CS241064B2 - Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production - Google Patents

Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production Download PDF

Info

Publication number
CS241064B2
CS241064B2 CS835876A CS587683A CS241064B2 CS 241064 B2 CS241064 B2 CS 241064B2 CS 835876 A CS835876 A CS 835876A CS 587683 A CS587683 A CS 587683A CS 241064 B2 CS241064 B2 CS 241064B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
substituted
pharmaceutically acceptable
chloride
Prior art date
Application number
CS835876A
Other languages
English (en)
Other versions
CS587683A2 (en
Inventor
Dino Nisato
Sergio Boveri
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8214128A external-priority patent/FR2531704B1/fr
Priority claimed from FR8306681A external-priority patent/FR2544717B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS587683A2 publication Critical patent/CS587683A2/cs
Publication of CS241064B2 publication Critical patent/CS241064B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby N-substituovaného 1-oxidu nikotinamidu a jeho solí.
Po rozdělení receptorů histaminu na receptory Hi (Ash a Schild, Br. J. Pharmacol. Chemither. 1966, 27, 427) a receptory Нз (Black a kol., Nátuře 1972, 236, 385) a po zjištění, že selektivní blokování receptorů Hz vyvolává inhibici gastrické sekrece, byly navrženy četné produkty jako antagonizující činidla receptorů H· histaminu, které budou dále označovány jako ,,Hž-blokátory“. Tyto sloučeniny dostaly společné mezinárodní označení burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, tiotidin, etintidin a oxmetidin a jsou předmětem četných vědeckých publikací.
Všechny výše uvedené produkty jsou typické tím, že se v jejich molekule nachází následující struktura obecného vzorce II —NH—C—NH—
II z (П) ve kterém
Z znamená atom kyslíku nebo síry, nebo také skupiny N—CN, N—CO— nebo CH—N02, přičemž uvedená struktura je lineární a je
připojena ke dvěma alifatickým skupinám nebo je včleněna do kruhu, jako je tomu v případě oxmetidinu.
Cimetidin, což je 2-kyano-l-methyl-3-(2- ((/5-methylimidazol-4-yl/methyl)thlo ] ethyl}guanidin, obsahuje strukturu obecného vzorce II, kde Z znamená skupinu N—CN; ranitidin, což je N-{2-( (5/{dimethylamino)methyl/-furfuryl)thio]ethyl!-N‘-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, obsahuje strukturu obecného vzorce II, kde Z znamená skupinu CH—NO?. Obě tyto látky jsou již v terapii používány pro léčení žaludečních vředů.
Evropská patentová přihláška 23 578 popisuje deriváty aminoalkylbenzenu obecného vzorce III
které jsou použitelné jako H2-blokátory. Obzvláště se v uvedené patentové přihlášI
ce uvádí, že sloučeniny obecného vzorce III, které jsou disubstituované v poloze 1,3 benzenového jádra, a ve kterých N1RR2 znamená pyrrolidinovou skupinu, a je rovno 1, b je rovno^ 0, A znamená kyslík, c je rovno 3, Y znamená kyslík a R znamená 3-pyridylovou skupinu (dále uvedené sloučeniny IV a V], mají EDso rovnou 0,84, resp. 1,25 mg/kg pro intravenózní aplikaci při gastricko-hypersekrečním testu podle Ghoshe a Schilda.
Nyní bylo zjištěno, že je možné připravit další sloučeniny, které mají mimořádně vysokou a relativně dlouhodobou Hž-blokační účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-substituovaného 1-oxidu nikotinamidu obecného vzorce I
(vil) zvoleného ze skupiny zahrnující aktivovanou volnou kyselinu, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny, chlorid kyseliny a aktivní ester, v organickém rozpouštědle, jakým je například methanol, methylenchlorid, dichlorethan nebo· chloroform, při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se takto získaný produkt případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl působením roztoku farmaceuticky přijatelné kyseliny v organickém rozpouštědle. Jako uvedeného funkčního derivátu lze s výhodou použít chloridu ve formě chlorhydrátu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém
X znamená atom dusíku nebo skupinu CH a
Am znamená . dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, pyrrolidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, hexamethyleniminovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperidinovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo' dvěma methylovými skupinami nebo piperazinovou skupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku· a jeho farmaceuticky přijatelných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci amin obecného vzorce VI
^^COOR° (VIll) ve kterém
R° znamená nitrofenylovou skupinu.
Dále lze jako funkční derivát kyseliny vzorce VII použít například anhydrid nebo smíšený anhydrid uvedené kyseliny anebo aktivovanou volnou kyselinu.
Reakční teplota se může pohybovat mezi 0°C a teplotou varu reakční směsi, přičemž se zpravidla pracuje při teplotě 30 až 50 °C. V případě, že je reakce exotermní, například jestliže se jako funkčního derivátu kyseliny vzorce VII použije chloridu kyseliny, potom je výhodné provádět tuto reakci za chlazení.
Jakožto reakční rozpouštědlo je možné s výhodou použít alkohol, jako například methanol, nebo halogenované rozpouštědlo, jako například methylenchlorid, dichlorethan nebo chloroform; nicméně je rovněž možné použít i ostatní organická rozpouštědla, která jsou kompatibilní s použitelnými reakčními složkami, jako· například acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodíkové rozpouštědlo, jako například hexan.
Reakce může být prováděna v přítomnosti akceptoru protonů, například v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu nebo terciárního aminu, a to v tom případě, kdy se během ve kterém
X a Am mají výše uvedený význam, s funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VII
241084
Jakožto srovnávací sloučeniny se použijí cimetidin a ranitidin, které tvoří standardní sloučeniny, stejně jako sloučenina vzorce IV reakce uvolňuje kyselina chlorovodíková nebo jiná kyselina; pro· získání finálního produktu však přítomnost tohoto· akceptoru protonů není nezbytná.
Reakce probíhá poměrně rychle; zpravidla je reakce při teplotě místnosti . nebo při teplotě 30 až 50 °C ukončena během 1 až 4 hodin, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I izoluje obvyklými postupy ve formě volné báze nebo ve formě některé z jejích solí. Volná. báze může být převedena na některou z jejích solí, které jsou farmaceuticky přijatelné, působením roztoku vhodné kyseliny v organickém rozpouštědle. V případě, že se sloučenina obecného· . vzorce I izoluje ve formě soli, potom je možné z této soli uvolnit volnou bázi pomocí hydroxidu nebo· uhličitanu alkalického kovu.
Výrazy „pyrrolidinová skupina“, „piperidinová skupina“ a „piperazinová skupina“, uvedené v popisu a definici předmětu vynálezu, nahrazují zde doporučenou nomenklaturu IUPAC pro 1-pyrrolidinylovou skupinu,
1-piperininolovou skupinu a 1-piperazinylovou skupinu. Výraz „hexamethyleniminová skupina“ zde označuje IH-hexahydroaze1in-1-ylovou skupinu.
