CS249127B2 - Method of bicyclic compounds with benzene ring - Google Patents

Description

Vynález · se týká způsobu výroby bicyklických sloučenin s benzenovým kruhem, zejména nových 5-hyclroxy-7-substituovaných-3,4-dihydro-2H-benzopyranů, které jsou substituovány také v poloze 3 nebo 4, odpovídajících tetrahydrochinolinových a tetraimoivých analogů a jejich derivátů a z farmaceutického· hlediska přijatelných 'kationtových solí a adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny jsou účinné jako· látky, ovlivňující činnost nervové soustavy, takže je možno· je užít jako analgetika, antiemeťka a · látky, bránící průjmům u savců, včetně člověka. Sloučeniny je možno· zpracovávat běžným způsobem na farmaceutické prostředky.

Přestože v současné době je k dispozici celá řada analgetik, pokračuje výzkum těchto látek s novým a lepším účinkem, protože stále není k dispozici látka, která by byla použitelná pro některé typy bolestivých stavů a přitom by měla co nejmenší vedlejší účinky. Nejběžnější analgetikum, kterým je aspirin není vhodné při velkých bolestech a mimoto· má různé nežádoucí vedlejší účinky. Další účinnější látky tohoto typu, například d-propoxyfen, kodein a morfiu jsou sloučeniny, jejichž používání vede k návyku. Je zcela zřejmé, že by bylo zapospisech č. 3 507 885.

856 821, 3 928 598,

143 139 je popsána třebí nalézt analgetika se silným účinkem bez vedlejších účinků.

V US patentových

636 058, 3 649'650,

944 673, 3 953 603 a celá řada dibenzo[b,d]pyranových derivátů s · ainalgetickým účinkem; tyto látky jsOu substituovány v poloze 9, například alkylovým zbytkem, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou. Zvláště významnou sloučeninou z této skupiny je dl-ti?aⁱns-l-hychOxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydrO-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, sloučenina, která má antiemetické vlastnosti a je účinná proti úzkostným stavům a současně má analgetické vlastnosti u různých živočichů, nyní se tato látka běžně označuje jako nabilon.

V US patentovém spisu č. 4 152 450 jsou popsány různé 3-alkyl-l-hydrOxytetrahyd^!roa -hexahydriodibenzn[b,d]pyrainy s aminoskupinoiu nebo amidaskupinou v poloze 9, tyto látky jsou účinné jako analgetika, sloučeniny s antidepresívním a proti úzkostným účinkem a' jako látky, snižující krevní tlak.

V US patentovém spisu č. 4 188 495 jslou popsány analgetické 1,9-dihydroxyoktahydrofenanthreny, l-hydroxyoktahydrofenanthren-9-ony a deriváty těchto látek obecného vzorce XI

kde

X9 znamená skupinu CHOH nebo C=O,

Мз znamená skupinu CH2,

Ri znamená atom, vodíku, benzyl nebo· alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

Z a W mají význam, uvedený dále u vzorce XIX a

R4 a R5 znamenají methylové zbytky.

V publikaci Bergel a další, J. Chem. Soc., 286 (1943) je zkoumána náhrada pentylové skupiny v poloze 3 7,8,9,10--etrahydro-3-pentyl-6,6,9-trl'methýl-6H-dibenzo-[b,d]pyran-l-olu alkbxyskupinami o 4 · až 8 atomech uhlíku, přičemž bylo prokázáno, že tyto látky měly účinek, podobný hašiši v dávce 10 až 20 mg/kg, tento účinek však byl velmi malý.

V publikaci Loev a další, J. Med. Chem., 16, 1 200 až 1 206 (1973) je provedeno srovnání 7,8,9,l1-tetrahydro-3-substituovaných-6,6,9--Γίιηβ·ί1^1-6Η-ΰ^θηζιθ[[^ργΓθη-1-olů, v nichž substituentem v poloze 3 jsou skupiny — OCH(CH3)CsHn, —CH2CH(CH3)iC5Hn nebo —CH(CH3)CsHii. Sloučenina, která obsahovala etherový postranní řetězec byla o 50 % méně účinná pokud jde o· ústřední nervovou soustavu než odpovídající látky, v nichž alkylový postranní řetězec byl přímo· vázán na aromatický kruh a pětkrát účinnější než sloučenina, v níž byl atom kyslíku nahrazen methylenovou skupinou.

Mechoulam a Edery v publikaci „Marijuana“, v redakci Macholamově, Academie Press, New York, 1973, str. 127 popisují, že hlavní strukturální změny v molekule tetrahydrokannabnoilu patrně snižují analgetickou účinnost.

V US patentu č. 4 087 545 se popisuje antiemetický a· photizvracivý účinek některých derivátů l-hydroxy-3-alkyt-6,6a,7,8,10,10a-hexahydr^c^-9H-dIbei^!^o [b,d]pyran-9-onů.

Sallan a další v N. E. J. Med. 293, 795 (1975) popisují álntiemetické vlastnosti tl· ttterahydnokannablnolu při perorálním podání u nemocných s protmádoroVou léčbou.

--9-tetrahydrokanna·bmol je popsán v publikaci Shannoin a další (Life Sciences 23, 49 až 54, 1978) jako látka, která nemá auntiemetické účinky u psů, u nichž bylo vyvoláno zvracení podáním apomiorfinu. Borisoln a další, N. England J. of Med. 298, 1480 (1978), popisují použití neanestetizovaných koček jako modelu pro stanovení antiemetického účinku sloučenin zejména v souvislosti se zvracením, které je vyvoláno sloučeninami, užívanými při léčbě zhoubných nádorů. Bylo prokázáno, že předběžné padání l-hydroxy-3- (Γ,Γ-dimethylhtpeyl) -6,6tdimeehyl-6,6.a·,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibeinzo [ b,d ] pyran-9 (8H) -onu (nabilonu) ntanfistetizovaným kočkám chrání tyto kočky do značné míry před zvracením, které se jinak dostavuje po injekčním podání sloučenin s· protinádeirovým účinkem.

Výchozí látky, které se užívají při výrobě dále uvedených sloučenin obecného· vzorce XIX, jsou známé. Jde o sloučeniny obecného vzorce IV

kde

Ri, M, Z a W mají dále uvedený význam.

Způsob výroby výchozích sloučenin, v nichž M znamená atom kyslíku je uveden v US patentu č. 4 143 139 ze 6. března 1979 a v US patentu č. 4 235 913 ze dne 25. listopadu 1980. Způsob výroby výchozích látek, v nichž M znamená skupinu CH2, je popsán v US patentu č. 4 188 495 z 12. února 1920.

Nyní bylo· zjištěno, že některé 3,4-dihydro-2H-be.nzopyrany, odpovídající tetraliny a deriváty těchto látek obecného· vzorce XIX jejichž způsob výroby je předmětem tohoto vynálezu, jsou účinnými látkami, které je možno užít u savců jako· uklidňujících látek, protikřečových látek, diuretiku, látek proti průjmu a proti kašli a prostředku proti glaukbmu. Tyto· sloučeniny jsou zvláště účinné u savců včetně lidí jako analgetika, látky proti průjmu a k léčbě a prevenci emeze a naulezel, zvláště v případech, že tyto stavy jsou vyvolány protlnádorovými látkami. Sloučeniny nemají protinarkótlcký účinek a při jejich použití nevzniká návyk. Je možno je vyjádřit obecným vzorcem XIX

kde

M2 znamená atom kyslíku nebo skupinu =CH2,

Ri znamená atom vodíku nebo acetyl,

Z znamená alkylenový zbytek o 1 až 9 atomech uhlíku nebo skupinu O(alk2) kde (alkžj znamená alkylentiový zbytek o 4 až 9 atomech uhlíku,

W znamená atom vodíku nebo· fenyl a

Q3 znamená skupinu COQK, kde

Q3 značí CH2COOR5, NHOH, NR12R13, NHSO2R17, ine-bo CH2CN, kde

R12 a R13 znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

Ar znamená skupiny

Rs znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,

Q4 znamená skupinu CN neto> COORs,

R19 znamená atom vH^^li^.ku, alkyl o· 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, fenyl nebo fenylethyl,

R17 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo· fenyl.

Tyto látky lze způsobem podle vynálezu získat tak, že se sloučenina obecného vzorce XX

kde

M2, Z a W mají význam uvedený svrchu, uvede ve styk se sloučeninou obecného vzorce

MetQi

Met znamená atom vodíku, sodíku, draslíku nebo· lithia a

0з‘ má svrchu uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla při teplotě 20 až 160 °C s následující debenzylací výsledného meziproduktu.

Do oboru vynálezu spadají rovněž z farmaceutického hlediska přijatelné kationtové soli a adičiní soli sloučenin obecných vzorců XIX s kyselinami. Pod pojmem z farmaceutického¹ hlediska přijatelných katlontových solí sloučenin podle vynálezu se rozumí soli těch sloučenin obecného vzorce XIX, v nichž substituent Q3 obsahuje karboixylovou skupinu, soli se tvoří neutralizací této karboxylové skupiny zásadami, které jsou odvozeny lod z farmaceutického hlediska přijatelných kovů, amloniaku a aminů. Příkladem' kovů může být sodík, draslík, vápník a hořčík. Příkladem vhodného· aminu může být ethanolamin a N-methylglukamin.

Pod pojmem z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí s kyselinami se rozumí adiční soli, které vznikají mezi sloučeninami oibe-ciné;hlo vzorce XIX a jedním nebo' větším počtem zásaditých dusíkových atomů v substituentu Q3 s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska. Příkladem této kyseliny může být kyselina octová, benzolová, bromOvoidíková, chlorovodíková, citrónová, sulfosalicylová, vinná, glykolová, malonová, maleinová, fumarová, jablečná, 2-hydrOxy-3-naftoová, pampová, salicylbvá, ftalová, jantarová, glukonová, mandlová, mléčná, sírová, fosforečná, dusičná a methainsulfoinová. Je samozřejmé, že v případě, že violina látka obecného vzoirce I obsahuje více než 1 atom dusíku zásadité povahy, je možno získat i vyšší adiční soli tak, že se užije jeden, dva nebo větší počet ekvivalentů kyseliny k tvorbě požadované adiční soli.

Sloučeniny obecného- vzorce XIX obsahují asymetrický atom v poloze 4, další asymetrický střed může vzniknou v poloze 7 (ZW). Je samozřejmé, že vynález zahrnuje racemické směsi sloučenin obecnéhlo1 vzorce XIX, směsi diastereomerů, čisté enaintp> mery a diastereomery. Použití racemických směsí, směsí diastereomerů a čistých enantiomerů a diastereomerů je závislé na biologickém vyhodnocení, jak bude dále uvedeno-.

Jak bylo uvedeno svrchu, jsou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu zvláště cenné jako analgetika, protiprůjmové látky, antiemetika a látky pnoti nausey u savců včetně člověka. Použitím těchto látek je možno vyvolat analgetické stavy u savců a je možno' potlačit zvracení a nauzeu tak, že se podá perorálně nebo pareinterálně účinné množství sloučeniny obecného’ vzorce XIX nebo soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutickde ké prostředky s analgetickým účinkem tak, že se zpracuje účinné množství sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu nebo její soli s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.

4-Amido a 4-imidosloučeniny obecného vzorce XIX je možno, získat například podle reakčního · schématu:

o OCH^Hs

I I.ÍCHaJ^S^CN l A 2,POCR

R

CONHz осн^с₆н₆ zw

OH/HOGH_?CH^pOH

	Z. 5 ·
(XX) + 5-aImnotetra2юt,------ H2, Pd/C	C\ í C l-g)n N
R10CONH2, R17ÍSO2NH2, ArNH2, NH2OH, NHR12R13, LiCHžQ.1	1 ' / CH N--/ / X r7' н<7 <?, o (IV)

kde Q3 je

N~N

COHH—tg |l

N-N

CONHCOR19, CONHSO2R17, CONHAr, CONR12R13, CONHOH nebo

COCH2Q4

R4 a R5 znamenají methylové zbytky,

M znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu,

Z, W, R12, R13, R17, R19 a Ar mají význam uvedený u Obecného vzorce XIX a

Q4 znamená kyanoskupinu nebo skupinu COOR5, kde Rs má význam uvedený u obecného vzorce XIX.

Hydrogenolýzou benzylové skupiny za přítomnosti palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru je mOžno provádět při použití kteréhokoli ze svrchu uvedených meziproduktů s výjimkou a,e-nenasyceného nitrilu, čímž je možno získat odpovídající

5-hydrOxvderiváty.

Estery sloučeniny obecného vzorce XIX, v němž Ri znamená benzoylový zbytek nebo· alkanoylovou skupinu je možno snadno připravit tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného¹ vzorce XIX, v níž Ri znamená atom vodíku s kyselinou benzoovou, s příslušnou alkankyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu. Obdobným způsobem je také možno tyto látky získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XIX, v němž Ri znamená atom vodíku s příslušným chloridem nebo ainhydridem kyseliny, například benzOvlchloridem, acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny Octové za přítomnosti zásady, například pyridinu.

Adiční soli s kyselinami se ovšem tvoří také při použití výsledných látek způsobu podle vynálezu. Také tyto soli je možno získat běžným způsobem.

Analgetické vlastnosti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je možno stanovit při použití pokusů, při nichž se užívá tepelných podnětů, jimž se pokusná jako je tomu například v pozvířata brání, kuse se škubnutím myšího ocasu, je také možno užít chemických podnětů, například měřením schopnosti sloučeniny· potlačit bolestivé křeče po fenylbenzochtoonu u myši. Tyto pokusy budou dále popsány.

Pokusy, při nichž bylo užito tepelných podnětů

a) Pokus s horkou destičkou na myši

Při těchto¹ pokusech bylo užito· modifikované metody, popsané v publikaci Woolfe a MacDonald, J. Pharmacol. Evp. Ther., 80, 300 až 307 (1944). Na myší tlapky se aplikuje řízený tepelný podnět prostřednictvím hliníkové destičky o tloušťce 3 mm. Pod destičkou je uložena infračervená žárovka o výkonu 250 W. Tepelný regulátor, který je spojen s termistorem na povrchu destičky zajišťuje, aby lampa měla stálou teplotu 57 ^CC. Každá myš se uloží do skleněného válce o průměru asi 15 cm, který je uložen na horké destičce a čas se začne odečítat v okamžiku, kdy se končetina zvířete dotkne destičky. Po' půl hodině a po dvou hodinách po¹ podání zkoumané sloučeniny se stanoví čas, při němž myš odtahuje jednu nebo· obě zadní tlapky nebo se stanoví dávka. která zajistí 10 sekund bez těchto pohybů. Morfin má v tomto případě MPEso = = 4 až 5,6 mg/kg podkožně.

b) Pokus s odtažením myšího ocasu

Pokus s odtažením myšího ocasu byl proveden v modifikaci způsobu, popsaného v publikaci D‘Am|cour a Smith, J. Pharmacol.

Exp. Ther., 72, 74 až 79 (1941), bylo užito řízeného tepla s vysokou intenzitou, které bylo aplikováno na ocas. Každá z myší byla uložena do kovového válce, z něhož na jednom konci vyčníval její ocas. Tento· válec byl uložen tak, aby ocas ležel nad žárovkou. Žárovka byla zakryta hliníkovým stínidlem. Na začátku pokusu se stínidlo odstraní, světlo ze žárovky se nechá procházet štěrbinou tak, aby zahřívalo· konec ocasu. Současně se Odečítá čas. Po určité době latence je možno pozorovat náhlé odtažení ocasu. Neošetřené myši reagují obvykle v průběhu 3 až 4 sekund. Koncovým bodem pokusu je dosažení doby latence 10 sekund. Každá myš se sleduje půl a dvě hodiny po ošetření morfinem a zkoumanou látkou. Morfin má MPEso 3,2 až 5,6 mg/kg podkožně.

c) Ponoření ocasu

V tomto¹ pokusu bylo užito modifikace metody, popsané v publikaci Benbasset a další, Arch. int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Postupuje se tak, že se samci bílých myší o hmotnosti 19 až 21 g kmene Charles River CD-1 zváží a označí pro identifikaci. Obvykle se užije pět zvířat pro každou pokusnou skupinu, přičemž každé zvíře je současně svou vlastní kontrolou. Obvykle se postupuje u nových sloučenin tak, že se jako první dávka užije dávka 56 mg/kg intraperitoneálně nebo podkožně, dávka se podá v objemu 10 ml/kg. Po ošetření se po půl hodině a po dvou hodinách uloží zvíře do válce. Kontrolní ošetření se provádí ještě před podáním účinné látky. Každý válec je dírkován k zajištění dostatečného přívodu vzduchu a je uzavřen nylonovou zátkou, jíž prochází ocas zvířete. Válec je udržován ve vzpřímené poloze, takže ocas je úplně ponořen do lázně, jejíž teplota je stále udržOvána na 56 °C. Koncovým bodem pokusu je vždy energické trhnutí ocasu, které je spojeno s pohybovou odpovědí celého zvířete. V některých případech po· podání analgetických účinných látek není odpověď zvířete tak výrazná. Aby nedošlo k poškození tkáně, je pokus vždy ukončen a ocas vždy odstraněn z vodní lázně po. 10 sekundách. Naměřená doba latence se vždy vyjadřuje zaokrouhlená na nejbližší polovinu sekundy. Kromě nových účinných látek se vždy provádí kontrolní pokusy s rozpouštědlem, a se standardní účinnou látkou se známým účinkem. V případě, že látka po běžné době dvou hodin je stále ještě účinná, provádí se další pokusy po 4 až 6 hodinách. Pokus je vždy ukončen po). 24 hodinách, jestliže je po této době ještě možno· prokázat účinnost zkoumané sloučeniny.

Pokusy s použitím chemických látek

Potlačení bolestivých křečí, vyvolaných fenylbenQ.chinonem

Skupiny po pěti myších kmene Carworth Farms CF-1 se předběžně .toíetří podkožně nebo perorálně fyziologickým roztokem chloridu sodného, morfinem, kodeinem nebo zkoumanou sloučeninou. 20 minut po podkožním ošetření nebo 50 minut po· perorálním podání se každému zvířeti z každé skupiny intraperitoneálně podá fenylbenzochlnon, dráždící látka, která vyvolává břišní stahy. PO podání dráždicí látky se čeká 5 minut, načež se myši 5 minut pozorují a zaznamenává se přítomnost bolestivých křečí. Stanoví se hodnota MPEso pro· zábranu těchto křečí.

Pokusy s použitím tlaku

Haffnerův pokus se stlačením krysího ocasu

V těchto pokusech bylo užito modifikace postupu, uvedeného· v publikaci Haffner, Experimentelle Prufuing Schmerzstillender. Mittel Deutch Med. Wschr., 55, 731 až 732 (1929). Tímto způsobem byla zkoumána schopnost účinných látek, vyrobených způsobem podle vynálezu na agresivní chování krys· po stlačení ocasu. K pokusu bylo užito krysích samců o hmotnosti 50 až 60 g kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním účinné látky a znovu po 0,5, 1, 2 a 3 hodinách po ošetření se uloží na kořen krysího ocasu svorka o velikosti 7,5 centimetru (Johns Hopkins). Koncovým bodem každého, pokusu je útok s· kousáním, namířený na· tento podnět s latencí, která se zaznamenává v sekundách. V případě, že nedojde k útoku, odstraní se svorka po· 30 sekundách. Morfin je účinný v dávce 17,8 miligramu na kg intraperitoneálně.

