CS243583B1

CS243583B1 - Způsob čištění 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidinu

Info

Publication number: CS243583B1
Application number: CS85417A
Authority: CS
Inventors: Viktor Zikan; Frantisek Roubinek; Rudolf Smrz; Alois Novacek; Dusan Hesoun
Original assignee: Viktor Zikan; Frantisek Roubinek; Rudolf Smrz; Alois Novacek; Dusan Hesoun
Priority date: 1985-01-21
Filing date: 1985-01-21
Publication date: 1986-06-12
Also published as: CS41785A1

Abstract

Způsob čištění 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl ) pyrimidinu (trimethoprimu) přímým působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo octové. Vzniklá sůl se po rozpuštění ve vodě za varu kvantitativně převede roztokem amoniaku nebo hydroxidu sodného na 2,4-diamino- -5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin, který se způsobem podle vynálezu získá zcela čistý a v kvantitativním výtěžku.

Description

(54) Způsob čištění 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidinu

2

Způsob čištění 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl ) pyrimidinu (trimethoprimu) přímým působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo octové.

Vzniklá sůl se po rozpuštění ve vodě za varu kvantitativně převede roztokem amoniaku nebo hydroxidu sodného na 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin, který se způsobem podle vynálezu získá zcela čistý a v kvantitativním výtěžku.

Vynález se týká způsobu čištění 2,4-diami.no-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidinu, který se používá převážně jako humánní léčivo hlavně jako chemotherapeutikum, a to buď samotný, nebo s komponentami, například se sulfonamidy.

Báze 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidin byla poprvé připravena P. Stenbuckem a Μ. M. Hoodem (amer. pat. spis č. 3 049 544; brit. pat. spis č. 957 797). Jiné způsoby přípravy jsou známy například od R. M. Cresswella a J. W. Menthy (něm. pat. spis č. 2 010 166 a 2 065 367) a jiné.

Uvedenými postupy je získávána báze 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl j pyr imidinu o různé čistotě a často farmaceuticky nevyhovující. Konečná čistota báze má klíčový význam. Pro následné použití bylo doposud nutno připravenou bázi čistit několikanásobnou krystalizaci v organických rozpouštědlech nebo opakovaným srážením z vodných roztoků jejich solí s kyselinami.

Pro čisticí operace bylo však neúčinné použití sorbentu. Tyto soli byly poprvé izolovány podle popisu vynálezu k čs. autorskému osvědčení č. 243 582. Jak způsob čištění krystalizaceml, tak srážením z vodných roztoků neizolovaných solí 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl Jpyrimidinu se musel provádět mnohonásobně, čímž se snižovala výsledná efektivnost přípravy, docházelo k velkým ztrátám na výtěžku a zvyšovaly se výrobní náklady.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob čištění 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl )pyrimidinu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se surový 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin za varu převede vodnou kyselinou sírovou, chlorovodíkovou nebo octovou o koncentraci 1 až 1,5 M na litr na odpovídající sůl kyseliny

2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl j pyrimidinu, která se po odstranění matečného louhu v surové formě rozpustí za varu ve vodě. Vzniklý roztok se přečistí sorbentem a zcela kvantitativně se alkalicky vysráží čistý 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin, který se přímo izoluje.

Autory vynálezu bylo zjištěno, že se surový 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl j pyrimidin za varu převede na odpovídající sůl působením zejména kyseliny sírové o koncentraci 1,5 M na litr (17,3 °/o hmot. na obj.).

Způsobem čištění podle vynálezu bylo zjištěno, že hydrochlorid, směs síranů nebo octan 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl Jpyrimidinu mají velmi výhodné vlastnosti využitelné pro čištění uvedené báze. Směs síranů a hydrogensíranů, vznikající v poměru 6 :4, nevadí při dalším způsobu čištění. Soli jsou dobře rozpustné ve vodě za varu, zatímco ze studené vody snadno vykrystalují a dají se dobře izolovat.

Při rozpouštění těchto solí ve vodě vzniká navíc tak výhodné pH roztoku, že lze pro jeho odbarvení a dočištění použít i aktivní uhlí, prosté těžkých kovů, což je podle dosavadních způsobů neúčinné a prakticky bez efektu. Při způsobu čištění podle vynálezu ulpí na sorbentu navíc i jiné chromatograficky dokazatelné nečistoty, takže získaná sůl kyseliny 2,4-diamino-5-( 3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidinu je zcela čistá, prakticky v kvantitativním výtěžku a jednoduchou metodou z ní lze uvolnit farmaceuticky velmi žádanou bázi 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidinu. Způsobem podle vynálezu se získá zcela čistý produkt ve vysokém výtěžku oproti výtěžkům podle dosavadních způsobů.

Následující příklady způsob čištění podle vynálezu pouze dokládají, ale nijak neomezují.

