočteno; 53,23 % C, 5,15 % H, 14,3- % N; nalezeno; 53,33 % C, 4,90 % H, 14,09 % N.

Referenční příklad 168

Ve smčsi 30 ml Oetrahyijffurtnu a 30 ml vody se jozpiiutí 3 g meehfyesteru 0jtns-3-benzyloxykajboxamidO·^-·-oxoazztiiIn-4-karbnxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 27. K tomuto roztoku se za chlazení ledem přidá nejdříve 6 ml (1M) vodného roztoku chloridu amonného a pak 4 ml -5 až 28% vodného amoniaku. Oměs se míchá 3 hočiny Za teploty aíSI^У^ftt.. :

Tetjahydmfujtn se za sníženého tlaku fddimStluje. Ke zbylému vodnému roztoku se přidá chlorid sodný a roztok se dvakrát extrahuje směsí chlorofomu s mOhayolem (v poměru 3;1). Extrakty se spooí, vysuš-í nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu fddietiluje. Odparek se vydetí chrnmaaenrrffí na siHk-gelu (180 g, el^uce ethyl-cetětem, pak smmsí et.hylaceeáeem, pak smmsí ethyl-cetát^ s methanolem v pommru 8;1).

Vyrobí se 0ran8-3-benzyfoxykarboxtmidof4-karbíanmoč·i22onxozzetdin, t.t. 179 až 184 °C. vn_r —1

1Č spektrim (V _max, cm ); 3 -80, 1 760, 1 695 a 1 660. NMR spektrim (DMMCOdg, ppm); 3,90 (1H, d, J = 3 Hz, C₄-HI, 4,42 (1H, dd, J = 3 Hz,J = 9 Hz, C3-H), Я,04 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Referenční příklad 169

Ve 300 ml meehyčenchloridu se rozpětí 31,0 čerstvě předestřoováného meeakroleinu.

K roztoku se přidá 36,9 g -,4<-iimethnxybmyzyiaminu. K tomuto roztoku se přidá 100 g bezvodého síranu sodného a 440 mg monynydiátu pdtolumnsuffonové kyseliny. Cměs se míchá tři hodiny za teploty mí.stl·]yonsi. Reakční směs se zfilmuje. Filtrát se zahnutí za sníženého tlaku.

Odparek se rfzpustí ve 300 ml meehyyenchloridu. Za chlazení ledem a za míchání se přikape roztok -4,5 g OrmetУylmiyu ve 100 ml me!ehyčenchtorIdu.

Pak se během asi jedné hodiny přikape roztok 49,4 g fealimiioacmOyl-ctloriiu ve 300 ml mmmhyУenchtoridu. Oměs se míchá přes noc za teploty míítnooti. Tato reakční směs se zfiltruje. Nerozpustné matte-iály se promilí meehyienchlojidem. Fitlrát se spoj s promytým dichlormethanovým roztokem a spojené podíly se zatnutí za sníženého tlaku na objem 0,5 1.

KooncmУo‘át se promyje postupně 200 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, -00 ml vody, 300 ml 2% vodného hydrog^^^ič^anu sodného (dvakrát) a 200 ml vody a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rooppoutědlo se pak za sníženého tlaku ^d^sil^e. Odparek se chrnmatofrafujm na koloně sIHk-gelu (400 g, eluce smmsí hexanu s eOhyltcmtámem v poměru 1;1).

Vyrobí se tak 55,8 g surového produktu cis-3-ftaiimiif-4-isfproperlyč-di(-,4ddimethnxyd benzyč)d--nχoazztiiinu. Tento produkt se rozpětí v 500 ml mmthanolu a roztok se smíchá s 25 g 5% paladia ya Roztok se míchá 7 hodin v tOmonféře vodíku, přičemž se absorbuje

870 ml vodíku.

Katalyzátor se fdiilOr·sjm a filtrát se za]tlast:S za sníženého tlaku. Kooncenrát se jozpautí v metyltcetáos, promyje se nejdříve třikrát lOOrnl dávkami 1N kyseliny chinjovndSknvé a pak jednou vodným chloridem sodným. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo nddieSiiujm za sníženého tlaku.

Získá se 47 g odparku. Tento odparek se jozpuutí v 700 ml eehannlu a k roztoku se přidá 47 g paladia na shtí. Oměs se míchá 24 hodiny v atmoféře vodíku, přičemž se absorbuje 1 900 ml vodíku. Reakční směs se z filtruje a filtrát se zahuusí. Zbytek se vymstí chromátografií na koloně si^k-gelu (400 g, eluce směsí hexanu s mOtčitcmtámem ya koloně silkkagmis (400 g, eluce smmsí hexanu s eehyitcetáeem v pommru 1:1). RozponStmilo se fddimSilujm a k odparku se přidá metanol.

155

Výsledná krystalická ^τιζιοιοι se Získá se f,6 g eis-3-f1aliгifdo-4-isootoo^yl4 14(2,44fIm^l^^c^c^iУblo^]^)-;^-^(^)^oc1zli(^f.iu. Matečný louh se zahuusí a zbytek se ·r-zouusí ve

450 ml ltUtoolu. Produkt se katalyticky redukuje opět za po-užtí 5% palia^i na uhH (15 g).

Absorbuje se 700 ml vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahuusí.

Získá se krystalická sraženina. Tato krystalická sraženina se odfiltruje, p^o^^;)i ethanolem a vysuší. Vyrobí se tik další poldl (5,3 g) shora uvedeného 4-isooropor-4ferioVtš. ^R^^lkrr^sa^¹-^ίza^:^{í z} lt^utm^:ίu se získají_ bezbarv^é krystaly kter^é tijí ^při 151 až 152 °C. spektrum: Wz ⁴⁰⁸ (M⁺⁾ .

^iC s^kt^ruc cm ^-) : ¹ 76⁰ a ^{1 71}5. ^Pro -23)2⁴^°⁵ v^yPočtnnc: 67,63 % -^,

5,92 % H, 6,86 % N; nalezeni: 67,53 % C, 5,89 % H, 6,79 % N.

Referenční příklad 170

Ve 170 ml dίcetUoxyltU1ou se r-zouutí 8,5 g cis-3-italiíίfc-4-isopoooolr4l(2,44dicltUoxybenzyl)-2--icazzlidiiš. Za chlazení ledem a za míchání se přikape 2,1 ml celhulU^ydraziou. Směs se mícM ^{4 h}odin^y za t^lo^ cístnoc^si a ^pa^{k 2} . todi^ ^při t^lctó ³⁵ a^{ž 40} °C. Reakční směs se z filtruj i a filtrát se za sníženého tlaku zahusí. Ke zbytku se přidají předem cdfiltcoiané krystaly, přidá se 120 ml ^ΙΙ-γι^ιο a směs se míchá 3 hodiny při 60 až 70 °C. .

Po -chlazení se retkční směs zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahusí. Odparek se tczouusí v ltU^ylacetátš. Roztok se extrahuje nejdříve 50ml pik 20ml dávkou 1N kyseliny chlorovodíkové a extrakt se ptocyje etherem. Po přidání 8,4 g UydrogglošUičittiš sodného se -ddfSÍ OLej. Tento olej se extrahuje chl^c^t^oOrm^ť^c, ptocyje vodným chlorfdec sodným a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Roc;pooUtddlo se pak za sníženého tlaku -dddeiilšjl. Odparek se r-zouuií v 10 ml celhylen-·. chl-rifu. K roztoku se přivdá 30 ml prop^yllioxifš· Za chlazení ledem a za míchání se pak přikupe t-ztck 3,55 g k1rb<cbeni:o-χyhUoridu v 10 cl celhuУeni!hUoridu, přUe-š vypadávají krystaly. Přidá se 70 ml otopyll0Oiίdu a 30 cl íelhur-eni!hUorίfu a směs se míchá za tepl-ty cístno-si.

Přiloc se shora uvedené krystaly postupně tozoocUttjí ni jisný roztok (během 4 hiádnn. Rozppclštddlo se pak o<fdfl·silšjl· Odparek se vyčistí cUr-cíto-ga1fí na koloně iilltagllš (250 g, iIuci smísí hexanu s ltUylacltálec v poměru 1:1). Kryrs.a1izací z etheru se získá

4,7 g eίs-3-blizyloiykaabbOiaiío-C-4ssprop-Prl-(2,44fίíetho-iУbli^yl)-2“OXOO1zlidiiu, který taje př 123 až 125 °C. IC ^ktr^ ^cm-1): 3 300, 1 760 a 1 690. Pgo C₂3^H2^gN2^O5 vypočteno: 66,97 % C, 6,84 % H, 6,79 % N; oi^Lizioo: 66,96 % C, 6,83 % H, 6,81 % N.

