CS230309B1 - Sposob přípravy l-(2‘,6‘-dimetylřenoxy)-2 propylamínu - Google Patents

Abstract

Syntéza l-(2‘,6‘-dimetylfenoxy)-2-propylamínu, ktorý sa používá v medicíně ako antiatrytmikum. Příprava l-(2‘,6‘-dimetylfenoxy j-2-propylamínu z l-(2‘,6‘-dimetylfenoxy )-2-propylazidu působením trifenylfosfínu za vzniku příslušného P-ylidu a zahrievaním tohoto medziproduktu s vodou.

Description

Vynález sa týká sposobu přípravy l-(2‘,6‘-dimety If enoxy )-2-propy laminu vzorca I

ako aj jeho solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými, alebo organickými kyselinami. Zlúčenina I sa vo formě uvedených solí používá v medicíně ako antiarytmikum.

Doposial sa táto zlúčenina vyrábala z oximu alebo hydrazónu l-(2‘,6‘-dimetylfeinoxy )acetonu, alebo l-(2‘,6‘-dimetylfenoxy)-2-Iminopropánu hydírogenáciou s vodíkom za katalýzy Raney-niklu alebo redukciou s komplexným hydrídom kovu (H. Koppe, K. Zeile, W. Kummer, H. Stáhlo, P. Denneberg, čsl. pat. 166 236; U. S. pat. 3 954 872; frainc. pat. 1 551055; juhoafrický pat. 6 9903 772). Dalšou popísanou metodou přípravy zlúčeniny je odstranenie benzylovej skupiny z l-(2‘,6‘-dimetylfemoxy)-2-ftaliminopropánu, toluénsulfonylovej skupiny z l-(2‘,6‘-dimetylfenoxy)-2-toluénsulfonamidopropánu, alebo formylovej skupiny z l-(2‘,6‘dimetylfenoxy)-2-formamidopropánu pomocou katalytické] hydrogenácie, alebo hydrolýzou (H. Koppe, K. Zeile, W. Kummer, H. Stáhle, P. Danneberg, čsl. pat. 1 662 234). Ďalšia známa metoda přípravy zlúčeniny I je reakciou 2,6-dimetylfenolu, alebo jeho solí s alkalickými kovmi s propylénimínom alebo s 1-chlór-, připadne l-bróm-2-amínopropánom (H. Koppe, K. Zeile, W. Kummer, H, Stahle, P. Danneberg, čsl. pat. 1 662 235).

Poslednou známou metodou přípravy zlúčeniny I je amonolýza l-(2‘,6‘-dimetylfenoxy )-2-alkánsulfoxy-, resp. arénsulfoxypropánu s amoniakom v prostředí nižších alifatických alkoholov (Karima K., Ruchonen J., fin. pat. 54 292).

Spdsob přípravy zlúčeniny I podía vynálezu je založený na redukcii l-(2‘,6‘-dimetyl'fenoxy)-2-propylazidu vzorca II

2>-o-ch_žch-ch₃

A/3 (II) vhodnými redukčnými činidlami, například hydrídom borito-sodným, hydridom hlinito-lltným, bis-(2-metoxyetoxy) hydridom hlinito-sodným, sirovodíkem, kyslím sírnikom sodným, propán-l,3-ditiolom, hliníkom, zin4 kom za přítomnosti hydrogenačných katalyzátorov, alebo hydraziíinhydrátom za přítomnosti hydrogenačných katalyzátorov.

