Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego N-podstawionego 1-tlenkii amidu kwasu nikotynowego o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom azotu luta grupe CH; Am oznacza grupe aminowa podstawiona nizsza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkilowa zawierajaca grupe hydroksylowa, grupe fenyIowa luta cykloal- kilowa o 3—6 atomach wegla lub podstawiona nizsza grupa alkenyIowa, nizsza grupa alkiny Io¬ wa, grupa fenylowa luta grupa cykloalkilowa o 3— 6 atomach wegla; grupe aminowa podstawiona dwoma nizszymi grupami alkenylewymi lub niz¬ szymi grupami alkinylowymi, takimi samymi lub róznymi; grupe aminowa podstawiona dwoma niz¬ szymi grupami hydroksyalkilowymi lub nizszymi grupami alkoksyalkiilowymi, takimi samymi lub róznymi; nizsza grupe diialkiloaminowa; nizsza grupe dialkiloaminowa podstawiona grupa feny- lowa, cykloalkilowa o 3^6 atomach wegla, meto- ksylowa -lub hydroksylowa; grupe pirolidynowa; grupe morfolinowa; grupe tiomoirfolinowa; grupe heiksametylenoimiinowa; grupe piperydynowa; gru¬ pe piperydynowa podstawiona grupa metylowa, hy¬ droksylowa lub hydroksymetylowa lub dwoma grupami metylowymi; grupe piperazynowa podsta¬ wiona w pozycji 4 nizsza grupa alkilowa lub niz¬ sza grupa hydroksyalkilowa; lufo grupe piperazy¬ nowa podstawiona w pozycji 4 nizsza grupa alki¬ lowa. lub nizsza grupa hydrokisyalkilowa i zawie¬ rajaca równiez w pozycji 3 i/lub 5 grupe mety- 10 15 20 25 -30 Iowa; jak równiez jego farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli.Okreslenie nizsza grupa dialkil oaminowa w ni¬ niejszym opisie oznacza grupe NH2 podstawiona takimi samymi lub róznymi dwoma nizszymi gru¬ pami alkilowymi.Okreslenia nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa i nizsza grupa alkinylowa oznaczaja alifatyczne rodniki weglowodorowe, nasycone lub zawierajace podwójne lub potrójne wiazanie, ma¬ jace do 4 atomów wegla.Okreslenie nizsza grupa alkoksylowa oznacza funkcyjna grupe wodorotlenowa, której atom wo¬ doru zastapiono nizsza grupa alkilowa okreslo¬ na wyzej.Okreslenia: grupa pirolidynowaj grupa pipery¬ dynowa i grupa piperazynowa zastepuja nazwy za¬ lecane przez IUPAC odpowiednio dla grup piroli- dynoweij-l, piperydynolowej-l i piperazynowej-1.Okreslenie grupa heksametylenoiminowa ozna¬ cza grupe lH-heksahydroazepinylowa-1.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 stanowia cenne srodki farma¬ ceutyczne, zwlaszcza w odniesieniu do selektyw¬ nego blokowania receptorów histaminy: Po podziale receptorów histaminy na receptory Hj (Ash i Schid. Br. J. Pharmacol. Chemother.,- 1966, 27, 427) i receptory H2 (Black et. al., Natu¬ re, 1972, 236, 385) i odkryciu, ze wybiórcze bloko¬ wanie receptorów H2 hamuje wydzielanie soków 141 5403 141 540 4 zoladkowych, stwierdzono, ze liczne zwiazki sa srodkami antagonistycznymi receptorów H2 hista¬ miny. „.Okresla sie je dalej jako „blokanty-H2". W ten sposób zwiazki, które uzyskaly nazwy miedzynaro¬ dowe: burymaimid, metiamid, cymetydyna, ranity- dyna, tiotydyna, etriintydyna oksymetydyna nada¬ ne przez Denominations Cómmunes Internationa- les