Referenční příklad -71

Ke smíěi 50 ml 1celloitlilš a 25 ml vody se přidá 2,06 g cIs-3-beozy0oxykаrbc>iaíifo-44 -isoOropor-1-(2,4~-fmelllh-iУbnzoZ)-4-oox-1elidiou, 1,89 g pegoxosítanu draselného a 1,13 g ^^огвСи¹^ d^^l^h⁰. Smds se zuřívá na 95 °C za cicaní ^{2 1}^<^:⁽о^{у p}o^f z^pStnýc c^^ičem Po -chlazení se iceeocitrri za sníženého tlaku odfdltilšjl. Přidá se 50 cl vody, Výsledný vofný roztok se extrahuje 200 ml etUylteltVtu.

Extrakt se otoí^yjl dvěma l-Ccl dávkami 2% vodného U^ydroggliUUičitαiu sodného a jednou vodným sodným. Po vysušení naf bezvofýc síganec sodným se rozpouštědlo ofddliilujl za sníženého IIiíu. -d^parek se trochu zahřeje s 50 cl benzenu a nechá se odhaiat. Nerozpustné саШШу se cCfiltrj)í a procýýí nejdříve benzenem a pak malým cnlstvím etheru.

V^yrobí se 1,1 g eii⁴3-blizyl-iyk1rboxaaiddc⁴4isoootoor-2-oxi-1eltdiou, který taje při 184 ^až 185 °C. IC ^ektru^- (V cm^-1): 3 3⁴0, ¹ 760 a ¹ m. Fro ^^^2^{-3 v}У0⁰^^1leno^:

64,10 % C, 6,92 % H, 10,68 % N; nalezeno: 63,85 % C, 6,75 % H, 10,47 % N.

156

Referenční příklad 172

Ve 30 ml ethanolu se suspenduje 1,0 g cis-3-benzyloxykarboxamidd-44Ísoppoppl-2-oxoazeeidinu. K suspenzi se přidá 1,0 g 5% paladia na uhlí. Suspenze se míchá 30 minut v atmosféře vodíku. Kaaalyzátor se-pak odffltruje a filtrát se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Vyrobí se tak 430 mg krystalů cis-3-amino-4-isopropyl424oxoazztidinu, které tají při 91 až 93 °C.

iC spektrum <^Х' cm ^Ů : ^{3 350} a^{ž 3} I⁵⁰, ^{1 73}5. NMR spektrum ⁽CDC^C ₃, ppm): ^0,95 (⁶H, d, J = 6 Hz, 2 x CH₃), 1,59 (2H, br s, NH₂) , 3,2 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C4-H) , 4,17 (1H, d, J = 5 Hz, C₃-H).

Pro CgH^jNjO vypočteno: 56,22 % C, 9,44 % H, 21,86 % N; nalezeno: 56,35 % C, 9,45 % H, 21,38 % N.

Referenční příklad 173

Ve 100 ml meehyyenchloridu se rozpustí 3,7 g p-anisidinu. K roztoku se přidá 4,2 g trans-cinnamylaldehydu a 30 mg bezvodého síranu hořečnatého. Směs se míchá dvě hodiny za teploty míítnoosi. Reakční směs se zfiltruje a odfiltrovaný maaeriál se promyje 60 ml dichlormmthanu. Filtrát a promytý ddchl·ormeehairvý podíl se spo^í.

Za chlazení ledem a za míchání se přidá nejdříve 8,4 ml trielhynaminu a pak se přikape roztok 7 g ftaliiifoncetllcllorifu v 50 ml ierhhlenchloridu. Směs se míchá 1,5 hodiny za teploty ^^ηο^ί. Redakční směs se promyje vodou a vodným chlorddem sodným.

Meeehleni:hlordd se ^údesH^e za sníženého tlaku. K odparku se přidá 50 ml chloroformu. Nerozpustné ianeeiály se oddiltrují. Filtrát se zahnutí za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z 25 ml ethylaceitát^u. Kryytaly se oddiltrují. Vyrobí se tak ci8434ftadiidfr44-(E)-selrll4 41-(p4Inerehoχlfrnl))2-oxxoneeidin, který taje při 202 až 203 °C.

IČ spektrum (V · cm-¹): 1 740 a 1 720. NMR spektrim (CCCI3, ppm): 3,74 (3H, s, OCH₃), 5,00 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 7 Hz, C^H), 5,65 (1H, d, J ='5 Hz, Cj-H), 6,24 (1H, dd, J = = 7 Hz, J = 16 Hz, H — ) , 6,78 (1H, d, J = 16 - Hz, .

Pro C₁₆H2₀N2°₄ vypočteno: . 73,57 % C, 4,75 % H, 6,60 % N; nalezeno: 73,56 % C, 4,58 % H, 6,87 % N.

Referenční příklad 174

Ve 25 ml ertrahydrofurnnu se rozpětí 1 g cis434fnalimfdo-4-(E)-slyly414-(p-methrxlfrnyl)-2-oxoazetidinu. K tomuto roztoku se za míchání pří teplotě -5 °ς až -10 °C příkape roztok dusičnanu crričtOoimoinéhr (3 g) v 10 ml vody během pěti minut. Směs se míchá dvacet minut při -5 °C .až 0 °C. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku o^ť^desiluje a odparek se protřepe s ethllncrtáeem a vodou. Ethylacetátová vrstva se odddlí, promyje vodným siřičenaeei sodným, potom vodným chloridem sodným a vysuší nad bezv^ým síranem sodným.

RorpprUtěd4r se ^ddestluje. Odparek se vymstí chromiaerrrnfí na koloně silikagelu (eluce sí^i^:í chloroformu s rtlylncrtárei v poměru 7:3). Produkt se krystaluje ze smmsi ^1ι1acetátu s etherem. Vyrobí se cis-34ftadiiιifr444(E)4Stlrll-2-^rxrnzetdfdn, který taje při 168 až 170 °C.

KBr — 1 ^IČ s^pektrum <V_max, cm ³) : 3 250, 1 750 a 1 720. NMR spektrum ^01^3, P^pm): 4^,68 (1H^ dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C4-H, 5,57 (1H, d, J = 5 Hz, C3~H), 6,66 (1H, s, Νχ-Η). i·

Pro ^Ci9Hi4N2°2°3 ^vУPoáeeio: 71,69 % C, 4,43 % H, 8,80 % N; nalezeno: 71,61 % C, 4,37 % H,

8,55 % N.

157

Referenční příklad 175

V 6 ml Ν)Ν-dizetУllki>rmazidu sz rozpusSÍ 546 mg cis-3-ftadimddo-4-(E)-styry--2-ookazelidd-u. Za chlazení dzdzm a za míchání sz přidá 0,36 ml t^rlehl^ilzí^-^u a 323 mg tzic.butyddizeUthlsSlilcyioridu. Směs sz míchá 30 minut a pak 4 hodiny za teploty zístnooSi.

Potom sz reakční směs protřipi s zthyivcztátez a vodou. Ethylacitátová vrstva sz kddděí) promyje sz dvakrát vodou, jednou nasyceným vodným chlorddez sodným a vysuší oad bizvodýz síranem sodným. Za sníženého tlaku sz zahuuSÍ a zbytek sz cyrozzVoogafiLi jz oa koloně silíkigelu (zlucz cУ1oi^okomeZ .

Produkt sz přzkrystilujz z etheru. Vyrobí sz cisl3-itllizído-4-(E))Styryll1-(teii.eutyl^ze^yls^y^ ^-2-kOkaliti^di-⁾ řtiiý taje ^při 167 až 168 °C. I^C . s^pektrum (^V cz^-1)^:

750 a 1 715. NMR spektrum (CDC1“, . ppm): 4,58 (1H, z, €4-)) , 5,62 (1H, d, J = 6 Hz, Cg-H)·. Pro ^C25^H28^N2^O3S1 vypočteno: 69,41 % C, 6,52 % H, 6,48 % N; nv11i1nk; 69,22 % C, 6,46 % H, 6,48 % N.

