CS252474B2 - Method of 17-halogenethinylsteroides production - Google Patents
Method of 17-halogenethinylsteroides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS252474B2 CS252474B2 CS843070A CS307084A CS252474B2 CS 252474 B2 CS252474 B2 CS 252474B2 CS 843070 A CS843070 A CS 843070A CS 307084 A CS307084 A CS 307084A CS 252474 B2 CS252474 B2 CS 252474B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- nitrate
- beta
- methyl
- minutes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical compound [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 8
- DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N strontium nitrate Chemical compound [Sr+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBMXBXAYQCWEOC-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 FBMXBXAYQCWEOC-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIOQREYBGDAYGT-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(C=C1)OC(C)C)CC Chemical compound C(C)N(CCN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(C=C1)OC(C)C)CC OIOQREYBGDAYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 150000002162 estranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- WHEYDXBVZNOICC-UHFFFAOYSA-N nitric acid;octadecanoic acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WHEYDXBVZNOICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 177halogQnothinylsteroidů obecného vzorce I
R4 nebo obecného vzorce II
CX (II) , v kterýchžto vzorcích
R znamená metylovou skupinu,
R2 znamená acylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, tr 1теГу1з11у1о7У zbytek, 2-tet^r^í^i^ndropyranylový zbytek nebo nitrátový zbytek, znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, znamená atom vodíku, metylovou skupinu nebo atom fluoru,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená atom bromu nebo jodu,
V znamená metylenovou skupinu a
----- představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 17-halogennthinnnsttrodiů obecného vzorce I a
II, který spočívá v tom, že se na obecného vzorce III nebo obecného vzorce IV
(III), (IV), v kterýchžto vzorcích
Rp R2' R3' R4' R5' ---- a V mají výše uvedený činideem v inertním rozpouštědle v přítomnosti soli význam, působí bromačním stříbra.
nebo jodačním
17-Hajl)setnthillnnsttsridn obecného vzorce I uvedené výše, s R2 značícím nitrátový zbytek se používají к výrobě derivátu pregnanu obecného vzorce III
I I r4 kde
R^, R^, X а V mají význam uvedený výše a
R^ znamená atom vodíku nebo acylový zbytek nejvýše se 7 atomy uhlíku.
Způsob podle vynálezu se provádí za použití soli stříbra, jako katalyzátoru, která se používá v množství 1/1 000 až 1, s výhodou 1/100 až 1/10 molárního ekvivalentu, vztaženo na výchozí steroie. Vhodnými solemi stříbra jsou například dusičnan stříbrný, chloristan stříbrný, octan stříbrný, trifluoracetát stříbrný, fluorid stříbrný nebo síran stříbrný.
Vhodným bromačním nebo jodačním činidlem je prostředek poskytující kation bromu nebo jodu.
К bromaci se hodí N-bromsukcinimid, N-bromacetamid, N-bromftalimid, N-brom-p-toluensulfamid, N-brom-p-toluensulfimid, N-bromkaprolaktam, bromnan sodný a 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin. Zvláště vhodný je N-bromsukcinimid.
Jako jodační činidlao slouží zvláště N-jodsukcinimid.
Halogenační činidla se používají v ekvimolárním množství, vztaženo na výchozí steroid, přičemž však je také možný jejich přebytek.
Jako rozpouštědlo se mohou použít všechna rozpouštědla, která se chovají inertně к halogenacním činidlům a soli stříbra.
Zvláště jsou vhodná rozpouštědla jako ketony, například aceton, cyklohexanon, metylenthyketon a metylisobutylketon, cyklické ethery, například tetrahydrofuran a dioxan, alifatické polyethery, jako etylenglykoldimetуlether a dietylenglykoldimetylether, aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, alifatické alkoholy, jako metanol, etanol a propanol a rozpouštědla jako dimety1formamid, dimetylacetamid, hexametylamid kysellny fosforečné a N-metylpyrrolidon.
Rozpouštědla se mohou používat jednotlivě, pokud se výchozí steroid vnese do roztoku nebo v něm suspenduje, nebo také jako vzájemné směsi rozpouštědel.
17-Etinyl-17-beta-0R2 _steroid používaný jako výchozí látka může být substituovaný známým způsobem a může náležet do androstanové nebo estranové řady. Obecně je možné vycházet ze sloučenin, v jejíchž molekule mohou být samostatné dvojné vazby, jako vazby v 4-, 5-, 5(10)-, 6-, 8-, 9(11)-, 11-, a 15-poloze a aromatické dvojné vazby v 1,3,5(10)-poloze. Alkylové a alkenylové skupiny, jako metylová, etylová nebo metylenová skupina, mohou být například v poloze 1, b nebo 11. Alkoxyskupina, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina mohou být například v poloze 3, pokud A~kruh výchozí sloučeniny je aromatický.
Reakce podle vynálezu probíhá v teplotním rozmezí od 0 do 50 °C, s výhodou za teploty místnosti. Reakce je ukončena během 10 minut až 20 hodin v závislosti na použitém rozpouštědle, jak se stanoví například chronulografií na tenké vrstvě.
Po ukončení reakce se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem, například srážením, promytím, extrakcí, rekrystalizací a/nebo sloupcovou chrornatografií.
Sloučeniny vyrobíte!né podle vynálezu jsou jednak známé látky, jednak jde o nové látky s účinným profilem jako mají odppoídajícf sloučeniny bez halogenu. Některé sloučeniny jsou mmezprodukty pro výrobu známých kortikoidů, jako derivátů hydrokootisonu.
Z řady 3-keto- ů^streroidů s 17-brormehiiyy- nebo 17-^<^det^!inyi^l-^].OOR2syss^t^m^(^m nebyly až dosud známí žá<dní zástupci. V itiinylestradiolové řadě jsou popsány 1--brom- a 1--, -jodetiinylový deeivát 3,17-Ьbla-diíelltiuycthinylelStaadolu, které byly získány zdlouhavým způsobem reakcí ltihύamlthУnyjvvéiu steroidu s bromtriflucmmeannem nebo s heppafluor-1-jodprppanem Qc. B^urges a ко].., Tetratefaon _23, 4 V1 (196-Ц. ^-ΒΓΟηί^Ι^η^-3, ^-beta-dípyrfnyluxy-1,3,5(10)-esteratrien je zmíněn v US patentu č. 3 256 2-3.
Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu maaí farmaceeuicky stejný směr účinku, jako strukturně analogické 17--lhinylttlruidy. Tyto látky jsou dále cennými meezprodukty pro výrobu farmakoUogiiky účinných steroi^dů, nappíklad těch, které jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 83 109 -53.0.
Zvláště hodnotné produkty vyrobitelné způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a zvláště ty, kde O2 ‘ znamená skupinu nitrát-esteru a/nebo O^ značí mmetylovou skupinu. Zvláště nitrát-estery těchto 17-hafogelylhinnlstlroidů jsou cenné meeiprodukty pro výrobu derivátu pregnanu obecného vzorce III'
(ΐιΐΊ R4 kde
Op O3, O4, X a v mají význam uvedený výše a
Og znamená atom vodíku nebo acylový zbytek nejvýše se 7 atomy uhlíku.
Tato přeměna se může provádět nappíklad za podmínek, jako jsou popsány v US patentu č. 4 102 908. Je pPlkvvfpjící, že se pPi této reakci může použít jako katalyzátoru místo solí rtuti solí stříbra jmenovaných výše a to s ještě lepšími výsledky. To je výhodné, protože použtí solí stříbra vede k menšímu znečišťování prostředí.
Jako nižší karboxylové kysleiny se s výhodou používá kyseliny mravenčí nebo kyseliny octové. Reakce se s výhodou provádí v di-polárním aprotíckém nebo bazickém x^ozp^i^u^t^t^<^l.e.
Jako dipolá^í aprotické rozpouštědla se nappíklad jmennuí hexaimeylamid kyseliny fosforečné, N-meetl·, pyt^l^am, dííetylUomιfíid, diíetylailtaíid, diíelt’lsaUfuxid a sul^lan. Jako bázická rozpouštědla se nappíklad jmerniuí pyridin, tulžidíy a trlelyfaííy.
Způsob podle vynálezu se účelně provádí za teploty mí^s^J^c^ott.. Reakce se může však ^ké bez omezení provádět za sn^ené nebo zvýšené te^o^ v rozmezí od -10 až do 80 °C.
Jako k^ttalyzárot^u se s výhodou používá 0,01 až 0,1 mol s^oi stříbra na mol steroidu určeného k reakci.
Pokud výchozí látka není .známá, může se například vyrobit z volných 17-etinyT17-hydroxysteroidů takto:
K 5,0 g 17-alfa-ethinyl—l---beta-hydroxy-4-estren-3-onu ve 200 ml pyridinu'se za míchání přikape za teploty místnosSi po přidání 5,0 g 4'-dimetylaminoppyidinu 25 ml benzoyychloridu. Po 4 dnech se odddeSiluje pyridin jak nejvíce je možné, zbytek se vyjme etylacetátem, roztok se někkOikrát promyje kyselinou chlorovodíkovou (1:1) neoOisaující pyridin, roztok se neettalizuje roztokem UydrogeenUUičitanu sodného a suší síranem sodným. Po chrommtooraffi surového produktu na silikagelu s etylacetáeem a hexanem se získá 3,9 g 17-biea-binzzylosy-l1-alffasehinyl^-esteen-jHonu o teploto toní 243,3 °C;
nebo
5,0 g 17-alfa-etUnny--l-ibeta-hydrsxy-4-esteen-3-onu se susp^i^ť^i^^je v 50 ml tetrahydrofuranu a za teploty místnoosi se přidá 5 ml dihydropyranu a 120 mg kysleiny p-tojuenstlSonové. Za 20 hodin se vše zředí etylacetáeem, promyje do neuUrální reakce a roztok se suší síranem sodným. Po iUrsmmtosratii na silitarelt se směsí etylacetátu a hexanu se získá 4,5 g 17-tlta-eUhnyyTl-ibek--tekuahydsoyytnnysoxy44-estrenзЗsoru o tepdoto toní 135,1 °C.
Násseduúící příklady slouží k biižšímu objasnění způsobu podie vynález^ a ρosjití takto získaných produktů. ÚdufeΌ výtěžku se vztahyí na procenta teorie.
A. Příklady způsobu podle vynálezu
Příklad i
K 1,0 g 17-aaft-etUinyl-18-medyl-17-bett-trimetylslSoxy--desteenз--ont ve 30 ml bezvodého acetonu se za teploty místnoosi přidá .550 mg N-bromsisukínimidu a 50 mg dusičnanu střibnnéUo. Po 45 minutách se reakční smks na^je na led s vodou. Vysrážený produkt se odsaje, promyje vodou, rozpuusí v etyltcdtStt a suší síranem sodným. Surový produkt se ^krystaluje z acetonu a hexanu. Získá se 950 mg 17-alft-bromeehinyT18-metUyT1--bett-trmetUyls:LSx^y-4-e¢^c;te^nз;!-s^nt o teploto toní 181,- °C.
Výroba výchozího ma^eřá^:
K 2,0 g 17-atft-dtUiny--1-idetauУydroxy-18-meeyT4-estden-3-snt ve 40 ml pyridinu se přids za tepoty 0 °C 10 ml trimetoJ-c^ors^anu. Za 1,5 hodiny se roztok vylije na vodu s ledem, vysrážený produkt se oddil-tr^e, rozpučí v etyltcetStu a promyje vodou. . Po rekryssalizaci surového produktu ze smmki acetonu a hexanu se získá 1,6 g -dtUinylзl84mbtyl-174bbtt4trimetylslsoyy4-зbstennзЗзont o teploto toní 222,1 °C.
Příklad2 .
1,0 g 17-bbea-atedosyl-1-atfifeehinyl-3-medhosyl-,3,5(10)-estrttrdent se v 30 ml tdtαaUydrsftrαnt míchá za teploty místnoosi se 700 mg N4jodstkcinimidt a 50 mg dusičnanu střbbnného 45 minut a potom zpracuje, jak je uvedeno v příkaadk 1. Po ^krystaliz^! surového produktu ze smmsi acetonu a hexanu se získá 1,0 g 174bbda-aceeosyll1--tft-joUetUinll-3-meehosyl-, 3,5(10)-estrttrdent o toploto toní 150,5 °C (rozjela^.
