CS231207B1

CS231207B1 - Kvartérní soli 572-(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenuu

Info

Publication number: CS231207B1
Application number: CS815776A
Authority: CS
Inventors: Iva Vancurova; Jiri Krepelka; Milan Melka
Original assignee: Iva Vancurova; Jiri Krepelka; Milan Melka
Priority date: 1981-07-29
Filing date: 1981-07-29
Publication date: 1984-10-15
Also published as: CS577681A1

Abstract

Předmětem vynálezu jsou kvartérní soli obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylovou skupinu s rovně probíhajícím řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo allylovou, propargylovou nebo benzy- lovou skupinu a X šnečí anion chloru, bro mu nebo jodu a způsob jejich výroby, spo čívající v kvarternisaoi 5-/2-(N,N-dimethyl- amino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/o/fluorenu působením alkyl-alkenyl-, nebo benzylhalogeni- dů v prostředí ethanolu. Kvartérní solí vykazují inhibiční účinek na proteosynthesu nádorových buněk.

Description

MĚLKÁ MILAN MUDr. RNDr., HRADEC KRÁLOVÉ (54) Kvartérní soli 572-(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-banzo/c/fluorenu

Předmětem vynálezu jsou kvartérní soli obecného vzorce I,

ve kterém R značí alkylovou skupinu s rovně probíhajícím řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo allylovou, propargylovou nebo benzylovou skupinu a X šnečí anion chloru, bromu nebo jodu a způsob jejich výroby, spočívající v kvarternisaoi 5-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/o/fluorenu působením alkyl-alkenyl-, nebo benzylhalogenidů v prostředí ethanolu. Kvartérní solí vykazují inhibiční účinek na proteosynthesu nádorových buněk.

Vynález se týká kvarterních solí 5-/2-(W,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu obecného vzorce I,

O ^XR ve kterém R značí alkylovou skupinu s rovně probíhajícím řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo allylovou, propargylovou nebo benzylovou skupinu a X značí anion chloru, bromu nebo jodu, jakož i způsobu výroby uvedených látek.

Je známo, že deriváty 7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu jsou nositeli různých fermakologických aktivit, v závislosti na poloze substituce benzo/c/fluorenového skeletu a druhu substituce. (Viz např. AO č. 212 669). Za zvláště významnou vlastnost se považuje protinádorový účinek, prokázaný u zvířat s experimentálními nádory a leukémiemi. Tyto efekty vynikají zvláště u 5-/2-(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenhydrochloridu, pracovního označení Benfluron. Bližší podrobnosti o biologických účincích jsou uvedeny v čsl.autorském osvědčení č. 212669.

Látky obecného vzorce 1, ve kterém R a X mají výše uvedený význam, jsou kvarterními solemi preparátu Benfluron. Tyto látky vykázaly v pokusech in vitťo, zaměřených na sledováni ovlivnění proteosynthesy pomocí inhibice inkorporace značených aminokyselin do buněk Yoshidova ascitického nádoru, inhibiční účinek na proteosynthesu nádorových buněk, který je dokumentován hodnotou ΙΟ^θ (koncentrace látky snižující počáteční rychlost inkorporace substrátu na 50 % počáteční rychlosti neovlivněných kontrolních vzorků) pro některé z vybraných látek:

2-r/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyltrimethylamoniumjodid, ΙΟ^θ > 10”*aol/l,

2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethylallylamoniumbromid, ^IC5o⁼4,5.10“5mel/l a 2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethyloktylamoniumbromid, 10^0=2,0.10“^mel/l. Při hodnocení in vivo u zvířat s experimentálními nádory byl v závislosti na použitých dávkách a režimu dávkování nalezen inhibiční účinek na růst nádorů HK, Sa 37 a Kr 2 v průměru o 10 bž 20 %. Při hodnocení antlbakteriální účinnosti in vitra vykázal 2-/5-(7-axa-7H-benzo/ /c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethylallylamoniumbromid antlbakteriální účinek na Streptococcus beta haemolyticus a Staphylococcus pyogenes aureus v minumální inhibiční koncentraci 6,2 )Ug/ml v živném mediu.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R a X se podle vynálezu připravují

XR /111/ ve kterém R značí výše uvedený význam a X značí atom chloru, bromu nebo jodu, v inertním prostředí, výhodně v ethanolu v rozmezí teplot od 20 °C až do teploty varu reakčni směsi..

