PL141540B1 - Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide - Google Patents

Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide Download PDF

Info

Publication number
PL141540B1
PL141540B1 PL1983243410A PL24341083A PL141540B1 PL 141540 B1 PL141540 B1 PL 141540B1 PL 1983243410 A PL1983243410 A PL 1983243410A PL 24341083 A PL24341083 A PL 24341083A PL 141540 B1 PL141540 B1 PL 141540B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
substituted
compound
functional derivative
Prior art date
Application number
PL1983243410A
Other languages
English (en)
Other versions
PL243410A1 (en
Inventor
Dino Nisato
Sergio Boveri
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8214128A external-priority patent/FR2531704B1/fr
Priority claimed from FR8306681A external-priority patent/FR2544717B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL243410A1 publication Critical patent/PL243410A1/xx
Publication of PL141540B1 publication Critical patent/PL141540B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego N-podstawionego 1-tlenkii amidu kwasu nikotynowego o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom azotu luta grupe CH; Am oznacza grupe aminowa podstawiona nizsza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkilowa zawierajaca grupe hydroksylowa, grupe fenyIowa luta cykloal- kilowa o 3—6 atomach wegla lub podstawiona nizsza grupa alkenyIowa, nizsza grupa alkiny Io¬ wa, grupa fenylowa luta grupa cykloalkilowa o 3— 6 atomach wegla; grupe aminowa podstawiona dwoma nizszymi grupami alkenylewymi lub niz¬ szymi grupami alkinylowymi, takimi samymi lub róznymi; grupe aminowa podstawiona dwoma niz¬ szymi grupami hydroksyalkilowymi lub nizszymi grupami alkoksyalkiilowymi, takimi samymi lub róznymi; nizsza grupe diialkiloaminowa; nizsza grupe dialkiloaminowa podstawiona grupa feny- lowa, cykloalkilowa o 3^6 atomach wegla, meto- ksylowa -lub hydroksylowa; grupe pirolidynowa; grupe morfolinowa; grupe tiomoirfolinowa; grupe heiksametylenoimiinowa; grupe piperydynowa; gru¬ pe piperydynowa podstawiona grupa metylowa, hy¬ droksylowa lub hydroksymetylowa lub dwoma grupami metylowymi; grupe piperazynowa podsta¬ wiona w pozycji 4 nizsza grupa alkilowa lub niz¬ sza grupa hydroksyalkilowa; lufo grupe piperazy¬ nowa podstawiona w pozycji 4 nizsza grupa alki¬ lowa. lub nizsza grupa hydrokisyalkilowa i zawie¬ rajaca równiez w pozycji 3 i/lub 5 grupe mety- 10 15 20 25 -30 Iowa; jak równiez jego farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli.Okreslenie nizsza grupa dialkil oaminowa w ni¬ niejszym opisie oznacza grupe NH2 podstawiona takimi samymi lub róznymi dwoma nizszymi gru¬ pami alkilowymi.Okreslenia nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa i nizsza grupa alkinylowa oznaczaja alifatyczne rodniki weglowodorowe, nasycone lub zawierajace podwójne lub potrójne wiazanie, ma¬ jace do 4 atomów wegla.Okreslenie nizsza grupa alkoksylowa oznacza funkcyjna grupe wodorotlenowa, której atom wo¬ doru zastapiono nizsza grupa alkilowa okreslo¬ na wyzej.Okreslenia: grupa pirolidynowaj grupa pipery¬ dynowa i grupa piperazynowa zastepuja nazwy za¬ lecane przez IUPAC odpowiednio dla grup piroli- dynoweij-l, piperydynolowej-l i piperazynowej-1.Okreslenie grupa heksametylenoiminowa ozna¬ cza grupe lH-heksahydroazepinylowa-1.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 stanowia cenne srodki farma¬ ceutyczne, zwlaszcza w odniesieniu do selektyw¬ nego blokowania receptorów histaminy: Po podziale receptorów histaminy na receptory Hj (Ash i Schid. Br. J. Pharmacol. Chemother.,- 1966, 27, 427) i receptory H2 (Black et. al., Natu¬ re, 1972, 236, 385) i odkryciu, ze wybiórcze bloko¬ wanie receptorów H2 hamuje wydzielanie soków 141 5403 141 540 4 zoladkowych, stwierdzono, ze liczne zwiazki sa srodkami antagonistycznymi receptorów H2 hista¬ miny. „.Okresla sie je dalej jako „blokanty-H2". W ten sposób zwiazki, które uzyskaly nazwy miedzynaro¬ dowe: burymaimid, metiamid, cymetydyna, ranity- dyna, tiotydyna, etriintydyna oksymetydyna nada¬ ne przez Denominations Cómmunes Internationa- les staly sie przedmiotem duzej ilosci publikacji naukowych.Wszystkie powyzsze zwiazki charakteryzuja sie obecnoscia w ich czasteczce ugrupowania o wzo¬ rze 2 w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe o wzorze N-CN, N-CO- lub CH-N02, przy czym ugrupowanie to jest liniowe i polaczo¬ ne z dwoma grupami alifatycznymi lub wlaczone w uklad cykliczny, jak w przypadku oksymety- dyny.Cymetydyna, 