staly sie przedmiotem duzej ilosci publikacji naukowych.Wszystkie powyzsze zwiazki charakteryzuja sie obecnoscia w ich czasteczce ugrupowania o wzo¬ rze 2 w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe o wzorze N-CN, N-CO- lub CH-N02, przy czym ugrupowanie to jest liniowe i polaczo¬ ne z dwoma grupami alifatycznymi lub wlaczone w uklad cykliczny, jak w przypadku oksymety- dyny.Cymetydyna, 2-eyjano-l-metylo-3- {2-{[/5-metylo- imidazolilo-4/metylo]itio)etylo}guanidyna, zawieraja- ca ugrupowanie o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe N-CN i ranitydyna, N-{2-{{i5-{/dimetyloami- nO';1metylo]furfuryloi}tio}etylo}-N/-metylo^2-nitro- -1,1-etylenodiamina, zawierajaca ugrupowanie o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe CH-N02, sa juz, stosowane w lecznictwie do leczenia wrzodów zoladka i dwunastnicy.W opisie europejskiego zgloszenia patentowego nr 23 578 'opisano pochodne amiinoalkiloibenzenu o wzorze 3, stosowane jako ^lokaoty-H2. W wymie- inionym opisie podano, ze dawka skuteczna DE 50 zwiazków o wzorze 3 dwupodstawionych w po¬ zycjach 113 pierscienia benzenowego, w którym NR*R2 oznacza grupe pirolidynowa, a = 1, b = 0, A oznacza atom tlenu,- c = 3, Y oznacza atom tle¬ nu, a R oznacza atom wodoru lub grupe 3-p:irydy- lowa (zwiazki o wzorach odpowiednio 4 i 5), wy¬ nosi odpowiednio 0,84 i 1,25 mg/kg i zostala okre¬ slona przy podawaniu dozylnym, w próbie nad¬ miernego wydzielania soku zoladkowe, wedlug Ghosha i Schilda.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, charakteryzujace sie obecnoscia ugru¬ powania 1-tlenku aimidiu kwasu nikotynowego, wy¬ kazuja niezwykle duza i stosunkowo dlugotrwala aktywnosc jako blokanty-H2, a takze wybiórczosc dzialania wobec receptorów typu H2, która zo¬ stala potwierdzona brakiem aktywnosci typu Hi w próbie skurczu wywolanego histamina na wy¬ izolowanym jelicie kretym swinki morskiej.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 1, jak równiez ich farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole, wytwarza sie poddajac reakcji amine o wzorze 6, w którym X i Am maja wyzej po¬ dane znaczenie, z funkcyjna pochodna 1-tlenku kwasu nikotynowego o wzorze 7, przy czym reak¬ cje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika i ewentualnie tak o- trzymany zwiazek przeksztalca sie w jego farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól.Jako odpowiednia pochodna funkcyjna mozna stosowac aktywny wolny kwas, bezwodnik, bez¬ wodnik mieszany, chlorek lub reaktywny ester.Odpowiednia pochodna funkcyjna kwasu o wzo¬ rze 7 jest chlorek, korzystnie w postaci chloro¬ wodorku lub reaktywny ester o wzorze 8, w któ¬ rym R° oznacza grupe nitrofenylowa, metoksyfe- nylowa, trd/tylowa lub benzhydrylowa.Temperatura reakcji moze wynosic od 0°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika, lecz na ogól reakcje przeprowadza sie w temperatu¬ rze otoczenia lub w temperaturze 30—50°C. Pro¬ wadzenie reakcji na zimno moze okazac sie ko¬ rzystne, jesli jest ona egzotermiczna, tak jak w przypadku gdy jako funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego stosuje sie zwiazek o wzorze 7.Jako rozpuszczalnik w reakcji korzystnie stosuje sie alkohol taki jak metanol, lub rozpuszczalnik chlorowcowany* taki jak chlorek metylenu, dichlo¬ roetan, chloroform i inne rozpuszczalniki orga¬ niczne niereaktywne wobec uzytych reagentów, na przyklad acetonitryl, dioksan, tetrahydrofuran lub weglowodór taki jak heksan.