CS249135B2 - Způsob výroby bicyklických sloučenin s benzenovým kruhem - Google Patents
Způsob výroby bicyklických sloučenin s benzenovým kruhem Download PDFInfo
- Publication number
- CS249135B2 CS249135B2 CS843305A CS330584A CS249135B2 CS 249135 B2 CS249135 B2 CS 249135B2 CS 843305 A CS843305 A CS 843305A CS 330584 A CS330584 A CS 330584A CS 249135 B2 CS249135 B2 CS 249135B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- hydrogen
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 benzene ring bicyclic compound Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXODTRDEYXRQR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5,5-dimethyl-8-(5-phenyl-2-pentyloxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-2h-pyrano[4,3,2-de]benzopyran Chemical compound C=1C(=C23)OC(O)CC3CC(C)(C)OC2=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 GMXODTRDEYXRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVELZTQPIMAFHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylheptyl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCC(C)(C)CC1=CC(O)=CC(O)=C1 MVELZTQPIMAFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYTMWVVLOCMMDF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-phenylpentan-2-yloxy)benzene-1,3-diol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 FYTMWVVLOCMMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVFQRLBTBBQSK-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentan-2-ol Chemical compound CC(O)CCCC1=CC=CC=C1 ZFVFQRLBTBBQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QQGWBRJQPRTJDA-UHFFFAOYSA-N [Li].CC(O)=O Chemical class [Li].CC(O)=O QQGWBRJQPRTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- FXRDPPFLWGSMQT-UHFFFAOYSA-N benzo[f]chromen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(O3)=O)=C3C=CC2=C1 FXRDPPFLWGSMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- NJRNRSGIUZYMQH-UHFFFAOYSA-N chromen-5-one Chemical compound O1C=CC=C2C(=O)C=CC=C21 NJRNRSGIUZYMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical class [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CQSOKKRIIXNTHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-methyloctan-2-yl)-5-phenylmethoxy-3h-chromen-4-yl]acetate Chemical compound O1C(C)(C)CC(CC(=O)OCC)(O)C=2C1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=2OCC1=CC=CC=C1 CQSOKKRIIXNTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby bicyklických sloučenin s benzenovým kruhem, zejména úlových 5-hydroixy-7-substituova>ných-3,4-dihydro-2H-benzopyranů, které jsou substituovány také v poloze 4, skupinou C(R2R3)CH2OH a, jejich acytovaných derivátů a z farmaceutického hlediska přijatelných katiointioivých solí a adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny jsou účinné jako látky ovlivňující činnost nervové soustavy, takže je možno je užít jako analgetika, antiemetikia a látky, bránící průjmům u savců, včetně člověka. Sloučeniny je možno zpracovávat běžným způsobem na farmaceutické prostředky.
Přestože v současné době je k dispozici celá radia alnalgetik, pokračuje výzkum těchto· látek s niovým a lepším účinkem, protože stále není k dispozici látka, která by byla použitelná pna některé typy bolestivých stavů a přitoim by měla co, nejmenší vedlejší účinky. Nejběžnější analgetikum, kterým je aspirin není vhodné při velkých bolestech a mimoto má různé nežádoucí vedlejší účinky. Další účinnější látky tohoto typu, například d-propoxyfen, kódem a morfin jsou sloučeniny, jejichž používání vede k návyku. Je zcela zřejmé, že by bylo- zapotřebí nalézt analgetika se silným účinkem bez vedlejších účinků.
V US patentových spisech čís. 3 507 885,
636 058, 3 649 650, 3 856 821, 3 928 598,
944 673, 3 953 603 a 4 143 139, je popsána celá řada d!ibenzla[b,d] pyranových derivátů s ainalgetickým účinkem, tyto látky jsou substituovány v poloze 9, například alkylovým zbytkem, hydroxyskupiinou nebo altoxyskupinou. Zvláště významnou sloučeninou z této skupiny je dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-d:imethyl-6,6a,7,8,10,10a-he|xa'hýdro-9H-dibenzO'[b,d]pyran-9-on, sloučenina, která má antiemetické vlastnosti a je účinná proti úzkostným stavům a současně má analgetické vlastnosti u různých živočichů, nyní se tato látka nazývá běžným, označením nalbilon.
V US patentovém spisu č. 4 152 450 jslPu popsány různé S-alkyl-l-hydroxytetrahydroa -hexahydrodibeinzlo[b,d] pyran.y s aiminoskupinon nebo amidoskupinou v poloze 9, tyto látky jstou účinné jako analgetika, sloučeniny s antidepresíviním a prOitiúzkostným účinkem a jako látky, snižující krevní tlak.
V publikaci Bergel a další, J. Chem. Soc., 286 (1943) je zkoumána náhrada pentylové skupiny v poloze 3,7,8,9,10-tetra!hydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzi0![b,d]pyiran-1-olu aikioixyskupinami o, 4 až 8 atomech uhlíku, přičemž bylo prokázáno', že tyto* lát249135 ky měly účinek, podobný hašiši v dávce 10 až 20 mg/kg, teinto· účinek však byl velmi malý.
V publikaci Loev a další, J. Med. Chem., 16, 1 200 až 1 206 (1973) je provedeno srovnání 7,8,9,10-tetriahydro-3-substituoivainých 6,6,9-trlmethyl-6H-dibenzo[ b,d ] pyran-1-olů, v nichž substituentem v poloze 3 je skupina —OCH(CH3)C5Hn, —CH2CH(CH3)iC'5Hii nebo —CH(CH3)C5Hii. Sloučenina, která obsahovala etherový postranní řetězec byla o 50 % méně účinná pokud jde to ústřední nervpvou soustavu než odpovídající látky, v nichž alkylový postranní řetězec byl přímo vázán na aromatický kruh a pětkrát účinnější než sloučenina v níž byl atom kyslíku nahrazen methylenovou skupinou.
Mechoulam a Edery v publikaci „Marijuana“, v redakci Machoiulamově, Academie Press, New York, 1973, str. 127 popisují, že hlavní strukturální změny v molekule tetrahydrokannabinolu patrně snižují analgetickou účinnost.
V US patentu č. 4 087 545 se popisuje antiemetický a protizvracivý účinek některých derivátů l-hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dihenzp[b,d]pyran-9-onů.
Sellan a další v N. E. J. Med. 293, 795 (1975) popisují amtiemeťické vlastnosti delta-9-tetrahydrokannabinolu při perorálním podání u nemocných s protinádorovou léčbou.
á-9-Tetrahydrokanabinol je ptopsán v publikaci Shannon a další (Life Ssiences 213, 49 až 54, 1978) jako látka, která nenmá aintiemetické účinky u psů, u nichž bylo vyvoláno zvracení podáním apomorfinu. Borison a další, N. England J. of Med. 298, 1 480 (1978) popisují použití neanestetizíovamýcb koček jiakp modelu pro stanovení aintiemetického účinku sloučenin zejména v souvislosti se zvracením, které je vyvoláno sloučeninami, užívanými při léčbě zhoubných nádlorů. Bylo· prokázáno, že předběžné podání l-hydrmxy-3- (Γ,Γ-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6,6a-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibeinzioi[b,d ] pyran-9 (8H )-onu (inabilonu) neanestetizovaným kočkám chrání tytoi kočky do značné míry před zvracením, které se jinak dostavuje po injekčním podáiní sloučenin s protinádorovým účinkem.
Výchozí látky, které se užívají při výrobě dále uvedených sloučenin jsou známé. Jde o sloučeniny obecného vzorce IV
kde
Ri, M, Z a W mají dále uvedený význam.
Způslob výroby výchozích sloučenin je uveden v US patentu č. 4 143 139 ze 6. března 1979 a v US patentu č. 4 235 913 ze dne 25. listopadu 1980.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými látkami, které je možno užít u savců jako uklidňujících látek, protikřečových látek, diuretik, látek proti průjmu a proti kašli a prostředku proti glaukomu. Tyto sloučeniny jsou zvláště účinné u savců včetně lidí jako analgetika, látky proti průjmu a k léčbě a prevenci emeze a nauzei, zvláště v případech, že tyto stavy jsou vyvolány protinádorovými látkami. Sloučeniny nemají protinarkotický účinek a při jejich použití nevzniká návyk.