2-eyjano-l-metylo-3- {2-{[/5-metylo- imidazolilo-4/metylo]itio)etylo}guanidyna, zawieraja- ca ugrupowanie o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe N-CN i ranitydyna, N-{2-{{i5-{/dimetyloami- nO';1metylo]furfuryloi}tio}etylo}-N/-metylo^2-nitro- -1,1-etylenodiamina, zawierajaca ugrupowanie o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe CH-N02, sa juz, stosowane w lecznictwie do leczenia wrzodów zoladka i dwunastnicy.W opisie europejskiego zgloszenia patentowego nr 23 578 'opisano pochodne amiinoalkiloibenzenu o wzorze 3, stosowane jako ^lokaoty-H2. W wymie- inionym opisie podano, ze dawka skuteczna DE 50 zwiazków o wzorze 3 dwupodstawionych w po¬ zycjach 113 pierscienia benzenowego, w którym NR*R2 oznacza grupe pirolidynowa, a = 1, b = 0, A oznacza atom tlenu,- c = 3, Y oznacza atom tle¬ nu, a R oznacza atom wodoru lub grupe 3-p:irydy- lowa (zwiazki o wzorach odpowiednio 4 i 5), wy¬ nosi odpowiednio 0,84 i 1,25 mg/kg i zostala okre¬ slona przy podawaniu dozylnym, w próbie nad¬ miernego wydzielania soku zoladkowe, wedlug Ghosha i Schilda.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, charakteryzujace sie obecnoscia ugru¬ powania 1-tlenku aimidiu kwasu nikotynowego, wy¬ kazuja niezwykle duza i stosunkowo dlugotrwala aktywnosc jako blokanty-H2, a takze wybiórczosc dzialania wobec receptorów typu H2, która zo¬ stala potwierdzona brakiem aktywnosci typu Hi w próbie skurczu wywolanego histamina na wy¬ izolowanym jelicie kretym swinki morskiej.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 1, jak równiez ich farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole, wytwarza sie poddajac reakcji amine o wzorze 6, w którym X i Am maja wyzej po¬ dane znaczenie, z funkcyjna pochodna 1-tlenku kwasu nikotynowego o wzorze 7, przy czym reak¬ cje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika i ewentualnie tak o- trzymany zwiazek przeksztalca sie w jego farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól.Jako odpowiednia pochodna funkcyjna mozna stosowac aktywny wolny kwas, bezwodnik, bez¬ wodnik mieszany, chlorek lub reaktywny ester.Odpowiednia pochodna funkcyjna kwasu o wzo¬ rze 7 jest chlorek, korzystnie w postaci chloro¬ wodorku lub reaktywny ester o wzorze 8, w któ¬ rym R° oznacza grupe nitrofenylowa, metoksyfe- nylowa, trd/tylowa lub benzhydrylowa.Temperatura reakcji moze wynosic od 0°C do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika, lecz na ogól reakcje przeprowadza sie w temperatu¬ rze otoczenia lub w temperaturze 30—50°C. Pro¬ wadzenie reakcji na zimno moze okazac sie ko¬ rzystne, jesli jest ona egzotermiczna, tak jak w przypadku gdy jako funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego stosuje sie zwiazek o wzorze 7.Jako rozpuszczalnik w reakcji korzystnie stosuje sie alkohol taki jak metanol, lub rozpuszczalnik chlorowcowany* taki jak chlorek metylenu, dichlo¬ roetan, chloroform i inne rozpuszczalniki orga¬ niczne niereaktywne wobec uzytych reagentów, na przyklad acetonitryl, dioksan, tetrahydrofuran lub weglowodór taki jak heksan.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci akcep¬ tora protonów, na przyklad weglanu metalu al¬ kalicznego lub trzeciorzedowej aminy, jesli pod¬ czas reakcji uwalnia sie chlorowodór lub iirjiy kwas, lecz dla uzyskania produktu koncowego o- becnosc akceptora protonów nie jest konieczna.Reakcja przebiega dosc szybko; na ogól po 1—4 godzinach w temperaturze otoczenia lub w tem¬ peraturze 30—50°C reakcja jest zakonczona. Otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie zna¬ nymi sposobami w postaci wolnej • zasady lub jej soli. Zwiazek wyodrebniony w postaci wolnej za¬ sady mozna przeprowadzac w farmaceutycznie do¬ puszczalna sól przez dzialanie roztworem odpo¬ wiedniego kwasu w rozpuszczalniku organicznym.Jesli zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w po¬ staci soli, to odpowiadajaca jej wolna zasada mo¬ ze byc uwolniona za pomoca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, w którym X ozjnacza grupe CH, sa znane i moga byc latwo wytwarzane z 3-hydrcksybenzaldehydu o wzorze 9, przez aminowanie redukcyjne amina Am-H przy uzyciu roztworu borowodorku sodowego w me¬ tanolu jako czynnika redukujacego i przez reak¬ cje tak otrzymanego arninofenolu o wzorze 10 z chlorowodorkiem 3-chloropropyloaminy w obecno¬ sci wodorku sodowego w dimetyloformamidzie.Przebieg tej reakcji przedstawiono na schema¬ cie 1.