CS228110B2

CS228110B2 - Production of novel derivatives of 3-/4-phenoxymethylpi

Info

Publication number: CS228110B2
Application number: CS785461A
Authority: CS
Inventors: Wolfgang Dr Kampe; Walter Gunar Dr Friebe; Fritz Dr Wiedemann; Gisbert Dr Sponer; Wolfgang Dr Bartsch; Karel Dietmann
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1976-11-12
Filing date: 1978-08-21
Publication date: 1984-05-14

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidino)propanolu

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 3-(4-fenoxymethylpiperidinojpnopanolu obecného vzorce I

v němž kde

Ri a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CO—Z, přičemž

Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

Re /

—N \

R7

R6 a R7 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rs znamená vodík nebo skupinu —O—Rs, přičemž

Rs znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, a^!kylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitrilovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

Rd a Rs mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině,

X a Y jsou stejné nebo mohou být vzájemně rozdílné a znamenají atom dusíku nebo skupinu —C= i

R9 přičemž

Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou —-O—Re, přičemž Rs má shora uvedený význam, nebo znamená skupinu —CO—Z, kde Z má shora uvedený význam, jejich farmakologicky použitelných solí, způsobu jejich výroby, jakož i farmaceutických přípravků s obsahem sloučenin vzorce I.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny vzorce I v případě, že Rs neznamená vodík, obsahují asymetrický atom uhlíku, jsou dále předmětem vynálezu opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmakolologicky použitelné soli mají při nízké toxicitě výrazné vasodilatační vlastnosti, které se hlavně projevují v poklesu krevního tlaku. Kromě toho bylo pozorováno potlačování adrenergických ,d-receptorů.

Alkylovými skupinami ve významu substituentů Ri, Ra, R4, Rs, Re, R7, Ra a R9 jsou přímé nebo rozvětvené skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl nebo n-hexyl. V úvahu přichází zejména však methylová a ethylová skupina.

Hydroxyalkylové skupiny ve významu substituentů Ri, Ra, R6 a R7 obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, a výhotině jsou jimi 2-hydroxyethylová a hydroxymethylová skupina.

Alkoxyskupiny ve významu substituentů R.4, Rs, Rs a Z obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentyloxyskupina. Výhodná je však methoxyskupina a ethoxyskupina.

Jako alkoxykarbonylová skupina ve významu symbolů R4, Rs a Rs přichází v úvahu zejména methoxy- a ethoxykarbonylová skupina.

Alkylthioskupinami ve významu substituentu R4, Rs a Rs jsou skupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodná je methylmerkaptoskupina.

Alkanoylové skupiny ve významu symbolu Rs obsahují 1 až 8, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž alkylové skupiny mají řetězec přímý, rozvětvený nebo> cyklický. Výhodný je acetylový a pivaloylový zbytek.

Alkanoyloxyalkylovou skupinou ve významu substituentů Ri a R2 jsou zbytky obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména acetoxymethyloivý zbytek.

Aroylovými skupinami ve významu symbolu Rs jsou skupina benzoylová a naftoylová, které mohou být výhodně substituovány methylem, halogenem a methoxyskupinami.

Halogenem se ve smyslu vynálezu rozumí fluor, chlor, brom a jod, zejména fluor, chlor a brom.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce IV

v němž

X, Y, Ri a R2 mají shora uvedený význam, a

R10 znamená vodík nebo zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový, přičemž v případě indazolů schopných tautomerie může být zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový také na druhém atomu dusíku X, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V ^Ú * ,_v] v němž

A, B, Rd a Rs mají shora uvedený význam, a v případě, že symbol A znamená skupinu \

0=0 /

reakční produkt se poté redukuje, načež se v případě, že Ra znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo naftoylo228110 vou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu R3, esterifikuje, nebo v případě, že Rs znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě ve významu R3, hydrolyzuje a případně přítomná acetyiová, benzoyíová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jakožto krycí skupina se odštěpí, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Ri, Rz a R9 představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethylové, acylOxymethylové nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukcí nebo z alkanoyloxymethylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbor nylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.

Reaktivními zbytky B ve sloučeninách vzorce V jsou zejména zbytky kyseliny, například kyselin halogenovodíkových a kyselin sulfonových.

