CS233033B1 - Způsob výroby 7-acytoxymethyltricyklo/2,2.1.0í7heptan-2-onů - Google Patents

Abstract

Vynález ae týká způsobu výroby 7-acyloxymetyltricyklo-/2,2,1,O2’^/heptan-2-onů obecného vzorce I, kde R značí alkyl obsahujíc! 1 až 3 atomy uhlíku, oxidací příslušného hydroxyderivátu chlorem za přítomnosti heteroaromatické báze v prostředí halogenového alkanu obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla při molárním poměru reakč- nich složek hydroxyesteru obecného vzorce II: chloru : heteroaromatické bázi 1 : 1 až 3 : 2 až 6, načež se po ukončené oxidaci přebytečný chlor odstraní reakcí se sekundárním alkoholem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, přebytečná báze a její hydrochlorid se odstraní z reakční směsi postupným promýváním vodným roztokem anorganické kyseliny a hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší a po oddestilování rozpouštědla se získá produkt obecného vzorce I. Tyto sloučeniny jsou významnými meziprodukty při výrobě prostaglandinů a jejich analogů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 7-acyloxymetyltricyklo/2,2,1,0 *°/heptan-2-onů obecného vzorce 1, kde H značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při výrobě prostaglandinů a jejich analogů. Prostaglandiny tvoří v současné době skupinu prakticky nezastupitelných farmak v oblasti humánní medicíny, a to při léčení bronchitid, vředových chorob žaludku a dvanácterníku, chorob krevního oběhu, v gynekologii jako abortiva a- při komplikovaných porodech. V oblasti veterinární medicíny při řízení říje hospodářských zvířat a indukci porodu u prasnic (viz např.: Chem. Eng. News 1982, Aug. 16, str. 30; v knize Advance in Fharmacological Research and Practice, Prostanoids (Ed.) V. Kecskemeti) (Akadémis Kiado, Budapest, 1980; . J. S. Bindra, R. Bindra v knize: Prostaglandin Snythesis, Academid Press, New York, 1977).

Doposud se ketoester obecného vzorce 1 získával oxidací odpovídajícího alkoholu obecného vzorce II, kde R má shora uvedený význam, oxidem chromovým v prostředí zředěná kyseliny sírové a acetonu. Tento postup má při průmyslová výrobě sloučeniny obecného vzorce I některé nevýhody. Za prvé, v kyselém prostředí dochází k částečně kyselé hydrolýze esteru, a tím ke snížení výtěžků žádaného produktu obecného vzorce I. Za druhé, jako oxidační činidlo je oxid chromový relativně drahý, přičemž odpadající chromité soli jsou značně toxické. Z technologického hlediska obtížné oddělení chromitých solí filtrací společně se značnými náklady na čištění odpadních vod činí tento proces jak z technologického, tak i ekonomického hlediska značně nevýhodný.

Na tento známý postup navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známého postupu zcela odstraňuje. Podstata způsobu výroby ketoesteru I podle vynálezu spočívá v tom, že se oxidace hydroxylové skupiny v hydroxyesteru obecného vzorce 11 provádí chlorem za přítomnosti heteroaromatické báze v prostředí halogenového alkanu obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chlóru při teplotě 10 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou 20 až 30 °C. Molární poměr reakčních složek látky II : chlóru : heteroaromatické bázi je 1 : 1 až 3 : 2 až 6, s výhodou 1 : 1,5 až 2 : 3,0 až 3,5.

Jako heteroaromatické báze se s výhodou používá pyridin, chinolin a jeho alkylhomology. Průběh oxidace je možné sledovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu.

Po ukončení oxidace (2 až 15 hodin) se nevyužitý chlór odstraní reakci s přebytečným . množstvím sekundárního alkoholu obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 2-propanol nebo 2-butanol. Následujícím promytím reakční směsi vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a kuchyňské soli, se odstraní z reakční směsi přebytečná báze a její hydrochlorid. Organická vrstva se vysuší anorganickým sušidlem, jako MgSO^, Na^SO^ a rozpouštědla se oddestilují na rotační vakuové odparce. Takto získaný ketoester obecného vzorce I je dostatečně čistý (obsah 94 až 98 %) k dalším syntesním stupňům. Destilací za sníženého tlaku je možné ze surového produktu získat analyticky čistý ketoester obecného vzorce I.