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci akcep¬ tora protonów, na przyklad weglanu metalu al¬ kalicznego lub trzeciorzedowej aminy, jesli pod¬ czas reakcji uwalnia sie chlorowodór lub iirjiy kwas, lecz dla uzyskania produktu koncowego o- becnosc akceptora protonów nie jest konieczna.Reakcja przebiega dosc szybko; na ogól po 1—4 godzinach w temperaturze otoczenia lub w tem¬ peraturze 30—50°C reakcja jest zakonczona. Otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie zna¬ nymi sposobami w postaci wolnej • zasady lub jej soli. Zwiazek wyodrebniony w postaci wolnej za¬ sady mozna przeprowadzac w farmaceutycznie do¬ puszczalna sól przez dzialanie roztworem odpo¬ wiedniego kwasu w rozpuszczalniku organicznym.Jesli zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w po¬ staci soli, to odpowiadajaca jej wolna zasada mo¬ ze byc uwolniona za pomoca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, w którym X ozjnacza grupe CH, sa znane i moga byc latwo wytwarzane z 3-hydrcksybenzaldehydu o wzorze 9, przez aminowanie redukcyjne amina Am-H przy uzyciu roztworu borowodorku sodowego w me¬ tanolu jako czynnika redukujacego i przez reak¬ cje tak otrzymanego arninofenolu o wzorze 10 z chlorowodorkiem 3-chloropropyloaminy w obecno¬ sci wodorku sodowego w dimetyloformamidzie.Przebieg tej reakcji przedstawiono na schema¬ cie 1.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, w którym X oznacza atom azotu, sa znane i mozna je wytwa¬ rzac z kwasu 2-chloroizonikotynowego o wzorze lii; kwas ten przeprowadza sie najpierw w chlo¬ rek kwasowy dzialaniem clhlorku tionylu, a na- stejpnie chlorek kwasowy poddaje sie reakcji z amina o wzorze Am-H;- otrzymujac podstawiony amid o wzorze 12; amid ten w reakcji z 3-hy- droksyipropylo-2,5-dimeitylopiiroleirn o wzorze 13 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 14 z za¬ bezpieczona grupa aminowa, z której w wyni¬ ku redukcji wodorkiem litowogMnowym otrzymu¬ je sie aminometylopirydylooksypropylopirol o wzo¬ rze 15; po odszczepieniu grupy zabezpieczajacej grupe aminowa chlorowodorkiem hydroksyleami- 10 15 21 25 30 S5 40 45 50 55 60141 540 ny otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6. Przebieg tych reakcji przedstawia schemat 2.Zwiazki o wzorze 8 sa znane w literaturze i mozna je latwo otrzymac w reakcji kwasu o wzo¬ rze 7 z odpowiednim alkoholem lub fenolem, w obecnosci czynnika kondensujacego takiego jak di- cykioheksyloikarboddimiid w rozpuszczalniku takdm jak chlorek metylenu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa malo toksyczne.Dzialanie antagonistyczne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wobec gastrycznych receptorów H2 histaminy zostalo potwierdzone w próbie aktywnosci hamowania czynnosci wydziel- niozej, opartej na przeciwdzialaniu nadmiernemu wydzielaniu soków zoladkowych, wywolanemu hi¬ stamina u szczurów poddanych dzialaniu atropi¬ ny, wedlug metody Chosha i Schilda (Br. J. Phar- macoi. Chemother., 1958, 13, 54), zmodyfikowanej wedlug Blacka i(JSTiaiture 1972, 236, 385). W tej pró¬ bie powoduje sie nadmierne wydzielanie kwasu zoladkowego 'przez wlew dozylny 'histaminy w daw¬ ce nizszej od maksymalnej i odpowiadajacej 15 ^moli,Tkg/h i ocenia sie wydzieline zoladko¬ wa, podczas wlewania ze stala szybkoscia do zo¬ ladka zwierzecia roztworu fizjologicznego.Jako zwiazki porównawcze stosowano cymety- dyme i raniitydyne, jak równiez opisany w oposie europejskiego zgloszenia patentowego nr 23 578 zwiazek o wzorze 4 w postaci szczawianu i zwia¬ zek o wzorze 5 w postaci dwuszczawianu.Jako reprezentatywne zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku stosowano zwiazki wy¬ tworzone tak jak opisano w przykladach I, II, VI, X i XX, i oznaczono odpowiednio numerami kodowymi CM 57891, SR 58017A, SR 58062, SR 58037, SR 58042, SR 58067, SR 58052 i SR 58065.W tablicy 1 podano dla kazdego zwiazku daw¬ ke dozylna (w fMmcklfkig), która hamuje w 50% nadmierne wydzielanie soku zoladkowego wywo¬ lane histamina i(DI50), jak równiez wzgledna sku¬ tecznosc w porównaniu z cymetydyna.Tablica 1 Zwiazek DI50 i^amol/kg) Wzgledna skutecznosc (cymetydyna - 1) Cymetydyna Ranitydyna Zwiazek o wzorze 4 Zwiazek o wzorze 5 CM 57891 SR 58017A SR 58062 SR 58037 SR 58042 SR 58067 SR 58052 0,95 0,25 2,01 2,22 0,39 0,11 0,50 0,13 0,14 0,71 0,25 1,00 3,80 0,47 0,43 2,43 8,64 1,19 7,31 6,78 1,34 3,80 io 15 Z tablicy tej wynika, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo wysoka aktywnosc, która dla dwóch zwiazków jest prawie podwojona w porównaniu z raniity-. dyna. W stosunku do zwiazków o wzorze 4 i 5, opisanych w opisie europejskiego zgloszenia pa¬ tentowego nr 23J578, zwiazki wytworzone sposo¬ bem, wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc w hamowaniu czynnosci wydzielniczej 20-krotnie wyzsza.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac pre¬ paraty farmaceutyczne zawierajace jako skladni¬ ki czynne zwiazki o wzorze 1 i/lub ich. addycyj¬ ne farmaceutycznie dopuszczalne sole.'Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc sporzadzone w postaciach pojedynczych da¬ wek do podawania doustnego, podjezykowego, pod¬ skórnego, domiesniowego, dozylnego, poprzezskór- nego lub dooidbytniczego, w mieszaninie, z typo¬ wymi nosnikami farmaceutycznymi stosowanymi dla zwierzat i ludzi. Preparaty te stosuje sie do leczenia nadmiernego wydzielania soku zoladko¬ wego i choroby wrzodowej.. Odpowiednie pojedyncze dawki mozna podawac doustnie jako tabletki, kapsulki zelatynowe, pro¬ szki, granulki i roztwory lub zawiesiny i w in¬ nych postaciach do podawania podjezykowego i doustnego, jak równiez lekom mo:na nadawac po- 30 stac do podawania pozajelitowego, do injekcji pod¬ skórnych, domiesniowych lub dozylnych i równiez do podawania doodbytniczego.Dla uzyskania zadanego efektu hamowania wy¬ dzielania sodu zoladkowego podstawowa dawka 55 !Skladn;lka aktywnego wynosi 0,1—-100 mg na dzien na kilogram ciezaru ciala.Pojedyncza dawka moze zawierac 10—1000 mg, korzystnie 50—500 mg, skladnika aktywnego po¬ laczonego z nosnikiem farmaceutycznym. W le- 40 czeniu nadmiernego wydzielania soku zoladkowe¬ go i choroby wrzodowej lek mozna podawac 1—4 razy dziennie. x Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. 