Předmětem vynálezu je způsob výroby bicyklických sloučenin s benzenovým kruhem obecného vzorce I
kde
Ri znamená atom vodíku nebo skupinu CH3CO,
R2 a R3 znamenají atom vodíku neibo methyl,
Z znamená skupinu OCH(CH3)CH2CH2íCH2 nebo skupinu C(CH3)2(CHz)b a
W znamená atom vodíku netto fenyl, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce
kde
R2, R3 a W mají svrchu uvedený význam, Yi znamená atom vodíku, methyl, beinzyl, benzOyl nebo acetyl a R7 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, nebo cyklický ester, vznikající v případě, že R7 a Yi znamenají atomy vodíku, za přítomnosti rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek, hydrldem kovu, s výhodou lithiumaluminiumhydridem nebo katalytickou hydrogeiniací při použití katalyzátoru ze skupiny ušlechtilých kovů.
Zvláště výhodnými sloučeninami Obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
Ri zmámená atom vodíku nebo acetyl,
R2 a R3 znamenají atomy vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický atom v poloze 4, další asymetrický střed může vzniknout v poloze 7 (ZWJ. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje racemické směsi sloučenin obecného vzorce I směsi diastereomerů, čisté enantiomery a diastereomery. Použití racemických směsí, směsí diasteredmerů a čistých enantiomerů a diastereomerů je závislé na biologickém vyhodnocení, jak bude dále uvedeno.
Jak bylo uvedeno svrchu, jsou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu zvláště cenné jako analgetika, protiprůjmové látky, antiemetika a látky proti nauzei u savců včetně člověka. Použitím těchto· látek je možno vyvolat analgetické stavy u savců a je možno potlačit zvracení a nauzeu tak, že se podá perorálně nebo pareinterálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického· hlediska.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky s analgetickým účinkem, tím, že se ina tento prostředek zpracuje účinné množství sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu nebo její soli spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž B znamená atom vodíku je možno znázornit obecným vzorcem II
Schéma A
Sloučeniny vzorce II
Rg· (M2 = O)
OV
M ZW (IVA)
BrC(R2R3)Q2, Zn nebo
LiC(R2R3)Q2
Q2 = COOR7
R7 = H, CH3 nebo C2H5 zw
kde
Ri až R3, Z a W mají svrchu uvedený význam.
Schéma A znázorňuje způsob výroby sloučeniny vzorce II. Výchozí ketony vzorce IVA jsou popsány v US patentu číslo· 4 143 139 (M2 = O).
(Q2 = COOR7) (X)
LAH (IX, Q2 — COOR7----► (II) nebo (X)
Ve výchozích látkách obecného vzorce IVA znamená Yi ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, například benzyl nebo methyl, R4, Rs, M2, Z a W mají svrchu uve249135 děný význam. V prvním stupni reakčního sledu se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IVA s α-halogenesterem za přítomnosti kovového zinku podle dobře známé reakce RefOrmatsky-ho za vzniku odpovídajícího, meziproduktu obecného vzorce VI. Tento stupeň je možno provést také modifikací Reformatsky-ho reakce při použití lithného derivátu kyseliny octové, s výhodou esteru lithia Obecného vzorce
LÍC(R2R3)Q2 kde
Q2 znamená skupinu COOR7 a
R2, R3 a R7 mají svrchu uvedený význam.
Souhrnný článek, týkající se Reíormatsky-ho reakce je uveden v publikaci Riatbke, Organic Reactiions, 22, 423 až 460 (1975).
V případě, že se užijí svrchu uvedené a-halogemestery, je výhodným reaikčmím činidlem brómovaná sloučenina obecného vzorce
BrC(RžR3)Q2 kde
R2: a Ró znamenají atomy vodíku, methylové nebo, ethylové zbytky a
Q2 znamenají skupiny CN nebo, COOR7, kde
Rz znamená methyl nebo ethyl.
Uvedené reakční činidlo se uvede ve styk například s alespoň ekvimolárním množstvím kovového zinku za přítomnosti organického rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek zia vzniku oirganokovového meziproduktu vzorce
BrZnC(R2R3)Q2 kde
R2, R3 a Q2 mají svrchu uvedený význam, a tento, meziprodukt se pak uvede v reakci s ketonem obecného, vzorce IVa za vzniku požadovaného meziproduktu obecného vzorce VI poi hydrolýze reakční směsi, například hydroxidem amonným nebo kyselinou octovou. Je také možno postupovat tak, že se kovový zinek, reakční činidlo, vzorce BrC(R2R3)Q2 a výchozí keton obecného vzorce IVA uvedou ve styk současně zia přítomnosti organického rozpouštědla, inertního za reakčmích podmínek za vzniku požadovaného meziproduktu obecného vzorce VI.
Výhodné teplotní rozmezí pro reakci mezi reakčním činidlem BrC(R2R3)Q2 a výchozím materiálem obecného vzorce IVA je 0°C až teplota varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem; příkladem rozpouštědel, inertních za reakčních podmínek mdho-u být benzen, toluen, ethylether, tetrahydrcfuran, dimethoxyethan, 1,2-dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether, trimethylboritan a směsi těchto rozpouštědel. Výhodnými látkami jsou benzen, tetirahydro,furan, dimethoxymethan a 1,2-dlmethioxyethan. Požadovaný meziprodukt Obecného vzorce VI se izoluje běžným způsobem. Získané surové meziprodukty se popřípadě čistí standardními způsoby, například překrystalováním nebo chromatografií na sloupci.
V případě, že se při výrobě meziproduktů obecného vzorce VI užije derivátů lithia vzorce LiC(R2R3)Q2, je možno tyto látky získat několika známými způsoby, které jsou uvedeny například v publikaci Fieser „Reagents for Organic Chemistry“, WileyInterscience, New York, sv. 3, 1972. Výhodným způsobem je použití lithiumdialkylamidu a esteru inebo nitrilu kyseliny octové vzorce CH(R2R3)Q2 v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek. Zvláště výhodným typem lithiumdialkylamidu je lithiumdicyklohexylamid. Tato sloučenina se získá například z ekvimolárního, množství n-butyllithia a dicyktohexylamimu v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek. Při tapickém průběhu reakce se obě reakční činidla uvedou ve styk v bezvodé směsi a v inertní atmosféře, například pod dusíkem při teplotě —80 až —70 °C v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek a k výsledné suspenzi se přidá ekvimolární množství reakčního, činidla vzorce CH(R2R3)Q2 při téže teplotě. Výsledná lithná sloučenina vzorce LiC(R2R3)Q2 se pak 0kamžitě uvede do reakce s výchozím ketonem obecného, vzorce IVA v rozpouštědla, které je inertní za reakčních podmínek při teplotě —80 až — 70 °C. Reakce je obvykle ukončena v průběhu 1 až 10 hodin, pak se reakční směs smísí s ekvivalentím množstvím slabé kyseliny, například kyseliny octové, čímž se rozloží lithná sůl výsledného produktu. Produkt se pak izoluje běžným způsobem a popřípadě čistí svrchu uvedeným způsobem. Rozpouštědlem, které je inertní za reakčních podmínek může být některé z rozpouštědel, která byla svrchu uvedena pro reakci s použitím balogenesteru.
4-Hydroxy-4- (R2R3CQ2) -substituované sloučeniny obecného vzoirce VI, získané svrchu uvedeným způsobem se pak podrobí hydrogenolýze s následným odstraněním 0chrainné skupiny Yi na hydroxyskupině za vzniku sloučenin obecného vzorce IX nebo X nebo, směsi těchto látek. Hydrogeinolýza sloučenin obecného, vzorce VI, v nichž Q2 znamená skupinu COOR7 se obvykle provádí vodíkem za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny ušlechtilých kovů. Příkladem těchto kovů může být nikl, palladium, platina a rhodium. Katalyzátor se obvykle užívá v katalytickém množství, například 0,01 až 10 hmotnostních %, s výhodou 0,1 až 2,5 hmotnostních °/o, vztaženo, na množství sloučeniny obecného, vzorce VI. Je často vhodné uložit katalyzátor na inertní nosič, zvláště výhodným, katalyzátorem je palladium na inertním nosiči, například na aktivním uhlí.