Postup podía vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa zlúčenina vzorca II redukuje posobením hydridů boirito-sodného v prostředí nižších alifatických alkoholov s počtom uhlíkov 1 až 5 s výhodou v 2-propanole v rozsahu teplot 5 °C až teplota varu použitého alkoholu. Ďalší postup podía vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa na azid vzorca II posobí hydridom hlinito-litným v prostředí bezvodého lineárneho, alebo cyklického éteru, například dietyléteru, tetrahydrofuránu pri teplote —25 °C až + 25 °C, najlepšie pri —20 °C až —10 °C. Ďalší postup podía vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa azid vzorca II redukuje pdsobením bis-(2-metóxyetoxy)hydridů hlinito-sodného v prostředí bezvodého aromatického uhíovodíka, například benzénu, toluénu, alebo v prostředí lineárneho alebo cyklického éteru, například dietyléteru, dibutyléteru, tetrahydrofuránu, dioxainu, resp. v zmesi týchto rozpúšťadel v rozmedzí teplot 0 až 30 °C, najlepšie pri 5 až 10 °C. U doposial uvedených troch postupov sa po ukončení redukcie rozloží vhodným sposobom přebytečný komplexný hydrid, například opatrným prídavkom protónického rozpúšťadla, připadne jeho zmesi s vodou a vzniklý amin vzorce I sa vyextrahuje organickým, s vodou nezmiešateíným rozpúšťadlom a pdsobením farmaceuticky vhodnej kyseliny, například chlorovodíku, sa prevedie na sol' zlúčeniny vzorca I.

Ďalší postup podía vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa zlúčenina vzorce II redukuje sirovodíkem v prostředí nižších alifatických alkoholov, například v metanole, etanole, 2-propanole, n-amylalkohole v teplotnom intervale 10 až 60 °C, najlepšie pri 40 až 50 °C. Pri redukcii vznikajúca síra sa odstráni z reakčnej zmesi filtráciou a amin sa z alkoholického roztoku izoluje, například ako hydrochlorid. Ďalší postup podía vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa ako redukčně činidlo použije kyslý sirník sodný v prostředí nižších alifatických alkoholov, například metanole, etanole, 2-propanole, resp. v zmesi uvedených alkoholov s vodou pri laboratorně] teploto až pri teplote varu rozpúšťadla. Po zriedení reakčnej zmesi vodou sa vzniklý amin izoluje extrakciou do vhodného rozpúšťadla, například dietyléteru, dichlórmetánu, chloroformu, tetrachlórmetánom.

Další positup přípravy zlúčeniny vzorca I podía vynálezu sa uskutečňuje zahrievaním azidu vzorce II s propán-l,3-ditiolom v prostředí nižších alifatických alkoholov, napr. v metanole, etanole, propanoloch, butanoloch pri teplote 40 °C až pri teplote varu použitého rozpúšťadla v inertnej atmosféře, například dusíka. Vzniklý amin vzorca I sa izoluje extrakciou do vhodného rozpúšťadla po zalkalizovaní reakčnej zmesi. Zalkalizo230309 vanie reakčnej zmesi má za cieT previesť nežreagovaný propán-l,3-ditiol na vo vodě rozpustný merkaptid.

Další po'stup přípravy zlúčeniny vzoirca I pódia vynáleizu sa uskutočňuje miešainím azidu vzorca II s aktivovaným hliníkom vo formě prášku, alebo stružlín v prostředí vodou nasýteného alifatického éteru, napr. dietyléteru, di-izopropylénéteru pri laboratórinej teplote až teplote varu rozpúšťadla v inertnej athosfére, například dusíka. Amin vzorce I sa izoluje odsátím anorganických podielov a zahuštěním filtrátu s výhodou za vakua.

Další postup podl'a vynálezu sa uskutočňuje přidáváním .malých dávok zinku vo formě prášku alebo stružlín do roztoku azidu vzorce H v prostředí nižších alifatických kyselin, například kyseliny mravčej, octovej, propionovej za miešania pri teplote 30 až 100 °C, najlepšie pri 50 až 60 ^DC.

Vzniklý amin vzorca I sa izoluje extrakciou do vhodného rozpúšťadla po opatrnom zalkalizovaní reakčnej zmesi, například roztokom alkalických uhličitanov alebo lúhov.

Další postup podlá vynálezu sa uskutočňuje přidáváním malých dávok sodíka k roztoku azidu vzorca II v nižších alifatických alkoholech, například v metanole, etanole, 2-propanole, n-butanole. Vzniklý amin vzorca I sa izoluje extrakciou do vhodného rozpúšťadla po úpravě pH reakčnej zmesi na hodnotu 6 až 7, například zriedenou kyselinou chlorovodíkovou.