Selektivita uvedené blokační účinnosti sloučenin podle vynálezu pouze vůči receptorům histaminu typu H? byla prokázána nezpůsobilostí uvedených sloučenin realizovat blokování receptorů hystaminu typu Hi při testu sledujícím kontrakci kyčelníku izolovaného z morčete vyvolanou histaminem.
Antagonizující účinnost sloučenin podle vynálezu vůči gastrickým receptorům histaminu H2 byla prokázána testem sledujícím antisekreční účinnost sloučenin podle vynálezu na bázi antagonismu při hypersekreci vyvolané histaminem u atropinizované myši metodou Ghosh.e a Schilda (Br. J. Pharmacol. Chemither. 1958, 13 54), modifikovanou Blackem (Nátuře 1972, 236, 385). Při tomto· testu se vyvolá kyselá ga.strická sekrece in · travenózní infúzí submaximální dávky histaminu, ekvivalentní 15 μΐηοΐ/kg/h, přičemž se měří gastrická sekrece perfúzí fyziologického roztoku do žaludku. pokusného zvířete konstantní rychlostí.
ve formě oxalátu a sloučenina vzorce
ve formě dioxalátu, popsanou v evropské patentové přihlášce 23 578.
Jako sloučenin podle vynálezu bylo použito sloučenin z níže uvedených příkladů 1, 2, 6 až 10 a 20, označených jim přidělenými kódy CM 57 891, SR 580 17, SR 580 62, SR 580 37, SR 58 042, SR 580 67, SR 580 52, respektive SR 580 65.
V následující tabulce I je pro každý z uvedených produktů uvedena dávka (v μΐηοΐ/ /kg pro intravenózní aplikaci v jediné dávce), která inhibuje 50 °/o hypersekrece vyvolané histaminem (DIso), jakož i relativní účinnost vůči cimetidinu.
Tabulka I
Relativní účinnost (účinnost cimetidinu =1)
Sloučenina
DIso (umol/kg)
Cimetidin 0,95 1,00
Ranitidin 0,25 3,80
Sloučenina IV 2,01 0,47
Sloučenina V 2,22 0,43
CM 57 891 0,39 2,43
SR 580 17A * 0,11 8,64
SR 580 62 0,80 1,19
SR 580 37 0,13 7,31
SR 580 42 0,14 6,78
SR 580 67 0,71 1,34
SR 580 52 0,25 3,80
SR 580 65 ' 0,64 1,48
‘V
Ί
Z tabulky I vyplývá, že vybrané sloučeniny podle vynálezu mají extrémně vysokou účinnost, která v případě dvou produktů činí téměř dvojnásobek účinnosti ranitidinu. Vzhledem ke sloučeninám IV a V, popsaným v evropské patentové přihlášce 23 578, mají uvedené sloučeniny podle vynálezu až 20násobnou antisekreční účinnost.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X znamená skupinu CH, jsou z od borné literatury známé nebo mohou být připraveny z 3-hydroxybenzaldehydu (IX) redukční aminací působením aminu Am-H (X) za použití borohydridu sodného v methanolu, jakožto redukčního činidla a reakcí takto získaného aminofeno-lu (XI) s chlorhydrátem 3-chlorpropylaminu v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu podle následujícího reakčního schématu:
CH^Arn
CHjOH А акидмН;
^A)H NiH
IX X XI ve kterém
Am má výše uvedený význa.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém X znamená N, jsou známé nebo· mohou být připraveny z kyseliny 2-chlorisonikotinové (XII) tak, že se tato kyselina nejdříve převede na chlorid kyseliny působením thionylchloridu a potom se tento chlorid převede na substituovaný amid (XIII) reakcí s aminem Am-H (X), načež se takto získaný amid (XIII) uvede v reakci s 3-hydroxypropyl-2,5-dimethylpyrrolem a takto získaný blokovaný amin (XIV) se redukuje lithiemaluminiumhydridem a získaný aminomethylpyridyloxypropylpyrrol (XV) se uvede v reakci s chlorhydrátem hydroxylaminu k získání produktu obecného vzorce VI podle následujícího reakčního schématu:
COOH
CQAm
SOCI,
AkH
Xll
Sloučeniny obecného vzorce VITI jsou z literatury známé nebo mokou být snadno připraveny reakcí kyseliny VII s vhodným alkoholem nebo fenolem v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid v rozpouštědlo, jakým je například mcthylenchlorid.
Sloučeniny podle vynálezu jsou málo toxické a jsou použitelné jakožto účinné látky léčiv. Tyto účinné látky se podávají ve formě farmaceutických přípravků.
V uvedených farmaceutických přípravcích pro pcrorální. sublingvální, subkutánní, íntramuskulární, intravenózní, transdermální nebo rektální aplikaci mohou být účinné látky obecného vzorce I podávány v jednotkových aplikačních dávkách společně klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům nebo lidem za účelem léčení gastrické hypersekrece a vředovitých onemocnění. Jakožto příklady těchto přípravků je možné uvést perorální přípravky, jakými jsou například želatinové tobolky, tablety, pudry, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublingvální přípravky, stejně jako parenterální přípravky, vhodné pro subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní aplikaci a perrektální přípravky.
Aby se dosáhlo požadovaného antisekrcčního účinku, je třeba podat na jeden kg hmotnosti pacienta a den dávku 0,1 až 100 miligramů uvedené antisekrečně účinné látky.
Každá jednotková aplikační dávka může obsahovat 10 až 1 000 mg, s výhodou 50 až 500 mg, účinné látky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato dávka může být podávána 1 až ákrát denně k dosažení požadovaného účinku při léčení gastrické hypersekrece a vředovitého onemocnění.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn konkrétními příklady provedení způsobu podle vynálezu. Tyto' příkaldy mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezují.
Přípravná syntéze 1
a) 3-morf olinomethylfenol
K roztoku 0,2 molu 3-hydroxybenzaldehydu ve 100 ml methanolu se přidá při teplotě asi 20 °C roztok 0,4 molu morfolinu ve 40 ml methanolu. Do takto získané směsi se potom po částech, za míchání a při teplotě 20 až 25 °C zavede během asi 90 minut 0,2 molu borohydridu sodného, načež se získaná reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolí; potom se rozpouštědlo odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ledem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou, načež se získaný kyselý roztok dvakrát promyje 40 ml ethylacetátu a potom se k němu přidá koncentrovaný hydroxid amonný až k dosažení bazické reakce roztoku. Roztok se potom 4krát e,xtrahuje 80 ml ethylacetátu a rozpouštědlo· se odpaří. Takto získaný produkt taje při teplotě 113 až 116 °C.