Pokusy s elektrickým proudem

Test na obranný reflex

V těchto pokusech bylo užito testu na θ'branný reflex podle publikace: Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278 až 285 (1968), aby bylo· možno' stanovit práh bolestivosti. K pokusu se užijí samci bílých krys to hmotnosti 175 až 200 g kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před aplikací účinné látky se končetiny každé krysy ponoří do roztoku chloridu sodného s 20 % glycerolu. Pak se zvířata uloží do komiory a vystaví se působení elektrických podnětů o trvání 1 sekundy, intenzita těchto podnětů se zvyšuje v intervalech 30 sekund. Užije se intenzity 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3.04 mA. Chování každého zvířete se hodnotí podle přítomnosti a) obranného· pohybu s odtažením tlapek, b) zakvičení a c) skoku vzhůru nebo dopředu na začátku podnětu. Série podnětů se užijí u každé krysy před podáním účinné látky а 0,5, 2, 4 а 24 hodin po podání účinné látky.

Výsledky svrchu uvedených pokusů se vyjadřují v procentech maximálního možného účinku (% MPE). Tato hodnota pno každou účinnou látku se statisticky vyhodnocuje ve srovnání s toutéž hodnotou pro standardní látku a s kontrolními hodnotami před podáním účinné látky. Uvedená hodnota se vyjadřuje následujícím vztahem % MPE = doba pokusu — doba u kontrol doba ukončení — doba u kontrol

X 100

Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako antiemetika a jako látky, potlačující nauzeu u savců. Zvláště jsou vhodné jako sloučeniny, potlačující zvracení a nasuzeu při podávání protinádonových látek.

Antiemetické vlastnosti byly stanoveny na neanestetizovainých kočkách podle publ kace Proč. Soc. Exptl. Biol. a Med., 160, 437 až 440 (1979).

Proti průjmový účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu u myši při průjmu, vyvolaném PGE2 (prostaglandin E2)

Protiprůjmový účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu se stanoví modifikací způsobu, popsaného v publikaci Dajani a další, European Jour. Pharmocol., 34, 105 až 113 (1975). Tímto způsobem je možno* vyvolat průjem u jinak neošetřených myší к průběhu 15 minut. Předem ošetřená zvířata, u nichž nedojde к průjmu se považují za zvířata, chráněná účinnou látkou. Účinek těchto látek se hodnotí pouze podle toho zda dojde к vodnatým stolicím, které se podstatně odlišují od normálního myšího trusu, inebo к těmto stolicím nedojde.

К pokusu se užijí bílé myši kmene Charles River CD-1. Tyto myši se užijí к pokusům za týden po příjmu. Myši mají hmotnost 20 až 25 g. Krmí sé podle libosti do 18 hodin před pokusem, v této době se krmivoi odebere.

Zvířata se zváží a označí pro identifikaci. Pro každou účinnou látku se užije obvykle pět myší. Myši o hmotnosti 20 až 25 g se uloží do klecí pp skupinách a před pokusem se jim v noci nepodává krmivo, voda se podává podle libosti. Zvířatům se pak poldá PGE2 v dávce 0,32 mg/kg intťaporitoneálně v 5% ethanolu hodinu po* podání účinné látky a zvířata se okamžitě uloží po jednom do průhledných akrylových klecí o rozměru 15 X 15 X 18 cm. Vyměnitelná podložka na dně každé klece se na konci 15 minut vyjme a zjistí se, zda došlo nebo .nedošlo· к průjmu. V kontrolním pokusu se užije rozpouštědlo + PGE2 a další skupina, které se podá pouze rozpouštědlo.

Údaje se analyzují při použití lineární regrese probitů při použití logaritmické dávky, stanoví se maximum pravděpodobnosti.

Užije se počítače, který hodnotí výsledky analýziou lineární regrese včetně stupně Volnosti, součtu čtverců, průměru čtverců a kritických hodnot F05 a Chi². V případě, že regrese je statisticky významná, vypočítá se ED30, ED50, ED70 a EDao a pak 95% meze spolehlivosti.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsoiu účinné jako analgetika, protiprůjmové látky, látky proti zvracení a nauzee při perorálním a parenterálním podání a je možno je podávat к těmto účelům ve formě prostředků, které obsahují účinnou látku a farmaceutický nosič, který se volí podle způsobu podání. Může tedy jít například o tablety, pilulky, prášky nebo* granule s obsahem nosičů jako je škrob, mléčný cukr, některé typy hlinek a podobně. Může také jít o· kapsle, obsahující účinnou látku spolu se stejným nebo podobným nosičem. Perorální podání je vhodné také pro suspenze, roztoky, emulze, sirupy a elixíry, které mohou obsahovat chuťové a barevné látky. Pro* perorální podání jslou pro převážnou většinu případů vhodné tablety nebo kapsle s obsahem 0,01 až 100 mg účinné látky.

Suspenze a roztoky účinných látek zvláště těch, v nichž Ri znamená hydroxyskupinu se obvykle připraví těsně před použitím, aby nedošlo například к oxidaci nebo к vysrážení ze suspenze nebo roztoku. V tomto přípiadě se dodává pevná látka, kterou je možno užít i pro přípravu injekčních prostředků.

Lékař snadno stanoví dávku, která bude nejvhodnější pro jednotlivé případy a bude se měnit v závislosti na věku, hmotnosti a reaktivitě každého· nemocného a na způsobu podání. Obvykle však je počáteční analgetická dávka stejně jak-o dávka, potlačující nebo' léčící nauzeu u dospělých v rozmezí 0,01 až 500 mg denně v jednotlivé dávce nebo několika dílčích dávkách. V mnoha případech není nutné překročit dávku 100 mg denně. Při perorálním podání se dávka pohybuje v rozmezí 0,01 'až 300 mg/ /dein, s výhidon 0,10 až 50 mg/den. Pro parenteráliní pioldání je výhodné rozmezí dávek 0,01 až 100 mg/den, výhodné rozmezí je 0,01 až 20 mg/den.

Analgetický a protiprůjmový účinek sloučenin obecného vzorce XIX je uveden v následující tabulce. Výsledky byly získány svrchu uvedenými způsoby.

O o r-H

Λ

O rH

A

O r-f

A

O тЧ

A

Analgetické a protiprůjmové účinky sloučenin obecného vzorce XIX

/⁴⁴ H*) *4.*9 x

s т-4

Λ s

v4

A

O тЧ

Λ

CQ

CQ

ж		Ж	я
		,.<Ό		Ό
				X
		i i	z™
ťz	1	Ύ	1
z	-r	z s>	1 Z
0	0	ГЛ	z
	0		0
		0

O

II

S о

Рн а PQ Рн o o“

оо о

Η CD хф гН О О I СО

О

АЛ Л

ООО см см о 1 СО СО гЧ	о 1 см со	о о гЧ
л	л	л	л	л

о о о CM 1 I гЧ гЧ гЧ II	i О О | т-Ч гЧ
А	л \	л л

СО оьТгчсмсмсмсмОгЧО гЧ СО СО СО СО гЧ гЧ

Л VAAAAAVA

Ч со

О СО I I о т-ч 1 1 гЧ	1 ω 1 ю	со со ю ю	I со со со см см	1 ι<<5 1 гЧ ю
1 ю ш	ю	00	со
л	л	л л	V л	л	л	л	V л

о °0 t< co“ о гЧ	о гЧ	1 3	о гЧ	О гЧ	IS 1 1	| со о со со со“ 1 юююю	о СМ СМ СМ СМ СО гЧ“ со
со	со со со ю	ю
л	л	V	Л	V	Л	АЛ Л	л	л л	л

МРЕ50 (mg/kg) а рр Рм

Н см“ см“ см^г о гЧ

V

О т-Г о гЧ

А о гЧ

Л

О I О гЧ I гЧ

А Л

СО i i оо со i см см см со i ю

I I см ιπ I со со со со I

см со
гЧ CD О 1	о	о
со о о 1	1 см	о
гЧ	со	гЧ
		А

сон
СО гЧ о о	1 °	о
гЧ гЧ	1 т-Ч	гЧ
V	л	л

5S5 1111

Л Л- Л

СМ О~ co“ in I см СМ СМ СМ I I со со со со I

АЛЛА tO а

СР СР to й <N о з й 2 ω о о и о й й z z о о ω о ю й со —ω

PQ PQ CQ ffi CQ PQ pQ

CQ СР СР СР о и о < <<<<<<<<<<

to to ю

Л2 Л2 й ° й й 7S —' □ оио о о о о ииии

НН 1—4 НМ НМ Ну* НН ин нм нм нм мм нм нм нм

Ом

N 02 Д ¢0

Й<ЙЙЙЙЙ<ЙЙ to й £ж д£ a g Д о Q Q о 2 О К к Ϊ Я Я Я Яу5о022 ООО

ДДДДДД§Дsggg θΖΖΖΖΖ?>ϋ’ύ““> S оооооодоокдд ьо

Příklad 1

Obecný postup tvorby adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou

Do etherového roztoku příslušné volné látky obecného vzorce XIX, v níž jedna nebo větší počet ze skupin M, Ri .a Q jsou zásadité skupiny, obsahující dusík se přidá molární přebytek bezvodého chlorovodíku, výsledná sraženina se oddělí a nechá se překrystalovat z příslušného rozpouštědla, například ze směsi methanlolu a etheru.

Obdobným způsobem je možno převést volnou látku Obecného vzorce XIX na odpovídající hydírobromid, síran, dusičnan, fosforečnan, octan, máselnan, citrónan, matonát, maleát, fumarát, malát, glykolát, glukonát, laiktát, salicylát, sulfosalicylát, jantaran, pamoát a vinan.

Příklad 2

100 mg dl-5-hydroxy-4-(2-hydnoixyethyl)-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydrlo-2H-benzopyranu se důkladně promísí a mele s 900 mg škrobu. Výsledná směs se pak uloží do teleskopických želatlnových kapslí, každá kapsle obsahuje 10 mg účinné látky a 90 mg škrobu.

Příklad 3

Základní hmota pro výrobu tablet se připraví z následující směsi:

Složka díly sachiaróza80,3 tapiokový škrob13,2 steanan hořečnatý6,5

Do tétoi základní hmoty se přidá dostatečné množství dl-5-acetoxy-4-(2-acetylam'inoethyl)-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydroi-2H-benzopyranu tak, aby vznikly tablety s obsahem 0,1, 0,5, 1, 5, 10 a 25 mg účinné látky.

Příklad 4

Suspenze dl-5-hydroixy-3- (3-hydroxypropyl )-2,2-dimethyl-7- (5-fenyl-2-peintylOxy J-3,4-dihydro-2H-benžQpyranu je možnio připravit tak, že se přidá dostatečné množství svrchu uvedené sloučeniny do 0,5% roztoku methylcelulózy tak, aby vznikly suspenze, obsahující 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 a 10 mg účiinné látky v 1 ml.

Příklad 5

5-Benzyloxy-4-kyano-2,2-dimethyl-7- ( 1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydinoi-2H-benzopyran

A. Směs 5,0 g (12,3 mmolu) 5-benzyloxy-2,2-dimethyl-7-( 1,1-dimethylheptyl )-3,4-di'hydro-2H-benzopyran-4-ioinu a 20 ml benzenu se míchá v dusíkové atmlosféře a ke vzniklému roztoku se přidá 2,04 ml trimethylsilylnltrilu, 80 mg jodidu zinečnaítého a výsledná směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 16 mililitrů pyridinu a 9,4 g oxychloridu fosforečného' a směs se zahřívá 3,5 hlodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti, vlije se do směsi ledu a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,63 g olejovitého zbytku, který se čistí chromatografií na silikagelu, který se vymývá směsí hexanu a ethyletheru. Frakce s obsahem produktu se odpaří, čímž se získá 3,93 g 5-benzyloxy-4-kyano-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -2H-benzopyrain'u. V případě, že se postup opakuje s pětinásobkem reakčních složek, získá se 24,5 g surového materiálu, který se čistí na silikagelu. Tak se získá 19,06 g produktu.

iH-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (<5): 5,05 (s, 2H),

6.10 (s, 1H),

6,35 (s, 2H),

7,20 (m, 5H).

B. Směs 418 mg (1 mmol) nenasyceného nltrilu, získaného ve stupni A, 485 mg hořčíkových piEin, 15 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Směs se zchladí v ledu a do baňky se přidá voda к vysrážení. Směs se pak upraví na pH 3,0 kyselinou chlorovodíkovou a čirý roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 422 mg surového materiálu, který se čistí chromatografií nia silikagelu, sloupec se vymývá směsí hexanu a ethyletheru. Frakce s obsahem prioiduktu se slijí a odpaří, čímž se ve výtěžku 70 % získá 294 mg výsledné látky.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (<5): 4,00 (t, 1H),

5.10 (s, 2H),

6,40 (s, 2H),

7,30 (m, 5H).

Příklad 6

5-Benzylotxy-4-karboxamldo-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihyidro-2H-benzopyran

К 3,4 g (8,2 mmolu] 5-benzyloxy-4-kyano-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydro-2H-benzoipyranu se přidá roztok g hydroxidu draselného ve 160 g ethy249127 lenglykolu а 10 ml vody. Směs se zahřívá na teplotu 150 °C v argonové 'atmosféře 24 hodin, pak se zředí 700 ml vody, okyselí n>a pH 5 a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se slijí, promyjí se vedou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 7,5 g surového produktu. Tento produkt se čistí chrlomatografií na silikagelu, sloupec se vymývá směsí ethyletheru a hexanu nejprve v poměru 1:4a pak v poměru 1 : 1. Frakce s obsahem produktu se slijí a odpaří, čímž se získá 2,0 g výsledného amidu. Frakce s obsahem výchozí látky se rovněž slijí a odpaří dosucha a pak se hydrolyzují za svrchu uvedených podmínek 48 hodin a zpracovávají stejně jako svrchu, čímž se získá 1,5 g surové látky, která se čistí na sloupci silikagelu, čímž se získá ještě 1,0 g amidu a 550 mg odpovídající karboxylové kyseliny.

Plodily amidu se spojí a nechají se krystalizovat ze směsi methylenchloridu a hexanu, čímž se získá 2,55 g výsledného produktu o teplotě tání 117 až 120 °C.

Hl-NMR-spektrum ('CDCI3) ppm (á):

3,70 (t, 1H], 5,00 (s, 2H],

5,75 a 6,15 (široké singlety 1H -j- H),

6,50 (s, 2H),

7.30 (m, 5H).

Příklad 7

4-Karboxamido-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7-

- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-beinzopyrain

Směs 1,6 g 5-benzyloxy-4-kaoboíxamido-2.2-dimethyl-7-( 1,1-dimethylheptyl j-3,4-d!hydro-2H-benzopyrainu, 320 mg 10% palladia na aktivním uhlí a 50 ml methanolu se hydrogenuje za protřepávání při tlaku 300 kPa přes noc. Katalyzátor se oddělí fdtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 1,21 gramu pevné látky, která se nechá krystalizovat z ethylacetátu, čímž se získá 520 mg výsledného produktu o teplotě tání 174,5 až 175 ^CC. Dalších 220 mg výsledného produktu se získá z matečného louhu.

iH-NMR-spektrum (CDC13) ppm (<5):

2,10 (d, 2Hj,

3,65 (t, lHj,

4,80 (široké s, 3H),

6.30 (dd, 2H).

Příklad 8

4-Kyano-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7-

- (1,1-dimethylheptyl ] -3,4-dihyd.ro-2H-benzopyran

Hydrogeniací 5-benzyloixy-4-kyano-2,2-dimethyl-7-( 1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydro-2H-benziopyranu svrchu uvedeným způsobem se získá výsledný hydroxynitril o teplotě tání 142 až 144 °C.

iH-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (d):

2,20 (d, 2H), 4,05 (t, 1H),

6,40 (m, 2H).

Příklad 9

5-Hydnoxy-4-methioxykarbonyl-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-benzopyran

A. Kyselina 5-benzyloxy-2,2-dimethyl-7-

- (1,1-dimethylheptyl ] -3,4-dihydro-2H-benzopy.ran-4-karboixylová

Směs 2,0 g 5-benzyloxy-4-kyanO-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-benzopyiranu, 20 g hydroxidu draselného a 100 ml ethylanglykolu se zahřívá v dusíkové atmiolsféře na teplotu varu pod zpětným chladičem 18 hodin a pak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se směs okyselí na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlo'rovodíkovou, extrahuje se ethylacetátem a extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá oflejovitý zbytek, který se smísí s ethyletherem, roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,09 g surové pevné látky. Tento surový produkt se čistí chromatografií na· sil kagelu, který se vymývá směsí ethyletheru a hexanu. Frakce s obsahem produktu se slijí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,69 g výsledného produktu o teplotě tání 137 až 138 °C.

B. Methyl-5-benzyloxy-2,2-dimethyl-7-

- (1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-karboxylát

Roztok 550 mg svrchu získané 'karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml bezvcdého ethyletheru a přidá se molární přebytek diazlotoethanu. Směs se nechá stát 15 minut při teplotě místnosti, proimyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ether se odpaří, čímž se získá 470 mg methylesteru, který se užije v následujícím stupni bez dalšího, čištění.

C. Produkt ze stupně В v množství 470 miligramů se smísí s 200 mg 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a 40 ml methanolu. Směs se hydrogenuje za protřepávání při tlaku 300 kPa 2 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 320 mg surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu, sloupec se vymývá směsí hexanu a ethyletheru v poměru 1 : 1, čímž se získá 300 mg výsledné 5-hydrolxysloučeniiny.

tH-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (á):

2,10 (dd, 2H),

3,75 (s, 3H),

3,80 (t, 1H),

5,0 (s, 2H),

6,50 (s, 2H),

7,30 (s, 5H),

8,10 (s, 1H).

3,80 (t, 1H),

6,40 (s, 2H).,

6,50 (s, 1H).

Příklad. 10

4-N-Acetylkarboxi.mi'do-5-hyidi’oxy-2,2-dimethyl-7- (l,l--^iiw^tlh^llh^]^1:yl) -3,4-dih.ydro-2H-ben:zopyran

A. p-Nitrofθnyl-5·btHizyloxy-2,2*(diInethyi-

-7- (1,1-dimettiylheptyl) -S^-dihydro^H-banzopyran^-kairboxy!á't

Směs 3,3 g (7,53 mmolu) kyseliny 5-benzyloxy-2,2-ddmettlyll7-(lll-dimethylheptyl) -3,4-dihydrio-2H-benzop^!yran-4-karboxylové, 5,0 g (21,3 mmolů) p-nitrofenyltrifluoracetátu a 100 m.l bezvodého· pyridinu se míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti 3 hodiny. Pyridin se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá ethylether a roztok se promývá 1 N hydroxidem sodným, Modlou, 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 4,5 g surového oleje, který se rozpustí v pentanu a roztok se zchladí, čímž se získá 3,38 g krystalů o teplotě tání 87 až 87,5 °C.

B. 4-N-Acetylkairboximďdo-5-benzyloxy-2,2-dlmethyl-7- (1,l-dimethylheptyl) -3,4-d'ihydro-2H-benaopyrain

Ke 301 mg (5,1 mmolů) acetamidu se přidá 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztokem se nechá procházet dusík a současně se přidá 103 mg hydridu sodíku o koncentraci 99 %, to· jest 4,3 mmolu. Výsledná směs se míchá přes noc v dusíkové atmosféře, přidá se 400 mg (0,716 mmolů) p-nitrofenylesteru, získaného· ve stupni A a směs· se ještě hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do směsi vody a ledové drti, upraví se na pH 3,0 přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hzdrogenuhličitanu sodného, znovu nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rrozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 416 mg surového produktu. Tento produkt se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo* se odpaří, čímž se získá 331 mg pánovitého· produktu. Po přidání hexanu dojde k vysrážení 249 mg krystalického produktu. Tyto krystalky se smísí s horkým hexanem, po zchlazení a filtraci se získá 216 mg produktu o teplotě tání 157 až 158 °C.

¹H-NMR--pektrum (CDCh) ppm (á):

2,20 (s, 3H),

C. 216 mg produktu ze stupně B, 45 mg 5% palladia na aktivním uhlí a 25 ml ethylacetátu se protřepává s vodíkem za atmosférického tlaku 2,5 hodiny. Po· filtraci a odpaření filtrátu se tímto· způsobem získá 158 mg výsledného produktu o· teplotě tání 146 až 147 °C.

D. Opakuje se postup ze stupně B při použití příslušného amidu obecného vzorce R19CONH2, sulfonamldu Obecného vzorce R17SO2NH2 nebo· močoviny místo acetamidu, produkt se hydrogenuje podle stupně C, čímž se získají odpovídající imidosloučeniny obecného vzorce

kde

Q3 znamená skupinu CONHCOR19, CONHSO2R17 nebo CONHCONH2 a

R17 a R19 mají svrchu uvedený význam

Q3 = CONHCOR19:

R19 Poznámka

CH(CH3)2 teplota tání 143 až 148 ⁰C.

C(CH3)3 Hmotnostní spektrum m/e:

M+ 431, základní vrchol 360 1H-NMR--sektrum (CDClh) PPm (5): 4,05 (t, 1H),

6,50 (m, 2H),

7.1 (s, 1H).

CeHs Teplota tání 172 až 173 °C.

CeH!>CH( CHs) Teplota tání 141 až 146 °C. (diastereo- Hmotnostní spektrum m/e: mer A) M+ 479.

iH-NMR-spektrum (CDCIi) ppm (J

3,85 (t, 1H),

4,3 (q, 1H),

6.2 (m, 2H),

7.2 (s, 5H).

C6H5CH(CH33Teplota tání 144 až 149 3C.

(diastereo- Hmotnostní spektrum m/e:

mer B) M+ 479, základní vrchol 105.

¹H-NMR--pektrum (CDCIi) ppm (5):

3,90 (t, 1H),

4,40 (q, 1H),

R19

Poznámka

6,35 (m, 2H),

7,25 (s, 5H),

C6H5CH2 —

П-С4Н9 —Q3 se rovná Teplota tání 154 až 158 °C

CONHCONH2 Hmotnostní spektrum m/e:

M⁺ 390 (M-NH3) 373

Q3 =

CONHSO2R17

R17 Poznámka

СНз Teplota tání 155 až 156 °C.

Hmotnostní spektrum m/e: M⁺ 425, základní vrchol 303

Příklad 11

Kyselina 5-hydroxy-2,2-dimethyl-7-

- (1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydro-2H-benzopynan-4-hydroxamová

A. Kyselina 5-hydroxy-2,2-dlmethyl-7-

- (1,1-dimethylheptyl) -

-3,4-dihydro-2H-beinzopyran-4-karbioxylová

Směs 5,0 g kyseliny 5-benzyloxy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-karboxyíoivé, připravené způsobem podle příkladu 9, stupeň A, 500 miligramů 5% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a 150 ml ethylacetátu se hydrogenuje 18 hodin způsobem podle příkladu 7. P'o odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 4,25 g pěny. Tato pěna se čistí chromatografií na silikagelu, silikagel se vymývá směsí hexanu a ethyletheru v poměru 2 : 1, čímž se získá 1,84 g produktu 10 teplotě tání 147 až 148 stupňů Celsia.

B. p-Nitrjfenyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7-( 1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydro-2H-

- b en тар у r an-4 - к a r box у 1 á t

Směs 4,25 g (12,3 mmolu] produktu ze stupně A, 8 67 g (37 mmolu) p-nitrofeinyltr fluonacetátu a 50 ml bezvodého pyridinu se míchá 65 hodin při teplotě místnosti. Pa.k se směs odpaří к odstranění pyridinu a odparek se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu 10, část A, čímž se ve výtěžku 88 procent získá 5.085 g výsledného esteru.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (δ):

6,5 (m, 2H),

6,7 (s, OH),

7,0 až 7,3 (m, 2H), 8,0 až 8,3 (m, 2H).

C. Směs 43 mg (1,066 mmolu) práškovaného, hydroxidu sodného v 10 ml pyridinu se v dusíkové atmosféře míchá a zahřívá do rozpuštění a pak se zchladí na teplotu

0^QC. Pak se ke směsi přidá 111 mg (1,6 mmolu) hydroxylaminhydrochloridu a směs se ještě 15 minut míchá. Pak se přidá roztok 250 mg (0,533 mmolu) produktu ze stupně В ve 3,0 ml pyridinu, směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pyridin se odpaří, odparek se smísí s vodou a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se slijí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 260 mg surového· produktu, který se chromatografuje na sloupci s obsahem 30 g silikagelu. Sloupec se vymývá směsí hexanu a ethyletheru v poměru 1 : 1, odebere se deset frakcí a pak se sloupec vymývá ethylacetátem к vymytí požadovaného produktu. Odpařením rozpouštědla z frakcí 18 až 20 se získá 158 mg výsledné látky.

Hmotnostní spektrum (M¹ 363). iH-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (δ):

6,20 (4H, 2 aroimatické, NH, OH),

10,0 (1H, výměna za D2O).

Příklad 12

N-2-Pyridyl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-benzopyrainkarboxamid

A. N-2-Pyridyl-5-benzyloXy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydno-2H-benzoipyrankarboxamid

Směs 1,118 g (2,0 mmolu) 4-n.itrofenyl-5-benzyloxy-2,2-dimethyl-7-(l,2-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-beinzopyrankar~ boxylátu, 376 mg (4.0 mmolu) 2-a’min.opyridinu a 4 ml pyridinu se vloží db zatavené trubice a zahřívá 18 hodin nia 155 až 157 °C. Po zchlazení se trubice otevře, směs se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v ethyletheru. Roztok se promyje 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, třikrát 25 ml 1 N hydroxidu sodného, dvakrát 25 ml vody a 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se promytý etherový roztok vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 966 mg oleje. Tento olej se čistí chromatografií na silkagelu, sloupec se vymývá směsí hexanu a methylenchloridu v poměru 1:4a pak 15% ethyletherem v methylenchloridu. Frakce s obsahem produktu se slijí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu,, čímž se ve výtěžku 80 % získá 823 mg výsledného amidu.

B. Směs 691 mg amidu a 691 mg 10% pallad a na aktivním uhlí jako katalyzátoru, 1,08 g 1,4-cyklohexadienu a 25 ml bezvodéhb ethanolu se hydrogenuje způsobem popsaným výše. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 680 mg surového debenzylovaného produktu. Tento produkt se čistí chromatografií na sloupci silOcagelu, sloupec se vymývá methylenchloridem, pak methylenchloridem s obsahem 10% ethyletheru a nakonec pouze ethyletherem, čímž se ve výtěžku 90 % získá 515 mg debenzyllovianého materiálu,, který se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se ve výtěžku 70 % získá 398 mg produktu o teplotě tání 166 až 167 °C.

Hmlotnostiní spektrum m/e: 424 (molekulární ion), 119 základní vrchol.

C. Při použití příslušného aminu ArNH2 místo.· 2-pyrlidylaminu je možno, svrchu uvedeiným způsobem získat následující sloučeniny:

Ar

сн_ъ

Hmotnostní spektrum (m/e)

238,5 až 239

M+ 430, základní vrchol 127

...............................M4 534, / ’ v^í/r^^základní vrchol 91

°\/	2d8 až 209 M+ 444, -X, nákladní vrchol 141
í^N Gx N x	— MM25, základní vrchol 96

сн_ъ

CsHs

N~N

Příklad 13

S-Hydrioxy-^Z-dimethyl·?-

- (lj-dimethylheptyl Jspiro[3,4-dihydroi-2H-benzopyran-4,3‘-pyrrolidin-2‘,5‘-dian ]

A. S-Beinzyloxy^-ethoxykarbonylmethyl-4-methoxykiarbonyl-2,2-dimethyl-7-

- (ll-dirnethynieptyl) -

-3 4-dihydro-2H-benzopyran

Za nepřístupu vody se v dusíkové atmosféře vloží 5,31 ml 1,6 M n-butyllithia v hexanu dd baňky s obsahem 80 ml bežvodéhoi tetrahydrofuranu o· teplotě —78 °C. Pak se po kapkách k výsledné směsi za stálého míchání při teplotě —78 °C v průběhu 3 hod ’ in přidá roztok 1,2 ml, 848 mg (8,4 mmolu) čerstvě destilovaného· diisopropylaminu.

