CS241064B2 - Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production - Google Patents
Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241064B2 CS241064B2 CS835876A CS587683A CS241064B2 CS 241064 B2 CS241064 B2 CS 241064B2 CS 835876 A CS835876 A CS 835876A CS 587683 A CS587683 A CS 587683A CS 241064 B2 CS241064 B2 CS 241064B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 title description 13
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 title description 13
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 title description 2
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 N-substituted nicotinamide 1-oxide Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 6
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N butenedioic acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWVYAZWNFFFNV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(3-methylpiperidin-1-yl)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1C(C)CCCN1CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 TVWVYAZWNFFFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzylamine Natural products NCC1=CC=CC=C1O KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- BHXFSLIKOQTDRU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1=CC=CC(O)=C1 BHXFSLIKOQTDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKRWITPEBNDNHB-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 WKRWITPEBNDNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGJRNNIVMHRFAP-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+]1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 VGJRNNIVMHRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPUOHUMZZKDGLM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 BPUOHUMZZKDGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUZJNNGWUPVISA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound CN(C)CC1=CC=NC(OCCCN)=C1 AUZJNNGWUPVISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTFPRTSTYUPEST-UHFFFAOYSA-N C1=CNC(CCCOC=2N=CC=CC=2)=C1CN Chemical compound C1=CNC(CCCOC=2N=CC=CC=2)=C1CN LTFPRTSTYUPEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N oxiniacic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAHFWXWXESMIPV-UHFFFAOYSA-N oxmetidine Chemical compound CC1=NC=N[C]1CSCCNC(NC1=O)=NC=C1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 XAHFWXWXESMIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006792 oxmetidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WWAHCEQEEDQIPJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 WWAHCEQEEDQIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXVYMZUWXVQHF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)propoxy]pyridin-4-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=NC(OCCCN2C(=CC=C2C)C)=C1 IOXVYMZUWXVQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]-2-prop-2-ynylguanidine Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCNC(NC#N)=NCC#C KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[[2-(diaminomethylideneamino)-4-thiazolyl]methylthio]ethyl]-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJLEPZHNSTLDH-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-n-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]pyridin-1-ium-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(=O)NCCCOC=2C=C(CN3CCCC3)C=CC=2)=C1 HTJLEPZHNSTLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUJBDFTFIGERB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-n-[3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropyl]pyridin-1-ium-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(=O)NCCCOC=2N=CC=C(CN3CCCCC3)C=2)=C1 UFUJBDFTFIGERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZGXGVSMGAUWMFP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[4-(3-aminopropoxy)phenyl]methyl]piperazin-2-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCCN)=CC=C1CN1C(CCO)CNCC1 ZGXGVSMGAUWMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBGQINAIDCSUHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(3-aminopropoxy)phenyl]-2-methylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)C(C)CN1C1=CC=CC=C1OCCCN FBGQINAIDCSUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSQRUKJFFKJPFA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3-aminopropoxy)phenyl]methylamino]ethanol Chemical compound NCCCOC1=CC=CC=C1CNCCO WSQRUKJFFKJPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLAJZPKKCKUDK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 WSLAJZPKKCKUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRZWOJTSGFSBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 NPRZWOJTSGFSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUAAKUXSYMYLR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC(CCCO)=C(C)N1 MYUAAKUXSYMYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHXWMIFIZMHKS-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 WBHXWMIFIZMHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGIVIALEYCTBF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(1-cyclopropylethylamino)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1CC1C(C)NCC1=CC=CC=C1OCCCN FVGIVIALEYCTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWOOVKQLRGXDS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1C(C)N(C)C(C)CN1CC1=CC=CC=C1OCCCN COWOOVKQLRGXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGBVNREFCCNPA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1CN(C)C(C)CN1CC1=CC=CC=C1OCCCN JTGBVNREFCCNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWRLCRCPGDPIO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1C(C)CC(C)CN1CC1=CC=CC=C1OCCCN LDWRLCRCPGDPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLFKWQPBVSWPH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1-piperidin-1-ylethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC(OCCCN)=CC=1C(C)N1CCCCC1 UHLFKWQPBVSWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 VQSXCZMVUMSITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKZJYVGGKDGHX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 QXKZJYVGGKDGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHOGPYKODZMKL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 QUHOGPYKODZMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNUJJAQOVFDHH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C1CC(C)CCN1CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 AWNUJJAQOVFDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVQZZQOPIFJNP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(benzylamino)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CNCC=2C=CC=CC=2)=C1 KRVQZZQOPIFJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUTATQOMCKGHER-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(cyclopropylmethylamino)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CNCC2CC2)=C1 UUTATQOMCKGHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGRZISJRZAYDE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(dipropylamino)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCN(CCC)CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 FPGRZISJRZAYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CACDRGDNWJVKFE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(prop-2-ynylamino)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CNCC#C)=C1 CACDRGDNWJVKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHERVWHHBNAHIO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[bis(2-methoxyethyl)amino]methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound COCCN(CCOC)CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 AHERVWHHBNAHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDUEOPJJCYUAI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[bis(prop-2-ynyl)amino]methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CN(CC#C)CC#C)=C1 NBDUEOPJJCYUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEOEVRPMYKMKS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]oxypropan-1-amine Chemical compound C1=NC(OCCCN)=CC(CN2CCCCC2)=C1 AAEOEVRPMYKMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SAKJVQIASONOAF-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)morpholine Chemical group C1COCCN1N1CCCCCC1 SAKJVQIASONOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHKZYOWVIIZCW-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CC1=CC(=NC=C1)OCCCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC1)[O-].C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CC1=CC(=NC=C1)OCCCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC1)[O-] Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CC1=CC(=NC=C1)OCCCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC1)[O-].C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CC1=CC(=NC=C1)OCCCNC(=O)C=1C=[N+](C=CC1)[O-] KNHKZYOWVIIZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLQNXHNMMQFDG-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1(CCCCC1)CC=1C=C(OCCCNC(=O)C=2C=[N+](C=CC2)[O-])C=CC1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1(CCCCC1)CC=1C=C(OCCCNC(=O)C=2C=[N+](C=CC2)[O-])C=CC1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1(CCCCC1)CC=1C=C(OCCCNC(=O)C=2C=[N+](C=CC2)[O-])C=CC1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1(CCCCC1)CC=1C=C(OCCCNC(=O)C=2C=[N+](C=CC2)[O-])C=CC1 CTLQNXHNMMQFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- BRCRFYDCLUTJRQ-UHFFFAOYSA-N chloroboronic acid Chemical compound OB(O)Cl BRCRFYDCLUTJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)=O BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950007285 etintidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- YZDOCZIVQJMSSL-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClO.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 YZDOCZIVQJMSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229950003251 metiamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XODAMHPDTCHKNG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl]oxypropyl]-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=CC=NC(OCCCNC(=O)C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=C1 XODAMHPDTCHKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAHRBYZWPXIKW-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(3-aminopropoxy)phenyl]methyl]-n-butylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCC)CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 PTAHRBYZWPXIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPPFWMARSIIJL-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(3-aminopropoxy)phenyl]methyl]aniline Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CNC=2C=CC=CC=2)=C1 YVPPFWMARSIIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTLUYQADXOTCX-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(3-aminopropoxy)phenyl]methyl]butan-1-amine Chemical compound CCCCNCC1=CC=CC(OCCCN)=C1 GMTLUYQADXOTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSZWTCMRJNLJPN-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(3-aminopropoxy)phenyl]methyl]cyclopentanamine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(CNC2CCCC2)=C1 WSZWTCMRJNLJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CQAIHQCQSXQYFC-UHFFFAOYSA-N oxalic acid 1-oxido-N-[3-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]pyridin-1-ium-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.[O-][n+]1cccc(c1)C(=O)NCCCOc1cccc(CN2CCCC2)c1.[O-][n+]1cccc(c1)C(=O)NCCCOc1cccc(CN2CCCC2)c1 CQAIHQCQSXQYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011533 tiotidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby N-substituovaného 1-oxidu nikotinamidu a jeho solí.