Běžným způsobem, kterým je možno provádět tuto přeměnu je způsob, při němž se míchá nebo protřepává roztok sloučeniny obecného vzorce VI ve vodíkové atmosféře za přítomnosti některého ze svrchu uvedených katalyzátorů ze skupiny ušlechtilých kovů. Vhodná rozpouštědla pro tuto hydrogenolýzu jsou ta rozpouštědla, která dostatečně rozpouští výchozí sloučeninu obecného vzorce VI, avšak sama nepodléhají hydrogeniaci nebo hydrogenolýze. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být nižší alkanoly, například methanol, ethanlol a isopropanol, ethery jako diethylether, tetrahydíriofuirain, dioxan a 1,2-dimethoxyetha.n, estery s nízkou molekulovou hmotností jako ethylacetát a butylacetát, terciární amidy jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethytacetamid a N-methylpyrrolidoin a směsi těchto látek. Plynný vodík se obvykle od reakční směsi přivádí tak, že se reakce provádí v uzavřené nádobě s obsahem sloučeniny obecného vzorce VI, rozpouštědla, katalyzátoru a vodíku. Tlak uvnitř reakční nádoby se může pohybovat v rozmezí 10 až 1 000 MPa. Výhodné tlakové rozmezí v případě, že prostředím uvnitř reakční nádoby je čistý vodík je 20 až 50 MPa. Hydrogenolýza se obvykle provádí při teplotě 0 až 60 stupňů Celsia, s výhodou 25 až 50 °C. Při použití výhodného teplotního a tlakového rozmezí probíhá hydrogenolýzu obvykle pouze několik hodin, například 2 až 21 hodin.
Produkt je pak možno· izolovat běžným způsobem, například filtrací k odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla nebo dělením směsi mezi vtodu a rozpouštědlo, nemísitelné s vodou s následným odpařením vysušeného extraktu.
V případě, že se užije pro hydrogenolýzu sloučenina obecného vzorce VI, v níž Yi znamená atom vodíku nebo benzyl a Q2 znamená skupinu COOR7, získá se jako výsledný produkt obvykle směs odpovídající karb?íxylové kysehny nebo jejího esteru obecného vzorce IX a laktonu obecného· vzorce X, který se vytváří odstraněním skupiny R7OH ze sloučeniny obecného· vzorce IX. Takto získaná směs může být užita jako taková nebo· je možno látky ze směsi oddělit známým způsobem, například krystallzací a/nebo chroimatografií na silikagelu.
V případě, že se jako výchozí látky pro hydrogenolýzu užije sloučenina obecného vzorce VI, v níž Yi znamená alkylový zbytek, benzoyl nebo alkanoyl ve svrchu uvedeném významu a Q2 znamená skupinu COOR7, je jediným získaným výsledným produktem odpovídajícím Yi, substituovaný derivát sloučeniny obecného vzorce IX. Odstraněním ochranné skupiny Yi na hydroxyskupině například hydrolýzou v případě, že Yi znamená beinzoyl nebo alkanoyl ve svrchu uvedeném významu nebo známým odštěpením etherové skupiny v případě, že Yi znamená alkyl ve svrchu uvedeném významu, například směsí bromovodíku a kyseliny octové se získá výsledná sloučenina obecného vzorce IX nebo· její směs s laktonem obecného vzorce X.
Sloučeniny obecného· vzorce IX, v nichž Qz = COOR7 a sloučeniny vzorce X, jakož i směsi těchto· sloučenin jsou cennými meziprodukty pro výrobu odpovídajících hydroxysloučenin obecného vzorce II, při použití známých reakčních činidel, například hydridů jako lithiumialuminiumhydridu nebo borohydridu lithného, borohydridu hliníku, boranu, hydridu hliníku a triethylborohydridu lithia, jakož i katalytickou hydrtogeinací při použití katalyzátorů ze skupiny ušlechtilých kovů. Výhodnými redukčními činidly jsou hydridy, s výhodou lithiumialuminiumhydrid z hlediska hospodárnosti i účiinnosti. Redukce se provádí v nepřítomnosti vody za přítomnosti inertního· rozpouštědla, například ethyletheru, tetnahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethainu a d:ethylenglykoldimethyletheru. V typických příkladech se sloučenina obecného vzorce IX, v němž Q2 znamená skupinu COOR7, lakton vzorce X nebo' směs těchto sloučenin rozpustí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek a k roztoku se přidá přibližně ekvmolární množství hydridu, například 11thiumaluminiumhydridu v tomtéž rozpoušttědle, načež se směs udržuje na teplotě —50 až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C. Za těchto podmínek je redukce v podstatě ukončena v průběhu 2 až 24 hodin, pak se přebytek redukčního· činidla odstraní například tolpatrným přidáním rozpouštědla s obsahem vody nebo ethylacetátu a produkt se izoluje známým způsobem, například promytím reakční směsi vodou s následným odpařením vysušené organické fáze. Případné čištění je možno provádět například překrystalováním nebo chromatografii na sloupci.
5-Acetotxyalkoholy obecného· vzorce II, v němž Q = CH2OH, Ri = COOCH3 je možno získat tak, že se podrobí selektivní acylaci odpovídající dihydroxysloučenina, v níž Rl se rovná H. Při výhodném provádění způsobu selektivní acylace se dihydroxysloučenina smísí s ekvimolárním množstvím terciárního alkylaminu, například triethylaminu a dialkylaminopyridinu, například 4-dimethylaminopyridinu za přítomnosti organického rozpouštědla, které je inertní za reakčních podmínek. Pak se přidá ekvimolární množství anhydridu kyseliny octové při teplotě nižší než při teplotě místnosti, s výhodou při teplotě —10 až 20 °C, zvláště 0 až 10 °C. Směs se na této' teplotě udržuje v typických příkladech přibližně 1 až 4 hodiny, načež se nechá zteplat na teplotu místnosti a výsledný produkt se izoluje například extrakcí s následným odpařením extraktu, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografii ina sloupci. Výhodným rozpouštědlem, inertním za reakčních podmínek pro použití při svrchu uve249135 děné reakci je například methylenchlorid, chloroform a ethylether.
Estery sloučenin obecného vzorce II, v němž Ri znamená alkannylowu skupinu je možnio snadno připravit tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce I, v níž Ri znamená atom vodíku s příslušnou alkankyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu. Obdobným způsobem je také možno tyto látky získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II, v němž Ri znamená atom vodíku s příslušným chloridem nebio anhydridem kyseliny, například acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové za přítomnosti zásady, například pyridinu.
Analgetické vlastnosti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu je možno stanovit při použití pokusů, při nichž se užívá tepelných podnětů, jimž se pokusná zvířata hráni, jako je tomu například v pokuse se škubnutím myšího ocasu, je také možno, užít chemických podnětů, například měřením schopnosti sloučeniny· potlačit bolestivé křeče po fenylbenzochinonu u myši. Tyto pokusy budou dále popsány.