Další postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa azid vzorce II hydrogenuje za přítomnosti obvyklých hydrogenačných katalyzátorov typu paládia, platiny buď samotných, alebo nanesených na vhodných nosičoch, alebo na niklových katalyzátoroch, s výhodou na Raney-nikli v prostředí nižších alkoholov, například v methanole, etanole, 2-propanole pri teplotách 10 až 40 °C a tlaku 0,1 ďž 0,2 MPa. Amin vzorce I sa izoluje po odfiltrovaní katalyzátora zahuštěním filtrátu, is výhodou za vakua.

PoSledný postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že k roztoku azidu vzorca II v nižších alifatických alkoholech, například v metanole, etanole, 2-propanole a vodného hydírazínhydrátu, například 80 %-ného sa přidává vopred připravený Raney-nikel po malých dávkách tak, že ďalšia dávka katalyizátora sa přidá k reakčnej zmesi až přestane vývoj dusíka po predošlej dávke katalyzátora. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote varu použitého alkoholu. Amin vzorca I sa izoluje po zriedení reakčnej zmesi s vodou.

Hlavnou výhodou uvedených postupov podlá vynálezu, oproti doposial' popísaným, je víznik čisté primárného aminu bez příměsí příslušného 'sekundárného aminu, ktoirý sa musí odstrániť náročnou kryštalizáciou, čo .má nepriaznivý vplyv na výtažky.

Ďal&ou výhodou je napríKlad možnost použiitia beztlakových aparatúr na hydrogenáciu azidu vzorca II, resp. použitie lacných redukčných činidiel, například kyslého sírnika sodného.

V dalšom je predmet vynálezu popísaný v príkladoch prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.

Příklad) 1

K suispeinzii 1,5 g (0,04 mólj hydridu borito-sodného v 20 ml 2-propanolu sa pri laboratórnej teplote prikvapká 2,04 g (0,01 mólj azidu vzorce II v 30 ml 2-propanolu a z,me's sa zahrieva do varu počas 5 hodin iza miešania. V miešaní sa pokračuje pri labotatórnej teplote ešte 8 až 12 hodin.

Prebytočný hydrid borito-sodný sa rozloží a zmes sa vyextrahuje do dichlórmetánu. Spojené a vysušené extrakty sa nasýitia s chlórovodíkom. Olej získaný odpařením ro-zpúštadlá isa převrství éterom a nechá volné prekryštaLízovať. Rekryštallzáciou z etylacetátu sa získá hydrochlorid aminu vzorca I vo výtažku 56,3 až 65 % s 1.1. 201 až 202 stupňou Celsia.

Příklad 2

K suspenzi! 0,38 g (0,015 mólj hydridu litno-hlinitého v 30 ml dietyléteru sa pri —10 °C prikvapká roztok 2,04 g (0,01 mólj azidu vzorce II v 20 ml dietyléteru. Po· 1 hodině udržovania teploty na —20 až —10 °C sa nechá teplota vystúpiť na 10 °C pri neustáleni miešaní reakčnej zmesi. Nadbytečný hydrid litnohlinitý sa rozloží opatrným prikvapkávaním 20 ml 5 %-ného hydroxidu sodného a 10 ml vody za účinného chladenia. Organická vrstva sa po oddělení a vysušení nasytí plynným chlorovodíkom. Vytočený hydrochlorid aminu vzorca I s,a odsaje a výsuší. Výťažok 79 až 85 !%, s t. t. 200 až 202 °C.

Příklad 3

K 4,0 g 70 %-ného bis-(2-metoxyetoxy)hydrídu hlinlto-sodného v 20 ml toluenu sa prikvapká roztok 2,04 g (0,01 mólj azidu vzorca II v 20 ml toluéne sa tak za miešania, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila 7 °C. Po skončení pridávania sa zmes mieša 1 hod. pri teplote pod 10 °C, prebytočný hydrid sa rozloží opatrným prídavkom 20 ml 5 %-ného hydroxidu sodného. Oddělená organická vrstva sa vysuší a prídavkom etanolického roztoku chlórovodíka upraví jej pH na hodnotu 5. Odpařením rozpúšťadiel a kryštalizáciou z éteru sa získá hydrochlorid aminu vzorca I vo výtažku 80 '%, s t t.

200,5 až 203 °C.