Po rozdělení receptorů histaminu na receptory Hi (Ash a Schild, Br. J. Pharmacol. Chemither. 1966, 27, 427) a receptory Нз (Black a kol., Nátuře 1972, 236, 385) a po zjištění, že selektivní blokování receptorů Hz vyvolává inhibici gastrické sekrece, byly navrženy četné produkty jako antagonizující činidla receptorů H· histaminu, které budou dále označovány jako ,,Hž-blokátory“. Tyto sloučeniny dostaly společné mezinárodní označení burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, tiotidin, etintidin a oxmetidin a jsou předmětem četných vědeckých publikací.
Všechny výše uvedené produkty jsou typické tím, že se v jejich molekule nachází následující struktura obecného vzorce II —NH—C—NH—
II z (П) ve kterém
Z znamená atom kyslíku nebo síry, nebo také skupiny N—CN, N—CO— nebo CH—N02, přičemž uvedená struktura je lineární a je
připojena ke dvěma alifatickým skupinám nebo je včleněna do kruhu, jako je tomu v případě oxmetidinu.
Cimetidin, což je 2-kyano-l-methyl-3-(2- ((/5-methylimidazol-4-yl/methyl)thlo ] ethyl}guanidin, obsahuje strukturu obecného vzorce II, kde Z znamená skupinu N—CN; ranitidin, což je N-{2-( (5/{dimethylamino)methyl/-furfuryl)thio]ethyl!-N‘-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, obsahuje strukturu obecného vzorce II, kde Z znamená skupinu CH—NO?. Obě tyto látky jsou již v terapii používány pro léčení žaludečních vředů.
Evropská patentová přihláška 23 578 popisuje deriváty aminoalkylbenzenu obecného vzorce III
které jsou použitelné jako H2-blokátory. Obzvláště se v uvedené patentové přihlášI
ce uvádí, že sloučeniny obecného vzorce III, které jsou disubstituované v poloze 1,3 benzenového jádra, a ve kterých N1RR2 znamená pyrrolidinovou skupinu, a je rovno 1, b je rovno^ 0, A znamená kyslík, c je rovno 3, Y znamená kyslík a R znamená 3-pyridylovou skupinu (dále uvedené sloučeniny IV a V], mají EDso rovnou 0,84, resp. 1,25 mg/kg pro intravenózní aplikaci při gastricko-hypersekrečním testu podle Ghoshe a Schilda.
Nyní bylo zjištěno, že je možné připravit další sloučeniny, které mají mimořádně vysokou a relativně dlouhodobou Hž-blokační účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-substituovaného 1-oxidu nikotinamidu obecného vzorce I
(vil) zvoleného ze skupiny zahrnující aktivovanou volnou kyselinu, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny, chlorid kyseliny a aktivní ester, v organickém rozpouštědle, jakým je například methanol, methylenchlorid, dichlorethan nebo· chloroform, při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se takto získaný produkt případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl působením roztoku farmaceuticky přijatelné kyseliny v organickém rozpouštědle. Jako uvedeného funkčního derivátu lze s výhodou použít chloridu ve formě chlorhydrátu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém
X znamená atom dusíku nebo skupinu CH a
Am znamená . dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, pyrrolidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, hexamethyleniminovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperidinovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo' dvěma methylovými skupinami nebo piperazinovou skupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku· a jeho farmaceuticky přijatelných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci amin obecného vzorce VI
^^COOR° (VIll) ve kterém
R° znamená nitrofenylovou skupinu.
Dále lze jako funkční derivát kyseliny vzorce VII použít například anhydrid nebo smíšený anhydrid uvedené kyseliny anebo aktivovanou volnou kyselinu.
Reakční teplota se může pohybovat mezi 0°C a teplotou varu reakční směsi, přičemž se zpravidla pracuje při teplotě 30 až 50 °C. V případě, že je reakce exotermní, například jestliže se jako funkčního derivátu kyseliny vzorce VII použije chloridu kyseliny, potom je výhodné provádět tuto reakci za chlazení.
Jakožto reakční rozpouštědlo je možné s výhodou použít alkohol, jako například methanol, nebo halogenované rozpouštědlo, jako například methylenchlorid, dichlorethan nebo chloroform; nicméně je rovněž možné použít i ostatní organická rozpouštědla, která jsou kompatibilní s použitelnými reakčními složkami, jako· například acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodíkové rozpouštědlo, jako například hexan.
Reakce může být prováděna v přítomnosti akceptoru protonů, například v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu nebo terciárního aminu, a to v tom případě, kdy se během ve kterém
X a Am mají výše uvedený význam, s funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VII
241084
Jakožto srovnávací sloučeniny se použijí cimetidin a ranitidin, které tvoří standardní sloučeniny, stejně jako sloučenina vzorce IV reakce uvolňuje kyselina chlorovodíková nebo jiná kyselina; pro· získání finálního produktu však přítomnost tohoto· akceptoru protonů není nezbytná.
Reakce probíhá poměrně rychle; zpravidla je reakce při teplotě místnosti . nebo při teplotě 30 až 50 °C ukončena během 1 až 4 hodin, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I izoluje obvyklými postupy ve formě volné báze nebo ve formě některé z jejích solí. Volná. báze může být převedena na některou z jejích solí, které jsou farmaceuticky přijatelné, působením roztoku vhodné kyseliny v organickém rozpouštědle. V případě, že se sloučenina obecného· . vzorce I izoluje ve formě soli, potom je možné z této soli uvolnit volnou bázi pomocí hydroxidu nebo· uhličitanu alkalického kovu.
Výrazy „pyrrolidinová skupina“, „piperidinová skupina“ a „piperazinová skupina“, uvedené v popisu a definici předmětu vynálezu, nahrazují zde doporučenou nomenklaturu IUPAC pro 1-pyrrolidinylovou skupinu,
1-piperininolovou skupinu a 1-piperazinylovou skupinu. Výraz „hexamethyleniminová skupina“ zde označuje IH-hexahydroaze1in-1-ylovou skupinu.
Selektivita uvedené blokační účinnosti sloučenin podle vynálezu pouze vůči receptorům histaminu typu H? byla prokázána nezpůsobilostí uvedených sloučenin realizovat blokování receptorů hystaminu typu Hi při testu sledujícím kontrakci kyčelníku izolovaného z morčete vyvolanou histaminem.
Antagonizující účinnost sloučenin podle vynálezu vůči gastrickým receptorům histaminu H2 byla prokázána testem sledujícím antisekreční účinnost sloučenin podle vynálezu na bázi antagonismu při hypersekreci vyvolané histaminem u atropinizované myši metodou Ghosh.e a Schilda (Br. J. Pharmacol. Chemither. 1958, 13 54), modifikovanou Blackem (Nátuře 1972, 236, 385). Při tomto· testu se vyvolá kyselá ga.strická sekrece in · travenózní infúzí submaximální dávky histaminu, ekvivalentní 15 μΐηοΐ/kg/h, přičemž se měří gastrická sekrece perfúzí fyziologického roztoku do žaludku. pokusného zvířete konstantní rychlostí.
ve formě oxalátu a sloučenina vzorce
ve formě dioxalátu, popsanou v evropské patentové přihlášce 23 578.
Jako sloučenin podle vynálezu bylo použito sloučenin z níže uvedených příkladů 1, 2, 6 až 10 a 20, označených jim přidělenými kódy CM 57 891, SR 580 17, SR 580 62, SR 580 37, SR 58 042, SR 580 67, SR 580 52, respektive SR 580 65.
V následující tabulce I je pro každý z uvedených produktů uvedena dávka (v μΐηοΐ/ /kg pro intravenózní aplikaci v jediné dávce), která inhibuje 50 °/o hypersekrece vyvolané histaminem (DIso), jakož i relativní účinnost vůči cimetidinu.
Tabulka I
Relativní účinnost (účinnost cimetidinu =1)
Sloučenina
DIso (umol/kg)
Cimetidin | 0,95 | 1,00 |
Ranitidin | 0,25 | 3,80 |
Sloučenina IV | 2,01 | 0,47 |
Sloučenina V | 2,22 | 0,43 |
CM 57 891 | 0,39 | 2,43 |
SR 580 17A | * 0,11 | 8,64 |
SR 580 62 | 0,80 | 1,19 |
SR 580 37 | 0,13 | 7,31 |
SR 580 42 | 0,14 | 6,78 |
SR 580 67 | 0,71 | 1,34 |
SR 580 52 | 0,25 | 3,80 |
SR 580 65 ' | 0,64 | 1,48 |
‘V
Ί
Z tabulky I vyplývá, že vybrané sloučeniny podle vynálezu mají extrémně vysokou účinnost, která v případě dvou produktů činí téměř dvojnásobek účinnosti ranitidinu. Vzhledem ke sloučeninám IV a V, popsaným v evropské patentové přihlášce 23 578, mají uvedené sloučeniny podle vynálezu až 20násobnou antisekreční účinnost.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X znamená skupinu CH, jsou z od borné literatury známé nebo mohou být připraveny z 3-hydroxybenzaldehydu (IX) redukční aminací působením aminu Am-H (X) za použití borohydridu sodného v methanolu, jakožto redukčního činidla a reakcí takto získaného aminofeno-lu (XI) s chlorhydrátem 3-chlorpropylaminu v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu podle následujícího reakčního schématu:
CH^Arn
CHjOH А акидмН;
^A)H NiH
IX X XI ve kterém
Am má výše uvedený význa.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X znamená N, jsou známé nebo· mohou být připraveny z kyseliny 2-chlorisonikotinové (XII) tak, že se tato kyselina nejdříve převede na chlorid kyseliny působením thionylchloridu a potom se tento chlorid převede na substituovaný amid (XIII) reakcí s aminem Am-H (X), načež se takto získaný amid (XIII) uvede v reakci s 3-hydroxypropyl-2,5-dimethylpyrrolem a takto získaný blokovaný amin (XIV) se redukuje lithiemaluminiumhydridem a získaný aminomethylpyridyloxypropylpyrrol (XV) se uvede v reakci s chlorhydrátem hydroxylaminu k získání produktu obecného vzorce VI podle následujícího reakčního schématu:
COOH
CQAm
SOCI,
AkH
Xll
Sloučeniny obecného vzorce VITI jsou z literatury známé nebo mokou být snadno připraveny reakcí kyseliny VII s vhodným alkoholem nebo fenolem v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid v rozpouštědlo, jakým je například mcthylenchlorid.
Sloučeniny podle vynálezu jsou málo toxické a jsou použitelné jakožto účinné látky léčiv. Tyto účinné látky se podávají ve formě farmaceutických přípravků.
V uvedených farmaceutických přípravcích pro pcrorální. sublingvální, subkutánní, íntramuskulární, intravenózní, transdermální nebo rektální aplikaci mohou být účinné látky obecného vzorce I podávány v jednotkových aplikačních dávkách společně klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům nebo lidem za účelem léčení gastrické hypersekrece a vředovitých onemocnění. Jakožto příklady těchto přípravků je možné uvést perorální přípravky, jakými jsou například želatinové tobolky, tablety, pudry, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublingvální přípravky, stejně jako parenterální přípravky, vhodné pro subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní aplikaci a perrektální přípravky.
Aby se dosáhlo požadovaného antisekrcčního účinku, je třeba podat na jeden kg hmotnosti pacienta a den dávku 0,1 až 100 miligramů uvedené antisekrečně účinné látky.
Každá jednotková aplikační dávka může obsahovat 10 až 1 000 mg, s výhodou 50 až 500 mg, účinné látky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato dávka může být podávána 1 až ákrát denně k dosažení požadovaného účinku při léčení gastrické hypersekrece a vředovitého onemocnění.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn konkrétními příklady provedení způsobu podle vynálezu. Tyto' příkaldy mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezují.
Přípravná syntéze 1
a) 3-morf olinomethylfenol
K roztoku 0,2 molu 3-hydroxybenzaldehydu ve 100 ml methanolu se přidá při teplotě asi 20 °C roztok 0,4 molu morfolinu ve 40 ml methanolu. Do takto získané směsi se potom po částech, za míchání a při teplotě 20 až 25 °C zavede během asi 90 minut 0,2 molu borohydridu sodného, načež se získaná reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolí; potom se rozpouštědlo odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ledem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou, načež se získaný kyselý roztok dvakrát promyje 40 ml ethylacetátu a potom se k němu přidá koncentrovaný hydroxid amonný až k dosažení bazické reakce roztoku. Roztok se potom 4krát e,xtrahuje 80 ml ethylacetátu a rozpouštědlo· se odpaří. Takto získaný produkt taje při teplotě 113 až 116 °C.
Výtěžek: S7 %.
b ) 3 „ (3-morfolinomethylfenoxy Jpropylamin
K suspenzi 0,23 molu hydridu sodného (80 procent) v dimethylformamidu se po částech, za míchání a při teplotě asi 20 C,C přidá 0,06 molu 3-morfoUnomethylfenolu, načež se reakční směs míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě; po tom se k reakční směsi přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok ·0,08 molu chlorhydrátu 3 chlorpropylaminu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po' dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 400 ml ledové vody a 4krát se extrahuje 100 ml ethylacetátu. · Organický roztok se dvakrát promyje 30 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a potom třikrá 20 ml vody. Roztok se potom vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem sa získá 3-(3-morfolinomethylfenoxy)propylamin ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 64 %.
Přípravná syntéza 2
3- ((--hiornorcolinomethylenoxy )prepylamm
Postupuje se stejně jako při přípravné svntéze laj, přičemž se reakcí 0,2 molu 3-hvdroxybenzaldehydu s 0,4 molu thiomorfolinu v přítomnosti 0,2 molu borohydridu sodného získá 3-^hiomojrofolinomethylfenol, který reakcí s přebytkem chlorhydrátu 3-chlorpropylaminu v přítomnosti hydridu sodného (stejně jako při přípravné syntéze lb) poskytne 3-(3-thiomo-rfolinomethylfenoxy Jpropylamin ve formě oleje.
Přípravná syntéza 3
a) 3-(4-hydroxypiperidinomeťhyl)fenol
K roztoku 0,2 molu 3-hydroxybenzaldehydu ve 100 ml methanolu se přidá při teplotě asi 20 °C roztok 0,4 molu 4-hydroxypiperidinu v 80 ml methanolu. Do takto získané směsi se potom po částech, za míchání a při teplotě 20 až 25 °C zavede během 90 minut 0,2 molu borohydridu sodného, načež se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě a rozpouštědlo' se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se vyjme ledem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a získaný kyselý roztok se dvakrát promyje 40 ml ethylacetátu, načež se k němu přidá koncentrovaný hydroxid amonný k dosažení bazické reakce roztoku. Vysrážený produkt se odfiltruje a nechá vykrystalizovat ze 400 mililitrů vody. Takto získaný produkt taje při teplotě 156 až 158 °C.