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, w którym X oznacza atom azotu, sa znane i mozna je wytwa¬ rzac z kwasu 2-chloroizonikotynowego o wzorze lii; kwas ten przeprowadza sie najpierw w chlo¬ rek kwasowy dzialaniem clhlorku tionylu, a na- stejpnie chlorek kwasowy poddaje sie reakcji z amina o wzorze Am-H;- otrzymujac podstawiony amid o wzorze 12; amid ten w reakcji z 3-hy- droksyipropylo-2,5-dimeitylopiiroleirn o wzorze 13 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 14 z za¬ bezpieczona grupa aminowa, z której w wyni¬ ku redukcji wodorkiem litowogMnowym otrzymu¬ je sie aminometylopirydylooksypropylopirol o wzo¬ rze 15; po odszczepieniu grupy zabezpieczajacej grupe aminowa chlorowodorkiem hydroksyleami- 10 15 21 25 30 S5 40 45 50 55 60141 540 ny otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6. Przebieg tych reakcji przedstawia schemat 2.Zwiazki o wzorze 8 sa znane w literaturze i mozna je latwo otrzymac w reakcji kwasu o wzo¬ rze 7 z odpowiednim alkoholem lub fenolem, w obecnosci czynnika kondensujacego takiego jak di- cykioheksyloikarboddimiid w rozpuszczalniku takdm jak chlorek metylenu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa malo toksyczne.Dzialanie antagonistyczne zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wobec gastrycznych receptorów H2 histaminy zostalo potwierdzone w próbie aktywnosci hamowania czynnosci wydziel- niozej, opartej na przeciwdzialaniu nadmiernemu wydzielaniu soków zoladkowych, wywolanemu hi¬ stamina u szczurów poddanych dzialaniu atropi¬ ny, wedlug metody Chosha i Schilda (Br. J. Phar- macoi. Chemother., 1958, 13, 54), zmodyfikowanej wedlug Blacka i(JSTiaiture 1972, 236, 385). W tej pró¬ bie powoduje sie nadmierne wydzielanie kwasu zoladkowego 'przez wlew dozylny 'histaminy w daw¬ ce nizszej od maksymalnej i odpowiadajacej 15 ^moli,Tkg/h i ocenia sie wydzieline zoladko¬ wa, podczas wlewania ze stala szybkoscia do zo¬ ladka zwierzecia roztworu fizjologicznego.Jako zwiazki porównawcze stosowano cymety- dyme i raniitydyne, jak równiez opisany w oposie europejskiego zgloszenia patentowego nr 23 578 zwiazek o wzorze 4 w postaci szczawianu i zwia¬ zek o wzorze 5 w postaci dwuszczawianu.Jako reprezentatywne zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku stosowano zwiazki wy¬ tworzone tak jak opisano w przykladach I, II, VI, X i XX, i oznaczono odpowiednio numerami kodowymi CM 57891, SR 58017A, SR 58062, SR 58037, SR 58042, SR 58067, SR 58052 i SR 58065.W tablicy 1 podano dla kazdego zwiazku daw¬ ke dozylna (w fMmcklfkig), która hamuje w 50% nadmierne wydzielanie soku zoladkowego wywo¬ lane histamina i(DI50), jak równiez wzgledna sku¬ tecznosc w porównaniu z cymetydyna.Tablica 1 Zwiazek DI50 i^amol/kg) Wzgledna skutecznosc (cymetydyna - 1) Cymetydyna Ranitydyna Zwiazek o wzorze 4 Zwiazek o wzorze 5 CM 57891 SR 58017A SR 58062 SR 58037 SR 58042 SR 58067 SR 58052 0,95 0,25 2,01 2,22 0,39 0,11 0,50 0,13 0,14 0,71 0,25 1,00 3,80 0,47 0,43 2,43 8,64 1,19 7,31 6,78 1,34 3,80 io 15 Z tablicy tej wynika, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo wysoka aktywnosc, która dla dwóch zwiazków jest prawie podwojona w porównaniu z raniity-. dyna. W stosunku do zwiazków o wzorze 4 i 5, opisanych w opisie europejskiego zgloszenia pa¬ tentowego nr 23J578, zwiazki wytworzone sposo¬ bem, wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc w hamowaniu czynnosci wydzielniczej 20-krotnie wyzsza.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac pre¬ paraty farmaceutyczne zawierajace jako skladni¬ ki czynne zwiazki o wzorze 1 i/lub ich. addycyj¬ ne farmaceutycznie dopuszczalne sole.'Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc sporzadzone w postaciach pojedynczych da¬ wek do podawania doustnego, podjezykowego, pod¬ skórnego, domiesniowego, dozylnego, poprzezskór- nego lub dooidbytniczego, w mieszaninie, z typo¬ wymi nosnikami farmaceutycznymi stosowanymi dla zwierzat i ludzi. Preparaty te stosuje sie do leczenia nadmiernego wydzielania soku zoladko¬ wego i choroby wrzodowej.. Odpowiednie pojedyncze dawki mozna podawac doustnie jako tabletki, kapsulki zelatynowe, pro¬ szki, granulki i roztwory lub zawiesiny i w in¬ nych postaciach do podawania podjezykowego i doustnego, jak równiez lekom mo:na nadawac po- 30 stac do podawania pozajelitowego, do injekcji pod¬ skórnych, domiesniowych lub dozylnych i równiez do podawania doodbytniczego.Dla uzyskania zadanego efektu hamowania wy¬ dzielania sodu zoladkowego podstawowa dawka 55 !Skladn;lka aktywnego wynosi 0,1—-100 mg na dzien na kilogram ciezaru ciala.Pojedyncza dawka moze zawierac 10—1000 mg, korzystnie 50—500 mg, skladnika aktywnego po¬ laczonego z nosnikiem farmaceutycznym. W le- 40 czeniu nadmiernego wydzielania soku zoladkowe¬ go i choroby wrzodowej lek mozna podawac 1—4 razy dziennie. x Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. 