Příklad 4

Roztok 2,04 g (0,01 mólj azidu vzorce II V 15 až 20 mí metanolu sa třepe na tre230309 pačke s; cca 1000 ml plynného slrovodíka pri teplote 45 až 50 °C počas 2 hodin. Vylúčená síra sa odsaje, roztok zahustí a olej extrahuje do suchého dietyléteru. Okyselením extraktu s etanolickým chlorovodíkem sa získá hydrochlorid aminu vzorca I vo výtažku 80 až 85 %, s t. t. 195 až 198; °C.

P r, í k 1 a d 5

K 2,0 g (0,04 mól) kyslého sirníka sodného sa prileje 2,04 g (0,01 mól) azidu vzorca II rozpuštěného v 15 ml etanole. Zahrievaním k teplote varu sa po 0,5 hod. vylúči z bieleho koloidného roztoku žitá zrazenina, ktorá sa rozpustí priliatím 5 ml vody. Po 1 hod. dalšieho zahrievania sa z emulzie oddělí organická vrstva, ktorá sa extrahuje po zriedení s 50 ml vody do dichlórmetánu. Premytý a vysušený extrakt sa okyselí s etanolickým chlórovodíkom, zahustí a vzniklý olej sa rozmieša s etylacetátom a nechá krystalizovat. Výťažok 85 %, s t. t. 201 až

202,5 °C. Vyšší výťažok na úkor čistoty sa dosiahne, ak sa namiesto etylacetátu použije dietyléter.

Příklad 6

Zmes 2,04 g (0,01 mól) azidu vzorca TI, 1,1 ml propán-l,3-ditiolu a 25 ml etanolu sa refluxuje počas 3 hod. za miešania v dusíkovej atmosféře. Ochladená reakčná zmes sa pa alkalizácii s lúhom sodným zahustí vo vákuu a extrahuje 3 X 10 ml dichlórmetánu. Extrakt premytý s vodou sa po vysušení okyselí s etanolickým chlórovodíkom, zahustí na polovičný objem vo vákuu a převrství etylacetátom. Po cca 0,5 hod. vykrystalizuje hydrochlorid aminu vzorca I v 60 perc-entnom výtažku, s t. t. 200 až 202 °C.

Příklad 7

K aktivovanému hliníku z 1,0 g hliníkovej fólie sa prileje 2,04 g (0,01 mól) azidu vzorca II v 10 až 20 ml dietyléteru a mieša sa pod dusíkovou atmosférou 6 hodin pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa přefiltruje, filtrát vysuší, okyslí s etanolickým chlórovodíkom. Získá sa produkt v 52 percentnom výtažku s t. t. 199,5 až 291 °C.

Příklad 8

2,04 g azidu vzorca II sa rozpustí v 20 ml kyseliny octovej a pri 60 °C sa za miešania postupné přidává práškový zinok (2,0 g) takou rýchlosťou, aby sa reakčná izmes udržela pri teplote cca 60 °C. Po doreagovaní sa reakčná zmes udržuje pri tejto teplote ohrevom ďalšiu 0,5 hod. Po odfiltrovaní nerozpustných podielov sa filtrát zneutraiizuje pomocou uhličitanu draselného a pomocou roztoku hydroxidu sodného sa zmes upraví do slabo zásadité) reakcie. Vzniknutá suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom, okyselí sa etanolickým chlórovodíkom a po odpaření rozpúšfadiel krystalizuje rozmiešaním v etylacetáte. Výťažok 77 °/o, s t. 1. 199 až 201,5 °C.

Příklad 9

K 2,04 g (0,01 mól) azidu vzorca II v 30 mililitrech 2-propanolu sa přidává za refluxu 0,025 mól sodíka. Po jeho rozpuštění (cca 2 hod.) a ochladení reakčnej zmesi sa táto okyselí so zrledenou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 3) a zahustí za vákua. Po exirakcii do éteru, vysušením extraktu a okyselení s etanolickým chlórovodíkom sa získá hydrochlorid aminu vzorce I vo výtažku 52 %, is t. t. 198 až 200,5 °C.

