CS215681B1 - Způsob výroby 5-halogen-7-hydroxymethyl-bicyklo(2,2,l)-heptan-2-onu - Google Patents

Abstract

Vynález se' týká sločeniny obecného kde X značí chlor, brom nebo jod, vhodných pro další přípravu prostaglandinu. Podstata vynálezu spočívá v tom, že o £ \ se na kyselinu 3-oxo-tricyklo-(2,2,l,0 ’ 7 heptan-7-karboxylovou působí alkoholem za. přítomnosti katalyzátoru a rozpouštědel, reakční směs se neutralizuje na ketal, který se redukuje na hydroxymethylketal. Následné deketalizace ketonem vede ke Vzniku 7-hydroxymethyl-tricyklo(2,2,l,02’6)heptan-2-onu, který se působením halogenvodíkové kyseliny rozštěpí za vzniku 5-halogen-7-hydroxymethy1-bicjiklo (2,2,1)heptan-2-onu. Vynález je využitelný v zemědělství, zejména pro řízenou říji skotu.

Description

Vynález jiého vzorce se týká způsobu výroby 5-halogen-7-hydroxymethyl-bicyklo(2 , 2,l)heptan-2-onu obec-

(I) kde X značí chlor, brom nebo jod.

Sloučeniny obecného vzorce I představují při syntéze derivátů prostadienové kyseliny, známých jako prostaglandiny, významné meziprodukty, ze kterých je možné jednoduchým způsobem efektivně získat deriváty (3a cf. , 4 β> , 5 ,6a<Á(hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxy-methyl-2H-cyklopenta(b)furan-2-onu, které tvoří základní výchozí látku při syntéze primárních a odvozených typů prostaglandinů. V literatuře uváděné postupy přípravy chlor- a bromderivétu obecného vzorce I jsou značně složité a v některých reakčních stupních poskytují nízké výtěžky (yiz například J.Amer.Chem.Soc. 95, 7522 (1973); USA patent č. 3 943 15lTJ

Zlepšený způsob výroby látek obecného vzorce'1 popisuje vynález, jehož podstatou je, že ní se na kyselinu 3-oxo-tricyklo(2,2,l,0 ’ )heptan-7-karboxylovou vzorce II

,.A (II) působí alkoholem nebo diolem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku za katalýzy kysele reagujících látek v přítomnosti organického rozpouštědla, například benzenu, toluenu a nižších chlorovaných alkanů, a vznikající reakční voda se odděluje azeotropickou destilací nebo pomocí anorganického sušidla. Po ukončené reakci se reakční roztok zneutralizuje nejlépe hydrogenuhliČítaném sodným a po odpaření rozpouštědel se izoluje ketal kyseliny, popřípadě částečně esterifikované použitým alkoholem, obecného vzorce III,

(III) kde R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně R + R značí -/OH₂/_n _ skupinu kde n = 2 až 3.

V dalším stupni se redukcí ketalu obecného vzorce III komplexním hydridem /molární poměr 1 : 0,75 až 2/ při teplotě 0 až 60 °C získá odpovídající hydroxymethylketal obecného vzorce IV,

tkO ^oR2 kde R má shora uvedený význam, načež se za kyselé katalýzy odstraní chránící skupiny R.

Tato deketalizace se provádí nižším ketonem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku za přítomnosti silné organické kyseliny /např.p-toluensulfonové kyseliny/ nebo iontoměniče v H⁺ -cyklu za 2 fi zvýšené teploty. Z takto připraveného 7-hydroxymethyl-tricyklo/2,2,l,0 ’ /heptan-3~onu obecného vzorce V

se následujícím působením halogenvodíkové kyseliny rozštěpí C-C vazba cyklopropanového seskupení a vznikne ve vysokém výtěžku žádaný krystalický halogenderivát obecného vzorce I, který se snadno čistí krystalizací z vhodného rozpouštědla.

Způsob výroby podle vynálezu přináší technologické zjednodušení výroby látek obecného vzorce I. Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že všechny reakční stupně je možné bez potíží provádět v technologickém měřítku za použití levných a snadno dostupných reakčních činidel .