Výtěžek: 66,8 %.
b) 3-(3-(4-hydroxyprperidinomethyl) f enoxy Jpropylamin
K suspenzi 0,36 molu hydridu sodného [50 %) ve 180 ml dimethylformamidu se po částech, za míchání a při teplotě okolo 20 °C přidá 0,14 molu 3-(4-hydroxypiperidinomethyl)fenolu, načež se reakční směs míchá při teplotě 40 °C po dobu 15 minut; potom se k reakční směsi přidá při teplotě 5 až 10 stupňů Celsia roztok 0,18 molu chlorhydrátu c-chlorpropalaminu v 80 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se k ní přidá 400 ml ledové vody obsahující kyselinu chlorovodíkovou a pH roztoku se nastaví na hodnotu 6. Takto získaný roztok se dvakrát promyje 100 ml ethylacetátu a potom zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným. Roztok se potom 4krát extrahuje 80 ml ethylacetátu, organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje ve formě oleje methanolem, načež se po odpaření čisté frakce izoluje po12 žadovaný produkt ve formě žlutého oleje. Výtěžek: 16 °/o.
Přípravné syntézy 4 až 13
Postupuje se stejně jako v přípravné syntéze 3a, přičemž se reakcí 0,2 molu 3-liydroxybenzaldehydu s 0,4 molu pyridinu, 4-methylpiperidmu, 3-methylpioerldinu, hexamethyleniminu, methylbenzylaminu, 3-hyd· roxymethylpiperidinu, 4-methylpiperazinu, dimethylaminu, di-n-propylaminu, resp· di-n-butylaminu v přítomnosti 0,2 molu bcrohydridu sodného získá odpovídající aminomethylfenol, který reakcí s přebytkem · chlorhydrátu 3-chlororppylamirш v přítomnosti hydridu sodného (jako· v přípravné syntéze 3b) poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI.
Vlastnosti takto získaných aminomethylfenolů XI a meziproduktů VI jsou uvedeny v následující tabulce II.
Tabulka - II
Přípravná syntéza
Am
Fyzikálně chemické vlastnosti Sloučenina XI Sloučenina VI
-Ό /~л
t. t. 128 až 130 °C
t. t. 202 až 205 °C (dichlorhydrát) bleděžlutý olej
t. t. 148 až 151CC (dioxalát)
t. t. 155 až 157 °C žlutý olej
-O
t. t. 116 až 118 °C žlutý olej
t. t. 206 až 211 °C (chlorhydrát)
t. t. 147 až 149 °C (chlorhydrát) olej olej
10 | “NO“ CH3 | t. t. 255 až 258 °C (chlorhydrát) | t. t. 253 až 255 °C chiprhydrát |
11 | CH3 / | t. t. 106 až 109 °C | t. t. 213 až 216 °C |
—N \ CH3 | (dichlorhydrát) |
4 1 0 s 4
Fyzikálně chemické vlastnosti
Sloučenina XI Sloučenina VI
Tabulka II (pokračování)
Přípravná Am syntéza nC3H7 z z .
—N \
nCsHz
t. t. 184 až 186 °C (chlorhydrát)
t. t. 204 až 206 °C (dichlorhydrát) nCiHg
Z —N \
nCrHg
t. t. 50 až 55 °C olej
Přípravná syntéza 14
a)
C-chloiM-piperininokbrbynylpyridin
Směs 0,13 molu kyseliny 2-cllloгisonikhtinové a 70 ml thionylchloridu se zahřívá po dobu dvou hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme bezvodým toluenem. Rozpouštědlo se odpaří a takto získaný chlorid kyseliny 2-chlorisonikotinové v surovém stavu ve formě žlutého pevného produktu se suspenduje v 50 ml methylenchloridu. Suspenze se ochladí na teplotu v rozmezí 0· až 5 cg, načež se k ní pomalu přidá 0,3 molu piperidlnu v 50 ml rnethylenchlcridu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin, načež se důkladně promyje vodou a organická fáze se odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá 19 g 2-chlhr4-pipeгidibokarbhnylpyridinu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Získá se 10 g čistého produktu ve formě žlutého oleje.
b)
2-[ 3- (2,5-^(^dim^Íhylpyrval.-l-yl )proi^Ky^l-pipemU noka r b o n y Ipyridin
K suspenzi 0,047 molu 2,5-Ь1теи1у1-1-(3-hydrhxypropyl)pyrrhlu a 0,059 molu 80% hydridu sodného ve 150 ml 1,2-dimetho-xyethanu, zahřívané po dobu 15 minut k varu· pod zpětným chladičem a potom ochlazené na okolní teplotu, se přidá 0,044 molu 2-chlor-4-piporidibOkarbrnylpiridibu, načež se takto získaná reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem pa dobu 2 hodin a potom se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme vodou, extrahuje ethylacetátem a organická fáze se oddělí a odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá 15,4 g olejovitého produktu,
c)
2- (3-( 2,5-dimethylpyгroill-yl) propoxy j-4-piperídíbomethylpyridilb
Směs 15,4 g výše uvedeným způsobem získaného produktu, 2 g lithiumaluminiumhydridu a 150 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí a k ochlazené směsi se pomalu přidá voda. Směs se zfiltruje, získaný roztok se odpaří k suchu, zbytek se vyjme vodou a roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, načež se dvakrát promyje 30 ml ethylacetátu; k roztoku se potom přidá hydroxid sodný k dosažení zásadité reakce a roztok se potom extrahuje čtyřikrát 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá 8,7 g olejovitého produktu.
d)
3- (4-pipekidinomethylpyrid-2-yloxy) pr opylamin
K roztoku 8,6 g chlorhydrátu hydroxylaminu ve 26 ml ethanolu se za míchání při okolní teplotě přidá během 30 minut 2,8 g hydroxidu draselného (85%) v 10 ml 50% ethanolu, načež se reakční směs míchá ještě 10 · minut a potom se k ní přidá 8,7 g 2-[3-( 2,5-dimethylpyrroill-yl) propoxy ] -4-piperidinomethylpyridin. Získaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se zfiltruje, promyje ethanolem, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát promyje 30 ml ethylacetátu. pH vodného roztoku se nastaví na hodnotu 8, roztok se ještě dvakrát promyje 30 mililitry ethylacetátu a potom se zalkalizuje přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu draselného. Roztok se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a potom odpaří. Tímto způsobem se získá 5,3 g [3-[4-piperidibhmethylpykid-2-yloxy)pr opylamin ve formě 0leje.
Přípravná syntéza 15
Kyselina 2-chlorisonikotinová se uvede v reakci s thionylchloridem a tímto způsobem vzniklý chlorid kyseliny se zase nechá reagovat s dimethyíaminem (jak to bylo popsáno v přípravné syntéze 14a) к získání dimethylamidu kyseliny 2-chlorisonikotinové, která kondenzací s 2,5-dimethyl-l-(3-hydroxypropyljpyrrolem v přítomnosti hydridu sodného (jak to bylo popsáno v přípravné synéze 14b) dává N,N-dimethyl-2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-l-yljpropoxyj-isonikotinamid (olej). Takto získaný produkt se redukuje lithiumaluminiumhydridem (jako to bylo popsáno v přípravné syntéze 14c) a 2- [ 3- (2,5-dimethylpyrrol-l-yl) propoxy ] -4-dimethylaminomethylpyridin se zbaví blokujících skupin působením hydroxylaminu (jako to bylopopsáno v přípravné syntéze 14d), načež se izoluje 3-(4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy)propylamin ve formě oleje.