Příklad 10

2,04 g (0,01 mól] azidu vzorca II sa rozpustí v 20 ml etanolu a po přídavku 0,1 g 10 %-ného paládia na uhlí sa hydrogenuje v apairatúre na beztlakovú hydrogenáciu pri laboratórnej teplote. Po odfiltrovaní katalyzátora sa roztok aminu okyselí etanolickým chlórovodíkom a vákuove zahustí. Výťažok hydrochloridu aminu vzorce I je 95 peirceint. Teplota tání 199,5 až 202 °C. Příklad 11

K 2,04 g (0,01 mól) azidu. vzorca II v 20 mililitroch etanolu sa prileje 1 ml 80 %-ného hydrazínhydrátu a pri laboratórnej teplota sa presype 3 X cca 0,1 g Raney-niklu. Nová dávka katalyzátora sa přidá až po predošleij dávka ak ustane vývoj plynov. Na doreagovanie s,a zmes ešte refluxuje 1 hod. Po odfiltrovaní katalyzátora sa filtrát zahustí, prídavkom vody sa dostránia zbytky hydrazínu a organická vrstva sa vyextrahuje s diestyléterom. Po okyselení s etanolickým chlórovodíkom a kryštalizácii zo zmesi etanol-dietyléter sa získá hydrochlorid aminu vzorce I vo výtažku 17 g — 94 %, s t. t. 201 až 202,5 °C.

Claims (12)

1. PŘEĎME'

   1. Sposob přípravy l-(2‘,6‘-dimetylfenoxy )-2-propylamínu vzorca I ako aj jeho solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačený tým, že sa l-(2‘,6‘-dimetylfenoxyj-2-propylazid vzorca II redukuje vhodnými redukčnými činidlami.
2. 2. Sposob podlá bodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije hydrid borito-sodný v prostředí nižších alifatických alkoholov, ako například metanol, etanol, 2-propanol, 1-pentanol.
3. 3. Spůsob podl'a bodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije hydrid hlinito-litný v prostředí bezvodého lineárneho, alebo cyklického éteru, ako například dietyléteru, tetrahydrofnránu.
4. 4. Sposob podlá hodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije bis- (2-metoxyetoixy) hydrid hlinito-sodný v prostředí bezvodého aromatického uhřovodíka, ako například benzenu, toluenu, alebo v lineárnom, alebo cyklickom éteri, ako například dietyléterl, dibutyléteri, tetrafuráne, dioxane.

   VYNÁLEZU
5. 5. Sposob podl'a bodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije sirovodík v prostředí nižších alifatických alkoholov, ako například metanole, etanole, 2-propanole, n-amylalkohole.
6. 6. Sposob podlá bodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije kyslý sírnik sodný v prostředí nižších alifatických alkoholov, ako například metanole, etanole, 2-propanole, alebo ich zmesí s vodou.
7. 7. Sposob podl'a bodu 1, vyznačený tým, že sa oka redukčně činidlo použije propán-1,3-ditlol v prostředí nižších alifatických alkoholov, ako například v metanole, etanole, 1-propanole, 2-propanole, 1-butanole.
8. 8. Sposob podl'a bodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije aktivovaný hliník v prostředí vodou nasýteného lineárneho éteru, ako například dietyléteru, di-izopropyléteru.
9. 9. Sposob podl'a bodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije zinok v prostředí alifatických kyselin s počtom uhlíkov 1 až 3.
10. 10. Sposob podlá bodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije sodík v prostředí nižších alifatických alkoholov, ako například v metanole, etanole, n-butanole, s výhodou v 2-propanole.
11. 11. Sposob podlá hodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije vodík za přítomnosti hydrogenačných katalyzátorov, ako například paladia, platiny, s výhodou Raney-niklu v prostředí nižších alifatických alkoholov, ako například metanole, etano2-propanole, alebo ich zmesí s vodou, tlaku 0,1 až 0,2 MPa.
12. 12. Sposob podlá bodu 1, vyznačený tým, že sa ako redukčně činidlo použije hydrazínhydrát za přítomnosti hydrogenačných katalyzátorov, ako například Raney-niklu v le, 2-propanole pri teplotách 10 až 40 °C a prostředí nižších alifatických alkoholov, ako například metanole, etanole, 2-propanole pri teplote 10 °C až pri teplote varu použitého alkoholu.