Referenční příklad 176

V 5 zl ddzetУoxyztУv-u sz suspenduje 440 mg cís-3-itllizídO“4-(E))sSyyyl-l-(teii.eutyll dizelhyliSlll)-2-ooklzetidd-u. K suspenzi sz přidá 0,26 zl zeiyyiyydrvzinu a směs sz míchá 30 minut za teploty Zí^S^i^-^oSi.. Rooppoutědlo sz pik za sníženého tlaku k^dddzSilu)z.

Odparek sz iozpuuSí v 5 ml zelhylen-Chorddu a roztok sz nzchá stát přzs noc. Sraženina sz odfiltruje. Filtrát sz zayuuSÍ za sníženého tlaku. Zbytek sz vyčistí cy^rozaHogiai^ií -a sloupci silílagelu (zlucz szZsí chloroformu s ithylacitátez v poměru 6:4). Vyrobí sz olej cisl3-lmiíl-ol-IE) -lStlil1I1^{^}(tzii.eutlldiaethylsily)--lkOXOlZztidiru.

Tento olej sz iozpuutí v 10 zl titrahydioiura-u. Za chlazení lzdez a za míchání sz přida)í 0,2 ml (^οΙ^^ζΙ-π-ι dáli 0,212 g hydrochloridu 2-(2-chlkracetaziddk44tthalz0yУ)-2lazZhokolmin-kletyl-cCl.oridu. Směs sz míchá za chlazení ledem 10 minut, potom 30 minut za teploty aístnokSi) načež sz szěs protřipi s ethylacztález a vodou. Ethylacitátová vrstva sz odáděd, promyje nasyceným vodným cyiordlzz sodným a vysuší oad bzzvkdýz síranem sodným.

Rooppoutědlo sz za sníženého tlaku o^č^diSíLlujz. Odparek sz vyčistí cУrkzzaokgalfí oa koloně silílagelu (eluci smmsí cУlkrokorau s ztУylacltáZez v poměru 7:3). Produkt sz přékrystvluje z zZhiiu. Vyrobí sz cis-[2-(2-cУlkiaclZaaido-4-ZУiaiklylI22-azУhoxyiaink>acltaaidoO-4- (E)—.'· í buZy^čdizeZ^hylsily⁾-^2lkOXOlieZid^ín (s^yn ^dskzzl) ^{, k}tiiý taje při 228 a^ž 231 °C (rozii.).

s, OCH)),

7,20 (1H,

IC spektrum (V cm““): 1 725 a 1 670. NMR spektrum

4,20 (2H, s, CIO^h^), 4,63 (1H, z, s, ^SI

H) 8,50 (1H, d,

J = 6 Hz,

C4-H , 5,50 (1H, dd, C₃-NH).

(CDDCg, ppm):

J = 6 Hz, J =

3,15 (3H,

Hz, C“-) ,

Pro C25H“2C1N5O4S^d. vypočteno: 53,41 % C, 5,74 % H, 12,46 % N; nalezeno: 5,71 % H, 12,47 % N.

53,09 % C,

Referenční příklad 177

Za míchání a v ^pioudu ^dusíku sz ochlvZ 50 ml suc^yéyo tztra^yl^dikfuranu oa ^-78 °C. Po^toz sz k němu přidá“ 20 zl roztoku 15% buliHi-tlii v hexanu. Přikvpz sz 3,66 zl“ diSoopropylazdnu a s^zZs sz míc^há 15 minut při teplot ^-78 °C. Přikv^pz sz ^3,1 g ²,2-^dize^zyy^l1I1I-^lZll3-

-kxabicyklk [4.2. oo] kktanl8-knu “ v 15 zl suchého 1ζ1Γ31ι^)ΌίπΓΐ-π a szěs sz zíchá jednu hodinu ^při ^tz^pik^{tě -7}8 °C.

Potom sz přikapz roztok 4,34 g ^p·Itkluz-sulfk-^yl-lZidu v 15 zl suchého tztaaУy^drkfuranu a ^szě^{s sz} Zí^chá 1^,5 УосН^-у při teplot mzzi -50 a -⁶° °C. ^K této sz^zěi sz při-kvp^{1 5,}1 zl

158 trimeth)jstl1l-chlirids a riakčcí směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po - ochlazení se nerozpustné maatiiály o^dii.trují. Filtrát se zahnus-í za sníženého tlaku.

Zbytek se pro-řipi s vodou a ith1llcitáiea. Ethyikcitáti>iá vrstva se odddlí, promyje vodou, vysuš:! cad bezvidýa síranem sodným a zahnusí. za sníženého tlaku. 'RoipooStddlo se o^č^dd^;Lluji. Odparek se chromekoiraafí ca koloně tilklag1ls. Vyrobí se 2,2-diaeihhl-7-lzidi-¹~aza-3-ixaric1tli [4.2.Cf-oktan-S-on'jako směs cis- a trans-SiOa1rů (v poměru 1:4).

KRr -1 IČ s^ktrum ^(vmay' ^cm )·· ^{3 100} a 1 750. NMR s^odttl^sm (^HD^CC3^, ^m): ^4,20 J = ^1,5 Hz, trans—Cg—H), 4,68 (d, J = 5 Hz, cis-Cm-H).

Kryjsa-izací shora uvedené tmeli z diisi)prioyl1th1ru selektivně vykrystaluji tracs-sliu^činink^{, kt}irá taji ^při 78 a^ž 80 °^C.

Relerinční příklad 178

Ve 30 mL acetonu se rizoustí 330 mg tract-2,2-dieefty1-7-azido-l-azl-3-ixalbcy^kto[4.2.0] oJctan-B-onu. Za chlazení lidem a za míchání se přidá 3,3 ml (8n roztoku) Jinesivα činidla. Oměs se míchá 2,5 hodiny. Potom se přidá 5 ml itiorooylalkihilu a směs se míchá dalších 10 minut. Nerozpustné matiii^ly se odfiltrují cililm. Filtrát se iahustí za sníženého tlaku.

Zbytek se pro-třepi s titaahydroSrkC1da a malým mmooživím nktycdoéhi vodného c^ior;lčlu sodného. Tdtrαhydrifuranová vrstva se oddělí a extrahuji se třikrát titkahydroSracIlea. Tetrahydroi uranové iitti1 se spoíí. a vysuší cad b^^dým síranem sodným. K roztoku se přidá roztok . diαzi)a1thknu v etheru. fíměs se nichá stát. RozppoStёdli se iddd1tilsji a zbytek se orotř1^eOi s vodou a ithylkcitáiea.

Ethylacitátová vrstva se odddlí, pomyji postupně vodným hydrogennUhičiknnea sodným, vodou a vysuší cad bezvodým síranem sodným. Ethyl-citátový roztok se zahnus-í za sníženého tlaku. Zbytek se chriaakooeafuji ca- koloně silklag1ls. Vyrobí se trans-3-aiddo4 4-aithoxytarrpnn1meihy1-2~oχpilzitdin.

NMR spektrum (CDCC), ppm): 2,76 (2H, d, J = 6 Hz, C^C^), 3,70 (3H, s, COOCHg) , 3,82 (1H, m, C₄-H), 4,36 (1H, C^-H), 6,75 (1H, s, Ν_χ-Η).

Jessiiži se postupuji stincjm způsobem, kli vyclhá^-i se ze taelϊi cis- a trant-tioa1rů (v poměku 1:4), pak se vyrobí 2-ixoazziidiIlová tlisčinink vi iOkmě taalJi cis- a trant-tioa1rů ( v poměru 1:4). NMR spektrum (CDCC), oom) : 4,83 (cis-Cg·^) .

Referenční příklad 179

Ve taelS 20 ml titrahjdiifuracu a 10 mL vody se riioustí 800 mg cis-3-biniyloxykkrboχkmidOi-2Oiχilzitdic-4-kkrbixylivé kyseliny, která se vyrobí podli rif1rfcčníhi příkladu . 68. Za - chlazení ledem se přidá 280 mg hydrogeinuhičitanu sodného. Ke smě^i^s. se přidá 303 ' mg hydrochloridu i-aeihylhydrixyllainu a 638 mg hydrpchhoridu l-ithy---((-ddimehhylaeicipropo1)kkrrodiieidu. Oměs se míchá za teploty eístnoiti.

Po třich hodinách se přidá chlorid sodný a riakčcí směs se extrahuji směsí ithylacitátu s 1tУαoolea (10:1). Extrakt se promyji 3N kyselinou chlorovodíkovou, cksycicým vodc^ hydrogio^1161101^ sodným, vodným chl^dlem sodným a vysuší cad bezvodým síranem sodným. .RozpouStёdli se za sníženého tlaku o^č^dd^:Lluji. Vyrobí se cis-Зr1enzyiχУkαrr0xαamido-4miithoxyamiookarbo^cyl-²-iXiаlzeidic, ^ktirý taji ^při ²¹² a^{ž 216} °^{C IČ t}pektru^m . - ., ^{om 7})í ^{3 290},

760 a 1 680.

Referenční příklad 180 <

K 8 ml suchého diae1hh1sulfixidu se přidá 5,1 g cit-3-binzylixykkrrixabido-l-(2,4-di

159 iethooχУbnzne)·)---vdmithhl-2-oxovjetiainu, který se vyrobí podle rtftrtnčodhv příkaadu 62. K tomuto roztoku se přidá 2,6 g kyanidu draselného a 50 mg sloučeniny 18-coown-6.· . Oměs se mích^á dva dny při t^lotě iísⁱnovⁱi, ^{3 h}odiny při te^otě ^{50 O}C, načež se vlije do 250 ml ethyl^e Státu.

Reakční směs se promyje nejdříve třikrát vodou, jednou vodným chlor^em sodným, vysuší nad síranem horečnatým a zahnusí. Zbytek se v vyčistí chrvmiaovraflí na koloně silkaarelu (400 g, eluce směsí ethyl^etátu s hexanem v poměru v 1:2, po^dji 2:1).

Vyrobí se cis-³-btneyloxykarbvxami(iav-4-klanietyl^l (2,4-aiiethovχУetoyl) )2-oxovzztidin. I^C s^pektrum (V cm“ ¹): 3 290^, . 2 920^, 1 770, 2 240 a 1 690. NMR s^ktrurn (CDCC^ ^pprn) :

2,48 (2H, d, J = 6 Hz, C^CN) , 3,78 (3H, s, C(C^), 3,80 (3H, s, QC^) , 4,82 (1H, dd, J = = 5 Hz, J = 8 Hz, Oj-H).

Referenční příklad 181 *

Ve síísí 210 ml acceooótrilu a 70 “ ml vody se rozpustí 1,7 g cis-³-beneχ0oxykarboxaiiao-4-kyanomttyllll(2,4-aiiethovχУbtoyl))·2-oxxvzetidinu. K roztoku se přidá 1,68 g pervxvsíranu draselného a 1,085 g hyarogenfosforečnanu draselného. Oměs se zahřívá 2,5 hxdiny na teplotu ⁸⁵ až 90 ^OC ^pod z^pětným c^hla^dičem. ^Acceooi^or^rl se za sn^enCo Uato v^ddft^silujt. ^Cdparek se extrahuje tthylacttátei. Extrakt se postupně promyje nasyceným vodným hyarogenolUličilotei sodným, vodným chloráaei sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahnssí. '

Zbytek se vyčistí chrvmilovralfí na koloně (140 g, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:2) pak 3:1). Vyrobí se cίi-3~beneyVoxykarЬvxliiao-4-kylnmithhl-2-oxolzetiaio^, který taje ^při ¹¹³ a^{ž 115} °^C. ^iC s^pektrum ⁽v cm¹): ^{3 300}, ² 25^{0, 1} 76⁰.a

685.

Referenční příklad 182

Otejným z^sobem ja^ko v referencím ^JklaC 166 se vyro^bí cis-3-^2-( 2^cch^ool^ace^aai^iav -4-t^lilevly⁾-²²-[-l-me^lhyl-^-(o-⁰ⁱn^vtrt^oenz^vlox^kaab^voo^l)) e^y^xy^ino] ^-lct^tl^m.^do^V^^-4^{- k}^^ylnm^e^^^hl-2-vxoaletiaio (syn i^s^om^e) .

IC spektrum (v *®_χ, cm^): 3 360, 2 980, 2 250, 1 740, 1 680, 1 600, 1 520, 1 345 a 1 140.

Referenční příklad 183

Ve síísí 100 ml tttaahyaroSulanu a 100 ml vody se rozpučí 4 g meehhlessteou cis-³-btozelvxykarboxamiaav--c)OXvlzttaio-4-кarboxylvvé kyseeioy, který se vyrobí podle referenčního příkladu 2. Za chlazení ledem se přidá 1,359 g hydriavbořitaos sodného. Orněs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem a pak 2 hodiny za teploty místnoosi.

Tetrahyarvfurao se za sníženého taaku vdaaeiilsjt. Caparek se třikrát extrahuje chloroformem. “Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a “ zahnutí za sníženého taaku. Cdparek se rozpustí ve 30 ml etha^í^lu. Přidá se 1 g 5% p^lla:Ll oa uHí a směs se míchá 4 hodiny v atmosféře vodíku. Katalyzátor se pak vdflitru:e a fiitrát se zahnusí·. zbytek se rozpustí ve smisi 20 mí vody a 20 ml tetrahydrofuranu. .

Za chlazení ledem se přidá 3,62 g hydrogrtnSlčiitaou sodného. Pak se přidá 3,41 g p^i^i-tr^obenoeloxχУkabbvni“cCloriau a směs se míchá 2 hodiny za ttoivtl místnoosi. Tato reakCÍ směs se extrahuje třikrát chloroOoimei. Extrakt se vysuší v nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se pak za sníženého taaku vddfeiilsjt. Cdparek se chrviaáovgafujtvoa koloně (160 g, el^uce smisí ethyl^^á^ s methaoolem v poměru 4:1) když oa počátku se jako ^uční činidlo používá čistý etlyllcctát). '

160

Vyrobí se cis-3-(pi_nitrobinyylyχkaarbóxamino-4-hydroyyImehyУl2-ooyazeeidii, který taje při ^{166 až 167} °^e. IC sp^trvm ⁽v ^RR£, cm“¹): ³ 280, 1 770 a 1 700. Pro 4^³°⁶ vypočtena 48,82 % C, 4,44 % H, 14,23 % N; nalezeno: 48,58 % · C, 4,53 % H, 13,87 % N.

Referenční příklad 184

Ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 2,28 g hydridu sodného. Za chlazení ledem se přidá roztok 3 g l“íenhyУ-12-tttrαzol-5-ylthiult ve 40 ml tntaahynrofuranu. Potom se přidá roztok 3;59 g kyseliny bromoctové v 80 ml suchého ethanolu. Omés se míchá 30 minut za chlazení ledem a pak jednu hodinu za teploty míítnossi.

Za sníženého tlaku se zahustí a zbytek se protřepe se 100 ml vody a 100 ml etheru.

Vodná vrstva se odddlí, okyyelí 3N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahuje síísí chloroformu s ethanolem (3:1). Extrakt se vysiuži nad bezvodým síranem horečnatým. Rozppuštědlo se oddneSiluje. Vyrobí se l-íethyl-l2-íntrazul-5τylthiuuctová kyselina.

^IČ spektrim (V^RR£, cm“¹): ² 0 a 1 700. NMR s^pektru^m (CDCl^g + DMSO-dg, pp^m) ^{: 3,8}2 (3H, s, CH3), 3,98 (2H, s, CH₂), 4,10 (1H, s, CO₂H).

Claims (45)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy l-sufft^2-otuazntiniiu obecného vzorce I (I) kde znamená

   R skupinu obecného vzorce

   R2

   I ₄ “ C “ (CH,) “ R

   P kde znamená n celé číslo 0 až 3 r2 a r3 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou, popřípadě substituovanou arylovou nebo ara-lkylovou skupinu, popřípadě stbstituovαiot heterocyklickou skupinu, alkuyykarboiyluvut skupinu nebo acylovou skupinu, nebo spolu dohromady znαmenijí oyoskupint, ; r4 átom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě stbstituovaiюt cyklualkylovot skupinu, popřípadě stbstituovaiюt arylovou skupinu, popřípadě substituovanou hetnrucyklickut skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydrotyluvut skupinu, αlkotyskupiiu, popřípadě ·stbstituovaiюt aryloyyákupinu, aralky1oyyskupinu s popřípadě substitovvaným alkylovým podílem, acyloyyskupinu, karbamoyloyyskupiit, hydroyysulfonylutysktpinu, alkylstfUonylotysktpinu, arylstlUoiylotysktpiiu,s popřípadě substitoovin^m arylovým podílem, sulfoutyskupinu, п^гоз^^, aminoskupinu, azidoskupinu, kαrbotylovot skupinu, alkutykarbunylovuu skupinu, alkutykarbonylalkyloyyskupiiu,

   161 aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, aminoalkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylthioskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, popřípadě substituovanou heterocyklickou thioskupinu nebo popřípadě substituovanou kvarterní amoniovou skupinu, nebo znamená cykloakylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, arylovou nebo heterocyklickou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty, přičemž substituenty popřípadě substituovaných alkenylových a alkinylových skupin jsou vždy voleny ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, асуloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, aminoalkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylthioskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, heterocyklickou thioskupinu s popřípadě substituovaným heterocyklickým podílem a popřípadě substituovanou kvarterní amoniovou skupinu, přičemž shora uvedené popřípadě substituované skupiny obsahují alespoň jeden substituent stejný nebo různý a případné substituenty substituované cykloalkylové skupiny, cykloakenylové skupiny, arylové skupiny, aralkylové skupiny, heterocyklické skupiny a kvarterní amoniové skupiny jsou voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aralkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, thioskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu a monoalkylaminoalkylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu, přičemž shora uvedené aminoskupina, karboxylová skupina a hydroxylová skupina mohou být chráněny, přičemž vždy shora uvedená alkylová skupina a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová a alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová a cykloakenylová skupina 3 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina může být substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, aralkylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinou, sulfoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, aralkylsulfonylovou skupinou, s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylsulfonylovou skupinou s popřípadě substituovaným arylovým podílem, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, aryloxykarbonylovou skupinou s popřípadě substituovaným arylovým podílem a aminokarbonylovou skupinou, přičemž případné substituenty jsou shora vymezeny, aralkylovou skupinou se vždy rozumí skupina benzylová fenethylová, fenylpropylová nebo naftylmethylová, arylovou skupinou se rozumí skupina fenylová, alfa-naftylová, beta-naftylová, bifenylová nebo antrylová skupina, heterocyklickou skupinou se rozumí pětičlenný až osmičlenný heterocyklický zbytek s jedním až čtyřmi heteroatomy

   253565.

   162 ze souboru zahrnujícího atom dusíku včetně N-oxidu, kyslíku a síry, асуlovou skupinou se rozumí vždy formylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzoylová skupina substituovaná popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylkarbonylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku substituovaná popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlenná heterocyklická karbonylové nebo acetylová skupina obsahující alespoň jeden atom kyslíku, dusíku a síry, substituovaná popřípadě aminoskupinou,

   R¹ aminoskupinu nebo acylovanou aminoskupinu, přičemž acylový podíl má obecný vzorec

   R⁵ - CO kde znamená R^ alkylovou nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo acylový¹, podíl má obecný vzorec

   R⁶ - NH - CH

   CO

   R⁷ kde znamená R⁶ atom vodíku, skupinu glycylovou, alanylovou, válylovou, leucylovou, isoleucylovou, serylovou, threonylovou, nylovou, tylovou, mylovou, nylovou, histidylovou, tryptofenylovou nebo pyrolylovou skupinu, nebo chránící pkupinu aminoskupiny nebo skupinu obecného* vzorce cysteinylovou, cystylovou, methioalfa-aspartylovou nebo beta-asparalfa-glutamylovou nebo gamaglutalysylovou, arginylovou, fenylalafenylglycylovou, tyrosylovou, ^r8 - ^(СН2>_П1 θ kde znamená R

   CO popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a celé Číslo 0 až 2,

   R⁷ alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skuipnu, heterocyklickou karbonylaminoskupinu s popřípadě substituovaným heterocyklickým podílem nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo má acylový podíl obecný vzorec

   - CO kde znamená q

   R skupinu obecného vzorce

   R¹¹

   C II N £r¹² kde znamená R¹¹ popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo fenylovou skupinu a

   163 atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde znamená

   R ¹³ alkylenovou skupinu nebo alkenslentvtu skupinu a ^{R p}opřipa^dě su^t^^ovanou ^n^ovou stopiny karbox^ov^ tk^upin^u i · nebo její allslsstsr nebo mooooakylaminoskupinu nebo eialkylamintskupinu,

   R1® přímou vazbu nebo skupinu obecného vzorce

   - CO - NH CH kde znamená

   R15 alkylovou skupinu, popřípadě substituovantu fenyl^ovou skupinu nebo popřípadě substiuuovanou tliaztlylovtu skupinu nebo má acylový podíl obecný vzorec kde znamená r1® lsdrtxyskupinu, lydrtxysulitnyltxyskupinu, karbtxysкupinu, popřípadě substituovanou ursietskúpinu_/ popřípadě suSstituovantu sulfamtyltvtu skupinu, sulfoskupinu, popřípadě substituovanou isntxykarbtnyltvtu skupinu nebo formyltxsskupinu a

   R atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom. halogenu, nitroskupinu nebo hydrtxysktpinu nebo má acylový poddl obecný vzorec

   - CH2-- CO kde znamená r18 kyanoskupinu, popřípadě suSstiUuovantu iensltvtt skupinu, popřípadě suSstiUuovantu ientxy8kupinu, popřípadě suSstituovantu al-kylovou skupinu, popřípadě stbstitttvanou alksnyljjvtu skupinu nebo popřípadě suSstiUuovantu letertcsklicktu skupinu a

   r19 přímou vazbu nebo atom síry, přičemž v příp^adě,významů s^smsolů ^r5 ažFŘ¹⁹ se ¹etsrtcy^klic^ktu s^pi^^ ^vždy ^míní pět^ičlenný ^až osmičlenný letsrtcsllic!lý kruh s 1 až 4 heteroaoomy volenými· ze souboru zahrnující ho atom dusíku (včetně N-oxidu), kyslíku a síry, pyrieo[2,3-d]pyrimieyltvá skupina, benzopyranylová skupina, 1,8-naitsrieslová skupina, 1,5-naitsriesltvá skupina, 1,6-naftsridyltvá skupina,

   164

   1,7-naftyridylová skupina, 2,7-naftyridylová skupina, 2,6-naftyridylová skupina, ahinolylová skupina nebo thieno [2,3-6]pyridylová skupina, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinou, fenylovou skupinou, thiazolylovou, fenoxykarbonylovou a'fenoxyskupinou se vždy míní skupiny substituované jednou až dvěma skupinami volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, merkaptoskupinu,’alkylthioskupinu, arylthioskupinu; aralkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsuffonylovou skupinu, aralkylsufoonyoovou skupinu, trihaocgenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, thifxfskupinu, atom halogenu, nitro skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu a monooakylaminoalkylovou nebo dialkylamionalkylf)vnu skupinu, přičemž acylová skupina má shora uvedený význam, alkylový podíl a alkoxypodíl mají vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupiha--?má vždy 2 ,až 6 atomů uhlíku a aralkylový podíl a arylový podíl mna! shora uvedený význam, v případě substituované alkylové skupiny jsou substituenty voleny ze souboru zahrn^ícího atom halogenu, hydroxyskuρiou, kyanoskupinu a trfljnrrmethylovnu skupinu, v případě substituované ureidnskupioy ' jsou substituenty voleny, ze souboru zahrnu jcího suHoskupinu ve formě katifott, karbamoylovou skupinu, stlfamoylnvou skupinu, amidionsktpiot nebo alkyl tvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná sulfamnylnvá skupina má jako substitu^nty alkylovou skupinu s 1 až 6,atomy uhlíku nebo aminoskupinu, aminoskupina, karboxylové skupina a/nebo hydroxylová skupina mohou být chráněny, aminoskupina může být substituována stejně, jako je shora uvedeno v případě symbolu R, nebo r1 znamená aminoskupiou chráněnou ftafoyfovnt skupinou, p-oitnobenzoylovot skupinou, p-terc.-tutyleonzoyfovnt skupinou, p-terc.-tutýleoneensuffonyfovou skupinou, dále skupinou benzensulfonylovou, toluensulfomylovou, formylovou, monnnhloracetylovou, ^ch^^cetylovou, trichloracetyfovfu, meehanoulfooylnvnt, ethαo8ulfnnylovou, trlfjnoaacetyfovft, maleylovou, stkcioylnvou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbnnylnvou, terc.-UunoxykarЬnnylovnu, isopropoxykarbonylnvnt, 2-kyanethoxykarbnoylovnu, beta,beta,beta-trichfreetnoxykаrbonylfvnt, beta—trimethylsilyethnxxykаrbf)oylnvou, beta-methylsulfonyeehOχyykarbonyfovou:, benzyloxykarbnnylovou, p-nitnobenzyfoxykαrbnnylnvnu, p-meth(fxybenzylnxykarbnnylovou, di-feny!methyloxy karbony lovou, methoxJη[neehyloxykarbnnylnvou, acetylmethylxxykarЬooylovou, isobnrnylf)xykarbnnylovou, leoyloxykαrbonylovou, trityfxvft, 2-nitrfleoylthinskupinou, skupinou benzyliíenovnt, 4-oitrobeozylidennvot, trialkylsllyovvcu, benzylovou, p-oitnxbenzylovnu nebo protonem, přičemž alkylový poddl, alkoxypoOíl, alkenyldvý poddl, alkinylový poddl, aykloalkylový cykloalkenylový poddl, , aralkylový podíl a arylový podíl maaí vždy význam, jak je uvedeno v případě symbolu R,