Pokusy, při nichž bylo použito tepelných podnětů
a) Pokus s horkou destičkou na myši
Při těchto pokusech bylo užito· modifikované metody, popsané v publikaci Woolfe a MacDonald, J. Pharmaceol, Exp. Ther., 80, 300 až 307 (1944). Na myší tlapky se aplikuje řízený tepelný podnět prostřednictvím hliníkové destičky o tloušťce 3 mm. Pod destičkou je uložena infračervená žárovka o výkonu 250 W. Tepelný regulátor, který je spojen s termistorem na povrchu destičky zajišťuje, aby lampa měla stálou teplotu 57 °C. Každá myš se uloží do skleněného válce o· průměru asi 15 cm, který je uložen na horké destičce a čas se začne odečítat v okamž’ku, kdy se končetina zvířete dotkne destičky. Po půl hodině a po dvou hodinách po podání zkoumané sloučeniny se stanoví čas, při němž myš odtahuje jednu nebo· obě zadní tlapky nebo· se stanoví dávka, která zajistí 10 sekund bez těchto pohybů. Morfin má v tomto případě MPEso =— 4 až 5,6 mg/kg podkožně.
hj Pokus s odtažením myšího ocasu
Pokus s odtažením myšího ocasu byl proveden v modifikaci způsobu, popsaného v publikaci D‘Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74 až 79 (1941); bylo· užito řízeného tepla s vysokou intenzitou, které bylo apliikiovánoi na, ocas. Každá z myší byla uložena do kovového· válce, z něhož na jednoto kanci vyčníval její ocas. Tento válec byl uložen tak, aby ocas ležel nad žárovkou. Žárovka byla zakryta hliníkovým stínidlem. Na začátku pokusu se stínidlo odstraní, světlo ze žárovky se nechá procházet štěrbinou tak, aby zahřívalo konec ocasu. Současně se odečítá čas. Po· určité době latence je možno pozorovat náhlé odtažení ocasu. Neušetřené myši reagují obvykle v průběhu 3 až 4 sekund. Koncovým bodem pokusu je dosažení doby latence 10 sekund. Každá myš se sleduje půl a dvě hodiny po ošetření morfinem a zkoumanou látktau. Morfin má MPEso 3,2 až 5,6 mg/kg podkožně.
c j Ponoření ocasu
V tomto pokusu bylo užito modifikace metody, popsané v publikaci Benbasset a další, Arch. int. Pharmacodyin., 122, 434 (1959). Postupuje se tak, že se samci bílých myší o hmotnosti 19 až 21 g kmene Charles River CD-I zváží a označí pro identifikaci. Obvykle se užije pět zvířat pro každou pokusnou skupinu, přičemž každé zvíře je současně svou vlastní kontrolou. Obvykle se postupuje u nových slouěeniin tak, že se jako první dávka užije dávka 56 mg/kg intraperitoneálině nebo podkožně, dávka se podá v objemu 10 ml/kg. Po ošetření se po půl hodině a po dvou hodinách uloží zvíře do válce. Kontrolní ošetření se provádí ještě před podáním účinné látky. Každý válec je dírkován k zajištění dostatečného přívodu vzduchu a je uzavřen nylonovou zátkou, jíž prochází ocas zvířete. Válec je udržovám ve vzpřímené poloze, takže ocas je úplně ponořen do lázně, jejíž teplota je stále udržována na 56 °C. Koncovým hodem pokusu je vždy energické trhnutí ocasu, které je spojeno s pohybovou odpovědí celého zvířete. V některých případech po podání ainalgetických účinných látek není odpověď zvířete tak výrazná. Aby nedošlo k poškození tkáně, je pokus vždy ukončen a ocas vždy odstraněn z vodní lázně po 10 sekundách. Naměřená doba latence se vždy vyjadřuje zaiokroluhleiná na nejbližší polovinu sekundy. Kromě nových účinných látek se vždy provádí kontrolní pokusy s rozpouštědlem, a se standardní účinnou látkou se známým účinkem. V případě, že látka po běžné době dvou hodin je stále ještě účinná, provádí se další pokusy po 4 až 6 hodinách. Pokus je vždy ukončen po· 24 hodinách, jestliže je po- této, době ještě možno prokázat účinnost zkoumané sloučeniny. Pokusy s použitím chemických látek
Potlačení bolestivých křečí, vyvolaných fenylbenzochinonem
Skupiny po pěti myších kmene Carworth Farms CF-1 se předběžně ošetří podkožně inebo perorálně fyziologickým roztokem chloridu sodného, morfinem, kodeinem nebo zkoumanou sloučeninou. 20 minut po podkožním ošetření nebo 50 minut po penoirálsním podání se každému zvířeti z každé skupiny intraperitoneálně podá fenylbenzochlnon, dráždící látka, která vyvolává břišní stahy. Po podání dráždicí látky se čeká 5 minut, načež se myši 5 minut pozorují a zaznamenává se přítomnost bolestivých křečí. Stanoví se hodnota MPEso pro zábranu těchto křečí.
Pokusy s použitím tlaku
Haffnerův pokus se stlačením krysího ccasu
V těchto pokusech bylo užito modifikace postupu, uvedeného' v publikaci Haffner, Experimentelle Prufung Schmerzstillender. Mittel Deutch Med. Wschr., 55, 731 až 732 (1929). Tímto způsobem byla zkoumána schopnost účinných látek, vyrobených způsobem podle vynálezu na agresivní chování krys po stlačení ocasu. K pokusu bylo· užito krysích samců o hmotnosti 50 až 60 g kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním účinné látky a znovu po 0,5, 1, 2 a 3 hodinách po ošetření se uloží na kořen krysího ocasu svorka o velikosti 7,5 centimetru (Johns Hopkins]. Koncovým boidem každého pokusu je útok s kousáním, namířený na tento podnět s latencí, která se zaznamenává v sekundách. V případě, že nedojde k útoku, odstraní se svorka poi 30 sekundách. Morfin je účinný v dávce 17,8 mg/kg intraperitoneálně.
% MPE — dOt>a P°kusu ~~ doba u Kontrol doba ukončení -- dtoba u kontrol
Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako antiemetika a jako látky, potlačující nauzeu u savců. Zvláště jsou vhodné jako· sloučeniny, potlačující zvracení a nauzeu pří podávání protinádorových látek.
Antiemetické vlastnosti byly stanoveny na neanesteťízo váných kočkách podle publikace Proč. Soc. Exptl. Biol. a Med., 188, 437 až 440 (1979).
Protiprůjmpvý účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu u myši při průjmu, vyvolaném PGE2 (prostaglamdin E2)
Proitiprůjmový účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu se stanoví modifikací způsobu, popsaného v puhlkaci Dajani a další, European Jour. Pharmacol., 34, 105 až 113 (1975). Tímto způsobem je možno vyvolat průjem u jinak neušetřených myší v průběhu 15 minut. Předem ošetřená zvířata, u nichž nedojde k průjmu se považují zvířata, chráněná účinnou látkou. Účinek těchto látek se hodnotí pouze podle toho zda dojde k1 vodnatým stolicím, které se
Pokusy s elektrickým proudem
Test na obranný reflex
V těchto pokusech bylo užito testu na obraniný reflex padle publikace: Tenen, Psychopharmactologia, 12, 278 až 285 (1968], aby bylo možno stanovit práh bolestivosti. K pokusu se užijí samci bílých krys o hmotnosti 175 až 200 g kmene Charles River {Sprague-Dawley) CD. Před aplikací účinné dávky se končetiny každé krysy ponoří do roztoku chloridu sodného s 20 °/o glycerolu. Pak se zvířata uloží do komory a vystaví se působení elektrických podnětů o trvání 1 sekundy, intenzita těchto podnětů se zvyšuje v intervalech 30 sekund. Užije se intenzity 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. Chování každého zvířete se hodnotí podle přítomnosti a) obranného pohybu s odtažením tlapek, b) zakvičení a c) skoku vzhůru nebo dopředu na začátku podnětu. Série podnětů se užijí u každé krysy před podáním účinné látky a 0,5, 2, 4 a 24 hodin po podání účinné látky.
Výsledky svrchu uvedených pokusů se vyjadřují v procentech maximálního možného účinku (% MPE). Tato hodnota pro každou účinnou látku se statisticky vyhodnocuje ve srovnání s toutéž hodnotou pro standardní látku a s kontrolními hodnotami před podáním účinné látky. Uvedená hodnota se vyjadřuje následujícím vztahem
X 100.
podstatně odlišují od normálního myšího trusu, nebo k těmto stolicím nedojde.
K pokusu se užijí bílé myši kmene Charles River CD-I. Tyto' myši se užijí k pokusům za týden po· příjmu. Myši mají hmotnost 20 až 25 g. Krmí se podle libosti do 18 hodin před pokusem, v této době se krmivoi odebere.