Příklad 1

100 g surového 2,4-diamlno-5-(3,4,5-trimethoxybenzylJpyrimidinu (345 mmolj se rozpustí za horka v roztoku kyseliny chlorovodíkové, připraveného ze 320 ml demineralizované vody a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (385 mmol). Výsledný roztok má pH cca 5 a ponechá se za chlazení při teplotě 5 °C po dobu 12 h vykrystalovat. Vykrystalovaný hydrochlorid

2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl j pyrimidinu (t. t. 280 až 285 °C) se odsaje a promyje 3 X 20 ml ledové demineralizované vody.

Ještě vlhký produkt, tj. hydrochlorid 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidinu se rozpustí za varu v 590 ml demineralizované vody a po přidání 6 g aktivního uhlí bez obsahu iontů těžkých kovů (například Noritu) se za horka zfiltruje. Filtrát se opět zahřeje k varu a vysráží se 80 ml koncentrovaného amoniaku (1000 mmol). Získaný roztok má hodnotu pH cca 10. Po ochlazezní směsi na teplotu místnosti (přes noc) se sraženina odsaje a promyje demineralizovanou vodou do vymizení pozitivní reakce chloridových iontů ve filtrátu. Po vysušení při teplotě 60 °C se získá 90,2 g, což je 90,2 % teorie čisté báze 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl J pyrimidinu, teplota tání 201 až 202 °C.

Příklad 2

100 g surového 2,4-diamino-5-( 3,4,5-trimethoxybenzyl Jpyrimidinu (345 mmolj se za varu rozpustí ve 345 ml zředěné kyselině sírové (13,7 °/o hmot., tj. 1,5 M kyselina sírová, 518 mmol) a roztok se ponechá bez filtrace 24 h krystalovat při teplotě 5 °C. Krystalický síran 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidinu (t. t. 230 až 242 °Cj se odsaje. Bylo zjištěno, že získaný produkt je směs 6 : 4 síranu a hydrogensíranů uvedené báze.

Ještě vlhká směs síranů se rozpustí za varu v 590 ml demineralizované vody a k roztoku se přidá 6 g aktivního uhlí (typu Noritu). Po krátkém povaření se zfiltruje. Filtrát se opět zahřeje k varu a přidá se k němu 129 ml 10,7% vodného roztoku hydroxidu sodného (3 M, 387 mmol]. Po přidání hydroxidu sodného se roztok povaří 10 minut, čímž dojde k dokonalému převedení soli na volnou bázi.

Po ochlazení směsi na teplotu místnosti (přes noc) se sraženina odsaje a promyje se demineralizovanou vodou do vymizení reakce síranových iontů ve filtrátu. Po vysušení při teplotě 60 °C se získá 91,8 g (91,8 procent teorie) čisté báze 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidlnu, teplota tání 202 až 203 °C.

Příklad 3

100 g surového 2,4-diamino-5-( 3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidinu (345 mmol) se za varu rozpustí ve 250 ml zředěné kyseliny octové (24,0 g ledové kyseliny octové se rozpustí ve 226 ml demineralizované vody, 400 mmol) a roztok se nechá bez filtrace krystalovat 24 h při teplotě 5 °C. Vyloučený krystalický acetát 2,4-diamino-5-( 3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidinu (t. t. 187 až 202 stupňů Cj se odsaje.

Ještě vlhlký acetát se rozpustí v 590 ml demineralizované vody a po přidání 6 g aktivního uhlí (typu Norituj se roztok za horka zfiltruje. Filtrát se znovu ohřeje na teplotu blízkou teplotě varu a vysráží se 80 ml koncentrovaného amoniaku (1000 mmol). Získaný roztok má hodnotu cca pH 10. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se sraženina odsaje a promyje demineralizovanou vodou do vymizení reakce amoniových lontů ve filtrátu. Po vysušení při teplotě 60 °C se získá 85,1 g (85,1 % teorie) čisté báze

2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidinu, t. t. 201 až 202 °C.

Poznámka:

Ve všech případech byla čistota 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidinu kontrolována tenkovrstvou chromatografií a vždy byl získán jednotný produkt. Rovněž čistota získaných solí byla potvrzena tenkovrstvou chromatografií.

Claims

PREDMET

1. Způsob čištění 2,4-diamlno-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidinu, vyznačující se tím, že se surový 2,4-diamino-5-( 3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidin za varu převede vodnou kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo octovou o kncentraci 1 až 1,5 M na litr na dpovídající sůl kyseliny 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl j pyrimidinu, která se v surovém stavu rozpustí za varu ve vodě, vzniklý roztok se přečistí pomocí sorbentu a z filtrátu se alkalicky kvantitativně vysráží čistý 2,4-diamino-(3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidin, který se přímo izoluje.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se ϊ Ν Λ L t ó u tím, že se surový 2,4-diamino-5-( 3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidin převede za varu vodnou kyselinou sírovou o koncentraci 1,5 M na litr, tj. 13,7 % hmot./obj., na odpovídající směs síranů 2,4-diamino-5-( 3,4,5-trimethoxybenzyl j pyrimidinu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se čistý 2,4-diamino-5-( 3,4,5-trimethoxybenzyl jpyrimidin vysráží z filtrátu působením vodného roztoku koncentrovaného amoniaku nebo roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 3 M na litr, tj. 10,7 % hmot.