CS250962B1

CS250962B1 - Způsob výroby kopolymerů na bázi akrylátů a metakrylátů vhodných zejména pro farmaceutické aplikace

Info

Publication number: CS250962B1
Application number: CS320985A
Authority: CS
Inventors: Jiri Vacik; Karel Bouchal; Blahoslav Obereigner; Eva Zurkova; Jaroslav Kalal; Eva Likarova; Milos Borovicka; Karel Koblas; Jiri Sajvera; Eliska Pavlovska; Jindrich Chromik; Juraj Lukas
Original assignee: Jiri Vacik; Karel Bouchal; Blahoslav Obereigner; Eva Zurkova; Jaroslav Kalal; Eva Likarova; Milos Borovicka; Karel Koblas; Jiri Sajvera; Eliska Pavlovska; Jindrich Chromik; Juraj Lukas
Priority date: 1985-05-04
Filing date: 1985-05-04
Publication date: 1987-05-14

Description

(54) Způsob výroby kopolymerů na bázi akrylátů a metakrylátů vhodných zejména pro farmaceutické aplikace i

Vynález se týká způsobu výroby kopolymerů na bázi akrylátů a metakrylátů, které se dodatečně sítují a které jsou vhodné zejména pro farmaceutické aplikace, například pro přípravu lékových forem s řízeným uvolňováním farmak.

Pokrytí farmaceuticky aktivních látek polymerními materiály umožňuje jejich regulované uvolňování. Pro tyto účely se používají ponejvíce akrylátové a metakrylátové kopolymery rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle nebo ve formě vhodných disperzí (Brit. P. 2 135 037) . Jedná se vesměs o lineární, nesífující polymery, které vytvářejí film na povrchu farmaka pouhým odpařením rozpouštědla. Nevýhodou těchto polymerů je, že nemají vždy vyhovující mechanické parametry potřebné pro některé způsoby aplikace.

Podle vynálezu lze připravit akrylové nebo metakrylátové kopolymery rozpustné v organických rozpouštědlech schopné dodatečného zesítování a vyvinout způsob tohoto jejich zesítění k vytvoření trojrozměrné struktury za vzniku kopolymerů nerozpustných nebo jen částečně rozpustných v organických rozpouštědlech s úplnou ztrátou rozpustnosti ve vodě, a tím zlepšit mechanické vlastnosti kopolymerů a dostranit nebezpečí depozice polymeru v organismu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby kopolymerů dodatečně sířovatelných na bázi akrylátů a metakrylátů vhodných zejména pro farmaceutické aplikace, který spočívá v tom, že se za podmínek radikálové kopolymerace kopolymerují

a) glykolové estery kyseliny akrylové a metakrylové, kde glykol znamená etylenglykol, dietylenglykol, propylenglykol, v množství 1 až 50 % hmot..

b) alkylestery kyseliny akrylové a metakrylové, kde alkyl značí metyl, etyl, propyl, butyl až dodecyl v množství 45 až 84 % hmot.,

c) sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III:

+ 34CH₂ - C-C-O-R -N -R^R ^x (I) kde

R = H; -CH + 3 4,CH₂-N -R^R X . + 3 4ch₂-n -r₂r X ch₂= c-c-nh-r²-n⁺-r|r⁴x

R = - CH, - CH₉H_g; - CH,H₉; - C^H„ ,4

X = Cl ; Br v množství 1 až 10 % hmot. nebo

d) sloučeniny obecného vzorce I', II' nebo III' ť

d) CH₂ = C-CO-O-R₂-NR₂

v množství do 10 Ϊ hmot.

v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R X kde

Cl nebo Br (II) (III)

ď) (II') (III')

e) sítovadla v množství do 5 í hmot. typu etylenglykoldiemtakrylátu, dietylenglykoldimetakrylátu, trietylenglykoldimetakrylátu, triakroyltriazinu, 1,4-bis-akroylpiperazinu, nebo dimetakrylamidu, v přítomnosti minimálně 60 hmot. % polárního rozpouštědla, a poté se vzniklé kopolymery zesítují, přičemž procentické údaje se vztahují k monomerní směsi jako celku. Polární rozpouštědlo, které se použivá u způsobu podle vynálezu je vybrané ze skupiny zahrnující:

a) alifatické alkoholy, jako například metanol, etano|, propanol či izopropanol

b) ketony, jako aceton, metyletylketon

c) halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormetan

Polymery je možné dodatečně zesítit například zahřátím na teplotu vyšší než 50 °C prostřednictvím visících vinylických skupin pocházejících ze síťovadla. V případě, kdy se sloučeniny obecného vzorce I, II, III připravují v průběhu kopolymerace působením halogenderivátů na příslušné sloučeniny (d), síťují se kopolymery při teplotě v rozmezí 20 °C až 70 °C prostřednictvím nekvarternizovaných terč.aminoskupin působením vzdušného kyslíku nebo účinkem difunkčních halogenderivátů typu X-(CH^)_n”Y, kde X a Y je chlor, brom, jod a η = 1 až 12,’ nebo X-Cř^COO- (CH₂CH₂) _n-OCOCH₂X, kde X je chlor, brom a η = 1 až 4; nebo X-Cf^COO-(CH^C^O) _nCOCH₂X, kde X je chlor, brom a η = 1 až 3.