Příklad 3
2,0 g 17-alft-dtUnny-1174bekanniSrsoyy4-зnndsosdenзЗзont ve 40 ml acetonu se míchá s 1,1 g N-bromssukinimidu a 100 mg dusičnanu stí^nného 90 minut. Rbakční smks se vylije na vodu s.ledem, vysrážený produkt se odsaje, rozpuusí v etyltietStt, promyje vodou a suší. Ve formě pěny se získá 1,8 g 17зalfa-bromeehinyT17-bdta-nitsooxy44knndrsseen43-snt.
Příklad .4'
Κ 1,0 g 117-1f1-ethinу1-117-í.ta-1riflžoraietox1-4-androsttn-3-oУž ve 30 mi tetrahydrofuranu se přidá 550 mg N-bromsukcinimidu a 50 mg dusičnanu stříbnného. Po 60 mnutách se reakční směs zpracuje jak je popsáno v příkladu 3. Ve formě pěny se izoluje 960 mg 17-alfa-bromeethnn1-l7-beta-tiikОuaraecОo1---1уndrosten-3-oУk.
Příklad 5
1,8 g 177a1fa-ethiуyl1l7-beta-ntrooo1y-4-estrэnз--oУk se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem a dusičnanem střbbnným obdobně jako v přídadu 3. Ve formě pevné pěny se izoluje 1,6 g 177alfa-íromethinyl-17-íeta-уitoooxy-4-estren-3-oуu.
Příklad 6
17-betaa-actooy-^-^Hfa-thiynl-^estreíf-^-on se nechá analogicky jako v příkladě 1 reagovat v tetrahydrofuranu s N-bromsukcinimidem 40 minut v přítomnoosi dusičnanu strunného jako katalyzátoru a potom se zpracuje jako v přídadě 1. Ve výtěžku 87 % se získá 17-beta-acetoxy-l7-alfa-brometdVij-^^stren^^n o teplot.ě rozkl^adu 150,1 °C.
Příklad 7
177bbea-aai!eooy1-17-1fa-etiin1--4aaydrosteу-3-oу se nechá analogicky jako v přídadě 1 reagovat v'tetrahydrofuranu s N-bromsukcinimidem 45 minut v přítomnoosi dusičnanu strunného jako katalyzátoru a potom se zpracuje jako v přídadě 1. Ve výtěžku 83 % se získá 17-beta-acetoxy-17-alfa-bromethiуyl-4aaуdrosteу-3-oу o t.eplotě rozdaclu 133,6 °C.
P říkl a d 8
17-bíea-aaieooy1-17-afa-ethiуyl--aуydrouteу-3-oу se obdobně jako v přídadu 1 nechá reagovat v acetonu s 1 ,.3-diírom-5,5-dimetylhydantoУnem za ponužtí triklooocc1yуk střbbnného jako katalyzátoru 60 minut a zpracuje se jako v přídadě 1. Ve výtěžku 76 % se získá 17-^ta-acetox^^-alfa-boomethinj^^ndrosten-S-on o t^lotě rozkl^adu 13°,0 °C.
P říkl a d 9
177aafa-EtiiУ1l-17-ítta-triflooaittОx1y-4-estten-3-oу se obdobně jako v přídadu 1 nechá reagovat v acetonu s N-bromsukcinimidem za použití dusičnanu strunného jako C^I^í^I^Iiz-árotu po dobu 90 minut a zpracuje se jako v přídadě 1. Jako pěna se ve výtěžku 86 % získá 17-alaa-boomethiуy1-17-beta-trifžoraiteОoxy-4-tstreу-3-oу.