   X atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo jeho soli nebo jeho esteru, vyznačený tím, že se stllnotje sloučenina obecného vzorce III'í (III)

   165 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo její sůl nebo její ester a popřípadě se chránící skupina odštěpí.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající

   2 3 sloučenina obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R znamená vždy atom vodíku a R neznamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým řetězcem, přičemž ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použi-je odpovídájící sloučenina obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů

   2 3

   R a R znamená atom vodíku a druhý alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým řetězcem a n nulu a R neznamená atom vodíku, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající slou^ čenina obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R neznamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1.
5. 5. Způsob podle bodu 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije odpovídající sloučenina obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde chránící skupinou chráněné karboxylové skupiny je esterový zbytek nebo trialkylsilylová skupina s 1 až
6. 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ostatní symboly mají v bodu 1 až 4 uvedený význam.

   6. Způsob podle bodu 1 až 4 vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde chránící skupinou chráněné hydroxylové skupiny je etherová skupina, silyletherová skupina, acetalová skupina, esterová skupina nebo esterifikovaná karboxylová skupina a jednotlivé symboly mají v'bodu

   1 až 4 uvedený význam.· ’ .....

   ·· к ;
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající * ' sloučenina obecného vzorce Zlí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu: nebo skupinu obecného vzorce

   R⁴'

   2 ' 3 ' ; 3, R a R , které jsou stejné nebo různé, vždy atom vodíku 2'3' 4

   1 a R znamenají spolu dohromady oxoskupinu a R znamená atom halogenu, kde znamená n celé číslo 0 až nebo alkylovou skupinu nebo R‘ atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou aralkyloxyskupinu, acyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, sulfooxyskupinu, aminoskupinu, afcidoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaikyloxyskupinu, alkylthioskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou thioskupinu nebo popřípadě substituovanou kvarte zní amoniovou skupinu, přičemž aminoskupina, karboxylová skupina, popřípadě substituovaná alkenylová skupina, popřípadě substituovaná arylová tuovaná arylová skupina, acylová skupina, popřípadě substituovaná skupina, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, alkylová skupina a alkoxyskupina jsou blíže vymezeny v bodu.1.

   skupina, popřípadě substiaralkylová skupina, acylová

   2'3'4'
8. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že pro R , R , a R platí podmínka, že v pří2'3'4' pádě, kdy R a R znamenají vždy atom vodíku, neznamená R atom vodíku nebo alkylovou

   2 3 ' skupinu s-přímým řetězcem a v případě, kdy jeden ze symbolů R a R znamená atom vodíku,

   4 ' druhý znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem a n nulu, neznamená R atom vodíku.
9. 9. Způsob ^>odle bodu 7, vyznačený tím, že popřípadě substituovanou alkenylovou skupinou je alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku substituovaná popřípadě fenylovou skupinou.

   166
10. 10. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, žč popřípadě substiUuovbcnu brýlovou skupinou jr i-nilové skupin— ssbstiSuov-cá popřípadě atomem halogenu.
11. 11. Způsob podle bodu 7, vyznačiný tím, žč popřípadě tubstiSuovannu -r-lkyooxyskupinou jr b-nzylnxytkupicb tubstiSuovlLcá popřípadě citooskspinos.
12. 12. Způsob podle bodu 7, vyznačiný tím, že -cylovým podílem -cyloxytkupicy je aliyliarrnI nylová skupina, Уalngenalkyli-rrocyll»oá skupin-, -rylk—^^ιΐ^ύ skupin- nebo skupina nrecnVУn vzorce

    -CO - X - Q¹ kde znamená X skupinu -02-, -HH2S- očIÍ

    - H II N i 2 0

    2 .

    k^de zn^{—mčná Q} pč^čle^ý ^trrocyklic^ý kru^h s a^{ž 4 h}-teroatom^y ze . souboru zayrnui^1Ую atom dusíku nčbn atom síryppřllebž Уetrroc^yllický kruh je popřípadě substituován.. aminosku2 pícou nebo -lklll)vns skupinou a Q znamená -lknxyskupicu, přičemž -Hylová skupin- a -Hoxyskupin- rn—.í až 6 atomů uhlíku a brýlová skupina je blíže specifikována v bodu . 1.
13. 13. Způsob podle bodu 7, vyznačiný tím, že popřípadě ssbstiSuovbnou Уet-rncyklickns eУioskspinns je tetrizol^yiooá skupin-, kt-rá může být substiSuovácb —Hýlovou skupinou s až 6 atomy uhlíku.
14. 14. Způsob podl- bodu 7, vyznačiný tím, že kvarterní —mbninvnu skupinou jr p^yrίiiclooá skupina.
15. 15. Způsob podl- bodu 7, vyzn—iiný tím, že tsbstiSuentem nebo chránící skupinou subltiesnv—né п-^ chráněné -minoskupiny jsou j-dn— πι^ dvě skupiny ze souboru zahyncSícíУn ilkylkbrrncylnvou skupinu s až 4 atomy uhlíku v bl^^ylo^^,^(^b poddlu, lrylk-rrl>cyll>vns skupinu, -liliovou skupinu s až 4 —tomy uhlíku, alkylssiicnylakУyiolk-rrnonllovlu skupinu vždy s až 4 atomy uhlíku v každém -lkyoovém poddlu, halngenalkyl.k-rrncylovou skupinu s až 4 —eo>mi uhlíku v -lk^yoovém poddlu, rstrrif 1ov—anou k-rrnxyli^vou skupinu, tulfl>tkspins, llknxy“ skupinu s až 4 atomy uhlíku a к-г^х^НуХ^^ skupinu .s . až 4 atomy uhlíku v -lkyiovém poddlu, přičemž•-rylová skupin— nebo arylový poddl ma-d význam sperci lícovaný v bodu 1.
16. 16. Způsob podle bodu 7, vyznačiný tím, žč chránící skupinou chráněné k—^oxi^^vé -skupiny je -Hylová skupin— s až 6 atomy uhlíku.
17. 17. Způsob podl- bodu 7, vyznačiný tím, že R - R zn—mmen-í vždy atom vodíku πι^ ^{r2 -} R³ z^nbaibicl:í dohrom-d¹ nxoskupicu^, n zn-men^á nulu - ^r4 zn-men^á ^toxyHupi^ s ^-ž

    4 atomy uhlíku, -lkylkarbonyioxytkupins s až 4 atomy uhlíku v —lkyoovém podílu, pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsa-hudcí Уetirncyklickiu skupinu s jedním -ž čtyřmi Уitirl>aOomy zi souboru zaУrnuSícíУn kyssíi —/nebo síru vidli atom dusíku -.která je popřípadě tubltiesnváni aliyloons skupinou s až 4 atomy uhlíku nebo -minoskupinnu popřípadě chráněnou ili.fitcckou bcylnvou skupinou.
18. 18. Způsob podl- bodu 1, vyznačený tím, že se jalo výchozí látka použiji niponVdiiící tlnučrcίci nbčcnéУn vzorci III z- vzniku tlnsirnicy nrecnéУm vzorci I, kdč R znamená slupinu nrčcnéУn vzorci '