Přípravné syntézy 16 až 33
Postupuje se stejně jako v přípravné syntéze 1, přičemž se reakcí 0,2 molu 3-hydroxybenzaldehydu s 0,2 molu vhodného aminu v přítomnosti 0,2 molu borohydridu sodného a reakcí takto vzniklého produktu s chlorhydrátem 3-chlorpropylaminu v přítomnosti hydridu sodného získá:
3- (3-butylaminomethylf enoxy) propylamin (16),
3- (3-allylaminomethylf enoxy) propylamin (17),
3- (3-propargylaminomethylfenoxy) propylamin (18),
3-[ (2-hydroxyethyl)aminomethylfenoxy ]propylamin (19),
3- (3-benzylaminomethylf enoxy) propylamin (20),
3- (3-cyklopropylmethylaminomethylfenoxy)propylamin (21),
3- (3-fenylaminomethylf enoxy )propylamin (22),
3- (3-cyklopentylaminomethylfenoxy) propylamin (23),
3- (3-diallylaminomethylfenoxy) propylamin (24),
3- (3-dipropargylaminomethylf enoxy) propylamin (25),
3- [ 3-di (2-hydroxyethyl) aminomethy 1fenoxy]jpropylamin (26),
3- [ 3-di (2-methoxyethyl) aminomethylfenoxy]propylamin (27),
3- [ (methyl-cyklopropylmethyl)aminomethylf enoxy] propylamin (28),
3-(4-( 2-hydroxyethylpiperazino) methylfenoxyjpropylamin (29),
3- (3,4,5-trimethylpiperazinomethylfenoxyJpropylamin (30),
3- (3,4-dimethylpiperazinomethylfenoxyjprcpylamin (31),
3- (3,5-dimethylpiperidinomethylfenoxyjpropylamin (32) a
3-(4-( 2-hydroxyethyl) -3-methylpiperazinofenoxy ] propylamin (33).
Příklad 1
Ke směsi 0,3 molu 3-(3-pyrrolidinomethylfenoxyJpropylaminu a 0,095 molu pyridinu ve 100 ml methylenchloridu, míchané při teplotě 0 °C, se přidá po částech 0,047 molu chlorhydrátu chloridu kyseliny nikotinové ve formě 1-oxidu a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 1 N kyselinou chlorovodíkovou, filtrací se odstraní získané soli, provede se trojnásobná extrakce vždy 100 ml ethylacetátu a přidá se hydroxid sodný к dosažení zásadité reakce. Roztok se potom čtyřikrát extrahuje 100 ml ethylacetátu, organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu jako elučního činidla, načež se spojí frakce s obsahem čistého produktu; takto získá ný roztok se uvede do styku s kyselinou oxalovou v ethanolu a vzniklá sraženina se rekrystalizuje z ethanolu. Tímto způsobem se získá 3,5 g seskvioxalátu 1-oxidu N-[3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy) propy l ] -3-pyridinkarboxamldu (CM 57891A).
Teplota tání produktu: 115—116 °C.
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C20H25N3O3, 1,5 C2H2O1:
Vypočteno:
56,32 θ/ο C, 5,75 % H, 8,57 % N
Nalezeno:
55,98 % C, 5,58 θ/ο H, 8,38 % N g takto získaného produktu se suspen241064 duje v koncentrovaném roztoku hydroxidu sodného, načež se suspenze extrahuje ethylacetátem a organický roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek po 24—48 hodinách vykrystalizuje k získání 1-oxidu N- [ 3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy jpropyl ] -3-pyridinkarboxamidu (CM 57891).
Teplota tání: 101—103 °C.
Výtěžek: 90 % teorie.
Analýza:
C20OH25N3O5:
Vypočteno:
67,58 % C, 7,09 % H, 11,82 % N
Nalezeno:
67,01 % C, 7,02 % H, 11,68 % N
Příklady 2 až 6
Postupuje se jako v příkladě .1, přičemž se reakcí 0,03 molu
3- (3-piperidinomethylf enoxypropylaminu,
3- (3-morf olinomethylf enoxy) propylaminu,
3- (3-dimethyIaminomethylf enoxy) - , propylaminu,
3- (3-di-n-propylaminomethylf enoxy) propylaminu nebo
3- (3-di-n-bu tylaminomethylf enoxy) propylaminu s 0,047 molu cblorhydrátu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové získá:
seskvioxalát 1-oxidu N-[3-(3-piperidi'nomethylf enoxy Jpropyl j-3-pyridinkarboxamid (SR 58017A).
Teplota tání: 115—118 °C (příklad 2).
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C21H27N3O5, 1,5 C2H2O4:
Vypočteno:
57,13 % C, 5,99 % H, 8,33 % N
Nalezeno:
57,00 % C, 5,93 % H, 8,27 % N
Teplota tání: 152—155 °C (příklad 3).
Výtěžek: 32 °/o teorie.
Analýza·:
C20H25N3OÍ, 1, 5 . C2H2 O;:
Vypočteno:
54,54 % C, 5,57 % H, 8,30 % N
Nalezeno:
54.26 % C, 5,66 % H, 8,18 % N oxalát 1-oxidu N-[3-(3-dimethylam.inomethylfenoxy Jpropyl j-3-pyridinkarboxainidu.
Teplota tání: 148—151 rC (příklad 4),
Výtěžek: 35 % teorie.
Analýza:
CÍ8H25N3O3, C2H2O1:
Vypočteno:
57.27 % C, 6,00 % H, 10,02 % N
Nalezeno:
56.83 % C, 6,04 % H, 9,97 % N oxalát 1-oxidu N-[3-(3-di-n-propylaminoinethylf enoxy) -propyl ] -3-pyridinkarboxamidu (SR 58030A).
Teplota tání: 168—170 °C (příklad 5).
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C22H51N3O3, C2H2O1:
Vypočteno·:
60,62 % C, 6,92 % H, 8,83 % N
Nalezeno:
60.83 % C, 7,13 % H, 8,91 % N
a. l-oxid N-[3-(3-di-n-butylaniinomethylfenoxy)propyl]-3-pyridinkarb;)xamid (SR 58062) ve formě oleje (příklad 6).
Výtěžek: 33 % teorie.
Analýza:
C24H35N3O3:
Vypočteno:
69,70 % C ,8,53 % H, 10,16 % N
Nalezeno:
69,20 % C, 8,10 % H, 9,90 % N
Příklad 7
Ke směsi 0,023 molu 3-[3-(4-methylpiperidinomethyl )fenoxy]propylaminu a 30 ml pyridinu, míchané při teplotě 0 °C, se po čásseskvioxalát 1-oxidu N-[3-(3-morfolinomethylf enoxy) -propyl ] -3-pyridinkarboxamidu (SR 58016A).
těch přidá 0,047 molu chlorhydrátu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové, načež se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme IN kyselinou chlorovodíkovou, filtrací se odstraní získané soli, provede se trojnásobná extrakce vždy 100 ml ethylacetátu a přidá se hydroxid sodný až do zásadité reakce. Provede se extrakce ethyliacetátem obsahujícím 10 % ethanolu, organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se olej, který pomalu krystaluje. Získaný produkt se rozetře s diethyletherem a zfiltruje. Získá se 4,5 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické · soustavy tvořené směsí methanolu a chloroformu v poměru 15:35 a krystalizuje z ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 2,7 g 1-oxidu N-[-3(-(4-me thylp ipe ridino-me thy 1) -f enoxy ] pr opyl ] -3-pyridinkarboxamidu (SR 58037).
Teplota tání: 109—111 °C. Výtěžek: 35 % teorie.
Analýza:
C22JH29JN3O5:
Vypočteno:
68,90 % C, 7,62 % H, 10,96 % N
Nalezeno:
68,69 % C, 7,58 % H, 11,11 % N
Příklady 8 a 9
Postupuje se jako v· příkladě 7, přičemž se reakcí 0,03 molu 3-[3-(3-methyloiperidinomethyljfenoxy jorppylammu a 3-[3-( 4-hydrpχyρiOθгidinomethyl)fenpχy]-propylaminu s 0,047 molu chlorhydrátu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové získá:
o-oxid N-[3- [ - (3-methy lpiperldinomethy]) fenoxy ] propyl}-3-pyrldinkarbo xamidu [SR 58042).
Teplota tání: 108—110 °C (příklad 8).
Výtěžek: 35 % teorie.