Příklad 10
17-BetУoyОo:oy-17-71ffa-thinyl-4-tutrtу-3-oу se nechá obdobně j-ako v přídadu 1 reagovat v toluenu' s N-bromsukcinimidem za pooužtí trižl·oooicaaуu strunného jako katalyzátoru 20 hodin a zpracuje se jako v přídadě 1. Ve výtěžku 68 % se získá 17-beta-ítnzoyloxy-17-alaa-bromethУуyl-4-tstren-3-oу o teplotě rozdadu 182,0 °C.
Přiklad 11
177a1fa-Etiinyl-17-ítta-(2-tetai1ydoop1raуyloxy)-4-tstrtу-3-oу se obdobně jako v příkladu 1 nechá reagovat v acetonu s N-bromdukcinimidem za potuítí dusičnanu strunného jako katalyzátoru po dobu 60 minutka zpracuje se jako v přídadě 1. Ve výtěžku 75 % se získá 17-al·fa-íromethinyl-17-íeta-(2-tetaihydropyraуylox1)-4-tstrtУ-3-oу o teplotě tání
115,5 °C.
Příklad 12 ·
17-beta-Acetoxy-17-alfa-ethinyl-4-estren-3-On se obdobně jako v příkladu 1 nechá reagovat v tetrahydrofuranu s N-jodsukcinimddem za poožití dusičnanu stříbrn^^tio jako katalyzátoru po dobu 30 minut a zpracuje se jako v příklade 1. Ve výtěžku 81 % získá 17-beta-^etoxy) 17arfr-:ixdttiinyl-4-tstten-3-xn o tepote rozkladu 134,0 °C.
P říkl a d 13
17-beta-Aceec>xyy-17arfa-etiinyl·44-andrxsttn-3-xn se obdobně jako v příkaadě 1 nechá reagovat v t^etraí^i^i^dr^oi^v^i^a^nu s N-jodsukcinimddem za použití dusičnanu střbbnnéio jako katalyzátoru po dobu 20 minut a zpracuje se jako v příkaadě 1. Ve výtěžku 77 % získá 17-beta-arettuyy-17-rfr-jodttiinya44randrosttn-3-un o teplotě rozkladu 157,0 °C.
P říká ad 14 '
K 16,0 g 17-cafr-etiinyl-17-beta-rntruoxy-l ,4-androstadien-3-onu v 80 ml l-^m^ť^]^]L-2-pyrrolddonu se za teploty iíssnoosi přidá 8,5 g N-bromsskkCnimidu v 500 mg dusičnanu
Po 45 minutách se reakční, směs rozmíchá v ledové vodě. Vysrážený produkt se odsaje, rozpučí v etylacetátu, prom.yje vodou a vysuší. Jako pěna se izoluje 15,6 g 17-rlra-broiethiny11177-eta-nitroouy-l,4-rndrostrdien-3-onk.
Příklad 15
800 mg 17-beea-etiinyl-17-rl·r--UormyUyχy44randrosttn1-3-unu v 8 ml l-metyl-2-ρyrruldUonk se smíchá za teploty místrnos! s 500 mg N-bromsuUkenimidk a 50 mg dusičnanu střebnnéiu. Po 45 minutách se reakční směs vnese do ledové vody, vysrážený produkt se odsaje, rozpustí v etylacetátu, promyje vodou a suší síranem sodným. Získá se 890 mg 17-betr-eruImthinyl·-17-alra-UormyUoxy44randrosttn1-3-onk o teplotě tání 202,6 °C.
Příklad 16
a) K 5,0 g 177arfa-etiiny11l7-btta-iydruyy-4,9(11)1andrustaditn-3-unu pj. Org. Chem.
44,- 1 582 (19179)j v 50 ml acetanhyclr^u se přikape za -teploty -20 °C 5,4 ml dýmavé kyseliny dusičné. Rekační směs se vylije na ledovou vodu, vysrážený produkt se odsaje, rozpučí v etylacetátu, promyje vodou a suší síranem sodným. Získá se 4,8 g 177^^-6^11^11177eeta-nitruuyy-4,9(l1 )-rndrustadien-3-onu o tepJ.ot.ě tání 134,6 °C (rozkla).
b) 4,0 g 171afa-elhinnl-l l-bttr1nituouУl-4 ,,9(11 )-androstrdien-3-onu ve 20 ml 1-metyl12-pyrrulddonk se nechá reagovat s 2,3 g N-bromsskkenimidk a 150 mg dusičnanu sodného za teploty místnouti. Po 30 minutách se reakční směs vnese do ledové vody. Vysrážený produkt se odsaje, rozpustí v etylacetátu, promyje vodou a suší sírenem sodným. Ve formě pěny se izoluje 4,0 g 17-al fa-bromethiny l-17-eeta-niruooyy.-4,9 (11) -andrustaditn-3-unu.