Obě reakce /IV —> V —> 1/ je možné provést v jednom stupni působením kyseliny halogenvodíkové při teplotě 20 až 120 °C, kdy v jednom stupni dojde k rozštěpení C-C vazby cyklopropanového seskupení a deketalizaci. Z hlediska technického řešení i výtěžků a čistoty produktu je dvoustupňový postup výhodnější.

Vynález není omezen pouze na specifické podmínky uvedené v následujících příkladech- provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují předmět vynálezu.

Přiklad 1 p £

Ethylenketal kyseliny 3-oxo-tricyklo/2,2,l,0 ’ /heptan-7-karboxylové /sloučenina obecného vzorce III, kde R + R = /CH^/g/

Ze směsi 23,65 g /155 milimolu/ ketokyseliny /sloučenina vzorce II/, 21,24 g /19,8 ml/ ethylenglykolu, 150 mg kyseliny p-toluensulfonové a 200 ml benzenu byla za' použití azeotropického nástavce oddělována reakční voda. Po 12 hodinách zahřívání při teplotě lázně 115 až 120 °C se oddělilo celkem 5,7 ml vody. Po ochlazení byl benzenový roztok promyt 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 10 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli a vysušen síranem hořečnatým, rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce. Bylo získáno 34,15 g olejovitého produktu, jehož struktura je v souhlase s interpretací hmotového, infračerveného a protonového NMR spektra.

Příklad 2 p Z ·

Ethyleriketal 7-hydroxymethyl-trioyklo/2,2,l,0 ’ /heptan-3-onu /sloučenina obecného vzorce IV, kde R + R = /CH₂/₂/

K suspenzi 7 g hybridu lithnohlinitého ve 400 ml etheru bylo přidáno 34,15 g ethylenketalu vzorce III /vil příklad 1/, rozpuštěného ve 100 ml etheru, během 0,5 hodiny. Po 2 hodinách zahřívání k varu byla reakční směs ochlazena a rozložena 28 ml 4% louhu sodného, vyloučené anorganické soli byly odsáty, dekantovány 100 ml horkého etheru a ze spojených etherických extraktů byla po vysušení síranem hořečnatým rozpouštědla oddestilována.. Bylo získáno 22,6 g olejovitého produktu, který byl podle plynové chromatografie jednotný a jehož struktura byla v souhlase s interpretací spektrálních dat.

Přiklad 3

P £.

7-Hydroxymethyl-tricyklo/2,2,l,0 ’ /heptan-3-on /složenina vzorce V/

Směs 6,42 g ethylenketalu 7-hydroxymethyl-tricyklo /2,2,l,0²’^/heptan-3-onu /IV, R + R = ^CHg/j/, 6 ml Dowexu 50 WX 2, 8 ml vody a 50 ml acetonu byla míchána za mírného refluxu 10 hodin. Průběh reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu /eluens 4% methanolu v chloroformu/. Po ukončené deketalizaci byl iontoměnič odfiltrován, promyt acetonem, acetonový roztok odpařen na rotační vakuové odparce k suchu, ke zbytku přidáno 50 ml chloroformu, vodná fáze oddělena a po vysušení chloroformového roztoku síranem hořečnatým . byl chloroform oddestilován ve vakuu. Bylo získáno 4,5 g /93,3 %/ olejovitého produktu. Struktura produktu byla potvrzena pomocí pektrélních dat.

Přiklad 4

7-Hydroxymethyl-5-chlor-bicyklo/2,2,l/heptan-2-on /složenina obecného vzorce I, kde X = Cl/ Postup A :

K roztoku 19,1 ethylenketalu vzorce V /viz příklad 2/ v 530 ml methanolu byl za varu reakční směsi uváděn 2,5 hodiny plynný chlorovodík. Potom byl methanol oddestilován ve vakuu, k destilačnímu zbytku bylo přidáno 60 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a opět zahříváno 2 hodiny k varu. Po oddestilování kyseliny chlorůvodíkové byl olejovitý destilační zbytek rozpuštěn v 50 ml chloroformu, vodné fáze oddělena a chloroformová promyta.nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení chloroformového roztoku síranem hořečnatým byla rozpouštědla oddestilována a krystalizaci z benzenu bylo z destilačního zbytku získáno 8,2 g produktu t.t.

až 82 °C, jehož struktura byla v souhlase s intepretací hmotového spektra.