Výtěžek: S7 %.
b ) 3 „ (3-morfolinomethylfenoxy Jpropylamin
K suspenzi 0,23 molu hydridu sodného (80 procent) v dimethylformamidu se po částech, za míchání a při teplotě asi 20 C,C přidá 0,06 molu 3-morfoUnomethylfenolu, načež se reakční směs míchá po dobu 15 minut při okolní teplotě; po tom se k reakční směsi přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok ·0,08 molu chlorhydrátu 3 chlorpropylaminu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po' dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 400 ml ledové vody a 4krát se extrahuje 100 ml ethylacetátu. · Organický roztok se dvakrát promyje 30 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a potom třikrá 20 ml vody. Roztok se potom vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem sa získá 3-(3-morfolinomethylfenoxy)propylamin ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 64 %.
Přípravná syntéza 2
3- ((--hiornorcolinomethylenoxy )prepylamm
Postupuje se stejně jako při přípravné svntéze laj, přičemž se reakcí 0,2 molu 3-hvdroxybenzaldehydu s 0,4 molu thiomorfolinu v přítomnosti 0,2 molu borohydridu sodného získá 3-^hiomojrofolinomethylfenol, který reakcí s přebytkem chlorhydrátu 3-chlorpropylaminu v přítomnosti hydridu sodného (stejně jako při přípravné syntéze lb) poskytne 3-(3-thiomo-rfolinomethylfenoxy Jpropylamin ve formě oleje.
Přípravná syntéza 3
a) 3-(4-hydroxypiperidinomeťhyl)fenol
K roztoku 0,2 molu 3-hydroxybenzaldehydu ve 100 ml methanolu se přidá při teplotě asi 20 °C roztok 0,4 molu 4-hydroxypiperidinu v 80 ml methanolu. Do takto získané směsi se potom po částech, za míchání a při teplotě 20 až 25 °C zavede během 90 minut 0,2 molu borohydridu sodného, načež se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě a rozpouštědlo' se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se vyjme ledem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a získaný kyselý roztok se dvakrát promyje 40 ml ethylacetátu, načež se k němu přidá koncentrovaný hydroxid amonný k dosažení bazické reakce roztoku. Vysrážený produkt se odfiltruje a nechá vykrystalizovat ze 400 mililitrů vody. Takto získaný produkt taje při teplotě 156 až 158 °C.
Výtěžek: 66,8 %.
b) 3-(3-(4-hydroxyprperidinomethyl) f enoxy Jpropylamin
K suspenzi 0,36 molu hydridu sodného [50 %) ve 180 ml dimethylformamidu se po částech, za míchání a při teplotě okolo 20 °C přidá 0,14 molu 3-(4-hydroxypiperidinomethyl)fenolu, načež se reakční směs míchá při teplotě 40 °C po dobu 15 minut; potom se k reakční směsi přidá při teplotě 5 až 10 stupňů Celsia roztok 0,18 molu chlorhydrátu c-chlorpropalaminu v 80 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se k ní přidá 400 ml ledové vody obsahující kyselinu chlorovodíkovou a pH roztoku se nastaví na hodnotu 6. Takto získaný roztok se dvakrát promyje 100 ml ethylacetátu a potom zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným. Roztok se potom 4krát extrahuje 80 ml ethylacetátu, organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje ve formě oleje methanolem, načež se po odpaření čisté frakce izoluje po12 žadovaný produkt ve formě žlutého oleje. Výtěžek: 16 °/o.
Přípravné syntézy 4 až 13
Postupuje se stejně jako v přípravné syntéze 3a, přičemž se reakcí 0,2 molu 3-liydroxybenzaldehydu s 0,4 molu pyridinu, 4-methylpiperidmu, 3-methylpioerldinu, hexamethyleniminu, methylbenzylaminu, 3-hyd· roxymethylpiperidinu, 4-methylpiperazinu, dimethylaminu, di-n-propylaminu, resp· di-n-butylaminu v přítomnosti 0,2 molu bcrohydridu sodného získá odpovídající aminomethylfenol, který reakcí s přebytkem · chlorhydrátu 3-chlororppylamirш v přítomnosti hydridu sodného (jako· v přípravné syntéze 3b) poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI.
Vlastnosti takto získaných aminomethylfenolů XI a meziproduktů VI jsou uvedeny v následující tabulce II.
Tabulka - II
Přípravná syntéza
Am
Fyzikálně chemické vlastnosti Sloučenina XI Sloučenina VI
-Ό /~л
t. t. 128 až 130 °C
t. t. 202 až 205 °C (dichlorhydrát) bleděžlutý olej
t. t. 148 až 151CC (dioxalát)
t. t. 155 až 157 °C žlutý olej
-O
t. t. 116 až 118 °C žlutý olej
t. t. 206 až 211 °C (chlorhydrát)
t. t. 147 až 149 °C (chlorhydrát) olej olej
10 “NO“ CH3 t. t. 255 až 258 °C (chlorhydrát) t. t. 253 až 255 °C chiprhydrát
11 CH3 / t. t. 106 až 109 °C t. t. 213 až 216 °C
—N \ CH3 (dichlorhydrát)
4 1 0 s 4
Fyzikálně chemické vlastnosti
Sloučenina XI Sloučenina VI
Tabulka II (pokračování)
Přípravná Am syntéza nC3H7 z z .
—N \
nCsHz
t. t. 184 až 186 °C (chlorhydrát)
t. t. 204 až 206 °C (dichlorhydrát) nCiHg
Z —N \
nCrHg
t. t. 50 až 55 °C olej
Přípravná syntéza 14
a)
C-chloiM-piperininokbrbynylpyridin
Směs 0,13 molu kyseliny 2-cllloгisonikhtinové a 70 ml thionylchloridu se zahřívá po dobu dvou hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme bezvodým toluenem. Rozpouštědlo se odpaří a takto získaný chlorid kyseliny 2-chlorisonikotinové v surovém stavu ve formě žlutého pevného produktu se suspenduje v 50 ml methylenchloridu. Suspenze se ochladí na teplotu v rozmezí 0· až 5 cg, načež se k ní pomalu přidá 0,3 molu piperidlnu v 50 ml rnethylenchlcridu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin, načež se důkladně promyje vodou a organická fáze se odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá 19 g 2-chlhr4-pipeгidibokarbhnylpyridinu, který se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Získá se 10 g čistého produktu ve formě žlutého oleje.
b)
2-[ 3- (2,5-^(^dim^Íhylpyrval.-l-yl )proi^Ky^l-pipemU noka r b o n y Ipyridin
K suspenzi 0,047 molu 2,5-Ь1теи1у1-1-(3-hydrhxypropyl)pyrrhlu a 0,059 molu 80% hydridu sodného ve 150 ml 1,2-dimetho-xyethanu, zahřívané po dobu 15 minut k varu· pod zpětným chladičem a potom ochlazené na okolní teplotu, se přidá 0,044 molu 2-chlor-4-piporidibOkarbrnylpiridibu, načež se takto získaná reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem pa dobu 2 hodin a potom se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme vodou, extrahuje ethylacetátem a organická fáze se oddělí a odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá 15,4 g olejovitého produktu,
c)
2- (3-( 2,5-dimethylpyгroill-yl) propoxy j-4-piperídíbomethylpyridilb
Směs 15,4 g výše uvedeným způsobem získaného produktu, 2 g lithiumaluminiumhydridu a 150 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí a k ochlazené směsi se pomalu přidá voda. Směs se zfiltruje, získaný roztok se odpaří k suchu, zbytek se vyjme vodou a roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou, načež se dvakrát promyje 30 ml ethylacetátu; k roztoku se potom přidá hydroxid sodný k dosažení zásadité reakce a roztok se potom extrahuje čtyřikrát 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá 8,7 g olejovitého produktu.
d)
3- (4-pipekidinomethylpyrid-2-yloxy) pr opylamin
K roztoku 8,6 g chlorhydrátu hydroxylaminu ve 26 ml ethanolu se za míchání při okolní teplotě přidá během 30 minut 2,8 g hydroxidu draselného (85%) v 10 ml 50% ethanolu, načež se reakční směs míchá ještě 10 · minut a potom se k ní přidá 8,7 g 2-[3-( 2,5-dimethylpyrroill-yl) propoxy ] -4-piperidinomethylpyridin. Získaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se zfiltruje, promyje ethanolem, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát promyje 30 ml ethylacetátu. pH vodného roztoku se nastaví na hodnotu 8, roztok se ještě dvakrát promyje 30 mililitry ethylacetátu a potom se zalkalizuje přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu draselného. Roztok se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a potom odpaří. Tímto způsobem se získá 5,3 g [3-[4-piperidibhmethylpykid-2-yloxy)pr opylamin ve formě 0leje.
Přípravná syntéza 15
Kyselina 2-chlorisonikotinová se uvede v reakci s thionylchloridem a tímto způsobem vzniklý chlorid kyseliny se zase nechá reagovat s dimethyíaminem (jak to bylo popsáno v přípravné syntéze 14a) к získání dimethylamidu kyseliny 2-chlorisonikotinové, která kondenzací s 2,5-dimethyl-l-(3-hydroxypropyljpyrrolem v přítomnosti hydridu sodného (jak to bylo popsáno v přípravné synéze 14b) dává N,N-dimethyl-2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-l-yljpropoxyj-isonikotinamid (olej). Takto získaný produkt se redukuje lithiumaluminiumhydridem (jako to bylo popsáno v přípravné syntéze 14c) a 2- [ 3- (2,5-dimethylpyrrol-l-yl) propoxy ] -4-dimethylaminomethylpyridin se zbaví blokujících skupin působením hydroxylaminu (jako to bylopopsáno v přípravné syntéze 14d), načež se izoluje 3-(4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy)propylamin ve formě oleje.
Přípravné syntézy 16 až 33
Postupuje se stejně jako v přípravné syntéze 1, přičemž se reakcí 0,2 molu 3-hydroxybenzaldehydu s 0,2 molu vhodného aminu v přítomnosti 0,2 molu borohydridu sodného a reakcí takto vzniklého produktu s chlorhydrátem 3-chlorpropylaminu v přítomnosti hydridu sodného získá:
3- (3-butylaminomethylf enoxy) propylamin (16),
3- (3-allylaminomethylf enoxy) propylamin (17),
3- (3-propargylaminomethylfenoxy) propylamin (18),
3-[ (2-hydroxyethyl)aminomethylfenoxy ]propylamin (19),
3- (3-benzylaminomethylf enoxy) propylamin (20),
3- (3-cyklopropylmethylaminomethylfenoxy)propylamin (21),
3- (3-fenylaminomethylf enoxy )propylamin (22),
3- (3-cyklopentylaminomethylfenoxy) propylamin (23),
3- (3-diallylaminomethylfenoxy) propylamin (24),
3- (3-dipropargylaminomethylf enoxy) propylamin (25),
3- [ 3-di (2-hydroxyethyl) aminomethy 1fenoxy]jpropylamin (26),
3- [ 3-di (2-methoxyethyl) aminomethylfenoxy]propylamin (27),
3- [ (methyl-cyklopropylmethyl)aminomethylf enoxy] propylamin (28),
3-(4-( 2-hydroxyethylpiperazino) methylfenoxyjpropylamin (29),
3- (3,4,5-trimethylpiperazinomethylfenoxyJpropylamin (30),
3- (3,4-dimethylpiperazinomethylfenoxyjprcpylamin (31),
3- (3,5-dimethylpiperidinomethylfenoxyjpropylamin (32) a
3-(4-( 2-hydroxyethyl) -3-methylpiperazinofenoxy ] propylamin (33).
Příklad 1
Ke směsi 0,3 molu 3-(3-pyrrolidinomethylfenoxyJpropylaminu a 0,095 molu pyridinu ve 100 ml methylenchloridu, míchané při teplotě 0 °C, se přidá po částech 0,047 molu chlorhydrátu chloridu kyseliny nikotinové ve formě 1-oxidu a získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 1 N kyselinou chlorovodíkovou, filtrací se odstraní získané soli, provede se trojnásobná extrakce vždy 100 ml ethylacetátu a přidá se hydroxid sodný к dosažení zásadité reakce. Roztok se potom čtyřikrát extrahuje 100 ml ethylacetátu, organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu jako elučního činidla, načež se spojí frakce s obsahem čistého produktu; takto získá ný roztok se uvede do styku s kyselinou oxalovou v ethanolu a vzniklá sraženina se rekrystalizuje z ethanolu. Tímto způsobem se získá 3,5 g seskvioxalátu 1-oxidu N-[3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy) propy l ] -3-pyridinkarboxamldu (CM 57891A).
Teplota tání produktu: 115—116 °C.
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C20H25N3O3, 1,5 C2H2O1:
Vypočteno:
56,32 θ/ο C, 5,75 % H, 8,57 % N
Nalezeno:
55,98 % C, 5,58 θ/ο H, 8,38 % N g takto získaného produktu se suspen241064 duje v koncentrovaném roztoku hydroxidu sodného, načež se suspenze extrahuje ethylacetátem a organický roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek po 24—48 hodinách vykrystalizuje k získání 1-oxidu N- [ 3- (3-pyrrolidinomethylf enoxy jpropyl ] -3-pyridinkarboxamidu (CM 57891).