Analýza:
C.WH29N3O3:
Vypočteno:
68,90 % C, 7,62 % H, 10,96 % N
Nalezeno:
68,72 % C, 7,81 % H, 10,91 % N ca
1-oxid N-[3- [ 3- (4-hydrpxypiperidinomethyl )fenoxy ] pr opyl}-3-ppyldinkarboxamiXu (SR 58067).
Teplota tání: 113—116 °C (příklad 9).
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C21H2SN3O4:
Vypočteno:
65,44 % C, 7,06 % H, 10,90 °/o N
Nalezeno:
65,14 % C, 7,11 % H, 10,77 % N
Příklad 10
Ke směsi 0,03 molu 3-(3-hexamethyleniminomethylfenoxy) orp·pylaminu a 0,095 molu pyridinu ve 100 ml methylenchloridu, míchané při 0 °C, se přidá po částech 0,047 molu chlorhydrátu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové, načež se reakční směs míchá po dobu 90 minut při okolní teplotě a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Jestliže se potom postupuje jako v příkladě 7, získá se 1-oxid N-n-^-hexainethylemriirnomethylfeno -y) ourooyl ] -3-pyridinkarboxamidu (SR 58052).
Teplota tání: 91—93 °C.
Výtěžek: 33 % teorie.
Analýza:
C22H29N3O3:
Vypočteno:
68,90 % C, 7,62 % H, 10,96 «/o N
Nalezeno:
69,00 % C, 7,89 % H, 11,06 % N
Příklady 1 1 až 13
Postupuje se stejně jako v příkladě 7, přičemž se reakcí 0,03 molu
3- (3-be nzylmctliylaminomethylf enoxy )prooyiaminu,
3-[3-( 3-h.ydroxymethyl)pioeridinomethylfenoxy]prooylaminu nebo
3- f 3- [ 4-methylpiperazinpmethyi ] fenoxy ] propylaminu s 0,047 molu chlorbydrátu chloridu 1-oxíXu kyseliny nikotinové v methylenchloridu získá:
o-odid N- [ 3- (3-benzylmethylaminρmethylfenoxy)orooyl]-3-pyridinkarboxamidu (SR 58083).
Teplota · tání: 94—96 °C.
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C24H27N3O3
Vypočteno:
71,09 % C, 6,71 % H, 10,36 % N
Nalezeno:
70,87 % C, 6,75 % H, 10,19 % N a
1-o^i N-{3- [ 3- (3-hydroxymethyl Jpiperidinomethylf enoxy ]propyl|-3^yridunkarbo’;amidu (SR 580 58087) ve formě sklovitého produktu; (příklad 12).
Výtěžek: 20 % teorie.
Analýza:
C25H29N5O4:
Vypočteno:
68,94 % C, 6,71 % H, 9,65 % N
Nalezeno:
68,56 % C, 6,81 % H, 9,47 % N nukleární magnetické rezonanční spektrum (DMSO-de):
3,2 ppm (m, CH2);
4,0 ppm (~t, A1OCH2);
8,55 ppm (~t, 2CH pyridinu);
a
1-odid N-{3- [ 3- (4-metbylpiperazinomethyl) fenoxy]proprl}-3-pyridinkarboxamidu ve formě tríchl1rhrdrátu (SR 58 084A);
teplota tání: 200 až 205 °C (příklad 13);
výtěžek: 45 % teorie;
Analýza:
C21H28N4O3, 3 HC1:
Vypočteno:
51,07 % C, 6,33 % H, 8,51 % N
Nalezeno:
50,85 % C, 6,35 % H, 8,44 % N.
Příklad 14
K roztoku 0,04 molu 3-[3-(3-methylpiperi)propyla.minu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 0,04 molu anhydridu 1-oxidu kyseliny nikotinové (Synthesis, 1981, 618) a reakční směs se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu dvou hodin a potom se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 20 ml koncentrovaného hydroxidu sodného a produkt se extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a takto získaný pro dukt se vyčistí chromatograficky na silikagelu způsobem popsaným v příkladu 7. Tímto způsobem se získá . 1-oxid N-'3-[3-(3-methylpiperidinomethyl )f enoxy ]propyl{-3-pyridinkarboxamldu, který je identický s produktem z příkladu 8;
teplota tání: 108 — 110 O.
Příklad 15
0,03 molu 1-oxidu kyseliny ni40 ml methylenchloridu obsaml triethylaminu se přidá při 5 C,C během asi 10 minut 0.03
K roztoku kotinové ve bujícího 10 teplotě 0 až molu chlormravenčanu is1butylnatéh1 roz puštěného v 15 ml methylenchl1ridu, načež se reakční směs míchá při téže teplotě po dobu 30 minut. K téže směsi se při téže teplotě přidá 0,03 molu 3-[3-(3-methylpiperidinomethyl)ftn1xy)pr1prlamin.u rozpuštěného v 15 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs promyje 10 ml vody. Organická fáze se zfiltruje, vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu za sníženého tlaku, načež se zbytek vyčistí chr1mat1graflckr 11a silikagelu způsobem, popsaným v příkladě 7. Tímto způsoben) se získá 1-oxid N-(3-[3-(3-methylpiperidmome-thyl) f enoxy ] pr opylj-J-pyr idinkarb · oxamidu, který je identický s produktem z příkladu 8.
Příklad 16
K roztoku 11,6 g X-oxidu kyseliny nikotinové, 11,2 g a 8,2 g trietbylaminu ve 160 ml methylenchloridu se přidá
17,6 g beπzotriazolyl1xy[tris-[dimethylamb nojfosfoniumhexafluorfosfátu. Teplota směsi se zvýší a získá se roztok, ze kterého se oddělí aktivní ester. Směs se míchá ještě 30 minut, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje nejdříve raethylenchloridem a potom dlethyletherem. Tímto způsobem se získá 1-oxid 4-nitrofenyl[3[pyrldlnkarb1.xrlá[ tu.
Teplota tání: 234 až 236 °C (za rozkladu).
Takto získaný aktivní ester se přidá k roztoku 3,8 g 3-[3-(3-methylpiperídinomethrl)fen1xyjpr1pylaminu v 70 ml methanolu a . získaná směs se míchá po· dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se .odpaří, zbytek se vyjme 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje 20 ml ethylacetátu. Potom se pH roztoku nastaví na hodnotu 7,8, roztok se vysolí chloridem sodným a šestkrát extrahuje 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Produkt se potom vyčistí chromatografií na silikagelu způsobem popsaným v příkladu 7. Tímto způsobem se získá 1-oxid N-jЗ-[3-[3-methylpiperidin ome241064
111у1)Гепоху]ргору1}-3-руг1^пкагЬохаш1пи, který je identický s produktem z příkladu
8.
Příklad 17
K roztoku 5 g 4-dimetliylamrnopayridmu v 80 ml acetonitrilu se přidá 5,6 g 1-oxidu kyseliny nikotinové. Směs se míchá po dobu 10 minut při okolní teplotě, načež se k ní přidá 9,2 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minutách při teplotě místnosti se přidá 10 g 3- [ 3- ( methyl piperidinomethyl )f enoxy 1 propylaminu, rozpuštěného ve 20 20 ml acetonitrilu. Probíhá mírně exotermní reakce [20 až 25 °C), přičemž dochází k rozpouštění, které je ukončeno téměř úplně po pěti minutách. Směs se potom míchá 4 hodiny při teplotě 40 °C, načež se vytvořená dicyklohexylmočovina odfiltruje a promyje acetonitrilem. Filtrá.t se odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu způsobem popsaným v příkladu 7. Tímto způsobem se získá 1-oxid N-[3- [ 3- [ 3-me thylpiper idinomethyl ] -f enoxy ] propyl|-3-pyridinkarboxamidu, který je identický s produktem z příkladu 8.
Teplota tání: 108 až 110 °C.
Příklad 18 .