Pak se ještě pomalu přidá roztok 3,1 g (6,85 mmolu) methyl-5-benzyloxy-2,2-dimethyl-7-( ) -3,4-dihydro-2H-beinⁱzopyran-4-karboxylátu, v 10 ml tetrahydrofurainu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě —78 °C. Pak se ke směsi po kapkách přidá 1,40 g (8,4 mmolu) ethylbromacetátu a směs se míchá 15 minut. Reakce se zastaví přidáním kyseliny octové a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Produkt se izoluje a ve výtěžku 78 % se získá 2,89 g výsledného diesteru o· Rf 0,29 při použití směsi hexanu a ethyletheru v poměru 3:1.

B. 5-Benzyloxy-2,2-dimethyl-7-

- (1, ) spino- [3,4-dihydro-2H-beinzoipyrian-4_/3‘-tetrahydrofuran-2‘,5‘-dioin]

Směs 2,355 g (4,37 mmolu) diesteru ze stupně A, 17,5 g ethylenglykolu, 1 ml vbdy a 8,74 g hydroxidu draselného se míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 150 °C 2 hodiny, pak se směs zchladí a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do· 350 ml směsi vody a ledové drti, okyselí se ina pH 2 až 3 přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové a eixttahuje se ethylacetátem. Extrakty se slijí, promyjí se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,0 g dikarboxylové kyseliny. V oddělené baňce se míchá 50 ml alnhydridu kyseliny octové v dusíkové atmosféře za současného zahřívání na teplotu varu 140 °C pod zpětným chladičem. Do baňky se piak po kapkách přidá v průběhu 4 minut roztok 2,0 g svrchu uvedené dikarboxylové kyseliny v 10 ml ethylacetátu. Výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě 140 °C a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědto se odpaří, odparek se rozpustí v ethyletheru, roztok se prolmyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného· a pak se vysuší síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 1,9 g světle hnědé pevné látky.

iH-NMR-spektrum (CDCls) ppm (5):

3,15 dublet,

5,1 singlet,

6,25 singlet a

7,3 singlet.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maximum při cm-¹: 1787 (C-=O anhydridu).

C. Směs·-.-100 mg (0,209 n^mol^ii) produktu ze stupně B a 125 mg (2,08 mmolu) močoviny se zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu 200 °C celkem 20 minut a pak se směs nechá zchladnout. Tuhnoucí reakční směs se rozpustí v ethyletheru. Roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného· a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 67 miligramů 5-benzyletheru výsledné látky. Tento materiál se rozpustí v 15 ml ethylacetátu a hydrogenuje při použití 50 mg 10% palladia na aktivním uhlí jako- katalyzátoru. Katalyzátor se oddělí filtrací, rozpouštědlo¹ se odpaří a odparek se rozpustí v 15 mililitrech ethanolu a znovu se hydrogenuje čerstvým katalyzátorem prii, tlaku 250 kPa. Produkt se izoluje filtrací a odpařením rozpouštědla, získá se 54 mg pevného · produktu o· teplotě tání 105 až 120 °C, po překrystalování se získá krystalický produkt o teplotě tání 141 až 143 °C.

Hmotnostní spektrum: molekulární ion m/e 387.

Spektrum v infračerveném světle v chloroformu má maximum při cm“¹: 1715 (C=O).

Příklad 14

5-Benzyloxy-2,2-dimethyl-7- (2-methylpr opy!) -3,4-dihydr o-2H-benzo)pyran-4-on

A. 3.,5Dhydd^royiP'□bulylbe^nzen

Směs 66,2 g X-hydroxy-l-fS^-dimethoixy-fenrl)-2-methrlprolpan (vzniklá reakcí 3,5-dimethcιxybenzaldehrdu a isopropylmagnesiumchloridu v ethyletheru při teplotě 0· až 5°C) a 230 g pyridiinhydrcchlaridu se zahřívá v dusíkové atmosféře 3,5 hodiny na teplotu 190 °C. Výsledná směs se zchladí na 30 °C, vlije se do · 500 ml směsi vody a ledové drti a pak se směs okyselí na pH 3,0 přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové. Kyselá směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 50,9 g olejovitéhioi zbytku. Tento zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se zfiltruje a rozpouštědlo· se cdpaří, čímž se získá 43 g surového· 3 · 5-d^,ihrdroxyisobutenrlbe'nzenu, který se čistí chromatografií na sloupci s obsahem 1 200 gramů silikagelu. Sloupec se vymývá směsí ethyletheru a methylenchloridu, čímž se získá 31.9 g čištěného olefíinu..

¹H-NMR-sppktrum (CDCI3) ppm (δ): 1,75 (d, 6H),

5,95 (s, 1H),

6,05 až 6,35 (m - 3H),

6,50 [s, 2H).

K 16 g tohoto olefinu ve 100 ml ethylacetátu se přidá 1,6 g 10% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje při tlaku 300 až 40 °C kPa 6 hodin. Produkt se izoluje běžným způsobem, čímž se získá 15,4 g materiálu, který se užije v následujícím stupni.

^lH-NMR-spektrum (-CDCI3) ppm (5): 0.85 (d, 6H),

2,20 (d, 2H),

6,15 (s, 3H),

6.60 (s, 2H).

B. 5-Hydroxy-2₅2-dimethyl-7-(2-methylpropylj- (3+dihydro-2H-benzopyran-4-o_l ⁱn

Směs 20,3 ml methansulfonové kyseliny a

I, 0 g oxidu fosforečného se zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu 70 °C a přidá se

2,1 g (12 7 mmolu) produktu ze -'supně A v 5 ml ethyletheru. Pak se přidá 1,27 g (12,7 mmolu] kyseliny 3,3-dimethylakrylové a směs se udržuje 15 minut na teplotě 70 °C a pak se vlije do směsi ledu a vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem horečnatým a odpaří na· olejovitý zbytek. Tento zbytek se čistí na sloupci silikagelu, sloupec se vymývá methylenchloridem, čímž se získá 1,04 gramu výsledného produktu o- Rf 0,75 při použití methylenchloridu.

1H-NMR--pektrum (CDCls) ppm (δ):

2,30 (d, 2H),

2,65 (s, 2H],

6,10 až 6,25 (m, 2H),

II, 6 (s, 7H).

C. Směs 2,0 g produktu ze stupně B, 50 mililitrů acetonu a 5,55 g práškovaného uhličitanu draselného se míchá 5 minut, načež se přidá 1,38 g benzylbromidu. Směs se míchá 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí,, zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá olejovitý zbytek, z něhož se po krystalizací z chladného; hexanu získá 1.49 g produktu o teplotě tání 77,5 až 78 °C.

1H-NMR--pektrum (CDCI3) ppm (δ):

2,30 (d, 2H],

2.60 (s, 2H), 5,04 (s, 2H),

6,25 (s, 2H),

7,05 až 7,60 [m, 5H).

Příklad 15

5-Benzylk0xx---kyano-2,2-dimethyl-7-

- (2-methoxxppopyl) -

-3^-^(^iíhydro-2H-^-^(^n!^'oipyran

A. Způsobem podle příkladu 5, stupeň A se směs 1,49 g (4,43 mmolu) 5-beιnzyl^:oxp-2 2-dimethyl-7- (2-:^^i^ithylpr^ap^yl )-3,,4-d^Oydro-2H-benzoppřan-4-onu, 10 ml benzenu, 0,8 ml trimethylsilpl^lnitřilu. 30 mg jodidu zinečnatého, 6 ml pyridinu a 3,5 oxychloridu fosforečného převede na 2,2 g 5-benzylcxy-4-kyaiho-2,2-dimethyl-7-(2-methpl·rřιoρyl ] -2H-brnnzopyranu.

1H-NMR-kpektrum (CDCI3) ppm (δ): 2 25 (d, 2H), 5,05 (s, 2H),

6,15 (s, 1H),

6.23 (s, 2H)z 7,05 až 7,60 (m, 5H).

B. Hydrogenaci svrchu uvedeného olefinu způsobem podle příkladu 5, stupeň B se při použití 1,94 g hořčíkových pilin a 100 mililitrů methanolu získá 12,3 g surového dihyd.ronitřilu, který se čistí chromatografií na silikagelu, sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methplenchlořidů v poměru 1 : 4. Z frakcí s obsahem produktu se získá

7,8 g výsledné látky.

^^MR-spektrum (CDCI3) ppm (δ):

3,85 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 6 20 (s, 2H), 7,05 až 7,60 (m, 5H).

Příklad 16

4-Nitrofenyl-5-benzyloxy-2,2-dimethyl-7-

- (2-methyl - propyl) -3,4-dihydro-2H-

-benzopyraιn-k-kaгboxylát

A. Kyselina 5-benzploxp-2,2-dimethpl-7-

- (2-methylpyropyl) -

-3,4-dihydrobenzopyran-4-karboxylová

Směs 7,8 g (22,2 mmolu) produktu z předchozího příkladu, 12,5 g pelet hydroxidu draselného a 200 ml ethylenglykolu se uvádí v reakci způsobem podle příkladu 9, stupeň A, čímž se získá 8,25 g surové kyseliny, která se čistí chromatografií na pilikagelu, sloupec se vymývá směsí ethyletheru -a methylenchloridu v poměru 1 : 4, pak etherem a nakonec směsí methanolu a ethyletheru v poměru 1 : 9, čímž se získá

6,13 g produktu, který má po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu teplotu tání 152 až 153 °C.

B. Směs 3,0 g (8,15 mmolu] kyseliny ze stupně A, 2,87 g (12,2 mmolu) p-fliii^trofenyltriflui^i^^^i^^itátu a 40 ml bezvodého pyridinu se míchá 60 hodin při teplotě místnosti. Pyridin se odpaří ve vakuu, odparek se promyje třikrát 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, čtyřikrát 25 ml 1 N hydroxidem sodným, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem ho249127 řečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 4,0 g surového pěnovitého produktu, který krystalizuje ze směsi methylenchloridu a hexanu, čímž se získá 3,67 g výsledné látky o teplotě tání 125 až 126 °C.

Příklad 17

Kyselina 5-hydr|oxy-2,2-dimethyl-7- ( 2-methylpropyl) -3,4-dihydro-2H-benzopyiran-4-karboxylová

Výsledná látka o teplotě tání 185 až 187 stupňů Celsia se získá katalytickou hydrogenolýzou odpovídajícího 5-benzyletheru, získaného podle příkladu 16, stupeň A.

Příklad 18

A. Způsobem podle příkladu 10 a 12, avšak při použití p-nitrofenylesteru, získaného- podle příkladu 16 a příslušného, amidu nebo močoviny je možno získat následující výslednou látku.

Q3 Teplota tání °C

CONHCOCH3 156 až157

CONHCOCH(CH3)2 117 až120

CONH2 226 až207

Příklad 19

A. V případě, že se užije 3,3-dimethyl-6-

-(5-fe)^;^l^ yj-8-benzyloxy-l-tetr-aton, získaný podle US patentového- spisu č. 4 188 495 jako- výchozí látka a provádí se postup podle příkladu 5, stupeň A, získá se v kvantitativním výtěžku odpovídající nenasycený nitril, 8-benzyloxy-l-kyan-3,3-dimethyl-6-(5-f enyl-2-pentyloxy )-3,4-dihydronaftalen- jako oranžový olej.

B. Olejovitý produkt ze stupně A se hydrogenuje způsobem podle příkladu 5, stupeň B za vzniku odpovídajícího tetraiinu, tj.

8-bnnzylxxy-l-'kyan3-3,3-dimethyl-6--5-fenyI-2-pentyloxχl)etгa:lmu, který se získá ve výtěžku 89 % jako oranžový olej.

C. Svrchu uvedený tetralinnitril se hydrolyzuje v ethylenglykOlu působením hydroxidu draselného způsobem podle příkladu 9, stupeň A, čímž se získá odpovídající kyselina, tj. kyselina 8-beιnzyloxz-3,3-dimetezl-6- (5-f enyl-2-pentyloxy) tet^r^^aii^n -1-karboxylová jako· bílá pěna ve výtěžku 39 procent.

D. Směs 1,6 g produktu ze stupně C, 20 mililitrů methanolu a 320 mg 5% palladia na aktivním uhlí jako- katalyzátoru se hydrogenuje při tlaku 300 kPa celkem 3 hladiny •a produkt se izoluje filtrací a odpařením filtrátu, čímž se získá 1,2 g bezbarvé pevné pěny, která je směsí di-astereiomerů o čistotě 92,5 °/o, jak je možno prokázat vysokotlakou kapalinovou ceromatografií (na prostředku Zo-bax Sil (Ε. I. duPont de Nemours and Co., Inc., Wilmingt-on, Del., USA), při použití 2% isicpropylalkoholu v hexanu při rychlosti 1 ml za minutu.

Ή-NMR (CDCb) ppm (δ):

0,8 (s, 3H),

0 (s, 3H),

1,2 (d, 4H),

1,74 (m, 6H),

2.5 (m, 4H),

3,7 (m, 1H),

4,16 (m, 1H,,

6.1 (s, 2H),

7.1 (s, 5H),

8.1 (široké s, 1H), což je v souhlasu se strukturou kyseliny 8-eydroxy-3,3-dimeíhyl-6-(5-fenyl-2-pentzloxz)tetгaιlin-l-larbo'xzlo.vé.

E. Reakcí 3,14 mmolů svrchu uvedené kyseliny a 3,45 mmolů p-titrofetyltrifluoracetátu v 15 ml pyridinu způsobem podle příkladu 11, stupeň B se ve výtěžku 69 % získá 1,1 g p-mtrofenyl^-hydrioxy^^-dimethyl-6- (5-f enyl-2-pentyloixy) tetrali'n-1-karboxylátu ve formě žlutého oleje.

F. Při použití betzzleteeru, získaného· ve stupni C se při provádění postupu podle stupně E získá v 90'% výtěžku p-nitrofenzl-8-beΏzyloxz-3,3-dimethyl-6- (5-f etzl-2-pe.ntyloxz)tetealin-l-karbo^xylát ve foirmě oleje. Při ceгomatografií na tenké vrstvě má tento produkt R₍ 0,68 při použití směsi hexanu -a ethylacetátu v poměru 2 : 1.

Příklad 20

8-Hyd^ιroxy-3,3-dimethyl-6-

- (5-f enyl-2-peιntylcixy) tetralin-l-kar-bbxamid

A. Reakcí 2,3 g (3,9 mmolu) p-ti^:'rofenzl-8-benzyloxy-3,3-dimethyl-G- (5-fenyl-2-pentzЬoxy)tetгallt-l-karbox.ylátu s přebytkem kapalného -amoniaku 30 minut při teplotě —70 °C s následným odpařením přebytku amoniaku se získá žlutý pastovitý prcdukt, který se chromatografuje na silikagelu při použití směsi etezlacetátu -a hexanu v poměru 1 : 1, čímž se získá 730 miligramů amidu o R_t 0,15 při ceromatografii na tenké vrstvě při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1. Mimoto se získá 1,15 g výchozí látky.

B. Hydrogenací produktu ze stupně A v 50 ml methanolu za přítomnosti 400 mg 5% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru

4.5 hodiny při tlaku 300 kPa se po běžném zpracování získá surový produkt, který se čistí na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1, čímž se získá 130 mg výsledné látky ve formě bílého· prášku o teplotě tání 155 až 157 stupňů Celsia.

íH-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (á): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H),

1.16 (d, 3H),

1,7 (Ш, 6Hj,

2,47 (m, 4H),

3,57 (m. 1Hj,

4.16 (ш, 1H],

6.1 (d, 3H),

7.2 (s, 5H).

C. Reakcí 0,55 g (1,1 mmolu) p-nltrofenyl-8-hyd!noixy-3,3-diimethyl-6- (5-fenyl-2-pentyl!oxy)tetralin-l-karboxylátu v 10 ml tetrahydrofurainu při použití přebytku plyinmethylaminu při teplotě místnosti se po vlití reakčiní směsi do 10% kyseliny chlorovodíkové, extrakci ethylacetátem a zpracování běžným způsobem získá 0,50 g N-methy--8-hydlro)ixy-3(3-dimethyl-6- (5-fenyl-2-pentyoolxy) tetralin-l-karboxamldu ve formě pěny.

4H-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (í): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H),

1.2 (d, 4H),

1,7 (Ш, 6H),

2,53 (m, 6HJ,

3.6 (Ш, 1H),

4,23 (m, (NH),

6.2 (d, 2H),

7,13 (s, 5H).

Příklad 21

8-Hydroxy-3,3-d'imet!hyl-6- (5-f enyl-2-pentyloxy) -tetralin-l-karbonylmočovina

V reakci se uvede 1,2 g (2 mmoly) p-nitrof enyl-8-benzyloxy-3,3-dimethyl-6- (5-fenyl-2-pentyloxy) tetrali n-l-karboxylátu, 0,3 gramu (5 mmiolů) močoviny a 0,248 g (10 mmolu) hydridu so|díku ve 12 ml dimethylsulfoxidu na 1 hodinu při teplotě místnosti a produkt se izoluj’e způsobem podle· příkladu 10, stupeň B a pak se odstraní benzylová skupina hydrogenolýzou způsobem podle příkladu 10, stupeň C, Čímž se· získá v celklovém výtěžku 36 % čistá výsledná látka.

^-^к^рек^ш (CDCI3) ppm (á): 0,77 (s, 3H),

1.1 (Ш, 8H),

1.7 (Ш, 4H),

2.5 (Ш, 4H),

3.6 (Ш, 1H),

4,16 (ш, 1H),

5.7 (s, 1H),

6.1 (s, 2H),

7.1 (s, 5H),

8.2 (s, 2H).

Příklad 22

Reakcí 1,1 g (1,9 mmolu) p-nitrofenyl-8-hydrOxy-3,3-dimethyl-6-(5-fenyl-2-peintylollxyietraliu-l-karboxylátu, 1,0 g (17 mmolů) acetamidu, 361 mg (15 mmolů) hydridu sodíku v 70 ml tetrahydrlofuranu způsobem· podle příkladu 10 stupeň B a C je možno ve výtěžku 55 % získat B-hydroxy- l3,3-dimeth.yll6l(5l-enyll2lpeinftyloκy)-ll lN-acftyl-cartмoximidu ve formě pěny.

Щ-^к'-рек^пш (CDCI3) ppm (ó): 0,7 (s, 3H), 1,0 (s, 3H),

1,16 (d, 3H),

1,6 (Ш, 6H),

2,3 (s, 3H),

2.5 (Ш, 4H),

3,73 (m· 1H),

4,13 (m„ 1H),

6.1 (S, 2H),

7.1 (s, 5H),

8.5 (NH).

Příklad 23

Ethyl-3- [ 8-hyd^oxy-3,3-diшethyll6- (5-f tetralin-lly'l ] -3-toxoproptonát

Roztok 0,50 g (1 mmol) kyseliny 8^6^zyloxy-3,3-dilmethyll6- (5-fenyl-2-pentyll oxy)tetna.l'inll-kablOixylové v 5 ml ethyletheru se zchladí na teplotu 0°C a přidá se 0,25 g (1,2 mmolu) chloridu fosforečného. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C a pak ještě 30 minut při teplotě místnosti. Odpařením etheru ve vakuu se získá chlorid kyseliny jako hnědý olej.

V oddělené baňce se zchladí 0,5 ml (3,4 mmolu) diisopropylaminu v 6 ml tetrahydrofuranu na —78 °C a přidá se 1,4 ml 2,1 M n-butyllithla a směs se nechá zteplat na teplotu 0°C a při této teplotě se míchá 30 minut. Pak se směs zchladí na — 78 °C a přidá se 0,30 ml (3,1 mmolu) · bezvcdéhlo· destilovaného ethylacetátu a směs se míchá

2.5 hodiny pří teplotě —78 °C. Pak se ke směsi přidá svrchu získaný chlorid kyseliny ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se· míchá ještě 2 hodiny při teplotě —78 °C. Reakce se zastaví vodou, směs se nechá zteplat na teplotu místnosti, vlije se do 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethyletherem. Extrakty se promyjí vtodiou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem · hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 0,55 g žlutého* oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethyletheru v poměru 3 : 1, Čímž se ve výtěžku 24 % získá 0,13 g beinzyletheru výsledné látky, který se hydroigenuje způsobem podle příkladu 10, stupeň C, čímž se získá 110 mg bezbarvého· oleje, který se dále čistí chromatogra249127

34 fií na. silikagelu. Ve výtěžku 56 % se získá 61 mg výsledného produktu.

^!H-NMR-spektrum (CDCls) ppm (δ): 0,8 (s, 3H), 1.07 (s, 3H),

1,2 (m, 7H),

1.7 (m, 5H),

2,53 (ш, 4H,, 3 5 (s, 2H),

3.8 (m, 2H),

4.13 (m, 2H),

6.13 (s, 2H),

6.5 (s. 1H),

7.13 (s, 5H).

Hmotnostní spektrum (m/e): M⁺ 452.

Příklad 24

3- [ --^ir^É^t^lhyl-6- (5-f enyl-2-pentyloxy) tetralin-l-yl ]-3-OixoproppiOinitiril

K roztoku 2,4 ml 2,1 M n-butyllithia ve

3.7 ml tetrahydrofuranu ,o· teplotě —78 °C se přidá roztok 0,26 ml (5 mmolů) acetontrilu ve 3,7 ml tetrahydrofurainu a směs se hodinu míchá při teplotě — 78 °C. Pak se přidá roztok 1,1 g (2,0 mmolů) p-nitrofenyl-8-benzykjyy-3,3-dimethyl-6- (5-fenyl-2-pentyllooy)tet:raam-l-karboxylátu ve 3,7 mililitru tetrahydrofurainu a směs se míchá ještě 30 minut při teplotě —78 °C. Reakční směs se zahřej’e na teplotu místnosti, přidá se 7 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethyletherem. Produkt se izoluje stejně jako v předchozím příkladu, čímž se získá 1,13 g surového, benzyletheru, z něhož se získá po chromatoigrafu na silikagelu 500 mg čištěného meziproduktu.

Hmotnostní spektrum — molekulární ion 495.

Odstraněním benzytové skupiny hydrogenolýzou způsobem podle příkladu 10, stupeň C se získá čistý výsledný produkt.

iH-NMR-ssekkrum (CDClh) ppm (δ): 0,8 (s, 3H), 1,06 (s, 3H),

1,2 (m, 5H),

1.7 (m, 4H),

2.5 (m, 4H),

3.5 (s, 2H), 4,0 (m, 2H),

6.1 (s, 2H),

7.1 (s, 5H).

Příklad 25

8-Hydnoιxy-l-teifiuooaaetelaminnmethyl-3,3-dimethyl-6- (5-f enyl-2-pentyloyy) tetralin

K suspenzi 114 mg (3 mmioly) lithiumailuminiumhydrjdu v 10 ml ethyletheru se při teplotě místnosti přidá roztok 1,36 g (3,0 minolu) 8-benzytoyy-l-kyano-3,3-dimeth.yl-6-(5-fenyl-2-penryIιoyytteraaιИn₁u v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu 0 °C se přidá 30 ml etheru a reakce se zastaví přidáním 150 ml vody a 150 ml hydroxidu sodného. Pak se přidá ještě 450 ml vody, reakční směs se míchá 15 minut, zfiltruje, promyje se etherem a organické vrstvy se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a· odpaří na objem přibližně 50 ml. K tomuto roztoku sudového aminu se přidá 0,70 ml triethylamiňu a 565 mikrolitrů (4,0 mmolů) anhydridu kyseliny trifluoroctové v průběhu 15 minut při teplotě místnosti. Pak se směs zředí 50 ml etheru a promyje se 25 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, 25 ml vody, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a, odparek se chrtoimatografuje na sloupci silikagelu, sloupec se vymývá směsí methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 9, čímž se získá 500 mg benzyletheru výsledné látky, který se debenzyluje způsobem podle příkladu 10, stupeň C, čímž se získá 250 mg olejovitého produktu.

Hmotnostní spektrum (m/e): 367, 337,

191 , 91 , 69.

iH-NM-spektrum (CDCI3) ppm (δ):

0,7 (s, 3H),

0,8 (s, 3H),

1.1 (d, 3H),

1.2 až 2,0 (m, 6H), 2,0 až 3,0 (m, 7H), 4,0 (m, 1H),

5,8 až 6,0 (m, 2H),

6,1 (NH), 7,0 (s, 5H).

Příklad 26

Kyselina 2-[8-acetoyy-3,3-dimethyl-6- (5-f enyl-2-pentyloyy) tetralin-l-yl ] octová

K roztoku methoxidu sodíku, připraveného z 0,2 g kovového- sodíku a 32 ml methanolu se přidá roztok 0,20 g (0,53 mmolu) laktónu kyseliny 2-[8-h.ydi^c^yy-3,3-dim.ethyl-6- (5-fenyl-2-pen'tyloyy ] tetralin-l-yl ] octové a směs se 30 minut míchá. Methiano! se odpaří ve vakuu, odparek se zchladí v ledu a přidá se chladný roztok 6,4 ml acetylchloridu ve 12,8 ml ethylacetátu a výsledná směs se ještě 15 minut míchá. Pak se směs odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v čerstvém ethylacetátu, roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým, čímž se získá 0,30 g žlutého oleje. Tento olej se čistí na sloupci silikagelu, k vymývání sloupce se užije směs methylenchloridu a methanolu, čímž se ve výtěžku 47 % získá 110 mg výsledné látky.

iH-NMR--pektrum (CDCh) ppm (δ):

0,8 (s, 3H),

1,03 [s, 3H),

1,23 (d, 4H),

1,7 (m, 6H),

2.3 (s, 3H),

2,5 (m, 4H),

2.9 (m, 1H),

3.13 (m, 1H),

4,2 (m, 1H),

6.4 (s, 2H),

7.13 (s, 5H).

Příklad 27

2- [ 8-Hydroxy-3,3-dimethyl-6- (5-f enyl-2-pentyloxy) tetralin-l-yl ] acetamid

Roztok 0,76 g (2 mmoly) kyseliny 2-[8-hydiroxy-3,3-d'imethyl-6- [ 5-fenyl-2-pentyloxy) tetralin-l-yl [octové ve formě lakťonu v 10 ml ethyletheru se přidá k přebytku kapalného· amoniaku při teplotě —30 °C a směs se míchá a současně se v průběhu 2 hodin pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá pevný bílý odparek, který se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 800 mg výsledného produktu o. teplotě tání 67 až 72 °C.

íH-NMR-spektrum (CDCI3] ppm (5):

0,86 (s, 3H),

1,06 (s, 3H),

1.26 (d, 5H),

V (m, 6H),

2.6 (m, 6H),

3,4 (m, 1H),

4.26 (m, 1H),

5.6 (m, 2H, NHz),

6.2 (m, 2H),

7.2 (s, 5H).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   Způsob výroby bicyklických sloučenin s benzenovým kruhem obecného vzorce XIX kde

   Ri znamená atom vodíku nebo· skupinu CH3CO,

   M2 znamená atom kyslíku nebo skupinu =CH2,

   W znamená atom vodíku nebo fenyl,

   Z znamená alkylenový zbytek o 1 až 9 atomech nebo skupinu Ofalkz) kde (alkz) znamená alkylenový zbytek o 4 až 9 atomech uhlíku,

   Q3 znamená skupinu СОСз‘, kde Оз‘ se volí ze skupin NESO^n, NHAr, NR12R13, NHOH, CHžCN nebo CH2COOR5 a Rs znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, R12 a R13 znamenají atom vodíku, alkyl o· 1 až 4 atomech uhlíku, R17 znamená alkylový zbytek o, 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, R19 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, fenyl nebo. fenylethyl a Ar znamená skupiny kde Rs má svrchu uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XX

   O kde

   Mz, Z a W mají významu uvedený svrchu, uvede ve styk se sloučeninou obecného vzorce

   MetQ3‘

   Met znamená atom vodíku, sodíku, draslíku inebo lithia a

   Q3‘ má svrchu uvedený význam, za přítomnosti rozpouštědla při teplotě 20 až 160 °Q s následující debenzylací výsledného· meziproduktu.