Teplota tání: 101—103 °C.
Výtěžek: 90 % teorie.
Analýza:
C20OH25N3O5:
Vypočteno:
67,58 % C, 7,09 % H, 11,82 % N
Nalezeno:
67,01 % C, 7,02 % H, 11,68 % N
Příklady 2 až 6
Postupuje se jako v příkladě .1, přičemž se reakcí 0,03 molu
3- (3-piperidinomethylf enoxypropylaminu,
3- (3-morf olinomethylf enoxy) propylaminu,
3- (3-dimethyIaminomethylf enoxy) - , propylaminu,
3- (3-di-n-propylaminomethylf enoxy) propylaminu nebo
3- (3-di-n-bu tylaminomethylf enoxy) propylaminu s 0,047 molu cblorhydrátu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové získá:
seskvioxalát 1-oxidu N-[3-(3-piperidi'nomethylf enoxy Jpropyl j-3-pyridinkarboxamid (SR 58017A).
Teplota tání: 115—118 °C (příklad 2).
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C21H27N3O5, 1,5 C2H2O4:
Vypočteno:
57,13 % C, 5,99 % H, 8,33 % N
Nalezeno:
57,00 % C, 5,93 % H, 8,27 % N
Teplota tání: 152—155 °C (příklad 3).
Výtěžek: 32 °/o teorie.
Analýza·:
C20H25N3OÍ, 1, 5 . C2H2 O;:
Vypočteno:
54,54 % C, 5,57 % H, 8,30 % N
Nalezeno:
54.26 % C, 5,66 % H, 8,18 % N oxalát 1-oxidu N-[3-(3-dimethylam.inomethylfenoxy Jpropyl j-3-pyridinkarboxainidu.
Teplota tání: 148—151 rC (příklad 4),
Výtěžek: 35 % teorie.
Analýza:
CÍ8H25N3O3, C2H2O1:
Vypočteno:
57.27 % C, 6,00 % H, 10,02 % N
Nalezeno:
56.83 % C, 6,04 % H, 9,97 % N oxalát 1-oxidu N-[3-(3-di-n-propylaminoinethylf enoxy) -propyl ] -3-pyridinkarboxamidu (SR 58030A).
Teplota tání: 168—170 °C (příklad 5).
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C22H51N3O3, C2H2O1:
Vypočteno·:
60,62 % C, 6,92 % H, 8,83 % N
Nalezeno:
60.83 % C, 7,13 % H, 8,91 % N
a. l-oxid N-[3-(3-di-n-butylaniinomethylfenoxy)propyl]-3-pyridinkarb;)xamid (SR 58062) ve formě oleje (příklad 6).
Výtěžek: 33 % teorie.
Analýza:
C24H35N3O3:
Vypočteno:
69,70 % C ,8,53 % H, 10,16 % N
Nalezeno:
69,20 % C, 8,10 % H, 9,90 % N
Příklad 7
Ke směsi 0,023 molu 3-[3-(4-methylpiperidinomethyl )fenoxy]propylaminu a 30 ml pyridinu, míchané při teplotě 0 °C, se po čásseskvioxalát 1-oxidu N-[3-(3-morfolinomethylf enoxy) -propyl ] -3-pyridinkarboxamidu (SR 58016A).
těch přidá 0,047 molu chlorhydrátu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové, načež se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme IN kyselinou chlorovodíkovou, filtrací se odstraní získané soli, provede se trojnásobná extrakce vždy 100 ml ethylacetátu a přidá se hydroxid sodný až do zásadité reakce. Provede se extrakce ethyliacetátem obsahujícím 10 % ethanolu, organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se olej, který pomalu krystaluje. Získaný produkt se rozetře s diethyletherem a zfiltruje. Získá se 4,5 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití chromatografické · soustavy tvořené směsí methanolu a chloroformu v poměru 15:35 a krystalizuje z ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 2,7 g 1-oxidu N-[-3(-(4-me thylp ipe ridino-me thy 1) -f enoxy ] pr opyl ] -3-pyridinkarboxamidu (SR 58037).
Teplota tání: 109—111 °C. Výtěžek: 35 % teorie.
Analýza:
C22JH29JN3O5:
Vypočteno:
68,90 % C, 7,62 % H, 10,96 % N
Nalezeno:
68,69 % C, 7,58 % H, 11,11 % N
Příklady 8 a 9
Postupuje se jako v· příkladě 7, přičemž se reakcí 0,03 molu 3-[3-(3-methyloiperidinomethyljfenoxy jorppylammu a 3-[3-( 4-hydrpχyρiOθгidinomethyl)fenpχy]-propylaminu s 0,047 molu chlorhydrátu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové získá:
o-oxid N-[3- [ - (3-methy lpiperldinomethy]) fenoxy ] propyl}-3-pyrldinkarbo xamidu [SR 58042).
Teplota tání: 108—110 °C (příklad 8).
Výtěžek: 35 % teorie.
Analýza:
C.WH29N3O3:
Vypočteno:
68,90 % C, 7,62 % H, 10,96 % N
Nalezeno:
68,72 % C, 7,81 % H, 10,91 % N ca
1-oxid N-[3- [ 3- (4-hydrpxypiperidinomethyl )fenoxy ] pr opyl}-3-ppyldinkarboxamiXu (SR 58067).
Teplota tání: 113—116 °C (příklad 9).
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C21H2SN3O4:
Vypočteno:
65,44 % C, 7,06 % H, 10,90 °/o N
Nalezeno:
65,14 % C, 7,11 % H, 10,77 % N
Příklad 10
Ke směsi 0,03 molu 3-(3-hexamethyleniminomethylfenoxy) orp·pylaminu a 0,095 molu pyridinu ve 100 ml methylenchloridu, míchané při 0 °C, se přidá po částech 0,047 molu chlorhydrátu chloridu 1-oxidu kyseliny nikotinové, načež se reakční směs míchá po dobu 90 minut při okolní teplotě a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Jestliže se potom postupuje jako v příkladě 7, získá se 1-oxid N-n-^-hexainethylemriirnomethylfeno -y) ourooyl ] -3-pyridinkarboxamidu (SR 58052).
Teplota tání: 91—93 °C.
Výtěžek: 33 % teorie.
Analýza:
C22H29N3O3:
Vypočteno:
68,90 % C, 7,62 % H, 10,96 «/o N
Nalezeno:
69,00 % C, 7,89 % H, 11,06 % N
Příklady 1 1 až 13
Postupuje se stejně jako v příkladě 7, přičemž se reakcí 0,03 molu
3- (3-be nzylmctliylaminomethylf enoxy )prooyiaminu,
3-[3-( 3-h.ydroxymethyl)pioeridinomethylfenoxy]prooylaminu nebo
3- f 3- [ 4-methylpiperazinpmethyi ] fenoxy ] propylaminu s 0,047 molu chlorbydrátu chloridu 1-oxíXu kyseliny nikotinové v methylenchloridu získá:
o-odid N- [ 3- (3-benzylmethylaminρmethylfenoxy)orooyl]-3-pyridinkarboxamidu (SR 58083).