Látka obecného vzorce II se připravuje podle čel. autorského osvědčení č. 212 669.

Reakční směsi se po ukončení reakce zpracovávají obligátními způsoby pro tyto typy reakcí; např. po ochlazení reakční směsi se vyloučené látky odsají a přečistí krystalisaoí, nebo se reakční směsi zahustí do sucha a surový produkt se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu.

Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce 1, o výše uvedeném významu R a X, vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Příklad 1

2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/~ethyltrimethylamoniumjodid « K roztoku 159 mg (0,5 nunol) 5-/2-(dimethyianiino)ethoxy/-7-oxo~7H-benzo/c/fluorenu ve ml ethanolu se přidá 70,5 mg (0,5 mmol) methyljodidu a ponechá se při 20 až 25 °C stát 24 hodin. Během reakční doby se vyloučí sraženina, která se odsaje. Po překrystalisováni * z methanolu se získá látka o teplotě tání 255 až 257 °C.

Analogickým postupem byly připraveny:

2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethylpropargylamoniumbromid, t.t. 175 až 177 °C /chloroform-hexsn/a

2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldiaethylallylaH®niuabroeid, t.t. 225 až 227 °C /chloroform-ethanol/.

Příklad 2

2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethyloktylamoniumbroiiiid

K roztoku 159 mg (0,5 mmol) 5-/2-(dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu ve 2 ml ethanolu se přidá 193 mg (1 mmol) N-oktylbromidu a reakční směs se refluxuje 8 hodin,

Po ukončení reakce se reakční směs odpaří do sucha, odparek rozpustí v chloroformu a pře£ čistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Spojením jednotných frakcí a krystalisací ze směsi benzen-hexan se získá látka o teplotě tání 201 až 203 °C.

Analogickým postupem byly připraveny: ,

2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethylpropylamoniumbromid, t.t. 251 až 253 °C /ethanol/ a

2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethylbenzylamoniumchlorid, t.t. 147 až 149 °C /ethanol-benzen/.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Kvarterní soli vzorce I,

5-/2-(.N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu obecného ©X^CH3 och₂ch₂n<- ch₃^R /1/ ve kterém R značí alkylovou skupinu s rovně probíhajícím řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo allylovou, propargylovou nebo benzylovou skupinu a X značí anion'chloru, bromu nebo jodu.
2. 2-/5-(7-oxo-7H-benzo/o/fluorenyl)oxy/-ethyltrimethylamoniumjodid.
3· 2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethylpropargylamoniumbromid.

v t

231207 4
4. 2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethylallylamoniumbromid.
5. 2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorényl)oxy/-ethyldimethyloktylamoniumbromid.
6. 2-/5-(7-exe-7H-benze/c/fluerenyl)exy/-ethyiaimethylprepylemeniumbromid.
7. 2-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl)oxy/-ethyldimethylbenzylamoniumchlorid.
8. Způsob výroby kvarternich solí obecného vzorce I podle bodu 1, vzorce II vyznačující se tím, že se látka

Οφ o

nechá reagovat β látkami obecného vzorce och₂ch₂n;

-CHj 'CH, /11/

III,

XR /111/ ve kterém R má výše uvedený význam a X značí atom chloru, bromu nebo jodu, v Inertním prostředí, výhodně v ethanolu, v rozmezí teplot od 20 °C až do teploty varu reakční směsi.

Severografia, n. p., MOST