Postup podle vynálezu se provádí účelně v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, ethanolu, n-butanolu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.

Reakce sloučenin vzorce IV 3 látkami vzorce V se provádí účelně za vyloučení kyslíku v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Je možno používat také solí hydroxysloučenin vzorce IV s alkalickými kovy.

Sloučeniny vzorce IV jsou pro případ, že X a Y znamenají skupinu — C (R9]=, popsány v Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971), pro případ, že X znamená atom dusíku a Y znamená skupinu —C(R9) = rovněž popsány, pro případ, že Y znamená atom dusíku a X znamená skupinu —C(R9)==, popsány v Helv. Chim. Acta 35, 1740 (1952), pro případ, že X a Y znamenají atomy dusíku, popsány v J. Chem. Soc. 1956, 569.

Popřípadě prováděná redukce skupiny \

C=O /

se provádí například pomocí komplexních hydridů kovů, jako natriumbiorhydridu, nebo katalytickou hydrogenací za použití katalyzátorů na bázi vzácných kovů.

Případně prováděná redukce substituentů Ri, Rz a Rg ve sloučeninách vzorce I se provádí pomocí komplexních hydridů kovů, jako například lithiumaluminiumhydridu nebo katalytickou hydrogenací pomocí katalyzátorů na bázi vzácných kovů nebo Raneyova niklu.

Hydrolýza skupin Ri, Rz a R9 sloučenin vzorce I se může provádět o sobě známým způsobem za kyselých nebo zásaditých podmínek.

Esterifikace hydroxylová skupiny ve významu symbolu Rs se může provádět obvyklým způsobem reakcí s halogenidem nebo anhydridem kyseliny, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako například pyridinu.

Jako krycí skupiny v substituentu Rio přicházejí v úvahu nižší alkanoylové skupiny, například acetylový zbytek, aroylové skupiny, například benzoylový zbytek, arylmethylové skupiny, například benzylový zbytek nebo cyklické ethery, například tetrahydpopyranylový zbytek. Odštěpení krycích skupin v substituentu Rjo se může provádět známým způsobem odpovídajícím jejich charakteru hydrolyticky nebo hydrogenclyticky.

Za účelem převedení sloučenin vzorce I na jejich farmakologicky nezávadné soli se tyto sloučeniny uvádějí v reakci výhodně v organickém rozpouštědle s anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou vznikat ve formě racemické směsi. Dělení racemátu na opticky aktivní formy se daří o sobě známými metodami přes diastereomerní soli. Jako aktivní kyseliny se mohou používat převážně kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina kafrová a kyselina kafrsulfonová.

Za účelem přípravy léčiv se sloučenina vzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými látkami, chuťovými přísadami'a barvivý, a ze získané směsi se lisují například tablety nebo dražé nebo se za přidání příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, jako například v olivovém oleji.

Nová sloučenina vzorce I podle vynálezu a její soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí přichází v úvahu výhodně voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvyklé přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo pufry. Takovýmito přísadami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) za účelem regulace vyskozity. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktozy, mannit, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vy228110 sokomolekulární polymery (jako- polyethylenglykoly); pro orální aplikaci jsou vhodnými přípravky například takové, které mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady a sladidla.

Ve smyslu předloženého vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodné následující sloučeniny:

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-terc.butylindol

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperldino)propoxy ] -6-methylbenzimidazol

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino') propoxy ] -6-methylbenzthiazol

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino)propoxy ] -3-methylindazol.

Následující příklady blíže ilustrují syntézu sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však v žádném případě nepředstavují omezení předmětu vynálezu.

Příklad 1

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino'j propoxy ] -2-ethoxykarbonylindol

Směs 0,9 g 2-ethoxykarbonyl-4-hydroxyinPříklad 3 dolu, 1,7 g N-(2,3-epoxypropylj-4-fenoxymethylpiperidinu, 1,2 g uhličitanu draselného a 50 ml acetonltrilu se zahřívá 10 hodin k varu pod zpětným chladičem, poté se za horka zfiltruje a filtrát se nechá přes noc vychladnout. Vykrystaluje 0,3 g 4- [ 2-hydroxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino) propoxy j-2-ethoxykarbonylindolu (15 % teorie] o teplotě tání 168 až 170 °C.