V případě použití vhodného rozpouštědla se kopolymery síťují reesterifikačními či esterifikačními reakcemi mezi jednotkami etylenglykolovými a alkylesterovými, s využitím katalytického působení jednotek kvarterních bází, generovaných na řetězcích kopolymeru modifikací jednotek kvarterních amoniových solí, působením alkalických louhů jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, atd.

Kopolymer vyrobený způsobem podle vynálezu má vyhovující fyzikálně mechanické vlastnosti není křehký ani lepivý, vykazuje dobrou adhezi k potahovému povrchu a je-li zesítěn, je nerozpustný jak ve vodě, tak i v organických rozpouštědlech.

Příklad 1

110,1 g metylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 16,6 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamonium chloridu a 4,0 g etylenglykoldimetakrylátu bylo smícháno v reaktoru s 2 500 ml etanolu a za přídavku 0,6 g azo-bis-isobutyronitrilu polymerováno při 60 °C.

Z roztoku vzniklého polymeru byl po přidání 0,1 g diisopropyl perkarbonátu připraven film, který po 20 minutách zahřátí na 40 °C omezeně botnal v etanolu.

Příklad 2

110,1 g metylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 20 g 1,3-bis(trimetylamonio)isopropyl metakrylátdichloridu a 4 g etylenglykoldimetakrylátu bylo polymerováno analogicky příkladu 1. Síťování filmu bylo provedeno analogicky příkladu 1.

Příklad 3

110,1 g metylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 15 g 2-(metakrylamido)etyltrimetylamoniumchloridu a 4 g etylenglykoldimetakrylátu bylo polymerováno a síťováno analogicky příkladu 1.

Příklad 4

110,1 g metylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 10 g N,N-dimetylaminoetylmetakrylátu a 4 g etylenglykoldimetakrylátu bylo polymerováno v přítomnosti 10 g etylbromidu analogicky příkladu 1.

Příklad 5

Směs 151,5 g metylmetakrylátu, 51,2 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 20,9 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamoniumchloridu, 2 g azo-bis-isobutyronitrilu byla polymerována analogicky příkladu 1} z roztoku vzniklého kopolymeru byl po přidání 10 ml 20% alkoholického roztoku hydroxidu draselného vytvořen film, který po 10 minutách zahřátí na 100 °C omezeně botná v etanolu.

Příkladfi

130 g butylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 20 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamoniumchloridu, 4 g etylenglykoldimetakrylátu, 2 g azo-bis-isobutyronitrilu bylo polymerováno analogicky příkladu 1? sítovací reakce dle příkladu 1.

Přiklad 7 g dodecylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 20 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamoniumchloridu, 4 g etylenglykoldimetakrylátu a 2 g azo-bis-isobutyronitrilu bylo polymerováno analogicky přikladu 1, sítovací reakce dle příkladu 1.

Příklad 8

110,1 g metylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu 16,6 g (2-metakryloyloxy)etyltrimetylamonium-chloridu, 4,5 g 1,4-bis(akryloyl)piperazinu a 0,6 g azo-bis-isobutyronitrilu bylo smícháno s 2 000 ml etanolu a polymerováno při 60 °C 24 hodin.

Z roztoku vzniklého kopolymeru byl po přídavku 0,1 g diisopropylperkarbonátu připraven film, který po 20 minutách zahřívání na 80 °C omezeně botnal v etanolu.

Příklad 9

100 g glykolakrylátu, 110,1 g metylmetakrylátu, 20 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamoniumchloridu, 4 g etylenglykoldimetakrylátu a 0,6 g azo-bis-isobutyronitrilu polymerováno analogicky příkladu 1.

Příklad 10

110,1 g metylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 20 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamoniumchloridu, 4 g etylenglykoldimetakrylátu a 0,6 g azo-bis-isobutyronitrilu bylo polymerováno v 2 000 ml metyletylketonu při 60 °C po dobu 24 hodin. Síťováno analogicky příkladu 1.

Příklad 11

Směs 151,5 g metylmetakrylátu, 51,2 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 20,9 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamoniumchloridu a 2 g azo-bis-isobutyronitrilu byla polymerována analogicky příkladu 1? k roztoku vzniklého kopolymeru by^y přidány 2 g 1,4 dibrombutanu. Odpařením rozpouštědla vytvořený film botnal v etanolu.