25 45 50 55 SR 58065 0,64 1,48 Przepisjpreparatywny I a' Wytwarzanie 3-morfolinometylofenolu Do roztworu 0,2 nreda 3-hydrOksybenzaldehydu w 100 ml metanolu dodaje sie w temperaturze okolo 20°C roztwór 0,4 mola morfoliny w 40 ml metanolu. Do otrzymanej mieszaniny wprowadza sie porcjami, mieszajac, w temperaturze 20—25°C w ciagu okolo 90 mintu, 0,2 mola borowodorku sodowego, nastepnie calosc wstrzasa sie w ciagiu 3 godzin w temperatunze otoczenia i odparowuje, rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem az do suchosci. Do pozostalosci dodaje sie lodu, za¬ kwasza kwasem solnym, roztwór kwasowy prze- mnywa sie dwukrotnie 40 ml octanu etylu i do¬ daje stezony wodorotlenek amonowy az do wy¬ raznego zalkalizowania. Roztwór poddaje sie czte¬ rokrotnej ekstrakcji 80 ml ^octanu etylu i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Otrzymany w ten sposób zwiazek ma temperature topnienia 113—116°C; wy¬ dajnosc 67^/a.141 540 7 8 b/ Wytwarzanie 3-/3Hmorfoldnametylotfenoksyyfrropy^ loaminy Do 80% zawiesiny 0,28 mola wodorku sodowego w dimetyloformamidzie dodaje sie porcjami, mie¬ szajac, w temperaturze okolo 20°C, 0,06 mola 3- -morfolinometylofenolu, nastepnie wstrzasa sie w ciagu 15 minut w temperaturze otoczenia, po czym do mieszaniny dodaje sie w temperaturze 5—10°C roztwór 0,08 mola chlorowodorku 3-chlo- ropropyloaminy w 20 ml dimetyloformamidu. Mie¬ szanine reakcyjna wstrzasa sie w temperaturze otoczenia w ciagu 24 godzin, nastepnie dodaje sie 400 ml wody z lodem i poddaje czterokrotnie eks¬ trakcji 100 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemywa sie dwukrotnie 30 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego, po czym trzykrotnie 20 ml wody, suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie w ten sposób 3-/3-morfoli- nometylofenokisy^propyloamine w postaci zóltego o- leju. .Wydajnosc 64*Voi Przepis preparatywny II Wytwarzanie 3-/3-tiomorfolinoimetylofenoksy/propy- loaminy Postepujac jak opisano wyzej, w reakcji 0,2 mo¬ la 3-hydrokisybenzaildehydu z 0,4 mola tiomorfoli- ny w obecnosci 0,2 mola borowodorku sodowego /jak w przepisie preparatywnym/Ia/, otrzymuje sie 3-tiomorfoIinometylofenol, który poddany dziala¬ niu nadmiaru chlorowodorku 3-ehloropropyloami- ny w obecnosci wodorku sodowego /jak w prze¬ pisie preparatowym Ib/, daje 3-/3-tiomorfolinome- tylofenoksy/propyloamine w postaci oleju. ' (Przepis preparatywny III a/ Wytwarzanie 3-/4*hydroksypiperydynometylo/fe- nolu Do .roztworu 0,2 mola 3-hydroksybenzaldehydiu w 100 ml metanolu dodaje sie w temperaturze okolo 20°C roztwór 0,4 mola 4-hydrokisypiperydy- ny w 80 ml metanolu. Do otrzymanej mieszani¬ ny dodaje sie porcjami, ciagle mieszajac 0,2 mola borowodorku sodowego. Temperature y mieszaniny. reakcyjnej utrzymuje sie w zakresie 20—25°C, a czas dodawania borowodorku sodowego wynosi 90 min. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 4 godzin i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, az do suchosci. Do pozostalosci doda¬ je sie lodu, zakwasza kwasem solnym, roztwór kwasowy przemywa dwukrotnie 40 ml* octanu etylu i dodaje stezonego, roztworu wodorotlenku amonowego, az, do wyraznego- zalkalizowania ca¬ losci. Wytracony produkt odsacza sie i krystali-: zuje z 400 ml wody. Otrzymany w ten sposób zwiazek ma temperature topnienia 156—158°C.Wydajnosc 66,#%i. . ¦b/ Wytwarzanie 3-[3-/4^hydroksypiperydynometylo/ /fenoksy]prqpyloaminy Do 50% zawiesiny 0,36 mola wodorku sodowe¬ go w 180 ml dimetyloformamidu dodaje sie por¬ cjami, mieszajac 0,14 mola 3-/4-hydroksyipiperydy- nometyloZ-fenólu w temperaturze okolo 20°C, po czym calosc miesza sie w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 40°C i nastepnie do mieszaniny doda¬ je sie roztwór 0,18 mola chlorowodorku 3-chloro- propyloaminy w 80 ml dimetyloformamidu w tem¬ peraturze 5—10°C. Mieszanine reakcyjna miesza 5 sie w temperaturze otoczenia w ciagu 24 godzin, po czym dodaje sie 400 ml wody z lodem za¬ wierajacej kwas solny az do uzyskania wartosci pH roztworu równej 6. Otrzymany roztwór prze¬ mywa sie dwukrotnie 100 ml octanu etylu i alka- 10 lizuje stezonym roztworem wodorotlenku sodowe¬ go. Nastepnie ekstrahuje sie go czterokrotnie 80 ml octanu etylu, faze organiczna suszy bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej o- 15 czyszcza sie chromatograficznie z metanolem, od¬ parowuje sie czysta frakcje i wyodrebnia zwiazek w postaci zóltego oleju. Wydajnosc 16%.Przepisy preparatywne IV—XIII x Postepujac jak opisano wyzej w reakcji 0,2 mo¬ la 3-hydroksybenzaldeihydu z 0,4 mola od¬ powiednio: piperydyny, 4-metylopiperydyny, 3- -cmetylopiperydyny, heksametylenoiminy, mety- loibenzyloaminy, 3^hydroksymetylopiperydyny, 4- -nietylopiperazyny, dimetyloaminy, di-n-propylo- aminy, di-n-bultyloaminy, w obecnosci 0,2 mola. borowodorku sodowego /jak w przepisie prepara- tywnym Ilia/, otrzymuje sie odpowiednie amino- metylofenole, które poddane dzialaniu nadmiaru chlorowodorku 3-chloropropyloaminy w obecnosci wodorku sodowego /jak w przepisie prefearatyw- nym Illb/, daja odpowiedmie zwiazki o wzorze ogólnym 6. Wlasnosci otrzymanych w ten sposób aminomeitylofenoli o wzorze ogólnym 10 i zwiaz¬ ków posrednich o wzorze 6 przedstawia tabli¬ ca 2. s v Tablica 2 „ . Temperatura topnienia: Przepuspre- ^ paratywny Am zwiazków zwiazków Nr 0 wzorze 10 o wzorze 6 IV wzór 16 V wzór 17 VI wzór 18 VII wzór 19 VIII wzór 20 IX wzór 21 X wzór 22 XI -N/CH3/2 XII -N/n-C3H7/2 XIII -N/n-C4H9/2 128—130°C 202—205°C /dichloro- wodorek/ bladofcólty 148^151°C olej ^diszcza- wiian/ 155—.157°C zólty oleg 116^118°C zólty olej 206-h211°C 147^149°C /chloro- /chloro¬ wodorek/ wodorek/ olej olej 255^258°C 253—255°C /chloro- ytriichloro* wodorek/ wodorek/ 106—109°C 213^216°C .yidsLcliloro- wodorek/ 184—166°C 204—206°C /chloro- ,/dichlorcH wodorek/ wodorek/ 50—55°C olej 25 30 35 40 45 50 55 609 141 540 10 Przepis preparatywny XIV a/ Wytwarzanie 2-chloro-4-[pipeTydynokarbonylopi- rydyny Mieszanine 0,13 mola kwasu 2-chlorpizoriikoty- nowego i 70 ml chlorku tionylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym zateza sie ja pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc zadaje bezwod¬ nym toluenem.. Odparowuje sie - rozpuszczalnik i otrzymany w ten sposób surowy chlorek kwasu 2-'chloroizonikQtynowego w pp.stacii zóltej substan¬ cji stalej zawiesza sie w 50,,rnl chlorku metylenu.Mieszanine oziebia sie do temperatury 0—5°C i powoli wkrapla sde do niej roztwór 0,3 mola pii- perydyny w 50 ml. chlorku metylenu. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze otoczenia, dokladnie przemywa wada i od¬ parowuje faze organiczna do suchosci. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 19 g 2-chloT0^4-pi|perydynokar- bonylcpirydyiiy, która oczyszcza siie chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako elu- ent octan etylu. Otrzymuje sie w ten sposób 10 g czystego zwiazku w postaci zóltego oleju. b/ Wytwarzanie 2-[3-/2-,5-dimetylopirolilo-l/propo- ksy]-4-piperydynokarbonytopikydyna Do zawiesiny 0,047 mola 2,5-diimetylo-l-/3-hy- droksypropylo/pirolu i 0,059 mola 80% wodorku sodowego w 150 ml 1,2-dimetoksyetanu, ogrzewa¬ nej wstepnie pod chlodnica zwrotna w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 15 minut, po czym ozie¬ bia, dodaje sie 0,044 mola 2Hchloro-4-paperyqiyno- karbonylopirydyny, nastepnie mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 2 godzin i odparowuje do suchosci. Pozostalosc zadaje sde woda, ekstra¬ huje octanem etylu* oddziela sie faze organiczna i odparowuje ja do suchosci. W ten sposób otrzy¬ muje . sie 15,4 g oleistego produktu, c/ Wytwarzanie 2-i[3/2,i5-dimetylopirolilo-l/propo- ksy]-4-piperydynometylopirydyny Mieszanine 15,4 g zwiazku otrzymanego sposo^ bem opasanym w punkcie b, 2 g wodorku litowo- glinowegio i 150 ml l,2^dirnetoksyetanu ogrzewa siie w temperaturze wrzenia pad chlodnica zwrot¬ na w ciagiu 1 godziny, chlodzi i powoli dodaje sie wode. Po przesaczeniu otrzymany roztwór od¬ parowuje sie do suchosci, pozostalosc zadaje woda i zakwasza 1 n kwasem solnym. Roztwór prze¬ mywa sie dwukrotnie 30 ml octanu etylu, do^ daje roztworu wodorotlenku sodowego az do uzy¬ skania odczynu alkalicznego i czterokrotnie eks¬ trahuje '30 ml octanu etylu. Faze organiczna suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje do suchosci. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób 8,7 g olerjsitego produktu. d/ Wytwarzanie '3-/4Hpiperydynometylopirydylo-2- -oksy/propylO'aminy Do roztworu 8,6 g chlorowodorku hydroksylo¬ aminy w 26 ml etanolu dodaje sie mieszajac roz¬ twór 2,8 g 85l0/o wodorotlenku potasowego w 10 ml 50°/o etanolu w temperaturze otoczenia w ciagu 30 minut, po czym calosc miesza sie jeszcze w ciagu 10 minut i dodaje 8,7 g 2-[3-/2,5-dimetylo- pdrolilo-1/projpoksy ]-4^pijperydynometylopirydyny.