B. Příklady potuítí produktů- vyrobených způsobem podle vynálezu
PříkLlldl
a) K 13,0 g 17-arfa1erumeethnnl117-eeta-nitrouyy-l,-rnnduosradten-3-onk ve 20 ml l-meey l^-p^^ld^nu se přidá za teploty 0 °C 100 ml koncentrovmé kyseliny mravenní. K tomu se přidá 500 mg dusičnanu střbbnného a nechá míchat za teploty mbstnnuti. ReaRkSimí. směs se po 6 hodinách vnese do ledové vody. Vysrážený produkt se odsaje a rozpusití v etylacetátu, promyje vodou a suší síranem sodným. Ziská se 9,6 g 21-brom-117-oumilooyy1,4-pre^adien^^O-d^nu o tepete l^ázne 191,7 °C (rozkla).
b) 4,0 g 21-brom-177formyloxy-i,4-pregnadien-3,20-dionu se míchá pod argonovou atmosférou ve ^Уз1 150 ml mmeanolu a 24 ml vody s 1,3 g hydroggenUličitanu draselného za teploty mfstnooti. Po jedné hodině se reakční směs vnese do ledové vody, vysrážený produkt se odsaje, rozpusť;! v etylacetátu, promyje vodou a suší síranem sodným. Získá se 3,2 g X-brorn-n^h^roy^ ,4-pregnadien-3,20-dioou, o teplotě tání 789,9 °C (rozklad).
c) 3,0 g 21-broy-f7-hhУroryyi,4-pregnadien-3,20-dioos se míchá v 60 ml acetonu s 3,0 g octanu ^a^lné^ za teploty 50 °C. Reakční směs se po 2 hodinách vylije na ledovou vodu, vysrážený produkt se odsaae, rozpuusí v etylacetátu, promyje vodou a suší síranem so^ým. Získá se 2,6 g 2l-acceoryll^^^ro^-,4-pregnadien-3,20-dionu o' teplotě tání 274 °C.
Příklad 2 ,
500 mg 177bena-brOImnhhíΊol-17-hlfaoOrrmylocy44hanirotten-3-onu se rrzpustí v 1 ml l-yetylf2fpyrrrlidoos a za teplot 0 °C se přidá 5 ml koncentrované Ο^^ϊο- mravenní. K tomu se za teploty ms^t^n¢^rt:í přidá 50 mg dusičnanu stříbrného. Za 2 hodiny se reakční směs vnese do ledové vody. Vysrážený produkt se odsaje, rozpust.í v etylacetátu, promyje vodou a suší síranem sodným. Získá se 380 mg 21“brom-f77formylrxy-4fpτegren-3,20-dionu o teplotě tání 792,0 °C (rozklad).
Příklad 3
a) 4,5 g 7 7-a j0afbromeethíιrl-17-bbna-ilόtrooxy-4,9(71)~hrirott.aiinr-3-ors se rozpustí v 10 ml l-metsyl^^yrrol^onu a za t^epLoty 0 °C se přidá 50 ml toncentrovaná kyseeíny mravenčí a 2 00 mg dusičnanu stříbrného. Vše se míchá za teploty místno^i a po 8 hodinách se rekační směs vnese do ledové vody. Vysrážený produkt se odsaje, rozpusíií v etylacetátu, promyje vodou do οθ^^ΙοΙ reakce a suší síranem sodným. Izoluje se 3,6 g 27-brom-77^ormyloxy-4,9U17 ^m^adien-3,^^^^ o teplotě tání 195,3 °C (rozklad).
b) 2,5 g 21-brom-f 17formyloxy-4,9(7 7)fpregnadien-3,20^dí^onu se míchá za teploty místnossi ve Ю0 ml mmeanolu a 78 ml vody s 7,3 g hydrogennuhičitanu draselného pod argonovou atmooférou. Po 45 minutách se reakční směs vnese do ledové vody obsahhšící chlorid sodný, vysrážený produkt se odsaje, něSooikrát promyje vodou a suší ve vakuu.
