CS252921B1 - Způsob výroby 1-aryl-l-chlorethanů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 1-aryl-l-chlorethanů obecného vzorce I Ar-CH-CH, Cl kde Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy- -2-naftyl-, 5-brom-6-methoxy-2-naftylskupinu spočívá v tom, že se na methylarylketon obecného vzorce II Ar-C0-CH3 (II) působí 2-propanolem s maximálním obsahem vody 0,1 % za přítomnosti aluminium-tris- -2-propanolu za varu reakční směsi a současného oddestilovávání vznikajícího acetonu s 2-propanolem, načež se po ukončené redukci zbývající rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a po rozpuštění destilačního zbytku v organickém rozpouštědle se extrakcí vodným roztokem s obsahem 10 až 30 % hmot. hydroxidu sodného nebo zředěnou kyselinou chlorovodíkovou odstraní hlinité soli, načež se organická fáze obsahující surový hydroxyderivát míchá při teplotě 20 až 60 °C s přebytkem konc. kyseliny chlorovodíkové po dobu 0,2 až 4 hodin, organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného nebo draselného a po odpaření rozpouštědel se získá produkt obecného vzorce I.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-aryl-l-chlorethanů obecného vzorce I

Ar-CH-CH*

Cl

kde Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy-2-naftyl~, nebo 5-brom -6~methoxy-2-na.ftyl- skupinu.

Tyto sloučeniny se používají jako meziprodukty při synthese farmaceuticky zajímavých arylpropionových kyselin·, které tvoří účinnou složku nesteroidních protizánětlivých léčiv s antipyretickými a analgetickými účinky. Jedná se zvláště o kyselinu 2-/4-isobutylfenyl/propionovou /ibuprofen/ a 2-/6-methoxy-2-naftyl/ propionovou /naproxen/.

Doposud se uvedené sloučeniny obecného vzorce I připravovaly ve dvou reakčních stupních. V prvním se arylmethylketon obecného vzorce II

ArCOCH₅ /11/, kde Ar má shora uvedený význam redukuje komplexním hydridem, nebo alkalickým kovem v ethanolu nebo katalyticky /Hol. pat. přihl. 7603-693 /1976/, Jap. pat. 77 39-050 /1977/, AO 219 752/ na odpovídající alkohol, který se isoluje v čistém stavu způsoby odborníkům běžné známými. V následujícím stupni tento alkohol působením různých halogenačních činidel jako chloridu thionylu, halogenidů fosforu, halogenovodíkových kyselin /jap. pat. 77, 2111-536 /1977/, Ft. pat. 2 015 725 /1970/ poskytne žádaný 1-aryl-l-halogenethan. Tyto postupy mají při provedení v průmyslovém měřítku různé nevýhody. V některých případech používají drahá, v jiných z hlediska bezpečnosti práce, závadná činidla a rozpouštědla. Dále z hlediska technologického zařízení a pracnosti jsou ekonomicky nevýhodné.

252 921

Uvedené nedostatky odstraňuje ve značné míře způsob podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že arylmethylketon se redukuje 2-propanolem za přítomnosti aluminium tris-2-propanolátu /Neuesre Methoden der praparativen Organischen Chemie, str. 136, 2. vydání, Verlag Chemie, Berlin 1944} Methoden der Organischen Chemie /Houben-Weyl/, Alkohole III, Band 6/lb str. 301, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1984/. Podle vynálezu se postupuje tak, že se k in sítu připravenému aluminium-tris-2-propanolátu v roztoku 2-propanolu přidá arylmethylketon obecného vzorce II za varu reakční směsi za současného oddestilovávání při reakci vznikajícího acetonu společeně s rozpouštědlem 2-propanolem. Po 3 až 6 hodinách se reakce ukončí, rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a destilační zbytek rozpustí v organickém rozpouštědle s výhodou uhlovodíku obsahujícího 6 až 10 atomů uhlíku jako například benzen, toluen, xylen, cyklohexan, popřípadě jejich směsi. Opakovanou extrakcí organické fáze zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného nebo draselného nebo zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se odstraní hlinité soli a k organické fázi obsahující surový hydroxyderivát se přidá za míchání konc. kyselina chlorovodíková při teplotě 20 až 60 °C. Průběh reakce se sleduje pomocí chromatografie nejlépe plynové chromatografie. Reakce je obvykle ukončena za 0,2 až 4 hodiny, přičemž závisí nejen na koncentraci kyseliny a teplotě, ale i míchání reakční směsi. Potom se organická fáze oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. V některých případech je výhodné organickou fázi odbarvit pomocí aktivního uhlí. Po odpaření rozpouštědel se získá ve velmi dobrém výtěžku a čistotě produkt obecného vzorce I, který se používá bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních /AO 219 732/.

Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakcí, nevyžadující drahých a z bezpečnostního hlediska nebezpečných Činidel. Reakce se nechá provádět na standarních technologických zařízeních a odpadní produkty se nechají jednoduchým způsobem čistit, takže i z ekologického hlediska je velmi výhodný·

252 921

Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika konkrétních příkladech, které žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

K roztoku 152,0 g sloučeniny obecného vzorce II, kde Ar značí 4-isobutylfenyl-, v 1500 ml bezvodého 2-propanolu bylo přidáno 40 g aluminium-tris-2-propanolátu a po 1 hod. zahřívání k varu byla na náplňové koloně oddestilována směs aceton-2-propanol. Obsah l-/4-isobutylfenyl/-l-ethanolu byl v reakční směsi sledován pomocí plynové chromatografie, při .konversi 99 % byl z reakční směsi oddestilován zbývající 2-propanol za sníženého tlaku, destilační zbytek byl rozpuštěn v 500 ml hexanu, hexanový roztok byl promyt 5x 100 ml 5%· vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 2 hodiny míchán při teplotě 25 až '50 °C s 400 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení vodné fáze byla organická vrstva promyta 2x250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 250 ml vody a rozpouštědla byla odpařena. Bylo získáno 124 g produktu, který podle plynově chromatogra.fické analysy obsahoval 91,5 % hmot. látky obecného vzorce I, kde Ar značí 4-isobutylfenyl, X značí chlor.

Příklad 2

K roztoku 100 g sloučeniny obecného vzorce II, Ar značí 4-isobutylfenyl, v 1 550 ml 2-propanolu bylo přidáno 25 g aluminium-tris-2-propanolátu. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 118 g produktu, který podle plynově chromatografické analysy obsahoval 89,5 % hmot. látky obecného vzorce I, kde Ar značí 4-isobutylfenyl a X značí chlor.

Příklad 5

K 55 g hliníkové folie bylo přidáno 100 ml 0,05 M roztoku aluminium-tris-2-propanolátu v 2-propanolu a po zahřátí k varu bylo postupně přidáno v průběhu 6 hodin 2 500 ml bezvodého 2-propanolu. Z takto připraveného roztoku byl odebrán 100 ml vzorek pro další operaci. Potom bylo k roztoku aluminium-tris-2-propanolátu přidáno po částech 240 g sloučeniny II, kde Ar

252 921 značí 4-isobutylfenyl-, a reakční směs byla zpracována jako v příkladu 1. Deštilační zbytek po odpaření rozpouštědel byl rozpuštěn ve 2 400 ml toluenu a promyt 2 400 ml 5% kyseliny chlorovodíkové. K oddělené toluenové vrstvě bylo potom přidáno 250 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a postupováno jako v příkladu 1, to je promyto 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 500 ml vody a rozpouštědla odpařena na rotační odparce. Bylo získáno 269 g produktu, který podle plynově chromatografické analysy obsahová 90,7 % hmot. žádané látky obecného vzor ce I, kde Ar značí 4-isobutylfenyl.

Příklad 4

K roztoku 145 g sloučeniny obecného vzorce II, kde Ar zna čí 6-methoxy-2-naftyl, v 1 450 ml bezvodého 2-propanolu bylo přidáno 42 g aluminium-tris-2-propanolátu a po zahřátí k varu byla na náplňové koloně oddestilovávána postupně směs vznikajícího acetonu s rozpouštědlem. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 122,6 g produktu, který podle plynově chromátografické analysy obsahoval 99 j 2 % hmot. látky obecného vzorce I, kde Ar má shora uvedený význam, teploty tání 79 až 82 °C/toluen.

Claims (4)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   252 921

   1. Způsob výroby 1-aryl-l-chlorethanů obecného vzorce I

   A/, kde Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy-2-naftyl-, 5-brom-6-methoxy-2-naftyl- skupinu vyznačený tím, že se na methylarylketon obecného vzorce XI

   Ar-CO-CHj

   AI/, působí 2-propanolem s maximálním obsahem vody 0,1 % za přítomnosti aluminium-tris-2-propanolátu za varu reakční směsi a současného oddestilovávání vznikajícího acetonu s 2-propanolem, načež se po ukončené redukci zbývající rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku a po rozpuštění destilačního zbytku v organickém rozpouštědle se extrakcí vodným roztokem s obsahem 10 až 30 hmot. hydroxidu sodného nebo zředěnou kyselinou chlorovodíkovou odstraní hlinité soli, načeš se organická fáze obsahující surový hydroxyderivát míchá při teplotě 20 až 60 °G s přebytkem konc. kyseliny chlorovodíkové po dobu 0,2 až 4 hodin, organické fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného nebo draselného a po odpaření rozpouštědel se získá produkt obecného vzorce I.
2. 2. Způsob podle bodu l_yvyznačený tím, že 2-propanol obsahuje pod 0,05 % vody.
3. 3. Způsob podle bodu 1,vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije uhlovodíku obsahujícího 6 až 10 atomů uhlí ku s výhodou benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, popři pádě jejich směsi.
4. 4« Způsob podle bodu ljVyznačený tím, že se použije in šitu při pravený aluminium-tris-2-propanolát.