K suspenzi 2,8 g 1-oxidu kyseliny nikotinové, 2,5 g dimethylaminopyridinu, 8,8 g benzotriazolyloxy--ris- (dimethylamiuo) fosf onlumhexafluorfosfátu ve 40 ml acetonitrilu se přidá při teplotě 20 °C a za míchání 5 g 3- [ 3- (3-methylpiperidinomethyl )f enoxy ] propylaminu rozpuštěného v 10 ml acetonitrilu. Lze pozorovat zvýšení teploty až na 30 °C a vytvoření roztoku, který se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 20 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje 4krát 40 ml ethylacetátu. Po odpaření organických extraktů se zbytek vyčistí chromatografií na silikagelu způsobem popsaným v příkladu 7. Tímto způsobem se získá 1-oxid N-[3- [ 3- [ 3-m etliylpiiperi din oim ethyl) fenoxy]propyl|-3-pyyidinkarboxamiidu, který je identický s produktem z příkladu 8.
Příklad 19
Ke směsi 0,03 molu 3-[4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy jpropylaminu a 0,095 molu pyridinu ve 100 ml methylenchloridu, míchané při teplotě 0 °C, se přidá po částech 0,047 molu chlorhydrátu chloridu kyseliny nikotinové ve formě 1-oxidu, načež se směs míchá po dobu 90 minut při okolní teplotě a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Dále se postupuje, jako je to uvedeno· v příkladu 1, přičemž se získá seskvioxalát 1-oxidu N-[3-(4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxyjpropyl ]-3-pyridinkarboxamidu.
Neutralizací takto získaného produktu hydroxidem sodným se získá 1-oxid N-[3-[4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy)propyl]-3-pyridinkarboxamidu (SR 58 098);
teplota tání: 103 až 106 °C.
Analýza pro:
C17H22N4O.;:
Vypočteno:
61,80 % C, 6,71 % H, 17,04 % N
Nalezeno:
61,21 % C, 6,73 % H, 16,97 % N
Příklady 20 a 21
Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se reakcí 0,03 molu 3-(4-piperidinomethylpyrid-2-yloxy Jpropylaminu. a 3-(4-dimethylamin cmethylpyrid-2-yloxy) propylaminu s 0,047 molu chlorhydrátu chloridu kyseliny nikotinové ve formě 1-oxidu získá:
1-oxid N- [ 3- (4-piporidinoшeth.y1pyi\id-2-y1oxy) propyl j -3-pyridinkarbcxamidu (SR 58 065);
teplota tání: 87 až 89 °C [příklad 20); výtěžek: 35 % teorie;
analýza:
C20H26N1O3:
Vypočteno:
64,84 % C, 7,07 % H, 15,12 % N
Nalezeno:
64,98 % C, 7,16 % H, 15,14 % N
a.
1-oxid N-[3-(4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy jpropyl j -3-pyridinkarboxamidu [ SR 58 098);
teplota tání: 103 až 106 °C (příklad 21);
výtěžek: 35 % teorie; tento produkt je identický s produktem 19.
Příklad 22
Postupuje se jako v příkladu 16, přičemž se reakcí 0,03 molu 3-(3,5-dimethylpiperidinomethylf enoxy jpropylaminu s 0,03 molu 1-oxidu 4-nitrofenyl-3-pyridinkarboxylátu získá 1-oxid N-[3-(3,5-dimethylpiperidinomethylfenoxy) propyl ] -3-pyridin karboxamidu;
teplota tání: 102 až 105 °C;
výtěžek: 30 %;
analýza:
C23H31N3O3
Vypočteno:
'69,49 % C, 7,86 % H, 10,57 % N
Nalezeno:
69,24 θ/o C, 7,95 % H, 10,66 % N
Příklad 23
Tablety s obsahem sloučenin, popsaných v příkladech 1 až 12 a 18 až 22 mají následující složení:
účinná látka | 150 mg |
mikrokrystalická celulóza | 75 mg |
talek | 15 mg |
polyvinrlprггolidon | 30 mg |
vysrážený oxid křemičitý | 25 mg |
stearát horečnatý | 5 mg. |
Výše uvedené složky se s výjimkou lubrikačního prostředku mísí po dobu 15 minut v hnětači mísičce, načež se v· hnětení pokračuje za postupného přidávání vody. Potom se vzniklá směs nechá projí skrze síto s velikostí otvorů 1,25 mm. Získané granulo se vysuší v sušárně s nuceným prouděním vzduchu až k dosažení relativně nízké reziduální vlhkosti (okolo 2 %). Potom se ke granulím přidá lubrikační prostředek a z granulátu se vylisují tablety.
Hmotnost jedné tablety: 300 mg.
výtěžek: 92 %;
Stejným způsobem se připraví tablety s obsahem 250 mg účinné látky. | analýza: C22H.19N3O3, C4H4O4 |
Vypočteno:
62,51 % C, 6,66 % H, 8,41 % N
Příklad 24
K teplému roztoku 0,003 molu 1-oxidu N43-(3-( 3-mothylpiperidinonwthy) f enoxy ] propylj^-pyridinkarboxaniidu ve 30 ml etha nolu se přidá teplý roztok 0,003 molu kyseliny fumarové ve 20 ml ethanolu. Získaný roztok se potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme acetonem. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a vysuší, načež se rozmělní a znova suspenduje v teplém acetonu po dobu 5 minut. Po vychladnutí, filtraci a vysušení se získá mmiofumarát 1-oxidu N-j3-[3- (3-methy lpIperidínomethrI) f enoxy ] proyrlj-3-pyridinkarboxamidu;
teplota tání: 138 až 140 °C;
výtěžek: 90 °/o;
analýza:
C22HÍ9N3O3, C4H4O1
Vypočteno:
62,51 % C, 6,66 % Ή, 8,41
Nalezeno:
62,14 % C, 6,44 % II, 8,19 použití kyseliny
Stejným způsobem · se za maleinové získá monomaleát 1-oxldu N-Í3- [3- ( 3-me thylpiperidinomethyl ]f enoxy ]propylj3-pyridinkarboxamidu;
teplota tání: 120 až 122 °C;
Nalezeno:
62,29 % C, 6,47 % H, 8,28 % N
Claims (9)
1. Způsob výroby N-substitucva.ného· 1-oxidu nikotinainidu obecného vzorce I
O
Ť
A
CO-NH'CH£ O dinovou skupinu, morfolinovou skupinu, hoxamethyleniminovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperidinovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo dvěma methylovými skupinami nebo piperazinovou skupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se uvede v reakci amin 0becného vzorce VI ve kterém
X znamená atom dusíku nebo skupinu CH a
Am znamená dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, pyrroliн^~сн^сн^сн?~~ o (vi)
X a Am mají výše uvedený význam, s funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VII ve kterém
X a Am mají výše uvedený význam, s funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VII
COOH
COOH (Vil) (vm zvoleného ze skupiny zahrnující aktivovanou volnou kyselinu, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny, chlorid kyseliny a aktivní ester, v organickém rozpouštědle, jakým je například methanol, methylenchlerid, dichlorethan nebo chloroform, při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se takto získaný produkt případně převede na farmaceuticky přijatelnou, sůl působením roztoku farmaceuticky přijatelné kyseliny v organickém rozpouštědle.
2. Způsob podle bodu 1 výroby N-substituovaného 1-oxidu nikotinamidu obecného vzorce I zvoleného ze skupiny zahrnující aktivovanou volnou kyselinu, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny, chlorid kyseliny a aktivní ester, v organickém rozpouštědle, jakým je například methanol, methylenchlorid, dichlorethan nebo chloroform, při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se takto získaný produkt případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl působením roztoku farmaceuticky přijatelné kyseliny v organickém rozpouštědle.