25 45 50 55 SR 58065 0,64 1,48 Przepisjpreparatywny I a' Wytwarzanie 3-morfolinometylofenolu Do roztworu 0,2 nreda 3-hydrOksybenzaldehydu w 100 ml metanolu dodaje sie w temperaturze okolo 20°C roztwór 0,4 mola morfoliny w 40 ml metanolu. Do otrzymanej mieszaniny wprowadza sie porcjami, mieszajac, w temperaturze 20—25°C w ciagu okolo 90 mintu, 0,2 mola borowodorku sodowego, nastepnie calosc wstrzasa sie w ciagiu 3 godzin w temperatunze otoczenia i odparowuje, rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem az do suchosci. Do pozostalosci dodaje sie lodu, za¬ kwasza kwasem solnym, roztwór kwasowy prze- mnywa sie dwukrotnie 40 ml octanu etylu i do¬ daje stezony wodorotlenek amonowy az do wy¬ raznego zalkalizowania. Roztwór poddaje sie czte¬ rokrotnej ekstrakcji 80 ml ^octanu etylu i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Otrzymany w ten sposób zwiazek ma temperature topnienia 113—116°C; wy¬ dajnosc 67^/a.141 540 7 8 b/ Wytwarzanie 3-/3Hmorfoldnametylotfenoksyyfrropy^ loaminy Do 80% zawiesiny 0,28 mola wodorku sodowego w dimetyloformamidzie dodaje sie porcjami, mie¬ szajac, w temperaturze okolo 20°C, 0,06 mola 3- -morfolinometylofenolu, nastepnie wstrzasa sie w ciagu 15 minut w temperaturze otoczenia, po czym do mieszaniny dodaje sie w temperaturze 5—10°C roztwór 0,08 mola chlorowodorku 3-chlo- ropropyloaminy w 20 ml dimetyloformamidu. Mie¬ szanine reakcyjna wstrzasa sie w temperaturze otoczenia w ciagu 24 godzin, nastepnie dodaje sie 400 ml wody z lodem i poddaje czterokrotnie eks¬ trakcji 100 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemywa sie dwukrotnie 30 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego, po czym trzykrotnie 20 ml wody, suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie w ten sposób 3-/3-morfoli- nometylofenokisy^propyloamine w postaci zóltego o- leju. .Wydajnosc 64*Voi Przepis preparatywny II Wytwarzanie 3-/3-tiomorfolinoimetylofenoksy/propy- loaminy Postepujac jak opisano wyzej, w reakcji 0,2 mo¬ la 3-hydrokisybenzaildehydu z 0,4 mola tiomorfoli- ny w obecnosci 0,2 mola borowodorku sodowego /jak w przepisie preparatywnym/Ia/, otrzymuje sie 3-tiomorfoIinometylofenol, który poddany dziala¬ niu nadmiaru chlorowodorku 3-ehloropropyloami- ny w obecnosci wodorku sodowego /jak w prze¬ pisie preparatowym Ib/, daje 3-/3-tiomorfolinome- tylofenoksy/propyloamine w postaci oleju. ' (Przepis preparatywny III a/ Wytwarzanie 3-/4*hydroksypiperydynometylo/fe- nolu Do .roztworu 0,2 mola 3-hydroksybenzaldehydiu w 100 ml metanolu dodaje sie w temperaturze okolo 20°C roztwór 0,4 mola 4-hydrokisypiperydy- ny w 80 ml metanolu. Do otrzymanej mieszani¬ ny dodaje sie porcjami, ciagle mieszajac 0,2 mola borowodorku sodowego. Temperature y mieszaniny. reakcyjnej utrzymuje sie w zakresie 20—25°C, a czas dodawania borowodorku sodowego wynosi 90 min. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 4 godzin i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, az do suchosci. Do pozostalosci doda¬ je sie lodu, zakwasza kwasem solnym, roztwór kwasowy przemywa dwukrotnie 40 ml* octanu etylu i dodaje stezonego, roztworu wodorotlenku amonowego, az, do wyraznego- zalkalizowania ca¬ losci. Wytracony produkt odsacza sie i krystali-: zuje z 400 ml wody. Otrzymany w ten sposób zwiazek ma temperature topnienia 156—158°C.Wydajnosc 66,#%i. . ¦b/ Wytwarzanie 3-[3-/4^hydroksypiperydynometylo/ /fenoksy]prqpyloaminy Do 50% zawiesiny 0,36 mola wodorku sodowe¬ go w 180 ml dimetyloformamidu dodaje sie por¬ cjami, mieszajac 0,14 mola 3-/4-hydroksyipiperydy- nometyloZ-fenólu w temperaturze okolo 20°C, po czym calosc miesza sie w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 40°C i nastepnie do mieszaniny doda¬ je sie roztwór 0,18 mola chlorowodorku 3-chloro- propyloaminy w 80 ml dimetyloformamidu w tem¬ peraturze 5—10°C. Mieszanine reakcyjna miesza 5 sie w temperaturze otoczenia w ciagu 24 godzin, po czym dodaje sie 400 ml wody z lodem za¬ wierajacej kwas solny az do uzyskania wartosci pH roztworu równej 6. Otrzymany roztwór prze¬ mywa sie dwukrotnie 100 ml octanu etylu i alka- 10 lizuje stezonym roztworem wodorotlenku sodowe¬ go. Nastepnie ekstrahuje sie go czterokrotnie 80 ml octanu etylu, faze organiczna suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej o- 15 czyszcza sie chromatograficznie z metanolem, od¬ parowuje sie czysta frakcje i wyodrebnia zwiazek w postaci zóltego oleju. Wydajnosc 16%.Przepisy preparatywne IV—XIII x Postepujac jak opisano wyzej w reakcji 0,2 mo¬ la 3-hydroksybenzaldeihydu z 0,4 mola od¬ powiednio: piperydyny, 4-metylopiperydyny, 3- -cmetylopiperydyny, heksametylenoiminy, mety- loibenzyloaminy, 3^hydroksymetylopiperydyny, 4- -nietylopiperazyny, dimetyloaminy, di-n-propylo- aminy, di-n-bultyloaminy, w obecnosci 0,2 mola. borowodorku sodowego /jak w przepisie prepara- tywnym Ilia/, otrzymuje sie odpowiednie amino- metylofenole, które poddane dzialaniu nadmiaru chlorowodorku 3-chloropropyloaminy w obecnosci wodorku sodowego /jak w przepisie prefearatyw- nym Illb/, daja odpowiedmie zwiazki o wzorze ogólnym 6. Wlasnosci otrzymanych w ten sposób aminomeitylofenoli o wzorze ogólnym 10 i zwiaz¬ ków posrednich o wzorze 6 przedstawia tabli¬ ca 2. s v Tablica 2 „ . Temperatura topnienia: Przepuspre- ^ paratywny Am zwiazków zwiazków Nr 0 wzorze 10 o wzorze 6 IV wzór 16 V wzór 17 VI wzór 18 VII wzór 19 VIII wzór 20 IX wzór 21 X wzór 22 XI -N/CH3/2 XII -N/n-C3H7/2 XIII -N/n-C4H9/2 128—130°C 202—205°C /dichloro- wodorek/ bladofcólty 148^151°C olej ^diszcza- wiian/ 155—.157°C zólty oleg 116^118°C zólty olej 206-h211°C 147^149°C /chloro- /chloro¬ wodorek/ wodorek/ olej olej 255^258°C 253—255°C /chloro- ytriichloro* wodorek/ wodorek/ 106—109°C 213^216°C .yidsLcliloro- wodorek/ 184—166°C 204—206°C /chloro- ,/dichlorcH wodorek/ wodorek/ 50—55°C olej 25 30 35 40 45 50 55 609 141 540 10 Przepis preparatywny XIV a/ Wytwarzanie 2-chloro-4-[pipeTydynokarbonylopi- rydyny Mieszanine 0,13 mola kwasu 2-chlorpizoriikoty- nowego i 70 ml chlorku tionylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym zateza sie ja pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc zadaje bezwod¬ nym toluenem.. Odparowuje sie - rozpuszczalnik i otrzymany w ten sposób surowy chlorek kwasu 2-'chloroizonikQtynowego w pp.stacii zóltej substan¬ cji stalej zawiesza sie w 50,,rnl chlorku metylenu.Mieszanine oziebia sie do temperatury 0—5°C i powoli wkrapla sde do niej roztwór 0,3 mola pii- perydyny w 50 ml. chlorku metylenu. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze otoczenia, dokladnie przemywa wada i od¬ parowuje faze organiczna do suchosci. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 19 g 2-chloT0^4-pi|perydynokar- bonylcpirydyiiy, która oczyszcza siie chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako elu- ent octan etylu. Otrzymuje sie w ten sposób 10 g czystego zwiazku w postaci zóltego oleju. b/ Wytwarzanie 2-[3-/2-,5-dimetylopirolilo-l/propo- ksy]-4-piperydynokarbonytopikydyna Do zawiesiny 0,047 mola 2,5-diimetylo-l-/3-hy- droksypropylo/pirolu i 0,059 mola 80% wodorku sodowego w 150 ml 1,2-dimetoksyetanu, ogrzewa¬ nej wstepnie pod chlodnica zwrotna w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 15 minut, po czym ozie¬ bia, dodaje sie 0,044 mola 2Hchloro-4-paperyqiyno- karbonylopirydyny, nastepnie mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 2 godzin i odparowuje do suchosci. Pozostalosc zadaje sde woda, ekstra¬ huje octanem etylu* oddziela sie faze organiczna i odparowuje ja do suchosci. W ten sposób otrzy¬ muje . sie 15,4 g oleistego produktu, c/ Wytwarzanie 2-i[3/2,i5-dimetylopirolilo-l/propo- ksy]-4-piperydynometylopirydyny Mieszanine 15,4 g zwiazku otrzymanego sposo^ bem opasanym w punkcie b, 2 g wodorku litowo- glinowegio i 150 ml l,2^dirnetoksyetanu ogrzewa siie w temperaturze wrzenia pad chlodnica zwrot¬ na w ciagiu 1 godziny, chlodzi i powoli dodaje sie wode. Po przesaczeniu otrzymany roztwór od¬ parowuje sie do suchosci, pozostalosc zadaje woda i zakwasza 1 n kwasem solnym. Roztwór prze¬ mywa sie dwukrotnie 30 ml octanu etylu, do^ daje roztworu wodorotlenku sodowego az do uzy¬ skania odczynu alkalicznego i czterokrotnie eks¬ trahuje '30 ml octanu etylu. Faze organiczna suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje do suchosci. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób 8,7 g olerjsitego produktu. d/ Wytwarzanie '3-/4Hpiperydynometylopirydylo-2- -oksy/propylO'aminy Do roztworu 8,6 g chlorowodorku hydroksylo¬ aminy w 26 ml etanolu dodaje sie mieszajac roz¬ twór 2,8 g 85l0/o wodorotlenku potasowego w 10 ml 50°/o etanolu w temperaturze otoczenia w ciagu 30 minut, po czym calosc miesza sie jeszcze w ciagu 10 minut i dodaje 8,7 g 2-[3-/2,5-dimetylo- pdrolilo-1/projpoksy ]-4^pijperydynometylopirydyny.