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin, nastepnie saczy, przemywa etanolem, zakwa¬ sza In kwasem solnym i przemywa. dwukrotnie 5 30 ml octanu etylu. Doprowadza sie wartosc pH roztworu wodnego do 8, przemywa jeszcze dwu¬ krotnie 30 ml octanu, etylu i roztwór alkalizuje sie dodajac stezony roztwór wodorotlenku potaso¬ wego. Roztwór poddaje sie ekstrakcji octanem 10 etylu, faze organiczna suszy bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób 5,3 g 3-/4-piperydynoimetylopirydylo- -2-oksy/propyloaminy w postaci oleju, 15 " ' . Przepis preparatywny XV .Kwas 2-chloroizonikotynowy zadaje sie chlor¬ kiem tionylu i tak otrzymany chlorek kwasowy -poddaje sie reakcji z dimetyloamina /jak opisano w przepisie preparatywnyim XIVa/ w celu otrzy- 20 mania dimetyloamidu kwasu 2-chloroizonikotyno¬ wego, który w wyniku kondensacji z 2,5-«ditaetylo- -l-/3-hydiroiksypropylo,/-pirolem w obecnosci wodor¬ ku sodowego /jak opisano w przepisie prepara- tywnym XIVb/ daje N,NHdiimetylo-2-[3-/2,5-dimety- 25 lopirolilo-l,'prQpoksy]izonikotynoamid /olej!/. Otrzy¬ many w ten sposób zwiazek redukuje sie wodor¬ kiem litówoglinowyim /jak opisano w przepisie preparatywnym XIVc/ i odblokowuje 2-[3-/2,5-dd- metylopirolilo-1/propoksy]-4-dimetylo.aiminoimeitylopi- 30 rydyne dzialajac hydroksyloamina /jak opisano w przepisie preparatywnym i wyodrebnia 3-^4-d;ime- tyloam;nometylopirydylo^2-oksy/-prqpyloamine w (postaci oleju. 35 Przepisy preparatywne XVI—XXX Poistepujac jak opisano w przepisie preparatyw¬ nym I„ prowadzi sie reakcje 0,2 mola 3^hydroksy- ibenzaldehydu z 0,2 mola odjpowiedniej aminy, w obecnosci 0,2 mola borowodorku sodowego, po 40 czym otrzymany w jej wyniku zwiazek poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 3-chloropropyloami¬ ny w obecnosci wodorku sodowego, otrzymujac 'odpowiednio: 3-/3-butyloaminome|tylofenolksy/propyloamine /prze- 45 pis preparatywny XVIi/, 3-/3-alliloaminometylofenoksy/propyloamine /przepis preparatywny XVII,/, S-i/Siproipargiloiaminometylofenolkisy/propyloamine /przepis preparatywny XVTII/, 50 3- [/-2-hydróksyetylo/aminometylofenoksy ]-propylo- amine i/lprzepis prepanatywny XIX/, 37/3-benzyloaminóimetylofendksy/propyloamine /prze- pis preparatywny XX,', S-z^-cyklopropyloniietyloaminometylofenoksy/propy- 55 loamine /przepis pireparatywny XXI/, 3-1'3-fenyloaminometylofenoksy/propyloam'ine /prze¬ pis preparatywny XXII/, 3-/3--cyklopentyloianiiniometylofenok(syA)roipyloa(mine /przepis preparatywny XXIII/, 3° 3^/3-dialliloaminoim'etylofenokisyi/lpro^pyloam.ine /prze¬ pis preparatywny XXIV,', 3-/3-idipropargiloiamjinometylocf'enoksy/propyloaimine i/1przepiis iprepafaitywny XXV7, S-^SHdi^-hydiroksyetyli^amiinometylofenoiksyJpropy- 65 loaimine ylprizeplijs prepairatyiwny XXVI/,11 141 540 12 3-[3-dit/2-metoksyetylo/aminometylofenoksy/propylo- amine /przepis preparatywny XXVII/, 3- [i/metyloicyklopropylornetylo/aminometylofenoksy] - priqpyloaoiine /przepis preparatywny XXVHI/, 3H[4^'2-hydroksyetylo!piperaizyrio/inetylO'feriOikisy]pro- pyloamime /przepis preparatywny XXIX/, 3V3,4,5Htriinetylopiperazynometylofenoiksyi/propylo- amine /przepis preparatywny XXX/, 3V3,4-dim'0tylopajperazynomietylofen

Claims (12)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-podstawionego 1- -tlenku amidu kwasu nikotynowego o wzorze o- gólnyim 1, w którym X oznacza grupe CH lub atom azotu, Am oznacza grupe dwualkiloaminowa, pirolidynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa lub pi- perydynowa jak równiez jego soli farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji amine o wzorze 6, w którym X i Am maja wyzej podane znaczenie, z funkcyjna po¬ chodna kwasu karboksylowego o wzorze 7, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze mie¬ dzy 0°C a temperatura wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika i ewentualnie tak otrzymany zwiazek przeksztalca sie w jego sole farmaceutycznie do¬ puszczalne.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako funkcyjna pochodna stosuje sie chlorek w postaci chlorowodorku.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako funkcyjna pochodna stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym R° oznacza grupe nitro- fenylowa, metoksyfenylowa tritylowa lub benzhy- " dryIowa.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt koncowy wyodrebnia sie w postaci jednej z jego soli i uwalnia wolna zasade z tej roli za pomoca neutralizacji wodorotlenkiem lub weglanem metalu alkalicznego.