3. Způsob podle bodu 1 výroby N-substituovaného 1-oxidu nikotinamidu obecného vzorce I
CO-NH-CH?-CH/CHZ- ve kterém
X znamená atom dusíku nebo skupinu CH a
Am znamená dialkylamínovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrolidinovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperidinovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se uvede v reakci amin obecného· vzorce VI
HzN-CH2CH2 CHf- o ve kterém
X znamená skupinu CH a
Am znamená dialkylamínovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, hexamethylenim.inovou skupinu, piperidinovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo hydroxymethylovou skupinou nebo piperazlnovou skupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce VI (VI)
H^N-CH^CH^ CH.— ve kterém
R° znamená nitrofenylovou skupinu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije chloridu ve formě chlorhydrátu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije sloučeniny obecného vzorce VIII
GOOR° (van ve kterém
Roznamená nitrofenylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, ve kterém
X a Am mají výše uvedený význam, s funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VII že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije chloridu ve formě chlorhydrátu.
7. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije sloučeniny obecného vzorce VIII (vid zvoleného ze skupiny zahrnující aktivovanou volnou kyselinu, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny, chlorid kyseliny a aktivní ester, v organickém rozpouštědle, jakým je například methanol, methylenchlorid, dichlorethan nebo chloroform, při teplotě od teploty 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se takto získaný produkt případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl působením roztoku farmaceuticky přijatelné kyseliny v organickém rozpouštědle.
8. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije chloridu ve formě chlorhydrátu.
9. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije sloučeniny obecného vzorce VIII
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8214128A FR2531704B1 (fr) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
FR8306681A FR2544717B1 (fr) | 1983-04-22 | 1983-04-22 | Nicotinamide l-oxyde n-substitue, ses sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS587683A2 CS587683A2 (en) | 1985-07-16 |
CS241064B2 true CS241064B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=26223047
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS835876A CS241064B2 (en) | 1982-08-13 | 1983-08-10 | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4514408A (cs) |
EP (1) | EP0101380A3 (cs) |
AU (1) | AU556247B2 (cs) |
CA (1) | CA1209995A (cs) |
CS (1) | CS241064B2 (cs) |
DD (1) | DD213921A5 (cs) |
DK (1) | DK367683A (cs) |
FI (1) | FI832919A (cs) |
GR (1) | GR78927B (cs) |
HU (1) | HU191869B (cs) |
IL (1) | IL69392A (cs) |
MA (1) | MA19871A1 (cs) |
NO (1) | NO832894L (cs) |
NZ (1) | NZ205239A (cs) |
OA (1) | OA07521A (cs) |
PH (1) | PH19511A (cs) |
PL (1) | PL141540B1 (cs) |
PT (1) | PT77192B (cs) |
SU (1) | SU1212323A3 (cs) |
YU (1) | YU169083A (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4764598A (en) * | 1985-08-22 | 1988-08-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Energy | Precursors to radiopharmaceutical agents for tissue imaging |
MA20552A1 (fr) * | 1985-10-11 | 1986-07-01 | Pan Medica Sa | Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations |
US4994456A (en) * | 1989-03-01 | 1991-02-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
EP0569587A1 (en) * | 1991-01-30 | 1993-11-18 | Central Glass Company, Limited | Phthalimide compound and production thereof |
DE69209576D1 (de) * | 1991-05-10 | 1996-05-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung |
CN101184753A (zh) * | 2005-05-31 | 2008-05-21 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 新颖的mchr1拮抗剂以及它们用于治疗mchr1介导的病症和疾病的用途 |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
CN114523832B (zh) * | 2020-11-19 | 2023-12-22 | 本田技研工业(中国)投资有限公司 | 一种电池保护装置、车辆及电池保护装置的安装方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL131190C (cs) * | 1961-12-06 | |||
JPS568352A (en) * | 1979-07-03 | 1981-01-28 | Shionogi & Co Ltd | Aminoalkylvenzene derivative |
US4293557A (en) * | 1979-07-03 | 1981-10-06 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Antiulcer phenoxypropylamine derivatives |
-
1983
- 1983-08-01 IL IL69392A patent/IL69392A/xx unknown
- 1983-08-09 PH PH29372A patent/PH19511A/en unknown
- 1983-08-09 AU AU17807/83A patent/AU556247B2/en not_active Ceased
- 1983-08-10 EP EP83401638A patent/EP0101380A3/fr not_active Ceased
- 1983-08-10 CS CS835876A patent/CS241064B2/cs unknown
- 1983-08-11 HU HU832829A patent/HU191869B/hu unknown
- 1983-08-11 GR GR72198A patent/GR78927B/el unknown
- 1983-08-12 PT PT77192A patent/PT77192B/pt unknown
- 1983-08-12 MA MA20093A patent/MA19871A1/fr unknown
- 1983-08-12 NO NO832894A patent/NO832894L/no unknown
- 1983-08-12 OA OA58088A patent/OA07521A/xx unknown
- 1983-08-12 DK DK367683A patent/DK367683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-12 PL PL1983243410A patent/PL141540B1/pl unknown
- 1983-08-12 NZ NZ205239A patent/NZ205239A/en unknown
- 1983-08-12 CA CA000434507A patent/CA1209995A/fr not_active Expired
- 1983-08-12 SU SU833634875A patent/SU1212323A3/ru active
- 1983-08-12 YU YU01690/83A patent/YU169083A/xx unknown
- 1983-08-12 US US06/522,749 patent/US4514408A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-12 FI FI832919A patent/FI832919A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-12 DD DD83253927A patent/DD213921A5/de unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL69392A (en) | 1987-01-30 |
DK367683D0 (da) | 1983-08-12 |
GR78927B (cs) | 1984-10-02 |
AU556247B2 (en) | 1986-10-30 |
CS587683A2 (en) | 1985-07-16 |
EP0101380A3 (fr) | 1985-10-16 |
NO832894L (no) | 1984-02-14 |
PL243410A1 (en) | 1985-05-07 |
YU169083A (en) | 1986-12-31 |
SU1212323A3 (ru) | 1986-02-15 |
PT77192A (fr) | 1983-09-01 |
OA07521A (fr) | 1985-03-31 |
PL141540B1 (en) | 1987-08-31 |
CA1209995A (fr) | 1986-08-19 |
FI832919A (fi) | 1984-02-14 |
DK367683A (da) | 1984-02-14 |
IL69392A0 (en) | 1983-11-30 |
HU191869B (en) | 1987-04-28 |
MA19871A1 (fr) | 1984-04-01 |
DD213921A5 (de) | 1984-09-26 |
US4514408A (en) | 1985-04-30 |
PH19511A (en) | 1986-05-14 |
EP0101380A2 (fr) | 1984-02-22 |
PT77192B (fr) | 1986-02-03 |
AU1780783A (en) | 1984-02-16 |
NZ205239A (en) | 1985-09-13 |
FI832919A0 (fi) | 1983-08-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2193561C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение | |
US5905080A (en) | Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists | |
CA2015033C (en) | Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives | |
NO792020L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenylpiperaziner | |
IE41838B1 (en) | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants | |
GB2248449A (en) | Diarylalkyl-4-aryl piperazine derivatives | |
US4559349A (en) | Carboxamides | |
SU682129A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей | |
DK162284B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner | |
KR900006742B1 (ko) | N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제 | |
IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
US4041032A (en) | Pyrazine derivatives | |
CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
CA1082181A (en) | Benzamide derivatives | |
IE913669A1 (en) | Piperazine derivatives | |
HU202508B (en) | Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
DK149625B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf | |
CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
GB2055808A (en) | Oxime ethers | |
SK281387B6 (sk) | Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu | |
PL69663B1 (cs) | ||
EP0481742B1 (en) | Piperazine derivatives | |
JPS5984866A (ja) | N−置換ニコチン酸アミド,その塩,それらの製造方法およびそれらを含む医薬 | |
EP0451772A1 (en) | Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same |