    -CON

    167 kde Q³ a · ⁴ mři stejný neto různý význam a znamme^! atom vod^přípa^ substituovanou altylovou skupinu, rlkoxytktpitt, ηΡηοδΗηρί^, popřípadě tubstituovrtou ara-kylovou skupinu, popřípadě tubstituovatou arylovou skupinu, popřípadě tubstituovatou Uetgroayklickot skupinu, tuflotktoint, alkylttlOotyjovot skupinu, popřípadě tubstituoVjliюu ara-kylovou skupinu, oθpoípadě tubstituoVj^iot rryhttljotyjovot skupinu, rhkoxykrriotyhovou skupinu, rrrhkyOoxrkrrioty·lovou skupinu popřípadě tubstituovrtou, popřípadě tubstituovriLOu rryloxykrriotylovou skupinu, skupinu obecného vzorce

    R⁵ - CO R⁶ - NH - CH - CO 7 ^r10

    CO R ^neb^o R¹⁸ - R¹⁹ - CH² - CO kd^e . R^{11 a}ž R^{19 ρρ}^ výk^taⁱ uvedený v ho^ 1 a ^ípadnými s^i^i^SI.t^tgni^y jsou sapina azylová a rlkoxytkupitr, jak jsou blíže definovány v bodu 1, a ostatní sypaly psaí v bodu 1 uvedený význam.
19. 19. Způ^sob ^podl^e bodu v^načený típ^{, ž}e Q³ a Q^4, .erá jsou stejiré nebo rázn^ zn^menaí atom vodíku, stylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, altoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aninoskupinu, karbo^^^i^lkyl^c^v^ou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v ^.^ονέρ poddl^ ^Γ^ρογ1^ρLkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ^.^ονέρ ooddlt, г^у^ггЬлуlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v ^.^ονέρ po^dlu, která je popřípadě substituovátr atomem halogenu, tulfotкtoItot, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, o^_titobbgtkyloxykrrionylovou skupinou nebo betr-rlkylsulOtyyj^alkoykr^pi0otyjovou. skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovép podílu s 1 až 6 atomy uhlíku v altoxiipoddlu.

    3 4
20. 20. Způsob podle bodu 18, vyznačený iíp, že Q a Q , které jsou stejné nebo různé, znamme^! atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rhkoxytkupitu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, sulfos^upi-nu nebo krrioxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v ^.^ονέρ po^dlu.
21. 21. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí Látka použije od^ovídaící shoučgtitr obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,.kde R znamená skupinu obecného vzorce

    - COQ⁵ kde Q⁵ zname^ ^drox^ovou toerá je ^přípa^ cto^^a, aLox^ovou sapinu s ¹ a^ž

    6 atomy uhlíku, rryloxytkupitt popřípadě tubstituovrtou, rrrlkyloxytkupItu popřípadě ^Ь^1t^u^o^v^a^tou tebo rltoxykrriontlrlkyloxytkupitu s 1 až . 6 atomy uhlíku v rltoxypoddlu a s 1 až 6 atomy uhlíku v al^t^yO^^^í^p oodílt, arylová a ^^kylová skupina a ostatní sypoly psaí význam uvedený v bodu 1.

    ε
22. 22. Způsob podle bodu 21, vyznačený tím, že Q znamená rhkoxyskupitt s 1 až 6 atomy uhlíku, p“tirobgenkyOoxykrrbotylovot skupinu nebo rhkoxykrriontlrlkyloxytktpItt s 1 až 6 atomy uhlíku v rlkoxyoodílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v ^Ι^.^ιΌ^'^ί^ρ oojldlt.

    168
23. 23. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že st jako výchozí látka pouU^t odp^víd-ící sloučenin- obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzooce I, Ode R znamená skupinu obecného - vzooce ^{- (CH}2⁾m ^{- χ1 - q6 Ode zna}men^á m cel^é ^s.o ¹ a^{ž 4 χ3} lupinu ^{- NH}-^, atom síc^y, atom ^Oysl^íOu uee^u vazb^{u a q8 at}^^m vudí^оu^{, о}ao^eaeo^ylovou t^оupiuu^{, o}opří^pa^dě s^stinovanou ac^ylovou skupinu, -lk^ylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substiuuovanou Рeteouc^yklickuf skupinu nebo popřípadě cРoáuSuuu O-rbuxylovuu skupinu, p^kemž -cylová skupina a Pettroc^yklic0á skupina a jejich tubbtitukuty jsou blíže definovány v bodu 1 v soouvisoos.i s definováním symbolu R a ostatní symmbly гз—^ význam uvedený v bodu 1.
24. 24. Způsob podle bodu 23, vyznačený tím, že m znamená číslo 2 až 4.

    ²⁵. p^le ^{bodu 23,} vyznačený tíe^, žt ^q8 znameá -^lkyl.karbuu^yluvuu tkupin^{u s} 1 až

    6 atomy uhlíku v -I^O^iO^^^c^í poddlu popřípadě sulDstiuuov-nuu atomem halogenu, -iOylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, pětičkennuu nebo šestičkennou dusík ubsa-puící PeterucyklicOuu skupinu, popřípadě substituovanou -lkylovou skupinu s 1 až 6 atumy uhlíku nebo pětičkennuu nebo šestičkennou dusík ubsa-puící b^ktkro^^^}^]Lut^P:^i^-ckt^ylc^v^i^u skupinu, jejíž PeterucykOicOý koup je popřípadě substituován -kkikoviu skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přčCemž dusík ubsa-puící PeterocyklicOá skupina jt bkíže vymezena v bodu 17.
25. 26. Způsob pudke bodu 1, vyznačený tím, žt st j-ku výchozí Látka ponížjt odp^víd-ící sloučenina obecného vzooce III za vzniku sloučeniny obecného vzooce I, p^kemž -cyluvý poddl acyiované aгхпозЗоирхпу odpovídá obecnému vzorci ^{r6- - N}«

    CO

    Od^e zn^—meⁿá R⁸ cPiánicí stopinu ntlto stopinu oto^éto ^vz^ooce

    R⁸ - (CH2)n - C0 z n_x

    Od^{e zna}mená R⁸ ^případě tubstiUuov^anuu toterucyklictou stopinu a η_χ ^celé ^čís^{io 0 až 2 a r7} ^pří^dě ^bstiuuovanou ^fen^yl^^^uu stopinu ntto po^pří^pa^es subst^ uov^{-nuu p}et^kr^ucyklicto^u skupinu, přčkemž popřípadě substiuuov-né skupiny a ostatní symboly jsou blíže vymezeny v bo?· du 1.
26. 27. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, žt se j-ku výchozí Látky používá sloučeniny obecného vzooce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přčemž acylovaným podílem -cyluvané aminoskupiny jt skupina obecného vzorce

    R¹¹ - C - ^- CO II • N l 12'

    0 ~ R ’ ^{Ode zna}meⁿá R¹¹ ^pří^dě subst^uovanuu ^peterocyklictou stopinu n^ebo o^opřío^-dě ^b^ito¹ 12 - * ^vanou f^^enylⁱ^v^uu ^pinu R atom vodíku -^lkylovuu stopinu s 1 ^až 6 ^ato^my u^plíto ^nebo skupinu obecného vzorce ^{Ode zna}meⁿá ^{r33 a}ik^yten^{ovuu s}Oupi^nu s 1 a^{ž 6} atomy uhlíto ntto a^ikknylen^ovou stopin ^{s 1 až 6} . ^atomy ^uplíO^{u a} R¹⁴ 0^—rb^oxyl^{ovuu ne}bo tsttr^ff^Oto-^aniu O-rbuxy.ovuu stopinu p^.enté ^vl^nuvO- ve vzorci znamená, žt skupina má syn nebo anni 0onϋefr-ci a popřípadě sulbstiuuov-né skupiny a ostatní symoly ma-í v bodu 1 blíže charakterizovaný význam.