Příklad 12

110,1 g metylmetakrylátu, 104,1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 10 g N,N-dimetylaminoetylmetakrylátu a 4 g etylenglykoldimetakrylátu bylo polymerováno za současného uvádění metylchloridu ve stechionetrickém množství analogicky příkladu 1.

Příklad 13

110,1 g metylmetakrylátu, 100 g dietylenglykolmonometakrylátu, 20,9 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamoniumchloridu a 4 g etylenglykoldimetakrylátu bylo polymerováno a síťováno analogicky příkladu 1.

Příklad 14

110,1 g metylmetakrylátu, 104,1 g 2- hydroxyetylmetakrylátu, 23,2 g 2-(metakryloyloxy)etyltrimetylamoniumchloridu a 4 g etylenglykoldimetakrylátu bylo polymerováno a síťováno analogicky příkladu 1.

Příklad 15

110,1 g metylmetakrylátu, 104, 1 g 2-hydroxyetylmetakrylátu, 10 g N,N-dimetylaminoetylmetakrylátu, 10 g etylbromidu polymerováno analogicky příkladu 1 a po přídavku 2 g dietylenglykolbischloracetátu síťováno. Byl připraven film, který po 20 minutách zahřívání na 50 °C omezeně botnal v etanolu.

Claims

P-ŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby kopolymerů na bázi akrylátů a metakrylátů vhodných zejména pro farmaceutické aplikace vyznačený tím, že se za podmínek radikálové kopolymerace kopolymerují

a) glykolové estery kyseliny akrylové a metakrylové, kde glykol značí etylenglykol, dietylenglykol, propylenglykol, v množství 1 až 50 % hmot.

b) alkylestery kyseliny akrylové nebo metakrylové, kde alkyl značí metyl, etyl, propyl, butyl až dodecyl v množství od 45 do 84 hmot

c) sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III

R¹ 4 ¹ ?
2 ’ + 3 R⁴ ·,+ Γ,λ

CH, = C-C-O-CH' ² I 'CH₂-N⁺-R³X^-

I 2 1+ 3 CH_n = C-C-NH-R -N -RIX (I) (XI) (III) kde

R = -H; -CH~

R = -CH₂-,· -(CH₂)₂-Z -(CH₂)₃r³ = -ch3-; -c2h5; -c3h?,' -c4h9 R⁴ = -CH,,· -C2H₅, -C_KH_q,· -C,H₇; -C_dH_Q,
3 7' '4 9' f

X = Cl Br , v množství 1 až 10 % hmot, nebo

d) sloučeniny obecného vzorce I“, nebo IX', III

ď) (ΐιΊ (ΐιιΊ v množství do 10 hmot. % v přítomnosti obecného vzorce R X kde

R⁴ = CH₃-, C₂H₅ - nebo - CH₂ -, a

X = Cl nebo Br a

e) v množství do 5 % hmot. sítovadlo typu etylenglykoldimetakrylátu, dietylenglykoldimetakrylátu, trietylenglykoldimetakrylátu, triakryloyltriazinu, 1,4-bis(akryloyl)piperazinu, dimetakrylamidu, v přítomnosti minimálně 60 % hmot. polárního rozpouštědla a poté se vzniklé kopolymery zesítují, přičemž procentické údaje se vztahují k monomerní směsi jako celku.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že polární rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnuj ící:

a) alifatické alkoholy, jako například metanol, etanol, propanol či izopropamol,

b) ketony jako aceton nebo, metyletylketon,

c) halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormetan.

/

3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se kopolymery sítují zahřátím na teplotu vyšší než 50 °C prostřednictvím visících viriylickýoh skupin pocházejících ze sítovadla.
4. Způsob podle hodu 1 vyznačený tím, že se kopolymery sítují při teplotách v rozmezí 20 °C až 70 °C prostřednictvím aminoskupin působením vzdušného kyslíku nebo účinkem difunkčních halogenderivátů typu X-(CH₂>_n-Y, kde x a Y je chlor, brom a n = 1 až 12; nebo X-CH₂COO-(CH₂CH₂)_n~OCOCH₂X, kde X je chlor nebo brom a n = 1 až 4; nebo

X-CH₂COO- (CH₂CH₂O) _n.-COCH₂X, kde X je chlor, brom a η = 1 až 3.
5. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že v případě použití vhodného polárního rozpouštědla se kopolymery zesítí reesterifikačními reakcemi mezi jednotkami etylenglykolovými a alkylesterovými s využitím katalytického působení jednotek kvarterních bází, generovaných na řetězcích kopolymeru modifikací jednotek kvarterních amoniových solí, působením alkalických louhů jako je napříkald hydroxid draselný, hydroxid sodný.