Postup B :

p £,

K 502 mg 7-hydroxymethyl-tricyklo/2,2,l,O ’ /heptan-3-onu vzorce V bylo přidánc 6 ml kyseliny chlorovodíkové a 1 ml kyseliny octové a reakční směs zahřívána 10 hodin na teplotu 70 až 80 °C. Potom byla reakční směs odpařena ve vakuové rotační odparce a produkt extrahován chloroformem, chloroformové extrakty promyty nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena. Krystalizaci zbytku z benzenu bylo izolováno 562 mg produktu t.t. 81 až 82 °C. .

Přiklad 5

5-Brom-7-hydroxymethyl-bicyklo/2,2,l/heptan-2-on /sloučenina obecného vzorce I, kde X = Br/

K 435 mg ketoalkoholu vzorce V bylo přidáno 4 ml kyseliny bromovódlkové a 1,5 ml kyseliny octové. Reakční směs byla ponechána při teplotě místnosti 3 hodiny a potom zahřívána ,1,5 hodiny k varu. Po zahuštění reakční směsi na malý objem byly organické podíly extrahovány do chloroformu. Chloroformový roztok byl promyt 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem kuchyňské soli a vysušen síranem hořečnatým. Po odpaření chloroformu bylo z destilačního zbytku krystalizaci z benzenu získáno 557 mg /81 %/ bílých krystalů produktu t.t. 87 až °C. Spektrální charakteristiky-byly v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 6 . .

7-Hydroxymethyl-5-jod-bicyklo/2,2,l/heptan-2-on /sločenina obecného vzorce I, kde X = 1/ o £

Směs 599 mg 7-hýdroxymethyl-tricyklo/2,2,l,0 ’vheptan-3-onu vozrce V a8 ml kyseliny jodovodíkové byla po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti zahřívána 1 až 2 hodiny k varu. Po zahuátění reakční směsi na rotační vakuové odparce byla reakční směs zpracována obvyklým postupem jako v příkladu 5. Bylo získáno 785 mg krystalického produktu t.t. 116 až 118 °C. Hmotové a ³H NMR spektrum byly v souhlase s navrženou strukturou.

Claims (5)

1. Způsob výroby 5-halogen-7-hydroxýmethyl-bicyklo/2,2,l/-heptan-2-onu obecného vzorce I, (I) kde X značí chlor, brom, jod,

2 6 vyznačující se tím, že se kyselina 3-oxo-tricyklo/2,2,l,0 ’ /heptan-7-karboxylová vzorce II, (II) látek v přítomnosti organického rozpouštědla převede na ketal obecného vzorce III, (III) kde R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně R + R značí -/CH₂/_n-skupinu, kde n = 2 až 3, načež Be po redukci komplexním hydridem při teplotě 0 až 60 °C získaný alkohol obecného vzorce IV, (IV) kde R mé výše uveden⁵ význam, deketalizuje v prostředí ketonu obsahujícího 3 až 6 atomů uhlí2 6 ku za katalýzy kysele reagujících činidel a rezultující 7-hydroxymethyl-tricyklo/2,2,l,0 ’ / heptan-3-on vzorce V, účinkem halogenvodíkové kyseliny při teplotě 20 až 120 °C poskytne žádaný produkt obecného vzorce X.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkohol používá methanol a jako diol ethylenglykol.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kysele reagující činidlo používá kyselina p-toluensulfonové nebo fosforoxytrichlorid nebo iontoměnič v H^-cyklu.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako komplexní hydrid používá lithiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, natriumborohydrid nebo natriumdihydro-bis-/2-methoxyethoxy/aluminát v molárním poměru ketal vzorce III: komplexní hydrid 1 : 0,75 až 2.

5. Způsob pod.le bodu 1, vyznačující se tím, že se jako halogenvodíkové kyselina používá kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková.