CS211526B1 - Způsob výroby 5-halogen-7-hydroxymetylbicyklo(2,2,1 )heptan-2-onu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 5-halogen-7-hydroxymetylbicyklo/2,2,1/heptan-2-onu obecněho vzorce I, xhoA /1/ o kde X značí chlor nebo brom. Látky obecného vzorce I jsou při syntéze derivátu prostadienové kyseliny, tzv. prostaglandinů., označovány jako významné meziprodukty. Z těchto látek je možné snadno a efektivně připravit klíčové meziprodukty, tj. deriváty /3a alfa, 4beta, 5alfa, 6a alfa/hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl~2H-cyklopenta/b/furan-2-onu /viz autorské osvědčení č. 211527/, které umožňují přípravu všech primárních pro s-tagland inu« Doposud v literatuře popsané postupy přípravy látek obecného vzorce I jsou značně složité a v řade reakčních stupňů poskytují nízké výtěžky £j. Amer. Chem. Soc. 95, 75 22 /1 973 /, USA patent č. 3 943 151^J. Způsob výroby podle vynálezu nevýhody doposud známých postupů odstraňuje. Dále výchozí sloučeniny a činidla potřebná k jejich syntéze jsou levná a snadno dostupná ve velkých množs tvích.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 5-halogen-7-hydroxymetylbicyklo/2,2,1/heptan-2-onu obecněho vzorce I, xhoA /1/ o

kde X značí chlor nebo brom.

Látky obecného vzorce I jsou při syntéze derivátu prostadienové kyseliny, tzv. prostaglandinů., označovány jako významné meziprodukty. Z těchto látek je možné snadno a efektivně připravit klíčové meziprodukty, tj. deriváty /3a alfa, 4beta, 5alfa, 6a alfa/hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl~2H-cyklopenta/b/furan-2-onu /viz autorské osvědčení č. 211527/, které umožňují přípravu všech primárních pro s-tagland inu« Doposud v literatuře popsané postupy přípravy látek obecného vzorce I jsou značně složité a v řade reakčních stupňů poskytují nízké výtěžky £j. Amer. Chem. Soc. 95, 75 22 /1 973 /, USA patent č. 3 943 151^J.

Způsob výroby podle vynálezu nevýhody doposud známých postupů odstraňuje. Dále výchozí sloučeniny a činidla potřebná k jejich syntéze jsou levná a snadno dostupná ve velkých množs tvích.

Podstata způsobu výroby látek vpředu uvedeného obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se 2-hydroxy-7-hydroxymethyltricyklo/2,2,1,0³»~/heptan vzorce II

HO

/11/

OH působením trifenyImethylha 1ogenidu nesubstituovaného nebo substituovaného na 1 až 3 aromatických jádrech alkylem nebo alkoxylem s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci v prostředí organického rozpouštědla v přítomnosti terciárního aminu nebo heteroaromatického aminu v molárním poměru reagujících složek 1,0 : 1,0 až 2,5 při teplotě 0 až 50 °C specificky převede na ether obecného vzorce III,

OH kde Z značí Ar^C zbytek a Ar je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný alkylem nebo alkoxylem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku. V dalším reakčním stupni se v primárním triarylmethy1etheru obecného vzorce III sekundární hydroxylová skupina oxiduje kysličníkem chromovým v prostředí heteroaromatického aminu, s výhodou pyridinu, ve vysokém výtěžku na odpovídající keton obecného vzorce IV,

kde Z má shora uvedený význam. Působením halogenvodíkové kyseliny na keton vzorce IV při teplotě 20 až 120 °C se v jednom stupni odštěpí jednak chránící skupina Z a jednak dojde k rozštěpení C-C vazby v tricyklickém derivátu za vzniku žádaného 5-halogen-7-hydroxymethylbicyklo/2,2,1/heptan-2-onu, tj. sloučeniny vzorce I. Tuto operaci je možno provést také dvoustupňové; v prvním stupni se odstraní chránící skupina Z'působením koncentrované kyseliny octové a halogenvodíku a v druhém stupni pak reakcí s halogenvodíkovou kyselinou za zvýšené teploty se rozštěpí C-C vazba v tricyklickém systému. Při dvoustupňovém štěpení /druhý způsob/ se z reakční směsí regeneruje příslušný triarylhalogenmethan, který je možné bez dalšího čištění opětovně použít k přípravě etheru vzorce III. Při jednostupňovém postupu /prvý způsob/ se chránící skupina Z odštěpí ve formě odpovídajícího triarylmethanolu, který se nechá převést na triarylhalogenmethan známým postupem ·/viz Organic Synthesis Coll. Vol. III, 841/. Z hlediska technické aplikace je \>šak prvý způsob značně výhodnější.

Vynález není omezen pouze na specifické podmínky uvedené v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět a rozsah vynálezu.

Příklad 1

2-Hydroxy-7-tri tyloxymethy 1 tr icyklo/2,2,1 , 0^ »^/heptan vzorce III [z - (^6^5) 3$

K roztoku 1,58 g diolu v.zorce II ve 40 ml abs. pyridinu bylo přidáno za míchání po. Částech 4,8 g trifenylchlormetanu. Po 48 hodinách stání při teplotě místnosti bylo k reakční směsi přidáno 0,5 ml vody a 1/2 h mícháno a nakonec'převážná část rozpouštědel oddestilována na rotační vakuové odparce. Destilační zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml chloroformu, chloroformový roztok vytřepán postupně \Q% roztokem kyseliny chlorovodíkové /do kyselé reakce/ 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědla oddestilována. Z olejovitého zbytku /5,9 g/ bylo chromatografickým čištěním na sloupci silikagelu /130. g, eluent chloroform/ získáno 3,38 g /78 Zj produktu vzorce III /Z = jehož

NMR a hmotové spektrum souhlasí s navrženou strukturou.

Příklad 2

7-Tr i tyloxyme thy 1 tr icyklo/2,2,1,0^ > 5/hep tan-2-on vzorce IV; £z - (c^H^) ^c]

K roztoku 2,44 g látky vzorce III /Z = (^6^5)3^/ v 35 ml abs. pyridinu bylo během 5 minut přidáno po částech 3,5 g kysličníku chromového a potom byla reakční směs míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 150 až 200 ml chloroformu byla reakční směs protřepána několikrát 202 kyselinou sírovou /0 °C, do kyselé reakce/, 1% hydcogenuhlicitanem sodným, vodou a po vysušení síranem hořečnatým byla rozpouštědla oddestílována. Ze sirupovitého destilačního zbytku /2,18 g/ bylo krystalizací z petroletheru získáno 1,74 g produktu teploty tápí 114 až 116 °C a Rp 0,75 /silikagel; eluens 12 methanolu v chloroformu/. Elementární analýza, IČ-, ¹H nmr- a hmotová spektra jsou v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 3

7-Hydroxymethy1-5-chlorbícyklo/2,2,1/heptan-2-on vzorce I, /X = Cl/ a 1 g /2,63 milimolu/ ketonu vzorce IV /Z = (CgHs)30/ byl za mírného ohřátí /35 °C/ rozpuštěn v 10 ml kyseliny octové, obsahující 25 2 bromovodíku. Okamžitě se vyloučil trifenylbrommethan, který byl odsát, promyt kyselinou octovou a po vysušení v exikátoru nad pevným NaOH znovu použit k přípravě trityletheru vzorce III /Z · (cgHgJ^C/. Spojené filtráty byly odpařeny do sucha, k odparku přidáno 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a směs zahřívána 30 minut k varu. Po odpaření do sucha byl zbytek rozpuštěn v chloroformu, chloroformový roztok promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličítanu sodného a vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen.- Krystalický zbytek poskytl po překrystalizování z benzenu 330 mg /72 2/ chloretoalkoholu vzorce I /X · Cl/ t. t. 82 až 84 °C, jehož IČ-spektrum bylo totožné se spektrem autentického preparátu.

Přikládá

7-Hydroxymethy1-5-brorabicyklo/2,2,Ί/heptan-2-on vzorce I /X = Br/

Směs 6,8 g /48,5 milimolu/ diolu vzorce II, 50 ml pyridinu a 21 g /50,8 milimolu/ ^tris-4-methoxyfenyl)-brommetanu byla ponechána 36 hodin při teplotě místnosti. Potom bylo k reakční směsi, obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě jako dominantní produkt látku vzorce III /Z = (4-CH3OCgH^)3C/, přidáno oxidační činidlo připravené z 10 g kysličníku chromového a 90 ml pyridinu. Po 10 hodinách míchání byla reakční směs zahuštěna, zředěna 200 ml chloroformu, chloroformový roztok vytřepán studenou 152 kyselinou sírovou a vodou. Po odpaření destilační zbytek zkrystaloval. Z jeho malé části /150 mg/ byl krystalizací z heptanu připraven analyticky čistý preparát vzorce IV /Z = (A-CHgOGgH^)3C/. K hlavnímu podílu byla reakční směs ochlazena, tris-methoxyfenyImethanol odsát a filtrát odpařen do sucha; jeho krystalizaci z vody bylo získáno 6,58 g /62 2 na výchozí diol vzorce II/ látky vzorce I /X » Br'/.

Claims (5)

1. Způsob výroby 5-halogen-7-hydroxymethylbicyklo/2,2,1/heptan-2-onu obecného vzorce 1,

HO /1/

O kde X značí chlor nebo brom, vyznačený tím, že se na 2-hydroxy-7-hydroxymethyltricyklo/2,2,1 ,* O^^/heptan působí tr if enylmethylhalogenidem, popřípadě substituovaným na fenylovém zbytku

21 1526 alkylem nebo alkoxylera obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, v prostředí organického rozpouštědla v přítomností terciárního aminu, načež se získaný primární trifenylmethylether' sloučeniny vzorce I, popřípadě substituovaný výše uvedenými substituenty, oxiduje kysličníkem chromovým a oxidační produkt se štěpí halogenvodíkovou kyselinou na produkt vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se etherifikace trifenylmethylhalogenidem provádí v molárním poměru reagujících složek 1,0 : 1,0 až 2,5 při teplotě 0 až 50 °C,

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako organického rozpouštědla použije halogenovaných alkanů obsahujících 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou chloroformu, tetrachlormethanu, dichlořmethanu.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se štěpení oxidačního produktu provádí kyselinou chlorovodíkovou-, nebo bromovodíkovou při teplotě 20 až 120 °C.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se štěpení provádí dvoustupňové postupným působením kyseliny halogenvodíkové v kyselině octové a potom halogenvodíkovou kyselinou při teplotě 20 až 120 °C.