Zvířata se zváží a označí pro identifikaci. Pro každou účinnou látku se užije obvykle pět myší. Myši o hmotnosti 20 až 25 g se uloží do klecí po skupinách a před pokusem se jim v noci nepodává krmivo, voda se podává podle libosti. Zvířatům se pak podá PGE2 v dávce 0,32 mg/kg Intraperitoneálně v 5% ethamolu hodinu pa podání účinné látky a zvířata se okamžitě uloží po jednom do průhledných akrylových klecí o rozměru 15 X 15 X 18 cm. Vyměnitelná podložka na dně každé klece se na konci 15 minut vyjme a zjistí se, zda došlo nebo nedošlo k průjmu. V kontrolním pokusu se užije rozpouštědlo + PGE2 a další skupina, které se podá pauze rozpouštědlo.
Údaje se analyzují při použití lineární regrese probitů při použití logaritmické dáv249135 ky, stanoví se maximum pravděpodobnosti. Užije se počítače, který hodnotí výsledky analýzou lineární regrese včetně stupně volnosti, součtu čtverců, průměru čtverců a kritických hodnot Fos a Chi2. V případě, že regrese je statisticky významná, vypočítá se ED30, EDso, EDzo a ED90 a pak 95 % meze spolehlivosti.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou účinné jako analgetika, proitiprůjmové látky, látky proti zvracení a nauzee při periorálním a parenterálním podání a je možno je podávat k těmto účelům ve formě prostředků, které obsahují účinnou látku a farmaceutický nosič, který se volí podle způsobu podání. Může tedy jít například o tablety, pilulky, prášky nebo granule s obsahem nosičů jako je škrob, mléčný cukr, některé typy hlinek a podobně. Může také jít O· kapsle, obsahující účinnou látku spiolu se stejným nebo podobným nosičem. Perorální podání je vhodné také pro suspenze, roztoky, emulze, sirupy a elixíry, které mohou obsahovat chuťové a barevné látky. Pro perorální pipdání jsou pro převážnou většinu případů vhodné tablety nebo kapsle s obsahem 0,01 až 100 mg účinné látky.
Suspenze a roztoky účinných látek zvláště těch, v nichž Ri znamená hydroxyskupinu se obvykle připraví těsně před použitím, aby nedošlo například k Oxidaci ineboi k vysrážení ze suspenze nebo roztoku. V těmto případě se dodává pevná látka, kterou je možno užít i pro přípravu injekčních prostředků.
Lékař snadná stanoví dávku, která bude nejvhodnější pro jednotlivé případy a bude se měnit v závislosti na věku, hmotnosti a stavu nemocného a na způsobu podání. Obvykle však je počáteční amalgetická dávka stejně jato dávka, potlačující neboi léčící nauzeu u dospělých v rozmezí 0,01 až 500 mg denně v jednotlivé dávce nebo několika dílčích dávkách. V mnoha případech není nutné překročit dávku 100 mg denně. Při perorálním podání se dávka pohybuje v rozmezí 0,01 až 300 mg/den, s výhodou 0,10 až 50 mg/den. Pro parenterální podání je výhodné rozmezí dávek 0,01 až 100 mg/ /den, výhodné rozmezí je 0,01 až 20 mg/dein. Příklad 1 dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-on
Do baňky o objemu 1 litr, opatřené třemi hrdly s mechanickým míchadlem, teploměrem a chladičem se vhání bezvodý dusík a do· baňky se vloží 8,5 g (36 mmolůj 1,3-dihydr oxy-5- (2,2-dimethylheptyl) benzenu a 4,6 g (46,0 mmolůj kyseliny 3,3-dimethylakrylové. Směs se energicky míchá a současně zahřívá na teplotu 135 °C. Pak se teploměr nahradí nálevkou opatřenou chladičem a nálevkou se rychle přidá 11,3 ml (107,4 mmOlu) etherátu trifluoridu boritého. Směs se zahřívá ještě 10 minut, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a míchá se dalších 10 minut. Přidá se 10 ml chladné vody a pak 40 ml hydroxidu sodného o koncentraci 6 N a výsledná směs se zahřívá 5 minut ma teplotu 80 °C. Pak se směs přestane zahřívat a okyselí se přidáním 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zchladí se na teplotu 30 °C, při této teplotě se přidá 200 ml ethyletheru. Směs se ještě 5 minut míchá, načež se vrstvy oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 mililitry etheru. Etherové vrstvy se slijí, postupně se promyjí dvakrát 80 ml vody, jedenkrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitainu sodného, třikrát 50 mililitry hydroxidu sodného o koncentraci 1 N, jedenkrát 100 ml chloridu sodnéhiol a jedenkrát 100 ml vody, pak se roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Ether se odpaří ve vakuu, čímž se získá 11,8 g olejovité kapaliny, která je dostatečně čistá pro použití v následujícím stupni.
Surový produkt je také možno· chromátografovat na sloupci silikagelu, který se vymývá etherem a hexanem. Frakce se sledují chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 9 : 1, produkt má Rf 0,41. Ve výtěžku 77,7 % se získá 8,9 g výsledného produktu.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (á):
0,80 až 0,81 (m, 3Hj,
I, 0 až 1,7 (m, 22H),
2,7 (s, 2H),
6,3 až 6,7 (m, 2Hj,
II, 6 (s, 1, zmizí po přidání D2O).
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při cm'1:
400 (OH), 2 899 (CH), 1 639 (C=O). Hmio|tnostní spektrum (m/e): M+ 318. Analýza pro C20H30O3 vypočteno:
C: 75,43, H: 9,50 %, nalezeno:
C: 75,40, H: 9,54 %.
Příklad 1A dl-5-Hydrioxy-2,2-dimethyl-7- (5-fenyl-2-pentyloxy )-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-on
Směs 16,4 g (100 mmolůj 5-fenyl-2-pentanolu, 28 ml (200 mmlolůj triethylaminu a 80 ml bezvodého tetrahydroifurainu se v dusíkové atmosféře zchladí na lázni s vodou a ledovou drtí. Pak se po kapkách přidává
8,5 ml (110 mmolů) methansulfcinylchloridu ve 20 ml bezradéhio tetrahydr!ofuran,u tak, aby teplota zůstávala na stálé hodnotě. Pak se směs nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se zfiltruje k [odstranění triethylammhydríoichlloriclu. Filtrační koláč se promyje bezvodým tetrahydnofurainem a promývací kapalina a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejioivitý produktu. Tento pr· dukt se rozpustí ve 100 mililitrech chloroformu a roz,tok se promyje dvakrát 100 ml vody ,a pak jedenkrát 20 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného; Odpařením rozpouštědla se ve výíěžku 89,7 % získá 21,7 g 5-fenyl-2-pentaniolmesylátu, který se užije v následujícím stupir bez dalšího, čištění.
Směs 2,08 g (10 mmolů j 2,2-dimeíhyl-5,7•dihydroxy-4-chromantonu, 2,76 g (20 mmolů) uhličitanu draselného, 10 ml N.N-dímethylformamidu a 2,61 g (11 mmolů j 5-fenyl-2-pentamnliuesylátu se v dusíkové atmosféře zahřívá na olejové lázni 1,75 hodiny, na teplotu 80 až 82 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a vlije do, 100 mililitrů směsi vody a ledové drti. Vodný roztok se extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu, extrakty se slit jí ,a postupně se promývají třikrát 25 ml vody a jedenkrát 25 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného. Extrakt se vysuší síranem horečnatým, odbarví aktivním uhlím a odpaří, čímž se získá lolejioivitý produkt, který krystalizuje po, přidání malého množství čistého produktu, prlodukt se získá v kvantitativním výtěžku a má teplotu tání 83 až 84 °C.