Příklad 2

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]-2-hydroxymethylindol

K suspenzi 0,95 g lithiamalticiinlunahydridu ve 45 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape při teplotě 0 °C roztok 4,5 g 4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxyj-2-ethoxykarbonylindolu v 25 ml absolutního tetrahydrofuranu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, poté se za chlazení roztokem chloridu sodného rozloží, směs se zfiltruje, a po- promytí tetrahydrofuranem se ke spojeným filtrátům přidá 0,01 mol benzoové kyseliny. Po překrystalování benzoátu z 25 ml ethylacetátu se získá 2,5 g 4-[2-hydroxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino j propoxy j -2-hy droxymethylindolbenzoátu (47 % teorie] o teplotě tání 145 až 146 °C.

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 2 se získají následující sloučen’ny:

označení výtěžek teplota tání °C (rozpouštědlo]

a) 4-[2-hydroxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino' )propoxy] -6-hydroxymethylindolbenzoát z

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethyl-piperldino) propoxy]-6- 17

-methoxykarbonylindolu

b) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiper idinoi) propoxy ] -6-hydroxymethyl-5-methylindol z

153 až 155 (ethylacetát)

4- [ 2-hy droxy- 3- (4-f enoxymethyl-piperidino) propoxy J -6-methoxykarbonyl-5-methylindolu

Příklad 4

4-[ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy lpiperidino) propoxy ]indol-2-karboxylová kyselina

K suspenzi 2,0 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiper idino) propoxy ] -2-ethoxykarbonylindolu v 50 ml dioxanu se přidá roztok 0,5 g hydroxidu draselného ve 25 ml vody, směs se míchá 16 hodin při 50 °C, zahustí se, zbytek se vyjme vodou a vodný roztok se zneutralizuje zředěnou kyselinou sírovou. Izoluje se 1,8 g 4-[2-hydroxy-3-(4-f enoxymethy lpiperidino j propoxy ] indol-2-karboxylové kyseliny (96 % teorie) o teplotě tání 218 až 220 °C (rozklad).

Příklad 5

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiper idino) propoxy ] -2-methylindol

Směs 5,9 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -2-hydroxymethylPříklad 6 indolu, 114 ml acetanhydridu a 55 ml pyridinu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje vodou a zahustí se. Přitom získaná bisacetylová sloučenina (8,0 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje se za použití 2,0 g 10% paládia na uhlí při 0,1 MPa tlaku vodíku.

Po spotřebování vypočteného množství vodíku se směs zfiltruje, filtrát se zahustí na polovinu původního objemu, přidáním 2N roztoku methoxidu sodného- se hodnota pH upraví na 9, směs se zahřívá 10 minut k varu pod zpětným chladičem, vylije se do- vody a provede se extrakce chloroformem. Po zahuštění extraktu se zbytek vyjme ethylacetátem, přidá se 0,01 mol benzoové kyseliny a vyloučený benzoát se překrystaluje z 25 ml isopropan-olu. Získá se 1,6 g 4-[2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy] piperidino) propoxy j-2-methylindolbenzoát (28 % teorie) o teplotě tání 145 až 148 °C.

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 5 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání (rozpouštědlo)

a) 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-methylindol z

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidin-o) propoxy ] -6-hydroxymethylindolu

b) 4-(2-hydroxy-3-(4-fenoxymethy lpiperidino) propoxy ] -5,6-dimethylindol z

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy lpiperidino )propoxy] -6-hydroxymethyl-5-methylindol

122 až 123 (ethylacetát)

Příklad 7

4- [ 2-pivaloyloxy-3 - (4-f enoxymethy lpiperidino)propoxy] indol

Směs 4,4 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylplperidino) propoxy ]indolacetátu, 10,2 g pivalové kyseliny a 2,0 g anhydridu pivalové kyseliny se míchá až do rozpuštění a potom se reakční směs ponechá 2 dny v klidu při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vylije na led, hodnota pH se upraví pomocí vodného roztoku amoniaku na 9, provede se extrakce methylenchloridem, extrakt se zahustí a zbytek se rozetře s etherem. Izoluje se 3,2 g 4-[2-pivaloyloxy-3-( 4-f enoxymethy lpiperidino) propoxy] indolu (69 % teorie) o teplotě tání 103 až 105 °C.

Příklad 8

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 7 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

a) 4-/2-pivaloyloxy-3-[4-(2-methoxyfenoxymethyl jpiperidino]propoxy/indol 66

107 (ether) z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu a anhydridů pivalové kyseliny

b) 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-feno'xymethylpiperidino) propoxy ] -6-methylindol

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-methylindolu a anhydridů pivalové kyseliny

c) 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]- 23

-6-pivaloyloxymethylindol z

(směs Iigroinu a etheru] až 78 (ze směsi heptanu a etheru)

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] -6-hydroxymethylindolu a pivaloylchloridu

d) 4-[2-benzoyloxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]- 40 indol

108 až 110 (ether)

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidlno) propoxy ] indolu a anhydridů kyseliny benzoové

e) 4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]- 24

-2-pivaloyloxymethylindol z

až 95 (ze směsi heptanu a etheru)

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiper idino) propoxy ] - 2 - p i valoyloxymethylindolu a anhydridu pivalové kyseliny označení výtěžek % teplota tání°C (rozpouštědlo)

f) 4-/2-pivaloyloxy-3-[4-(2-methylfenoxymethyl) piperidino ] propOxy/-2-rnethylindiol z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/-2-methylindolu a anhydridu pivalové kyseliny

Příklad 9

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-hydr oxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indol

13,8 g 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-benzyloxyfenoxymethylpiperidino ] propoxy/indolu se hydrogenuje ve 250 ml methanolu při tepP ř í k 1 a d 10 lote místnosti a tlaku vodíku 0,1 MPa za použití 3 g 5% paládia na uhlí, potom se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu Získá se 4,7 g 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu (42 % teorie) o teplotě tání 119 až 121 °C,

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 9 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo) aj 4-/2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxyf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indol z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-benzyloxyf enoxymethyl) piperidino] propoxy/indolu bj 4-/2-hydroxy-3-[4-(2-karboxyf enoxymethyl j piperidino ] propoxy/indol z

4-/2-hydroxy-3-[4-(2-benzyloxykarbonylf enoxymethyl j pipe- ridino ] propoxy/indolu

Γ ř í k 1 a cl 11

4-[2-pivaloxyloxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino )propoxy]benzimidazol

3,8 g 4- [2-hy droxy-3-( 4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy jbenzimidazolu a 1,3 g pivaloyichlorídu se vaří ve 25 ml pyridinu 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření

167 (isopropanol) rozpouštědla se zbytek vyjme 100 ml ch’oroformu. Chloroformový roztok se důkladně promyje vodou, vysuší se síranem sodným a konečně se k němu přidá 50 ml etherickéhO’ roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po zahuštění krystaluje z ethanolu 4-[ 2-pivaloy’oxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino jpropoxy jbenzimidazolhydrochlorid o teplotě tání 132 až 134 °C.

teplota tání °C (rozpouštědlo)

Příklad 12

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 11 se získá:

označení výtěžek

4-/2- (3,4,5-trimethoxybenzOyloxy)-3-(4-(2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzimidazol z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ) propoxy/benzimidazolu a 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu

Příklad 13

4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ) propoxy ] benztriazol

Směs 5,1 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] benztriazolhydrochloridu, 6,7 g anhydridu kyseliny pivalové a 33,3 g roztavené kyseliny pivalové se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti,

158 až 160 (ethanol) poté se reakční směs vylije na led, zneutralizuje se roztokem amoniaku ve vodě a provede se extrakce methylenchloridem. Po zahuštění extraktu se vyjme olejovitý zbytek methanolem a roztok se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou slabě okyselí. Při odpařování rozpouštědla se získá 2,53 g 4-[2-pivaloyloxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino )propoxyjbenztriazolhydrochloridu (38 % teorie) o teplotě tání 131 až 133 °C.