Teplota · tání: 94—96 °C.
Výtěžek: 30 % teorie.
Analýza:
C24H27N3O3
Vypočteno:
71,09 % C, 6,71 % H, 10,36 % N
Nalezeno:
70,87 % C, 6,75 % H, 10,19 % N a
1-o^i N-{3- [ 3- (3-hydroxymethyl Jpiperidinomethylf enoxy ]propyl|-3^yridunkarbo’;amidu (SR 580 58087) ve formě sklovitého produktu; (příklad 12).
Výtěžek: 20 % teorie.
Analýza:
C25H29N5O4:
Vypočteno:
68,94 % C, 6,71 % H, 9,65 % N
Nalezeno:
68,56 % C, 6,81 % H, 9,47 % N nukleární magnetické rezonanční spektrum (DMSO-de):
3,2 ppm (m, CH2);
4,0 ppm (~t, A1OCH2);
8,55 ppm (~t, 2CH pyridinu);
a
1-odid N-{3- [ 3- (4-metbylpiperazinomethyl) fenoxy]proprl}-3-pyridinkarboxamidu ve formě tríchl1rhrdrátu (SR 58 084A);
teplota tání: 200 až 205 °C (příklad 13);
výtěžek: 45 % teorie;
Analýza:
C21H28N4O3, 3 HC1:
Vypočteno:
51,07 % C, 6,33 % H, 8,51 % N
Nalezeno:
50,85 % C, 6,35 % H, 8,44 % N.
Příklad 14
K roztoku 0,04 molu 3-[3-(3-methylpiperi)propyla.minu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 0,04 molu anhydridu 1-oxidu kyseliny nikotinové (Synthesis, 1981, 618) a reakční směs se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu dvou hodin a potom se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 20 ml koncentrovaného hydroxidu sodného a produkt se extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a takto získaný pro dukt se vyčistí chromatograficky na silikagelu způsobem popsaným v příkladu 7. Tímto způsobem se získá . 1-oxid N-'3-[3-(3-methylpiperidinomethyl )f enoxy ]propyl{-3-pyridinkarboxamldu, který je identický s produktem z příkladu 8;
teplota tání: 108 — 110 O.
Příklad 15
0,03 molu 1-oxidu kyseliny ni40 ml methylenchloridu obsaml triethylaminu se přidá při 5 C,C během asi 10 minut 0.03
K roztoku kotinové ve bujícího 10 teplotě 0 až molu chlormravenčanu is1butylnatéh1 roz puštěného v 15 ml methylenchl1ridu, načež se reakční směs míchá při téže teplotě po dobu 30 minut. K téže směsi se při téže teplotě přidá 0,03 molu 3-[3-(3-methylpiperidinomethyl)ftn1xy)pr1prlamin.u rozpuštěného v 15 ml methylenchloridu a vzniklá směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs promyje 10 ml vody. Organická fáze se zfiltruje, vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří k suchu za sníženého tlaku, načež se zbytek vyčistí chr1mat1graflckr 11a silikagelu způsobem, popsaným v příkladě 7. Tímto způsoben) se získá 1-oxid N-(3-[3-(3-methylpiperidmome-thyl) f enoxy ] pr opylj-J-pyr idinkarb · oxamidu, který je identický s produktem z příkladu 8.
Příklad 16
K roztoku 11,6 g X-oxidu kyseliny nikotinové, 11,2 g a 8,2 g trietbylaminu ve 160 ml methylenchloridu se přidá
17,6 g beπzotriazolyl1xy[tris-[dimethylamb nojfosfoniumhexafluorfosfátu. Teplota směsi se zvýší a získá se roztok, ze kterého se oddělí aktivní ester. Směs se míchá ještě 30 minut, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje nejdříve raethylenchloridem a potom dlethyletherem. Tímto způsobem se získá 1-oxid 4-nitrofenyl[3[pyrldlnkarb1.xrlá[ tu.
Teplota tání: 234 až 236 °C (za rozkladu).
Takto získaný aktivní ester se přidá k roztoku 3,8 g 3-[3-(3-methylpiperídinomethrl)fen1xyjpr1pylaminu v 70 ml methanolu a . získaná směs se míchá po· dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se .odpaří, zbytek se vyjme 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje 20 ml ethylacetátu. Potom se pH roztoku nastaví na hodnotu 7,8, roztok se vysolí chloridem sodným a šestkrát extrahuje 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří k suchu. Produkt se potom vyčistí chromatografií na silikagelu způsobem popsaným v příkladu 7. Tímto způsobem se získá 1-oxid N-jЗ-[3-[3-methylpiperidin ome241064
111у1)Гепоху]ргору1}-3-руг1^пкагЬохаш1пи, který je identický s produktem z příkladu
8.
Příklad 17
K roztoku 5 g 4-dimetliylamrnopayridmu v 80 ml acetonitrilu se přidá 5,6 g 1-oxidu kyseliny nikotinové. Směs se míchá po dobu 10 minut při okolní teplotě, načež se k ní přidá 9,2 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minutách při teplotě místnosti se přidá 10 g 3- [ 3- ( methyl piperidinomethyl )f enoxy 1 propylaminu, rozpuštěného ve 20 20 ml acetonitrilu. Probíhá mírně exotermní reakce [20 až 25 °C), přičemž dochází k rozpouštění, které je ukončeno téměř úplně po pěti minutách. Směs se potom míchá 4 hodiny při teplotě 40 °C, načež se vytvořená dicyklohexylmočovina odfiltruje a promyje acetonitrilem. Filtrá.t se odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu způsobem popsaným v příkladu 7. Tímto způsobem se získá 1-oxid N-[3- [ 3- [ 3-me thylpiper idinomethyl ] -f enoxy ] propyl|-3-pyridinkarboxamidu, který je identický s produktem z příkladu 8.
Teplota tání: 108 až 110 °C.
Příklad 18 .
K suspenzi 2,8 g 1-oxidu kyseliny nikotinové, 2,5 g dimethylaminopyridinu, 8,8 g benzotriazolyloxy--ris- (dimethylamiuo) fosf onlumhexafluorfosfátu ve 40 ml acetonitrilu se přidá při teplotě 20 °C a za míchání 5 g 3- [ 3- (3-methylpiperidinomethyl )f enoxy ] propylaminu rozpuštěného v 10 ml acetonitrilu. Lze pozorovat zvýšení teploty až na 30 °C a vytvoření roztoku, který se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 20 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje 4krát 40 ml ethylacetátu. Po odpaření organických extraktů se zbytek vyčistí chromatografií na silikagelu způsobem popsaným v příkladu 7. Tímto způsobem se získá 1-oxid N-[3- [ 3- [ 3-m etliylpiiperi din oim ethyl) fenoxy]propyl|-3-pyyidinkarboxamiidu, který je identický s produktem z příkladu 8.