    169
27. 28. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, žt st jako výchozí látky PIužžvatí sloučeniny obecného vzorce III za vzniku tOItčtyiy— obecného vzorce I, přččemž acylovým podílem rcylovrné a^i]^<^^)^l^t^0_ny je skupina obecného vzorce ^r18'^{- r19}

    0H2- CO ^-de znrmey^{á r1}® ^popří^pa^dě tubsti^tuovanIt ^aeterIcý^alic^kIt stopinu a R¹⁹ p-ímou vazbu nebo atom síry, přččemž po^případě tubstituovtné skupiny jsou blíže vymezeny v bodu 1.
28. 29. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, žt st jato výchozí látky pouuije IdppIVdatící tOItčtyina obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přččí^mž acylovým podílem a^^yl^o^v^ayé aminoskupiny jz skupina obecného vzorce

    7 8 kde Q · znamená amiyoskupiyu nebo chráněnou aminoskupinu a Q znamená tOk-ll)VIt skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkčn-ll)VIt skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

    -ch₂~cooq⁹ skupinu obecného vzorce

    0Co ^{I 3 9} - C - COOQ

    I

    0H₃ a COOQ --γΟ^-Ο·^^ ntbo zsterifaIvranIt arrbIxyll)Vot skupinu.
29. 30. Způsob podle bodu 1 až 29, vyznačený tím, žt st jako výchozí látky používá odpovídaaící sloučenin— obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přičemž skupina R¹ má bett~konfi6trtci a skupina symbolu X má alft-aIiii6trtci st zřetelem na tzetidiУIvý kruh.
30. 31. Způsob podle bodu 30, vyznačený tím 6e se jato výchozí látka používá IdppIVdatící sloučenina obecného vzorce III za vzniku sloučečiny obecného vzorce I, příččm^ž skupina symbolu ^R má torns ЬШ^ггсг. st zřetotom na stopinu s^ymbolu R¹.
31. 32. Způsob podle bodu 30, vyznačený tím —žt — e jato výchozí látka používá (ldpρIVdatící sloučenina obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu ^R má cis ^a^I^^I^;i⁶^;rr^i st zřetz^m na stopinu ^ibblu R¹.
32. 33. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, žt st jako výchozí látka pouHje IdppIVddtící tlotččniyr obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená atom vodíku a ostatní symboly í13í v bodu 1 uvedený význam.
33. 34. Způsob podle bodu 30, vyznačený tím, žt st jako výchozí látka používá IdppoVdatící tOIUČčУinr obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená r1 skupinu obecného vzorce

    C-CONHX

    1 8 O—Q⁸

    170

    7 8 kde znamená Q —aiooskupinu ncbz chráněnou —ainoskupinu a Q —l-kylovou skupinu s 1 rž 6 atomy uhlíku, —1^0x11^^ skupinu s 2 rž 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

    -CH^gCOOQ⁹ otbz skupinu obecného vzzrcc ¹ 3 9

    - C - COOQ

    I

    CH₃ a COOQ⁹ znamená ^k—rboxylovou slkupiou ncbz cstcrif^klo—onou ^k—rbzo^ylivou s^kupiou a ^R zoamtoá skupinu obecného vzorcc kdc Q³ a 1 ^{1 ,} kttr^é ma—ί stejný ncbz různý význam, zn—amcn-í atom vod^u ncbz -.klovou tkpios s 1 rž 6 atomy uhlíku.
34. 35. Způsob ^podlc ^bzdu З^4, v^χzoačen^ý t^2,

    Q ·· · znamená rmiooskupiou.

    zo—macn-í v^¹ atom vodíku —
35. 36. Z^púszb podlc bodu 34, vyznačený tím, žt sku^pior symbolu R má trans konfiguraci st ' 1 · ztotchm nr skupinu s^ymbolu ^r1.
36. 37. Způsob podlc bídu 34, vyznačený tím, žt skupin— symbolu R má cis konfiguraci st z^řcte^cem nr skupinu s^ymbolu ^r1.
37. 38. Způsob podlc bídu 34 rž 37, vyznačený tím, žt st · připravuje sloučenio— obecného vzorcc I v r-cimické formě.
38. 39. Způsob podlc bzdu 35, vyznačený tím, žt st j-kz výchozí látka používá odpo^íd-ící sloučenin- obecného vzorci II za vzniku sloučeniny obecného vzorci I vc formě inertní soli vzorce ' · o

    kdt Q má význam uvedený v bzdu 34.
39. 40. Způsob podlc bzdu 1, vyznačený tím, žt st j—kz výchozí látka používá odpoovde—ící sloučenin— obecného vzorci III zr vzniku tr1os-3-·[2-l2-——ino-Z2tlicnlolУ-l2l12aeetcll12 -k—rbzxyetCylzoyimijz/-cet-mideZ-4-meetclokarbonznχ220loaz-tCddnnllSulOonzvn kyseliny (synisomeru) , cis-3l[----laaainzl4-tCitzzlyll-l1allz0lXiin0nrccetaaiiz] -4-metCooχkarbonyl--·-кооtzeCidin-lsuufOonové kyseliny (syn-isometu), cit-3l-2~-21aaino-4-th1azolyl--2-ieCOooyimiool tcetamidⁱZ-4-etCzo^oXk-^rboyl-²2looo1et^edⁱn-l-ts^f0onooⁿ kyseliny ^n-isomer^ , cis^-3-[^--/^-ltmino-4-tCiazzl^y12lkarboOoxateCOoxyiInnooacctamido]-4-meChcooУkrbonojl2-zxzal-ZCdinnllSuUfOl nové kyseliny ^уи^отес^ , cis-32[--/--1mino-l-·lhitzzlyl/-22/l-aetCχl-lktarbooχetCyliaioo/—cettmiddl-4-ImChcoykarbznojl2-oozaz—tCdinnl-tslOzjO>on kyseliny ^xn-isomeruu , cis-3l[-2/2l—miшz-4ltCi1ZzZyl/----/1l·meChyl-lk-abOzxχetCylzxyimino/aclt-miio]-4-k—rb—mzol-2-zxzo1eCidi0l

    -1-sulfontvé (ssn-istmeru) , trans-3-[2-2 2aamlnt-4^ytliaztlsl/2 2-/lmselhyllkarbtxsstlyltxsieino/acetaeidot-4-karSametl---otxtzetidfn-l-suitontvé , cis-3-(2-22amInnno4 4-lhaatoly-2-2--mlthχyyimntoaceaamieo]-4-^kasbamtyltxysmthlS---otxtaeS.tdfn-I-sulfonové kyseliny , cis-3-[2-/2-aminO’-4-tliazolsl/-2-/l-mstlsl.-llkasbtxsstlsloxyíminojacetaInidet---acteamidetmthyls2-otxazetiddn-l-sulfontvé kyseliny (syn-isxmeru) nebo cis-3-[2-/2ammint-4-thaatoSyl/2 2l71-mlthyl-lakstXsxylShtlxxmiπnto/cstamIlfdq] 4 4ka;rbai^mo^ltxymmthlSl2-xtxtaetidfn-l-sultxntwé kyseliny (syn-istmesu) .

    171

    41. snlslujs Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se výchozí sloučenina obecného vzorce III silyaačním činidlem. 42. Způsob podle bodu 41, vyznačený tím, že sililační činidlo má skupinu obecného vzorce Y¹ . - Si - Y³ 12 : kde Y¹ a skupinu, skupinu. 2 Y znameenaí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl^ovou skupinu, benzylovou 3 alкtxysкupnnu s 1 až 4 atomy uhlíku a Y znamená tsrč.-butytovtt nebo isopropylovou 43. 1 2 Způsob podle bodu 42, vyznačený tím, že jak Y tak Y znarneenaí vždy alkylovou

    skupinu'-s 1 až 4 atomy uhlíku.
40. 44. Způsob podle bodu 43, vyznačený tím, že alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je mmthylová skupina.
41. 45. Způsob přípravy sloučeniny vzorce

    -C-CONH

    Ň CH₃ I I

    О—С—COOH I conh₂ robo její soli nebo jejího esteru, podle bodu 1, vyznačený tím, že se odstraňuje chránící skunlma ze sloučeniny obecného vzorce n?’

    CONH₂

    C-CONH ^SO3^H 0-C-C00Q^{3 ú}

    I CH3 ^kde z^name°á ^q7 ^^něnou aminoskupinu a ^{cooq9 chr}á^{oěntu sкupnnu os}b^t z ^její soli nebo z jejího esteru.

    4 ·
42. 46. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že R znamená karbaeoyloxyskupinu.
43. 47. Způsob podle bodu 7 nebo 46, vyznačeny tím, že R a R , které jsou stejné nebo různé, znameenaí atom vodíku nebo al-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

    172

    2 * 3 * 4
44. 48. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že R a R znamenají vždy atom vodíku a R znamená karbamoyloxyskuplnu.
45. 49. Způsob podle bodu 7 nebo 48, vyznačený tím, že n znamená nulu.