  5. 5. Sposób wytwarzania N-podstawionego l-tlen-_ ku amidu kwasu nikotynowego o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe CH a Am oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa podstawiona rod¬ nikiem fenylowym lub hydroksylowym, grupe he- ksametylenoimiinowa, grupe piperydynowa podsta¬ wiona rodnikiem metylowym, hydroksylowym lub hydroiksymetylowym, lub grupe 4-metylopiperazy- mowa jak równiez jego soli farmaceutycznie do- 5 puiszczalnych, a zwlaszcza 1^tlenku N-{3-[3-/3-me- tylopiiperydynometylo/-fenokjsy]-propylo}-3-pirydy- nokarboksyamidu, 1-tlenku N-{3-:[3-/4-metylopipe- rydyinometylo/-fenoksy]-propylo}-3npirydynokarbo- . ksyamidu, 1-tlenku N-{3-[3n/4-hydroksypiperydy- 10 !nometylo/-fenoksy]propylo}-3hpirydynolkarboksy- amidu i 1-tlenku N-{3-(/3-heksametylenoimihomety- lofenoksy/propylol-3-pirydynokarboksyamiidu i ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji amine o wzorze 6, w 15 którym X i Am maja wyzej podane znaczenie, z funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 7, w rozpuszczalniku organicznym, w tem¬ peraturze miedzy 0°C a temperatura wrzenia uzy¬ tego rozpuszczalnika i ewentualnie otrzymany zwia- 20 zek przeksztalca sie w jego sole farmaceutycznie dopuszczalne.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako funkcyjna pochodna stosuje sie chlorek w postaci chlorowodorku. • 25 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako funkcyjna pochodna stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym R° oznacza grupe nitrofeny- lowa, metoksyfenylowa, tritylowa lub benzdydry- lowa. 30 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze produkt koncowy wyodrebnia sie w poistaoi jed¬ nej z jego soli i uwalnia wolna zasade z tej roli za pomoca neutralizacji wodorotlenkiem lub wegla¬ nem metalu alkalicznego. 35 9. Sposób wytwarzania NHpodstawionego 1-tlen¬ ku amidu kwasu nikotynowego o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom azotu lub" grupe CH,
  7. 7. Am oznacza grupe aminowa podstawiona nizsza grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe 40 hydroksylowa, fenyIowa lub cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla lub grupe aminowa podstawiona nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupe alkinylowa, fenyIowa lub cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe aminowa podstawiona dwiema jednakowy- 45 mi lub róznymi grupami nizszymi alkenylowymi lub nizszymi alkinylowymi, grupe aminowa pod¬ stawiona dwiema jednakowymi lub róznymi niz- % szymi /hydroksy/alkilowymi lub nizszymi alko- ksyilalkilowymi, nizsza grupe dialkiloaminowa o 50 3—6 atomach wegla, metoksylowa lub hydroksylo¬ wa, grupe heksametylenoiminowa grupe pipery¬ dynowa podstawiona grupa metylowa, hydroksylo¬ wa, hydroksymetylowa lub dwiema grupami mety¬ lowymi, grupe piperyzanowa podstawiona w pozy- 55 cji 4 nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa /liy- droksy/alkiloiwa i ewentualnie zawierajaca równiez w pozycji 3 i/lub 5 grupe metylowa, z tym, ze gdy X oznacza grupe CH, Ani nie oznacza grupy . dialkiloamiinowej podstawionej grupa fenylowa lub
  8. 8. W hydroksylowa, grupy heksametylenoiiminowej, gru¬ py piperydynowej podstawionej grupa metylowa, hydroksylowa lub hydroksymetylowa i grupy 4- -metylopiperazynowej, jak równiez jego soli far¬ maceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze 68 poddaje sie reakcji amine o wzorze 6, w którym141 540 19
  9. 9. X i Am maja wyzej podane znaczenie z funkcyjna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 7, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze mie¬ dzy 0°C a temperatura wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika i ewentualnie tak otrzymany zwiazek przeksztalca sie w jego sole farmaceutycznie do¬ puszczalne.
  10. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako funkcyjna pochodna stosuje sie chlorek w postaci chlorowodorku. 20 10
  11. 11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako funkcyjna pochodna stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym R° oznacza grupe nitrofeny- lowa, metoksyfenylowa, tritylowa lub benzhydry- lowa.