Získá se 2,2 g 21ibromi^17i^h^l^ic^>^y^-4,9(11)fprnen^(^it^iЗ,20-iÍonu £j. Org. Chem.
44, 7 582 (79779)] který se jako surový produkt míchá v 50 ml acetonu s 2,7 g octanu draselného za teploty 50 °C. Po 2 hodinách se makční směs zamíchá do ledové vody, vysrážený produkt se odsaje, rozpuutí v ntylhcntátu, promyje vodou a suší síranem sodným. Získá se 7,9 g 2l-acetocy-17-·hydroxy-4,9(1l)fprnenadinn-3,20-iÍoos, který má tajjlota tiání 235,8 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby 17-haloeenrnhioyltteroidů beecného vzorce - I?O!OR (II) , nebo obecného vzorce II v kterýchžto vzorcíchR znamená metylovou skupinu,R2 znamená acylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, trimetylsilylový zbytek, 2-tetrahydropyranylový zbytek nebo nitrátový zbytek, atom atom atom vodíku vodíku vodíku nebo metylovou skupinu metylovou skupinu nebo atom fluoru, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ·uhlíku,R^ znamená , znamenáR5 znamenáX znamená atom bromu nebo jodu,V znamená metylenovou skupinu a---- představuje jednoduchou nebo steroid obecného vzorce III dvojnou vazbu, vyznnčjicí se tím, že se na ethinylnebo obecného vzorce IV v kterýchžto vzorcích
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315324 DE3315324A1 (de) | 1983-04-25 | 1983-04-25 | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-(br oder j)-ethinyl-17ss-or-steroiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS307084A2 CS307084A2 (en) | 1987-01-15 |
| CS252474B2 true CS252474B2 (en) | 1987-09-17 |
Family
ID=6197529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843070A CS252474B2 (en) | 1983-04-25 | 1984-04-25 | Method of 17-halogenethinylsteroides production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567002A (cs) |
| EP (1) | EP0123241B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6034990A (cs) |
| AT (1) | ATE41160T1 (cs) |
| CA (1) | CA1254883A (cs) |
| CS (1) | CS252474B2 (cs) |
| DD (1) | DD221460A5 (cs) |
| DE (2) | DE3315324A1 (cs) |
| DK (1) | DK206684A (cs) |
| ES (1) | ES531900A0 (cs) |
| FI (1) | FI841620A7 (cs) |
| GR (1) | GR81486B (cs) |
| HU (1) | HU193568B (cs) |
| PL (1) | PL143460B1 (cs) |
| SU (1) | SU1389681A3 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3434448A1 (de) * | 1984-09-17 | 1986-03-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten |
| US5972922A (en) * | 1990-06-11 | 1999-10-26 | Alcon Laboratories, Inc. | Steroids which inhibit angiogenesis |
| JPH05507912A (ja) * | 1990-06-11 | 1993-11-11 | アルコン・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 血管形成を阻害するステロイド |
| HU210076B (en) * | 1992-11-02 | 1995-01-30 | Tuba | Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3067214A (en) * | 1960-04-20 | 1962-12-04 | Merck & Co Inc | Haloethisterone compounds |
| US3211725A (en) * | 1960-04-20 | 1965-10-12 | Merck & Co Inc | 6alpha-methyl-21 halo nor ethisterones and intermediates in the preparation thereof |
| US3347880A (en) * | 1962-10-05 | 1967-10-17 | Schering Corp | 17alpha-halogenoethinylestranes |
| DE2625306C2 (de) * | 1976-06-02 | 1978-06-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten |
| DE3242892C1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-07-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-(Br oder J)-ethinyl-17ss-hydroxysteroiden |
-
1983
- 1983-04-25 DE DE19833315324 patent/DE3315324A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-14 AT AT84104258T patent/ATE41160T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-14 EP EP84104258A patent/EP0123241B1/de not_active Expired