Příklad 2 dl-5-Benzy,lo!xy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl j -3,4-'dihydrio-2H-benzopyran-4-on
Do- baňky s obsahem 3,52 g (45 mmioilft) hydridu draslíku ve formě 50% suspenze v oleji po pětinásobném promytí pentainem k odstranění oleje dekamtací se přidá 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, který byl čištěn tak, že byl míchán přes noc s hydridem vápníku a, pak destilován. Směs se míchá a současně zchladí na teplotu 0 °C, načež se ριο kapkách přidává 11,8 g (36 mmolu) surového' 3-hydrO,xy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl ) -3,4-dihydrio-2H-benzopyran-4-onu ve 100 ml čištěného, dimethylformamidu takovou rychlostí, aby teplota nepřevýšila 6 °C. Přidávání trvá přibližně 20 minut. Směs se pak nechá zteplat na teplotu místnosti a hod'nu se míchá, pak se zchladí ina 3°C a přidá se po kapkách v průběho 10 minut roztok 4,4 ml (37 mmolů) benzylbriomldu v 50 ml dimethylformamidu, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 8 °C. Pak se směs nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Reakce se zastaví tak, že se pomalu po' kapkách přidá 10 ml vody, pak se směs zředí
500 ml ethyletheru, priomyje se jedenkrát 150 ml vody, třikrát 150 mi 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, jedenkrát 100 ml vody, jedenkrát 150 ml [nasyceného vodného roztoku hydrogeinuhliči lanu sedmého, jedenkrát 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a jedenkrát 150 ml vody. Promytý etherový roztok se vysuší bezvodým sinaném horečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a 15 g takto· získaného oleje se čistí chromatografil na sloupci s obsahem 200 g sdikagelu o rozměru částic 40 až 63 mikrometrů, sloupec se vymývá pentainem a ethyl-acetátem. Odpařením frakcí s -.obsahem produktu se ve výtěžku 60 % získá 8,8 g pevné látky. Po překrystalování z hexanu nebo pentanu se získají krystaly, o teplotě tání 52 až 52,5 CC.
1H-NMR-spokt,rum (CDCbj ppm (ó'j:
0,85 (s, 3H),
1,0 až 1,8 (m, 22H),
2,7 (s, 2H),
6,5 (s, 2H),
7,2 až 7,8 (m, 5H).
Hmotnostní spektrum (m/e): M+ 408. Analýza pro C27H30O3 vypočteno:
C: 79,37, H: 8,88 %, nalezeno:
C: 79,22, H: 8,74 %.
Příklad 3 dl-5-Beinzyloxy-4-ethloxykarboinylmethyl-4-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihyidrto-2H-benzopyrain
A. Dq baňky o objemu 200 ml se třemi hrdly oipatřené magnetickým míchadlem, nálevkiou a vstupem pro dusík se vloží 11,36 mililitru (25 mmolů) m-butyllithla v hexanu o koncentraci 2,2 N při teplotě —78 Roztok se zředí 12 ml tetrahydrofuranu, který byl předběžně čištěn kovovým sodíkem a destilován. Pak se po kapkách přidá nálevkou 4,52 g (25 mmolů) dicyklohexylamlnu ve 12 ml tetrahydrofuranu, čištěného stejným způsobem. K vzniklé suspenzi se po kapkách přidá 2,44 ml (25 mmolů) ethylacetátu a výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě — 78 °C. Pak se po kapkách přidá 10,01 g (24,5 mmolu) 5-benzyloíxy-2,2-diimethyl-7-(1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydro-2H-benzopyran-4-ionu ve 30 ml tetrahydrofuranu, čištěného· stejným způsobem. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě —78C'C, načež se přidají 2 ml (35 mmolů) ledové kyseliny octové. Směs se tnechá zteplat na teplotu místnosti, přidá se 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogeinuhliči tanu sodné!» a pak 50 ml ethyletheru. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje třikrát 35 ml chladné kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N, pak jedenkrát 30 ml nasyceného roztoku hydnogetnuhličitanu sodného*, jedenkrát 30 ml vody, pak os organická vrstva vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 12,5 g oleje. Tento' olej se č'stí chroiuiatoignafií na sloupci s obsahem 200 g silikagelu o rozměru částic 40 až 63 mikrometrů, sloupec se vymývá 4 litry směsi ethyletheru a nízkouvnoucího peřroletheru v obejmovém poměru 2 : 23 a pak 2 litry týchž rozpouštědel v objemovém poměru 5 : 20. Frakce s obsahem produktu se slijí a odpaří dosucha, čímž se ve výtěžku '74,5 °/o získá 9,0 g čištěného· produktu. Tento produkt má Rf 0,22 při chnomatografii na tenké vrstvě siPkagelu při použití směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 1 : 1.
iH-NMR-SDoktruin (CDCb) ppm (<?):
0,72 (s, 3H),
0,90 (t, 3H),
1,03 (s, 6H),
1,12 (s, 3H),
1,18 (o, 3H),
1,70 (d, 1H),
2,05 (d, 1H),
2.42 (cl, 1H),
2,57 (d, 1H),
3,07 (s, 1H),
3,30 (q, 2H),
4,28 (s, 2H),
5.42 (s, 2H),
6,08 až 6,38 (m, 5H).
Spektrum v infračerveném světle (film) má maxima při cm'1:
560 (OH),
030 (CH, aromatické),
925 (CH, alifatické],
710 (C O).
Hmotnostmi spektrum (m/e): 496, 478 (M-18, základní vrchol).
B. Tentýž produkt je možno získat také následujícím způsobem.
g (0,2 molu) kovového zinku se převrství malým množstvím dimethoxymethanu.
Směs se zahřeje ina teplotu varu pod zpětným chladičem a v průběhu 20 minut se přidá roztoík 16,7 g (0,1 molu] ethylbromacetátu v 75 ml dimethoxymethanu. Směs se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí na 0 až 5 CC a po kapkách se přidá 40,85 g (0,10 melu) dl-5-benzyloxy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dlmiethylheptyl)-3,4-dihydri3-2H-beraziO!pyram-4-onu. Směs se míchá hodinu při teplotě 0 až 5 °C, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Ke směsi se přidá 25 ml hydroxidu amonného, směs se extrahuje eíhyleiherem a výsledný produkt se izoluje způsobem, který byl popsán svrchu v části A.
Příklad 3A
d.l-4,5-Dihydroxy-4-raethoxykiarbonylmethyl-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-benzopyran
Směs 655 ing (1,37 mmolu) 5-benzyloxy-4-ethoxykarb3ny*lmethyl-4-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl )-3,4-d'hydro*-2H-benzo*pyranu, 133 mg 5% palladia na uhličitanu vápenatém a 50 ml methanolu se hydrogenuje při tlaku 0,028 MPa až do ukončeného* příjmu vodíku. Směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se smísí s hexanem. Po zchlazení se vytvoří 66 mg krystalů, které se oddělí filtrací. Matečný louh se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, přidá se peintan a směs se uloží přes noc do chladničky. Filtrací se získá ještě 178 mg produktu.
1H-NMR-spektoum (CDCb) ppm (í):
3,00 (dd, 2H),
3,20 (s, 2H),
3,70 (s, 3H),
4,90 (s, 1H),
6,35 (m, 2H),
7,65 (s, 1H).
Příklad 4 dl-5-HydriOxy-4-methnxykarbonylmethyl-2,2-d';methyl-7-(l,l-ďmethylheptyl)- 3,4 - di h ydro - 2 H - b emz o py r a n q odpovídající lakton
Do tlakové nádobv o objemu 500 ml se vloží roztok 0 55 g Í17.2 mmolu) 5-benzylo.xy-4-ethoxvkarboinyImetbyl-4-hvďrOXV-2,2-d !methvl-7- (1,1-dimethylheptyl)-3.β-dihydro-RH-benzopvranu ve ?50 ml rootbanolu, přidá se 1 g 5% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a směs se priotřeoává ve vodíková atmosféře při tlaku 0.028 MPa 17 hodin. Reakční směs se pak /filtruje přes vrstvu hezvodóbo síranu horečnatého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 100 ml ethyletheru, 50 miRlitrů vody. vodná vrstva se znovu extrahuje 50 ml etheru, etherové extrakty se slijí, promvjí se 30 ml nasyceného rozteku hydroigenuhlnitann sodného a 30 ml vodv, etherová vrstva se zniovu extrahuje 50 ml etheru a snojí se s etherovým extraktem. Pak se etherový roztok vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo' se odpaří ve vakuu, čímž se získá směs methylesteru a laktonu, metbylester krystalizuje v průběhu stání. Po překrystalování z nízkovroucího petrtoletheru. se získá čmtěný methylester o tenlotě tání 72 až 73 °C.
iH-NMR-spektrum (CDCb) ppm fá]:
0,82 (s, 3H),
1,0 až 1,5 (m, 2OH),
1,53 až 2,6 (m, 4H),
3,1 až 3,6 fm, 3H),
3,68 (s, 3H),
5,8 (s, 1H),
6,2 až 6,4 (m, 2H).
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má max;ma při cm’:
390 (OH).
924 (CH, alifatické),
17Í5 (C=O).
Hmotnostní spektrum (m/e): M+ 376, základní vrchol 260.
Analýza pro C23H56O1 vvpočteino:
C: 73,36, H: 9,64 %, nalezeno:
•C: 73,38, H: 9,51 %.
Čištěním matečného louhu a chromatografií na silikagelu se získá lakton: 2,2-dimethvl-8-(1,1-dimethylheptyl )-3.3 a,4,5-tetrahvdno-2H-py rand [ 4,3,2-de ] benzopyran-5-on.
iH-NMR-spektrum (CDCb) ppm (5):
0,85 (s, 3H),
1,03 až 1,83 (m, 2OH),
1,53 až 2,6 (m, 4H),
3,1 až 3,6 (m, 3H),
243135
3,68 (s, 3H),
5,8 (s, 1H),
6,2 až 6,4 (m, 2H).
Spektrum v infračerveném světle (film) má maxima při cm-1:
025 (CH, aromatické),
925 (CH, .alifatické),
1,660 (C=O).
Hmotnostní spektrum (m/e): M+ 343, základní vrchol 260.
Analýza pro- C22H32O3 vypočteno:
C: 76,70, II: 9,31 %, nalezeno1:
C: 76,38, H: 9,54 °/o.
Příklad 5 dl-5-Hydr otxy-4- (2-hydr oxyethy 1) -2,2-dimethyl-7-( 1,1-dimethylheptyl )-3,4-d'ihydro-2H-benzopyrsin
Baňka s kulatým dnem o objemu 125 ml, opatřena magnetickým míchadlem a vstupem prd dusík se důkladně promyje bezvodým dusíkem. Do baňky se vloží 158 mg (4,2 mmoly) liLhiumaluminíumhydridu a 50 mililitrů bezvodélto ethyletheru a suspenze se míchá a současně chladí na ledové lázni. Ke zchlazené suspenzi se pomalu přidá 1,55 g (4,2 mmolu) 5-hydraxy-4-methoxykarbonylmethyl-2,2-dimethyl-7-(l,l-d’imeíhylheptyil)-3,4-dihydrioi-2H-benziopyranu v roztoku ve 20 ml etheru. Chladicí lázeň ss odstraní a reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se opatrně přidá 50 ml ethylacetátu. Výsledná směs se promyje postupně vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogemuhhčitanu studného, chloridu sodného a vodou, Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a 1,5 g takto získaného surového oleje se čistí chromiatografií na 25 g silikagelu o rozměru částic 48 až 63 mikrometrů, jako rozpouštědlo se užije pentan a ethylacetát. Chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi etheru a toluenu v objemovém poměru 1 : 1 se ve výtěžku 69 % získá 1,0 g výsledného produktu o1 Rf 0,125.
iH-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (á):
0,83 (s, 3H),
1,0 až 1,67 (m, 23H),
1.7 až 2,1 (m, 2H),
2.7 až 3,3 (m, 2H),
3,83 (t, 2H),
6.4 (s, 2H),
7.4 až 7,9 (s, široké, 1H).
Spektrum v infračerveném světle (film) má maxima při cm-1:
333 (OH),
545 (CH).
Hmotnostní spektrum (m/e): M+ 348, 264, záklladní vrchlol.
Analýza pro CzzHssOs vypočteno:
C: 76,70, H: 9,36 %, nalezeno:
C: 77,38, H: 9,67 %.
V případě, že se užije lakton, to jest 5,5-dimethyl-8- (1,1-dimethylheptyl)-3,3a,4,5-tetriahydno-2H-pyrano [ 4,3,2-de ] benzopyran-2-oin nebo- jeho směs s methylesterem a redukce se provádí svrchu uvedeným způsobem, získá se stejný výsledný prlodukt.
V případě, že se užije l,3-dihydroxy-5-(5-fenyl-2-pentyloxy)benzen místo 1,3-dihydroxy-5- (2,2-dimethylheptyl) benzenu, provádí se postup podle příkladu 1 a výsledný produkt se zpracovává způsobem podle příkladů 2 až 5, získá se dl-5-hydnoxy-4-(2-hydroxye thyl)-2,2-dimethyl-7-(5-fenyl-2-pentylcxy)-3,4-dihydro-2H-benzioipyrain.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (á):
1,2 až 1,5 (m, 9H),
1,52 až 2,3 (m, 8H),
2,4 až 2,8 (m, 2H),
2,9 až 3,2 (m, 1H),
3,8 (t, 2H),
4.1 až 4,5 (m, 1H),
6,0 (s, 2H),
7.2 (s, 5H).
Spektrum v infračerveném světle (film) má maxima při cm-1:
400 (OH),
980 (CH).
Hmotnostní spektrum: M+ 384, základní vrchol 191.
Příklad 6 dl-2-Hydro«y-5,5-dimethyl-8- (l,l-dimethylheptyl)-3,3a,4,5-tetrahydrιo-2H-pyrano[ 4,3,2-de jbenzopynan
Roztok 1,80 g (5,2 mmolu) 5,5-dimethyl-8-(l,l-dimethylheptyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrano[4,3,2-de]benzOipyran-2-onu ve 25 ml bezvodého toluenu se zchladí na —78 stupňů Celsia. Ke směsi se po kapkách přidá 5,2 ml 1,0 M diisobutylaluminiumhydridu takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila —78 C,C, což trvá přibližně 20 minut. Výsledná směs se hodinu míchá při teplotě —78 CC, načež se přidá 4 ml methanolu a směs se nechá zteplat na teplotu místmos249135 ti. Přidá se 75 ml ethyletheru a směs se promyje třikrát 30 ml roztoku vinanu sodnodnaselného·, 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 30 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo1 se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 100 % získá 1,80 g výsledného pctoacetalu.
^-NMR-spektrum (CDCls) ppm (á):
0,83 (s, 3H),
1,0 až 1,4 (m, 22H],
1,6 iaž 2,3 (m, 4H),
2,8 až 3,3 (m, 1H),
3,5 (s, široké, 1H),
5.4 až 5,8 (m, 1H),
6.4 (s, široké, 2H).
Spektrum v infračerveném světle (film) má maxima při cm'1:
450 [OH],
925 (CH).
Hmotnostní spektrum (m/e): M+ 346, 146 základní vrchol.
Analýza prlo, C22H34O3 vypočteno:
C: 76,26, H: 9,89 %, nalezeno:
C: 75,40, H: 9,45 %.
V případě, že se redukuje svrchu uvedeným způsobem 5,5-dimethyl-8-(5-fenyl-2-peintyloxy)-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrano[ 4,3,2-de ]benzopyran-2-on, získá se ve výtěžku 95% 2-hydroxy-5,5-dimethyl-8-(5-f enyl-2-pentyloxy) -3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyrano[4,3,2-de]benzopyran v olejovité formě. Prlodukt byl identifikován 1H-NMR-spektrem, Rf 0,47 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi cyklohexánu a ethyletheru v objemovém poměru 1:1a vanilimu ve formě postřiku.
