CS242042B1 - Soli kyselin 2,4-diainino-5-(3,4-dimethoxybenzylJpyrimidinu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká solí kyselin 2,4-diamino-5- -(3,4-dimethoxybenzylJpyrimidinu obecného vzorce I NHa ve kterém X značí kyselinu chlorovodíkovou, sírovou nebo octovou. Tyto soli slouží k přečištění surového 2,4- -diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidinu, který Je používán ve veterinárním lé­ kařství, samotný nebo v kombinaci se sulfonamidy, zejména proti kokcidiose.

Description

Vynález se týká solí kyselin 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyljpyrimidinu obecného vzorce I

ve kterém

X značí kyselinu chlorovodíkovou, sírovou nebo octovou.

Báze 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzylj pyrimidin (diaveridin) vzorce I je látka farmaceuticky významná, která se používá k potenciaci účinku některých sulfonamidů a ve směsi s různými komponentami jako veterinární léčivo, například proti kokcidiose.

Báze 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidin byla poprvé připravena P. Stenbuckem a Μ. M. Hoodem (amer. pat. spis č. 3 049 544; brit. pat. spis č. 957 797). Jiné způsoby přípravy jsou popsány R. M. Cresswellem a J. W. Menthou (DE 2 010 166; DE číslo 2 065 367).

Uvedenými postupy je získávána báze vzorce I o různé čistotě a často farmaceuticky nevyhovující. Pro následné použití je nutné připravenou bázi vzorce I čistit několikanásobnou krystalizací v organických rozpouštědlech nebo opakovaným srážením z vodných roztoků jejích solí s kyselinami, které nebyly dosud jako takové izolovány. Jak způsob čištění krystalizacemi, tak srážením z vodných roztoků neizolovaných solí báze vzorce I se musí provádět mnohonásobně, proto je málo efektivní a dochází k velkým ztrátám a především se zvyšují výrobní náklady.

Uvedené nevýhody odstraňují izolované soli kyselin 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu obecného vzorce I ve kterém

X značí kyselinu chlorovodíkovou, sírovou nebo octovou.

U těchto dosud nepopsaných solí podle vynálezu bylo s překvapením zjištěno, že mají výhodné vlastnosti použitelné pro čištění báze vzorce I. Jsou dobře rozpustné v horké vodě, zatímco ve studené vodě vykrystalují a dají se snadno izolovat. Při rozpuštění solí podle vynálezu v horké vodě vzniká navíc tak výhodné pH roztoku, že lze pro jeho odbarvení a dočištění použít i aktivní uhlí, což je podle původních způsobů neúčinné. Na aktivním uhlí ulpí navíc i jiné chromatograficky dokazatelné nečistoty, takže získaná sůl kyseliny 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu je zcela čistá, v prakticky kvantitativním výtěžku a jednoduchou metodou z ní lze připravit farmaceuticky velmi žádanou bázi 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu.

Soli kyselin 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu podle vynálezu se připravují rozpuštěním surové báze vzorce I za horka ve vodném roztoku zředěné kyseliny, zejména chlorovodíkové, sírové nebo octové. Po ochlazení roztoku se vyloučí v krystalické formě odpovídající sůl kyseliny vzorce I. Po izolaci soli zůstanou v matečném louhu všechny nečistoty a podstatná část zabarvujících nežádoucích látek. Po rozpuštění takto získané surové soli za horka ve vodě a filtraci s aktivním uhlím a následné alkalizaci filtrátu hydroxidem alkalického kovu se vysráží zcela čistá bezbarvá báze ve vysokém výtěžku. Pro praktické využití ve farmacii není nutné izolovanou krystalickou sůl kyseliny podle vynálezu dosušit, ale lze ji přímo ve vlhkém stavu použít na přípravu báze 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl ) pyrimidinu.

Pro názornost jsou v následující tabulce 1 uvedeny získané hodnoty rozpustnosti solí ve vodě při různých teplotách.

N (I)

Tabulka 1
Sůl 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl ) pyrimidinu	Koncentrace roztoku soli (mg/100 ml vody)	při varu vody
při 4 °C	při 20 °C
hydrochlorid	2555	2655	29 000
směs síranů (1:1) síran : hydrogensíran	237	277	6500
acetát	1285	1585	1800

V praxi se osvědčil zejména hydrochlorid 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl j pyrimidinu. Směs síranů a bydrogensíranů vzniká v poměru 1:1, nelze ji rozdělit a byla s úspěchem jako taková použita též při čištění surové báze 2,4-diamino-5-(3,4-dimetho xybenzyl Jpyrimidinu.

Následující příklady provedení látky podle vynálezu pouze dokládají, ale nijak neomezují.

Příklad 1

100 g surového 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu (384 mmol) se rozpustí za horka v roztoku kyseliny chlorovodíkové, připraveného z 800 ml demineralizované vody a 38,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (385 mmolj. Výsledný roztok má hodnotu pH cca 6 a po přidání 5 g aktivního uhlí bez obsahu iontů těžkých kovů (například Norituj se za horka zfiltruje. Filtrát se chladí 12 hodin při teplotě 5 °C a vykrystalovaný hydrochlorid 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyljpyrimidinu (t. t. 269 až 272 °CJ se odsaje a promyje 3krát 100 ml ledové demineralizované vody.

Ještě vlhký hydrochlorid 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu se rozpustí za varu v 920 ml demineralizované vody a vysráží se 81 ml koncentrovaného amoniaku (cca 1000 mmolj. Získaný roztok má hodnotu pH cca 10. Po ochlazení směsi se sraženina odsaje a promyje demineralizovanou vodou do vymizení pozitivní reakce chloridových iontů ve filtrátu. Po vysušení při teplotě 60 °C se získá 91,8 g, což je 91,8 procenta teorie čisté báze 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu, 1.1. 232 až 236 °C.

Příklad 2

100 g surového 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu (384 mmolj se za varu rozpustí ve 374 ml zředěné kyseliny sírové (13,7 % hmot., tj. 3N kyselina sírová) a roztok se ponechá bez filtrace 24 hodin krystalovat při teplotě 5 °C. Krystalický síran 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl Jpyrimidinu (t.t. 240 až 247 °C) se odsaje. Bylo zjištěno, že získaný produkt je směs 1 :1 síranu : hydrogensíranu uvedené báze.

Ještě vlhká směs síranů se rozpustí za varu 2140 ml demineralizované vody a k roztoku se přidá 10 g aktivního uhlí (typu Norituj. Po krátkém povaření se zfiltruje. Filtrát se opět zahřeje k varu a přidá se k němu 129 ml 10,7% vodného roztoku hydroxidu sodného (3N 387 mmolj. Po přidání hydroxidu sodného se roztok 10 minut vaří, čímž dojde k dokonalému převedení soli na volnou bázi. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti (přes noc) se sraženina odsaje a promyje demineralizovanou vodou do vymizení reakce síranových iontů ve filtrátu. Po vysušení při 60 °C se získá 90,6 g (90,6 % teorie) čisté báze 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl Jpyrimidinu t. t. 233 až 235 °C. Příklad 3

100 g surového 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl Jpyrimidinu (384 mmol) se za varu rozpustí ve 175 ml zředěné kyseliny octové (26,0 g ledové kyseliny octové se smíchá se 150 ml demineralizované vody, 430 milimol) a roztok se nechá bez filtrace krystalovat 24 hodin při teplotě 5 °C. Vyloučený krystalický acetát 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu (t. t. 233 až 234 °C, aceton) se odsaje.

Ještě vlhký acetát se rozpustí za varu v 500 ml demineralizované vody a po přidání 10 g aktivního uhlí (typu Noritu) se roztok za horka zfiltruje. Filtrát se znovu zahřeje na teplotu blízkou varu a vysráží se 81 ml koncentrovaného amoniaku (cca 1000 milimol). Získaný roztok má hodnotu pH cca

10. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se sraženina odsaje a promyje se demineralizovanou vodou do vymizeni reakce amoniovýcli iontů ve filtrátu. Po vysušení při teplotě 60 °C se získá 84,7 g (84,7 % teorie) čisté báze 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl Jpyrimidinu, t. t. 234 až 236 °C.

Poznámka:

Ve všech případech byla čistota získaného 2,4-diamino-5-( 3,4-dimethoxybenzyl jpyrimidinu kontrolována tenkovrstvou chromatografií a vždy byl získán chromatograficky jednotný produkt. Rovněž čistota získaných solí byla potvrzena tenkovrstvou chromatografií.

Claims (1)

1. PREDMET

   VYNALEZU

   Soli kyselin 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyljpyrimidinu obecného vzorce I ve kterém

   X značí kyselinu chlorovodíkovou, sírovou nebo octovou.