- 1984-04-14 DE DE8484104258T patent/DE3477000D1/de not_active Expired
- 1984-04-23 DD DD84262213A patent/DD221460A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-23 SU SU843728751A patent/SU1389681A3/ru active
- 1984-04-24 HU HU841573A patent/HU193568B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-24 PL PL1984247376A patent/PL143460B1/pl unknown
- 1984-04-24 CA CA000452650A patent/CA1254883A/en not_active Expired
- 1984-04-25 US US06/603,855 patent/US4567002A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-25 ES ES531900A patent/ES531900A0/es active Granted
- 1984-04-25 CS CS843070A patent/CS252474B2/cs unknown
- 1984-04-25 FI FI841620A patent/FI841620A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-04-25 DK DK206684A patent/DK206684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-25 GR GR74490A patent/GR81486B/el unknown
- 1984-04-25 JP JP59082111A patent/JPS6034990A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6034990A (ja) | 1985-02-22 |
| ATE41160T1 (de) | 1989-03-15 |
| EP0123241A1 (de) | 1984-10-31 |
| DE3315324A1 (de) | 1984-10-31 |
| ES8506045A1 (es) | 1985-07-01 |
| CA1254883A (en) | 1989-05-30 |
| FI841620A0 (fi) | 1984-04-25 |
| PL247376A1 (en) | 1985-04-09 |
| EP0123241B1 (de) | 1989-03-08 |
| HU193568B (en) | 1987-10-28 |
| DK206684D0 (da) | 1984-04-25 |
| PL143460B1 (en) | 1988-02-29 |
| SU1389681A3 (ru) | 1988-04-15 |
| DE3477000D1 (en) | 1989-04-13 |
| ES531900A0 (es) | 1985-07-01 |
| US4567002A (en) | 1986-01-28 |
| DK206684A (da) | 1984-10-26 |
| CS307084A2 (en) | 1987-01-15 |
| DD221460A5 (de) | 1985-04-24 |
| FI841620A7 (fi) | 1984-10-26 |
| HUT34215A (en) | 1985-02-28 |
| GR81486B (cs) | 1984-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL119050B1 (en) | Process for preparing corticosteroid derivatives | |
| EP0307134B1 (en) | Process for the preparation of methylene derivatives of androsta-1,4-diene 3-17 dione | |
| EP0326340B1 (en) | Improvement in the synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1,4-diene-3,17-dione | |
| JPH0559097A (ja) | １７−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロイド及びその製造方法 | |
| HU182607B (en) | Process for preparing pregnane-21-aldehydes | |
| JP3734090B2 (ja) | 新規シリル化合物およびその使用 | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| US4119625A (en) | Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof | |
| CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
| EP0056000A2 (fr) | Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation | |
| HU186020B (en) | Process for preparing halogenated corticoid derivatives | |
| CS250695B2 (en) | Method of pregnane derivatives production | |
| HU180951B (en) | Process for preparing acyl derivatives of steroid-21-thiols | |
| JPH07500086A (ja) | ６−メチレンステロイドの製造方法 | |
| SU474141A3 (ru) | Способ получени производных 6 ,16 -диметилстероидов | |
| HU182775B (en) | Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives | |
| JPH0565294A (ja) | ２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ１６−ステロイド及びその製造方法 | |
| EP1437361B1 (en) | Method of producing 17beta-(substituted)-3-oxo-delta 1,2-4-azasteroids | |
| HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
| JPH049799B2 (cs) | ||
| EP0528876B1 (de) | 2-iod-3-keto-delta 4 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung, sowie deren weiterverarbeitung | |
| DE2432408A1 (de) | 21-chlor-11 beta, 16 alpha, 17 alphatrihydroxypregnen-3,20-dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0054390B1 (en) | Dehalogenation of steroids | |
| HU196433B (en) | Process for producing new 20-amino-steroides | |
| JPS6118559B2 (cs) |