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin, nastepnie saczy, przemywa etanolem, zakwa¬ sza In kwasem solnym i przemywa. dwukrotnie 5 30 ml octanu etylu. Doprowadza sie wartosc pH roztworu wodnego do 8, przemywa jeszcze dwu¬ krotnie 30 ml octanu, etylu i roztwór alkalizuje sie dodajac stezony roztwór wodorotlenku potaso¬ wego. Roztwór poddaje sie ekstrakcji octanem 10 etylu, faze organiczna suszy bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób 5,3 g 3-/4-piperydynoimetylopirydylo- -2-oksy/propyloaminy w postaci oleju, 15 " ' . Przepis preparatywny XV .Kwas 2-chloroizonikotynowy zadaje sie chlor¬ kiem tionylu i tak otrzymany chlorek kwasowy -poddaje sie reakcji z dimetyloamina /jak opisano w przepisie preparatywnyim XIVa/ w celu otrzy- 20 mania dimetyloamidu kwasu 2-chloroizonikotyno¬ wego, który w wyniku kondensacji z 2,5-«ditaetylo- -l-/3-hydiroiksypropylo,/-pirolem w obecnosci wodor¬ ku sodowego /jak opisano w przepisie prepara- tywnym XIVb/ daje N,NHdiimetylo-2-[3-/2,5-dimety- 25 lopirolilo-l,'prQpoksy]izonikotynoamid /olej!/. Otrzy¬ many w ten sposób zwiazek redukuje sie wodor¬ kiem litówoglinowyim /jak opisano w przepisie preparatywnym XIVc/ i odblokowuje 2-[3-/2,5-dd- metylopirolilo-1/propoksy]-4-dimetylo.aiminoimeitylopi- 30 rydyne dzialajac hydroksyloamina /jak opisano w przepisie preparatywnym i wyodrebnia 3-^4-d;ime- tyloam;nometylopirydylo^2-oksy/-prqpyloamine w (postaci oleju. 35 Przepisy preparatywne XVI—XXX Poistepujac jak opisano w przepisie preparatyw¬ nym I„ prowadzi sie reakcje 0,2 mola 3^hydroksy- ibenzaldehydu z 0,2 mola odjpowiedniej aminy, w obecnosci 0,2 mola borowodorku sodowego, po 40 czym otrzymany w jej wyniku zwiazek poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 3-chloropropyloami¬ ny w obecnosci wodorku sodowego, otrzymujac 'odpowiednio: 3-/3-butyloaminome|tylofenolksy/propyloamine /prze- 45 pis preparatywny XVIi/, 3-/3-alliloaminometylofenoksy/propyloamine /przepis preparatywny XVII,/, S-i/Siproipargiloiaminometylofenolkisy/propyloamine /przepis preparatywny XVTII/, 50 3- [/-2-hydróksyetylo/aminometylofenoksy ]-propylo- amine i/lprzepis prepanatywny XIX/, 37/3-benzyloaminóimetylofendksy/propyloamine /prze- pis preparatywny XX,', S-z^-cyklopropyloniietyloaminometylofenoksy/propy- 55 loamine /przepis pireparatywny XXI/, 3-1'3-fenyloaminometylofenoksy/propyloam'ine /prze¬ pis preparatywny XXII/, 3-/3--cyklopentyloianiiniometylofenok(syA)roipyloa(mine /przepis preparatywny XXIII/, 3° 3^/3-dialliloaminoim'etylofenokisyi/lpro^pyloam.ine /prze¬ pis preparatywny XXIV,', 3-/3-idipropargiloiamjinometylocf'enoksy/propyloaimine i/1przepiis iprepafaitywny XXV7, S-^SHdi^-hydiroksyetyli^amiinometylofenoiksyJpropy- 65 loaimine ylprizeplijs prepairatyiwny XXVI/,11 141 540 12 3-[3-dit/2-metoksyetylo/aminometylofenoksy/propylo- amine /przepis preparatywny XXVII/, 3- [i/metyloicyklopropylornetylo/aminometylofenoksy] - priqpyloaoiine /przepis preparatywny XXVHI/, 3H[4^'2-hydroksyetylo!piperaizyrio/inetylO'feriOikisy]pro- pyloamime /przepis preparatywny XXIX/, 3V3,4,5Htriinetylopiperazynometylofenoiksyi/propylo- amine /przepis preparatywny XXX/, 3V3,4-dim'0tylopajperazynomietylofen PL PL PL PL PL PL PL PL