Způsob podle vynálezu je velmi jednoduchý, používá levných a snadno dostupných tuzemských činidel. Dále je velmi snadná isolace a vysoká čistota produktu s výtěžky nad 90 %. Minimální množství odpadajících zplodin činí tento způsob vysoce ekonomicky výhodný.

Vynález a jeho účinky jsou blíže znázorněný v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Přikladl

6

3-acetyloxymetyltricyklo/2,2,1,0 ’ /heptan-3-on ' g (55,0 mmol) acylhydroxyderivátu obecného vzorce II (R = CH^) bylo rozpuětěno v 80 ml 1,2-dichloretanu a přidáno 17,7 g (223,9 mmol) pyridinu. Při teplotě 25 až 28 °C a při míchání bylo přikopáno 161,6 ml (82 mmol, 0,51 M) roztoku chlorit v 1,2-dichlorethanu během 20 minut. Reakční směs byla ponechána 10 hodin při teplotě místnosti, potom byl přebytek chlóru odstraněn přidáním 20 ml. isopropylalkoholu. Reakční, směa byla dále zpracována protřepánim se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:3 obj.), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridem sodným. Organický podíl byl vysuěen síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestilováno. Bylo získáno 9,3 g ketoesteru vzorce I (R = CH^) čistoty 94,5 % (stanoveno pomocí plynové· chromatografie), jehqž spektrální charakteristiky jsou identické se standardem.

Příklad 2 p Z

7-Propionyloxymetyltricyklo/2,2,1, 0 ’ /heptan-2-on

K roztoku 21,5 g hydroxyderivátu obecného vzorce II (R = CgH^) ^ve ' 50 ml dichlormetanu a 36 g chinolinu bylo při teplotě 25 až 30 °C za intenzivního míchání přidáno 324,2 ml dichlormetanového roztoku chlóru (koncentrace 0,52 M) během 15 minut. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 (rozklad byl proveden 28 ml 2-butanolu) bylo získáno 18,75 g produktu, který obsahoval podle vysokotlaké kapalinová chromátografické analýzy 95,2 % ketoesteru obecného vzorce I, kde R - CgH^. Spektrální charakteristiky (hmotnostní a infračervená spektra) jsou v souhlase s navrženou strukturou.

Claims (6)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 7-acyloxymetyltricyklo/2,2,1,0 ’°/heptan-2-onů obecného vzorce I, kde R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, oxidací hydroxyderivátu obecného vzorce II, kde R má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako oxidační činidlo použije chlór za přítomnosti heteroaromatické báze v prostředí halogenovaného alkanu obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku při teplotě 10 °C až teplotě varu rozpouštědla při molárním poměru reakčních složek hydroxyesteru obecného vzorce II : chlóru : heteroaromatické bázi

   1 : 1 až 3 : 2 až 6, s výhodou 1 : 1,5 až 2 : 3,0 až 3,5, načež se po ukoněené oxidaci přebytečný chlór odstraní reakci se sekundárním alkoholem obsahujícím 3 až 6 atomů * uhlíku, přebytečná báze a její hydrochlorid se odstraní z reakční směsi postupným promýváním vodným roztokem anorganické kyseliny a hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se vysuší a po oddestilovánl rozpouštědla se získá produkt obecného vzorce 1.

   I
2. 2. Způsob :podle bodu 1, vyznačený tím, že-:se jako heteroaromatické báze použije pyridin, chinolin a jejich alkylderiváty.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako halogenované alkany použijí alkany obsahující 2 až 4 atomy chlóru, jako tetrachlormetan, chloroform, dichlormetan nebo 1,2-dichloretan.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačujíc! se tim, že se oxidace provádí při teplotě 20 až 30 °C.
5. 5. Způsob ipodle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkohol použije 2-propanol,

   2-butanol nebo cyklohexanol.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako anorganická kyselina použije kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo sírová.