  12. 12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze produkt koncowy wyodrebnia sie w postaci jed¬ nej z jego soli i uwalnia wolna zasade z tej ro¬ li za pomoca neutralizacji wodorotlenkiem lub we¬ glanem metalu alkalicznego. CHAm CO-NH-CH-CH^HrO wzór i -NH-C-NH- ii Z h/zór 2 tf fcHfcN / -R2 Y (CHfeA-pH^NH-C-R uzór 3 OCH^CH-CHiNH-CO-H wzór 4 N I c v 1 "OCH^CHiCHjNH-CoO wzor 5 CHAm H£N-CH-CH-CH2-04x, wzór 6 o k COOH wzór 7 0 k sC00R° wzór 8141 540 Schemat i- GHU CHJOH A i, i 4-Arn-H ;. *n,, ? l^ AOH NaBH, ^OH wzór 10 MZOT 9 CK Am I 2 _Q (CK)3 NH, ^ H H Q _/S NaH. 2 ^ ^zor (x=ch) Schemal 2 COOH C°Am CH3 ^ ^j\^f \*s 12 soa H0-(CH1-N ttzor 43 NQ AmH N ci CH3 CDAm CH3 CH^m PI J=n LiAHrX CH "*" ' ^ NHÓH * ND-tCH^—Vo.(CH,_ */zor # CH3 Awr /5 ^ CHAm 3 J H.N-CK-ChtPHrO-n.^ „„,c(x-N) ¦O -^Och3 -O ^orie wór 17 W20r /8 -o -N ¦N "N-CH, \ / 3 uzór 22 PL
PL1983243410A 1982-08-13 1983-08-12 Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide PL141540B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8214128A FR2531704B1 (fr) 1982-08-13 1982-08-13 Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR8306681A FR2544717B1 (fr) 1983-04-22 1983-04-22 Nicotinamide l-oxyde n-substitue, ses sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL243410A1 PL243410A1 (en) 1985-05-07
PL141540B1 true PL141540B1 (en) 1987-08-31

Family

ID=26223047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983243410A PL141540B1 (en) 1982-08-13 1983-08-12 Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4514408A (pl)
EP (1) EP0101380A3 (pl)
AU (1) AU556247B2 (pl)
CA (1) CA1209995A (pl)
CS (1) CS241064B2 (pl)
DD (1) DD213921A5 (pl)
DK (1) DK367683A (pl)
FI (1) FI832919A (pl)
GR (1) GR78927B (pl)
HU (1) HU191869B (pl)
IL (1) IL69392A (pl)
MA (1) MA19871A1 (pl)
NO (1) NO832894L (pl)
NZ (1) NZ205239A (pl)
OA (1) OA07521A (pl)
PH (1) PH19511A (pl)
PL (1) PL141540B1 (pl)
PT (1) PT77192B (pl)
SU (1) SU1212323A3 (pl)
YU (1) YU169083A (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764598A (en) * 1985-08-22 1988-08-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Energy Precursors to radiopharmaceutical agents for tissue imaging
MA20552A1 (fr) * 1985-10-11 1986-07-01 Pan Medica Sa Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO1992013854A1 (fr) * 1991-01-30 1992-08-20 Central Glass Company, Limited Compose de phtalimide et sa production
EP0522606B1 (en) * 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
JP2008542365A (ja) * 2005-05-31 2008-11-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規なｍｃｈｒ１アンタゴニスト並びにｍｃｈｒ１媒介状態及び障害の処置のためのそれらの使用
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
CN114523832B (zh) * 2020-11-19 2023-12-22 本田技研工业(中国)投资有限公司 一种电池保护装置、车辆及电池保护装置的安装方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL286303A (pl) * 1961-12-06
JPS568352A (en) * 1979-07-03 1981-01-28 Shionogi & Co Ltd Aminoalkylvenzene derivative
US4293557A (en) * 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CS241064B2 (en) 1986-03-13
DD213921A5 (de) 1984-09-26
DK367683A (da) 1984-02-14
EP0101380A2 (fr) 1984-02-22
YU169083A (en) 1986-12-31
IL69392A0 (en) 1983-11-30
US4514408A (en) 1985-04-30
FI832919A (fi) 1984-02-14
AU1780783A (en) 1984-02-16
EP0101380A3 (fr) 1985-10-16
NO832894L (no) 1984-02-14
HU191869B (en) 1987-04-28
PT77192B (fr) 1986-02-03
MA19871A1 (fr) 1984-04-01
PH19511A (en) 1986-05-14
PT77192A (fr) 1983-09-01
FI832919A0 (fi) 1983-08-12
PL243410A1 (en) 1985-05-07
AU556247B2 (en) 1986-10-30
GR78927B (pl) 1984-10-02
CS587683A2 (en) 1985-07-16
SU1212323A3 (ru) 1986-02-15
CA1209995A (fr) 1986-08-19
OA07521A (fr) 1985-03-31
DK367683D0 (da) 1983-08-12
NZ205239A (en) 1985-09-13
IL69392A (en) 1987-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0002930B1 (en) Amine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DD201589A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminothiadiazolen
GB2248449A (en) Diarylalkyl-4-aryl piperazine derivatives
PL117056B1 (en) Process for preparing novel alpha-/hydroxyalkyl/-lactam-n-acetic acids and their amidesn-uksusnykh kislot i ikh amidov
US4217366A (en) Pharmaceutically active 2-(4-aminobutoxy)stilbenes
IE901665L (en) Arylthiazolylmethylimidazoles
PL141540B1 (en) Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
EP0001699B1 (en) Derivatives of furyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3849423A (en) 3-benzylpyridines
US4284637A (en) Pharmaceutically active 2-(4-aminobutoxy)stilbenes
US3971786A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds, composition therewith, and methods of inhibiting H-2 histamine receptors
US4060621A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
EP0123962A2 (en) Benzimidazole derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition
DE2514334A1 (de) Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen
KR100193927B1 (ko) 피페라진 유도체
CA1286300C (en) 5-(1-cyano-n-methyl-n-phenethyl)-alkylamino-2,2-8-trimethyl -4h-dioxino-¬4,5-c|-pyridine derivatives
EP0107261B1 (en) (2-((nitropyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and salts, their use in medicine, pharmaceutical compositions containing them and their use in the preparation of (2-((aminopyridinyl)amino)phenyl)arylmethanones and pyrido(1,4)benzodiazepines
PL111253B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dibenzo/d,g//1,3,6/dioxazocin
FI66858B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
SU1020003A3 (ru) Способ получени производных пиримидона
JPS5984866A (ja) Ｎ−置換ニコチン酸アミド，その塩，それらの製造方法およびそれらを含む医薬
Katritzky et al. 2-and 4-Pyridones by oxidative demethylation of 2-and 4-methylpyridinium cations
US4415575A (en) Suppression of gastric acid secretion using pyrimidylcarbamates