Příklad 7 dl-5-Hydroxy-4- (2-hydroxy-2-methylpr opyl) -2,2-dimethyl-7- (1,1-idi methylheptyl) -3,4-dihydrioi-2H-benz«pyran
Roztok 344 mg (1 mmol) 2,2-dimethyl-8-(l,l-d'ímethylheptyl)-3,3a,4,5-tetrahyidro'-2H-pyraino[ 4,3,2-de ]beinziopyran-5-onu v 10 mililitrech ethyletheru se chladí 15 minut na ledové lázni. Ke zchlazenému rozt-ku se pomalu přidá 0,80 ml 2,9 M methylmagnesiumjodidu v ethyletheru. Výsledná směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se 14 hodin. Pak se přidá 100 mg krystalického' chloridu amonného, směs se 20 minut míchá, přidá se 5 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 10 ml etheru, etherové vrstvy se slijí, promyjí se 30 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 30 ml vody. Pak se organická vrstva vysuší síranem horečnatým, a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 348 mg oleje, který stáním krystalizuje. Po překrystalování z pentanů se ve výtěžku 66,5 % získá 250 mg čištěného piroduktu o, teplotě tání 101 až 103 °C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) ppm (á):
0,83 (s, 3H),
1,0 až 1,5 (m, 28H),
1,53 až 2,5 (m, 5Hj,
2,9 až 3,2 (m, 1H],
6.3 (d, 1H),
6.4 (d, 1H),
7,8 až 8,6 (m, 1H).
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při cm1:
333 (OH),
899 (CH).
Hmotnostní spektrum (m/e): M+ 376, základní vrchol 274.
Analýza pro· C24H40O3 vypočteno:
C: 76,55, H: 10,71 %, nalezeno:
C: 76,61, H: 10,45 %.
Příklad 8 dl-5-Hydr oxy-4- (2-hydroxypropyl) -2,2-dimethyl-7 (-1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydrlo-2H-benzopyran
Poloacetal získaný v příkladu 6, to jest
491 mg (1,42 mmolu) dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-8- (1,1-dimethylheptyl) -3,3a,4,5-tetrahydro-2H-pyran!Q [ 4,3,2-de ] bemzopyran, se rozpustí v 10 ml diethyletheru a směs se chladí 15 minut na ledové láznb Pak se pomalu za stálého, míchání injekční stříkačkou přidá 1,58 ml 2,9 M methylmagnesiumjodidu. Reakčni směs se míchá po zteplání na teplotu místnosti 3 hodiny. Pak se přidají krystalky chloridu amonného v množství přibližně 100 mg ke spotřebování inezreagovainého Grignardova reakčního činidla a směs se míchá ještě 20 minut. Poté se přidá 75 ml ethylacetátu a 50 ml vody, směs se ještě několik minut míchá a pak se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml ethylacetátu, organické vrstvy se slijí a zrnu se promyjí 50 ml vody, 50 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného1 a znovu 50 ml vody. Organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hbřečniaíým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 525 mg surového· oleje. Tento materiál se chromatografuje na tenké vrstvě silikagelu O1 tloušťce 2 mm, užije se směs ethyl249133 acetátu a pantanu v objemovém poměru 1 ku 3. Oblast o Rf 0,09 až 0,21 se extrahuje 200 ml ethylacetátu 2 až 3 hodiny, čímž se ve výtěžku 38,3 % získá 300 mg výsledného produktu.
1H-NMR-spektrum (CDClg) ppm (<S):
0,70 (s, 3H),
0,78 až 1,35 (m, 25H), .1,40 až 1,87 (m, 4H),
2,41 až 2,77 (m, 1H),
2,85 až 3,50 (m, 1H),
6,44 až 6,60 (m, 2H),
7,52 až 8,35 (široké 1H).
Spektrum v infračerveném světle (film) má maxima při cm-1:
350 (OH, velmi široké),
925 (CH).
Hmotnostní spektrum (m/e): M+ 362, základní vrchol 44.
Analýza pro CzsHssOg vypočteno:
C: 76,19, H: 10,57 %, nalezeno:
C: 75,97, H: 10,16 %.
Příklad 9
100 mg di-5-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-7- (1,1-dimethylheptyl) -3,4-dihydro-2H-benzlopypanu se důkladně pronáší a mele s 900 mg škrobu. Výsledná směs se pak uloží do teleskopických želatinových kapslí, každá kapsle obsahuje 10 mg účinné látky a 90 mg škrobu.
Příklad 10
Základní hmota pro· výrobu tablet se připraví z následující směsi:
Složka díly sacharóza 80,3 tapioknvý škrob 13,2 stearan horečnatý 6,5
Do této základní hmoty se přidá dostatečné množství dl-5-acetoxy-4-(2-acetoixyethyl)-2,2-dimethyl-7-( 1,1-dimethylheptyl )-3,4-dihydro-2H-benzopyranu tak, aby vznikly tablety s obsahem 0,1, 0,5, 1, 5, 10 a 25 mdigriamů účinné látky.
Příklad 11
Suspenze dl-5-hydroxy-4- (4-hydrOxyethyl j -2,2-ďimethyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy)-3,4-dibydro-2H-benzopyrainu je možno připravit tak, že se přidá dostatečné množství svrchu uvedené sloučeniny do 0,5% roztoku methylcelulózy tak, aby vznikly suspenze, obsahující 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 a 10 miligramů účinné látky v 1 ml.
Claims (1)
- Způsob výroby blcyklických sloučenin s benzenovým kruhem obecného vzorce I v Y N A1. e z π kdeRi znamená atom vodíku nebo· skupinuCH3CO,Rz a Rs znamenají atom vodíku nebo methyl,Z znamená skupinu OCH(CH3)CH2CHzCH> nebo skupinu C(CH3)2(CHz)g aW znamená atom vodíku nebo fenyl, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorrce kdeRz, R3 a W mají svrchu uvedený význam, Yi znamená atom vodíku, methyl, benzyl, benzoyl nebo acetyl a Rz znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, nebo cyklický ester, vznikající v případě, že Rz. a Yi znamenají atomy vodíku, za přítomnosti rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek, hydridem kovu, s výhodou lithiumnluminiumhydridem nebo katalytickou hydrogeniací při použití katalyzátoru ze skupiny ušlechtilých kovů.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35875182A | 1982-03-16 | 1982-03-16 | |
| CS182383A CS249127B2 (en) | 1983-01-13 | 1983-03-16 | Method of bicyclic compounds with benzene ring |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249135B2 true CS249135B2 (cs) | 1987-03-12 |
Family
ID=25745508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843305A CS249135B2 (cs) | 1982-03-16 | 1984-05-04 | Způsob výroby bicyklických sloučenin s benzenovým kruhem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS249135B2 (cs) |
-
1984
- 1984-05-04 CS CS843305A patent/CS249135B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1213595A (fr) | Acides ¬oxo-4-4h-(|-benzopyran-8-yl| alcanoique sels et derives, preparation | |
| SE430983B (sv) | Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on | |
| IE912255A1 (en) | Leukotriene b4 antagonists | |
| AU750666B2 (en) | Pyranones, method for the production and use thereof | |
| JPS5943956B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
| CA1132584A (en) | Halogen substituted benzopyran-and benzothiopyran-4-carboxylic acids | |
| US3786071A (en) | Chemical compounds chromone-2-carboxylic acids | |
| EP0089781B1 (en) | Bicyclic benzo fused compounds | |
| US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
| US4327099A (en) | Pyrano derivatives, a process for their preparation and their use | |
| NL7907800A (nl) | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. | |
| CS249135B2 (cs) | Způsob výroby bicyklických sloučenin s benzenovým kruhem | |
| US4975454A (en) | Triene compounds having a chromene structure | |
| WO1990012795A1 (en) | Substituted 3-amino chromans | |
| US6555571B2 (en) | 3-methyl -chromane or thiochromane derivatives | |
| CN1990478B (zh) | 6-芳基-3-取代亚甲基吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| JPS5943958B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
| FI88158B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bicykliska bensofusionerade foereningar | |
| US20030092695A1 (en) | Metal salts of 3-methyl-chromane or thiochromane derivatives | |
| NZ229331A (en) | Triene-substituted chromene derivatives and their use as pharmaceutical compositions | |
| US4151180A (en) | Chromone derivatives | |
| HU194853B (en) | Process for producing new bicyclic 4-/2-hydroxyethyl/-substituted-5-hydroxy-3,4-dihydro-2-benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5930712B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
| CS249127B2 (en) | Method of bicyclic compounds with benzene ring |