Příklad 19
Ke směsi 0,03 molu 3-[4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy jpropylaminu a 0,095 molu pyridinu ve 100 ml methylenchloridu, míchané při teplotě 0 °C, se přidá po částech 0,047 molu chlorhydrátu chloridu kyseliny nikotinové ve formě 1-oxidu, načež se směs míchá po dobu 90 minut při okolní teplotě a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Dále se postupuje, jako je to uvedeno· v příkladu 1, přičemž se získá seskvioxalát 1-oxidu N-[3-(4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxyjpropyl ]-3-pyridinkarboxamidu.
Neutralizací takto získaného produktu hydroxidem sodným se získá 1-oxid N-[3-[4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy)propyl]-3-pyridinkarboxamidu (SR 58 098);
teplota tání: 103 až 106 °C.
Analýza pro:
C17H22N4O.;:
Vypočteno:
61,80 % C, 6,71 % H, 17,04 % N
Nalezeno:
61,21 % C, 6,73 % H, 16,97 % N
Příklady 20 a 21
Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se reakcí 0,03 molu 3-(4-piperidinomethylpyrid-2-yloxy Jpropylaminu. a 3-(4-dimethylamin cmethylpyrid-2-yloxy) propylaminu s 0,047 molu chlorhydrátu chloridu kyseliny nikotinové ve formě 1-oxidu získá:
1-oxid N- [ 3- (4-piporidinoшeth.y1pyi\id-2-y1oxy) propyl j -3-pyridinkarbcxamidu (SR 58 065);
teplota tání: 87 až 89 °C [příklad 20); výtěžek: 35 % teorie;
analýza:
C20H26N1O3:
Vypočteno:
64,84 % C, 7,07 % H, 15,12 % N
Nalezeno:
64,98 % C, 7,16 % H, 15,14 % N
a.
1-oxid N-[3-(4-dimethylaminomethylpyrid-2-yloxy jpropyl j -3-pyridinkarboxamidu [ SR 58 098);
teplota tání: 103 až 106 °C (příklad 21);
výtěžek: 35 % teorie; tento produkt je identický s produktem 19.
Příklad 22
Postupuje se jako v příkladu 16, přičemž se reakcí 0,03 molu 3-(3,5-dimethylpiperidinomethylf enoxy jpropylaminu s 0,03 molu 1-oxidu 4-nitrofenyl-3-pyridinkarboxylátu získá 1-oxid N-[3-(3,5-dimethylpiperidinomethylfenoxy) propyl ] -3-pyridin karboxamidu;
teplota tání: 102 až 105 °C;
výtěžek: 30 %;
analýza:
C23H31N3O3
Vypočteno:
'69,49 % C, 7,86 % H, 10,57 % N
Nalezeno:
69,24 θ/o C, 7,95 % H, 10,66 % N
Příklad 23
Tablety s obsahem sloučenin, popsaných v příkladech 1 až 12 a 18 až 22 mají následující složení:
účinná látka 150 mg
mikrokrystalická celulóza 75 mg
talek 15 mg
polyvinrlprггolidon 30 mg
vysrážený oxid křemičitý 25 mg
stearát horečnatý 5 mg.
Výše uvedené složky se s výjimkou lubrikačního prostředku mísí po dobu 15 minut v hnětači mísičce, načež se v· hnětení pokračuje za postupného přidávání vody. Potom se vzniklá směs nechá projí skrze síto s velikostí otvorů 1,25 mm. Získané granulo se vysuší v sušárně s nuceným prouděním vzduchu až k dosažení relativně nízké reziduální vlhkosti (okolo 2 %). Potom se ke granulím přidá lubrikační prostředek a z granulátu se vylisují tablety.
Hmotnost jedné tablety: 300 mg.
výtěžek: 92 %;
Stejným způsobem se připraví tablety s obsahem 250 mg účinné látky. analýza: C22H.19N3O3, C4H4O4
Vypočteno:
62,51 % C, 6,66 % H, 8,41 % N
Příklad 24
K teplému roztoku 0,003 molu 1-oxidu N43-(3-( 3-mothylpiperidinonwthy) f enoxy ] propylj^-pyridinkarboxaniidu ve 30 ml etha nolu se přidá teplý roztok 0,003 molu kyseliny fumarové ve 20 ml ethanolu. Získaný roztok se potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme acetonem. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a vysuší, načež se rozmělní a znova suspenduje v teplém acetonu po dobu 5 minut. Po vychladnutí, filtraci a vysušení se získá mmiofumarát 1-oxidu N-j3-[3- (3-methy lpIperidínomethrI) f enoxy ] proyrlj-3-pyridinkarboxamidu;
teplota tání: 138 až 140 °C;
výtěžek: 90 °/o;
analýza:
C22HÍ9N3O3, C4H4O1
Vypočteno:
62,51 % C, 6,66 % Ή, 8,41
Nalezeno:
62,14 % C, 6,44 % II, 8,19 použití kyseliny
Stejným způsobem · se za maleinové získá monomaleát 1-oxldu N-Í3- [3- ( 3-me thylpiperidinomethyl ]f enoxy ]propylj3-pyridinkarboxamidu;
teplota tání: 120 až 122 °C;
Nalezeno:
62,29 % C, 6,47 % H, 8,28 % N

Claims (9)

PŘEDMĚT
1. Způsob výroby N-substitucva.ného· 1-oxidu nikotinainidu obecného vzorce I
O
Ť
A
CO-NH'CH£ O dinovou skupinu, morfolinovou skupinu, hoxamethyleniminovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperidinovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo dvěma methylovými skupinami nebo piperazinovou skupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se uvede v reakci amin 0becného vzorce VI ve kterém
X znamená atom dusíku nebo skupinu CH a
Am znamená dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, pyrroliн^~сн^сн^сн?~~ o (vi)
X a Am mají výše uvedený význam, s funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VII ve kterém
X a Am mají výše uvedený význam, s funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VII
COOH
COOH (Vil) (vm zvoleného ze skupiny zahrnující aktivovanou volnou kyselinu, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny, chlorid kyseliny a aktivní ester, v organickém rozpouštědle, jakým je například methanol, methylenchlerid, dichlorethan nebo chloroform, při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se takto získaný produkt případně převede na farmaceuticky přijatelnou, sůl působením roztoku farmaceuticky přijatelné kyseliny v organickém rozpouštědle.
2. Způsob podle bodu 1 výroby N-substituovaného 1-oxidu nikotinamidu obecného vzorce I zvoleného ze skupiny zahrnující aktivovanou volnou kyselinu, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny, chlorid kyseliny a aktivní ester, v organickém rozpouštědle, jakým je například methanol, methylenchlorid, dichlorethan nebo chloroform, při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se takto získaný produkt případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl působením roztoku farmaceuticky přijatelné kyseliny v organickém rozpouštědle.
3. Způsob podle bodu 1 výroby N-substituovaného 1-oxidu nikotinamidu obecného vzorce I
CO-NH-CH?-CH/CHZ- ve kterém
X znamená atom dusíku nebo skupinu CH a
Am znamená dialkylamínovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, pyrrolidinovou skupinu, morfolinovou skupinu a piperidinovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se uvede v reakci amin obecného· vzorce VI
HzN-CH2CH2 CHf- o ve kterém
X znamená skupinu CH a
Am znamená dialkylamínovou skupinu, ve které alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou, hexamethylenim.inovou skupinu, piperidinovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo hydroxymethylovou skupinou nebo piperazlnovou skupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce VI (VI)
H^N-CH^CH^ CH.— ve kterém
R° znamená nitrofenylovou skupinu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije chloridu ve formě chlorhydrátu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije sloučeniny obecného vzorce VIII
GOOR° (van ve kterém
Roznamená nitrofenylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, ve kterém
X a Am mají výše uvedený význam, s funkčním derivátem karboxylové kyseliny vzorce VII že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije chloridu ve formě chlorhydrátu.
7. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije sloučeniny obecného vzorce VIII (vid zvoleného ze skupiny zahrnující aktivovanou volnou kyselinu, anhydrid kyseliny, smíšený anhydrid kyseliny, chlorid kyseliny a aktivní ester, v organickém rozpouštědle, jakým je například methanol, methylenchlorid, dichlorethan nebo chloroform, při teplotě od teploty 0 °C do teploty varu reakční směsi, načež se takto získaný produkt případně převede na farmaceuticky přijatelnou sůl působením roztoku farmaceuticky přijatelné kyseliny v organickém rozpouštědle.
8. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije chloridu ve formě chlorhydrátu.
9. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce VII použije sloučeniny obecného vzorce VIII
CS835876A 1982-08-13 1983-08-10 Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production CS241064B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8214128A FR2531704B1 (fr) 1982-08-13 1982-08-13 Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR8306681A FR2544717B1 (fr) 1983-04-22 1983-04-22 Nicotinamide l-oxyde n-substitue, ses sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS587683A2 CS587683A2 (en) 1985-07-16
CS241064B2 true CS241064B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=26223047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS835876A CS241064B2 (en) 1982-08-13 1983-08-10 Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4514408A (cs)
EP (1) EP0101380A3 (cs)
AU (1) AU556247B2 (cs)
CA (1) CA1209995A (cs)
CS (1) CS241064B2 (cs)
DD (1) DD213921A5 (cs)
DK (1) DK367683A (cs)
FI (1) FI832919A (cs)
GR (1) GR78927B (cs)
HU (1) HU191869B (cs)
IL (1) IL69392A (cs)
MA (1) MA19871A1 (cs)
NO (1) NO832894L (cs)
NZ (1) NZ205239A (cs)
OA (1) OA07521A (cs)
PH (1) PH19511A (cs)
PL (1) PL141540B1 (cs)
PT (1) PT77192B (cs)
SU (1) SU1212323A3 (cs)
YU (1) YU169083A (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764598A (en) * 1985-08-22 1988-08-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Energy Precursors to radiopharmaceutical agents for tissue imaging
MA20552A1 (fr) * 1985-10-11 1986-07-01 Pan Medica Sa Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0569587A1 (en) * 1991-01-30 1993-11-18 Central Glass Company, Limited Phthalimide compound and production thereof
DE69209576D1 (de) * 1991-05-10 1996-05-09 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
CN101184753A (zh) * 2005-05-31 2008-05-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的mchr1拮抗剂以及它们用于治疗mchr1介导的病症和疾病的用途
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
CN114523832B (zh) * 2020-11-19 2023-12-22 本田技研工业(中国)投资有限公司 一种电池保护装置、车辆及电池保护装置的安装方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL131190C (cs) * 1961-12-06
JPS568352A (en) * 1979-07-03 1981-01-28 Shionogi & Co Ltd Aminoalkylvenzene derivative
US4293557A (en) * 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL69392A (en) 1987-01-30
DK367683D0 (da) 1983-08-12
GR78927B (cs) 1984-10-02
AU556247B2 (en) 1986-10-30
CS587683A2 (en) 1985-07-16
EP0101380A3 (fr) 1985-10-16
NO832894L (no) 1984-02-14
PL243410A1 (en) 1985-05-07
YU169083A (en) 1986-12-31
SU1212323A3 (ru) 1986-02-15
PT77192A (fr) 1983-09-01
OA07521A (fr) 1985-03-31
PL141540B1 (en) 1987-08-31
CA1209995A (fr) 1986-08-19
FI832919A (fi) 1984-02-14
DK367683A (da) 1984-02-14
IL69392A0 (en) 1983-11-30
HU191869B (en) 1987-04-28
MA19871A1 (fr) 1984-04-01
DD213921A5 (de) 1984-09-26
US4514408A (en) 1985-04-30
PH19511A (en) 1986-05-14
EP0101380A2 (fr) 1984-02-22
PT77192B (fr) 1986-02-03
AU1780783A (en) 1984-02-16
NZ205239A (en) 1985-09-13
FI832919A0 (fi) 1983-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193561C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение
US5905080A (en) Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists
CA2015033C (en) Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
NO792020L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenylpiperaziner
IE41838B1 (en) 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
GB2248449A (en) Diarylalkyl-4-aryl piperazine derivatives
US4559349A (en) Carboxamides
SU682129A3 (ru) Способ получени производных 1,2-бензизотиазолинона-3 или их кислотно-аддитивных солей
DK162284B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner
KR900006742B1 (ko) N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4041032A (en) Pyrazine derivatives
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production
CA1082181A (en) Benzamide derivatives
IE913669A1 (en) Piperazine derivatives
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
DK149625B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede (8-halogen- eller -trifluormethyl-4-quinolylamino)-benzamider eller et farmaceutiskacceptabelt syreadditionssalt deraf
CA2173693A1 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
GB2055808A (en) Oxime ethers
SK281387B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu
PL69663B1 (cs)
EP0481742B1 (en) Piperazine derivatives
JPS5984866A (ja) Ｎ−置換ニコチン酸アミド，その塩，それらの製造方法およびそれらを含む医薬
EP0451772A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same