Příklad 14

Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 13 se získají následující sloučeniny:

označení výtěžek % teplota tání °C (rozpouštědlo)

a) 4-/2-(4-methylbenzoyloxy)-3-(4-( 2-methoxyf enoxymethyl) piperidino ] pr opoxy/benztriazol z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyfenoxymethyl) piperidino ] propoxy/benztriazolu a anhydridu 4-methylbenzoové kyseliny v dioxanu

b) 4-/2-(2-chlorbenzoyloxy)-3- [ 4- (3-methylf enoxymethy 1) piperidino ] pnopoxy/benztriazol z

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methyif enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benztriazolu a anhydridu 2-chlorbenzoové kyseliny v dioxanu

226116

Příklad 15

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] -3-hydroxymethylindazoldihydrochlorid

Na 3-acetoxymethyl-4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] indazol se nechá působit ethanolický chlorovodík v nadbytku, poté se produkt vysráží etherem a překrystaluje se z ethanolu. Izoluje se v 48% výtěžku 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ]-3-hydroxymethyli ndazoldihydrochiorid ve formě siabě žlutě zbarvených krystalů o teplotě tání 183 °C (rozklad).

Příklad 16

4- [ 2-pivaloyloxy-3- (4-f enoxymethyl piperidino )propoxy) Indazol

Směs 2,2 g 4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino) propoxy jindazolu, 1,25 g anhydridu kyseliny pivalové a 10 g kysel ny pivaiové se zahřívá na 40 °C. Potom se reakční směs vylije do 2N roztoku hydroxidu sodného, provede se extrakce methylenchloridem, extrakt se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a vody. Získá se 1,3 g 4-[2-pivaloyloxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino) propoxy jindazolu (48 % teorie) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 116 až 118 °C.

Analogickým způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se vyrobí také následující sloučeniny:

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethy Ipiperi dino) propoxy]indol, acetát, t. t. 127 až 129 °C, benzoát, t. t. 146 až 147 °C.

S (— )-4-( 2-hy droxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino)propoxy]indol, acetát, t. t. 121 až 124 stupňů Celsia, [o-)_D ²⁰ — —8,3° (1,5% roztok v methanolu).

4- [ 2-hy droxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino') propoxy]-2-ethoxykarbonylindol, t. t. 170 °C (isopropylalkohol).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino)propoxy]-2-karbamoylindol, t. t. 182 °C (ethylacetát).

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino)propoxyl-2-dimethylaminokarbonyUndol, 1.1. 178 °C (isopropylalkohol).

4-[2-hydroxy-3-(4-f enoxymethylpiperidino') propoxy]-6-methoxykarbonylindol, t. t. 139 až 140 °C (ethylacetát).

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino')propoxy]-6-methylindol, t. t. 122 až 123 °C (ethylacetát).

2-ethoxykarhonyl-4-[ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino ] propoxy ] -6-methylindolbenzoát, t. t. 189 °C (isopropylalkohol).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino jpropoxy/indolbenzoát, t. t. 140 až 142 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-chlorf enoxymethyl) piperidino jpropoxy/indolbenzoát, t. t. 149 až 151 °C (ethylacetát).

4-/2-hy droxy-3- [ 4- (4-chlorf enoxymethy 1) piperidino jpropoxy/indolhenzoát, t. t. 156 až 158 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyfenoxymethyl) piperidino 1 propoxy/indolbenzoát, t. t. 115 až 117 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylf enoxymethyl) piperidino jpropoxy/indolbenzoát, t. t. 128 až 129 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino jpropoxy/indolbenzoát, t. t. 152 až

154 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methylmerkaptof enoxymethyl) piperidino] propoxy/indol, t. t. 108 až 110 °C (ethylacetát).

4-/2-hydr oxy-3- [ 4- (4-f luorf enoxymethyl ] piperidino ]propoxy/-6-methylindol, t. t. 137 až 139 ^C'C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl )piperidino ] propoxy/-6-methylindolbenzoát, t, t. 138 až 140 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [4- (2-benzyloxymethyl) -piperidino] propoxy/indol, olej.

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (4-benzyloxyfenoxymethyl)piperidino]propoxy/indol, t. t. 113 ^CC (ether).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxy]-2-pivaloyloxymethylindol, t. t. 130 až 132 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- (4- (2-methoxyf enoxymethy 1) piperidino ]propoxy/-2-methylindol, t. t. 137 až 138 °C (ethylacetát).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/-2-methylindol.

4- /2-hydroxy-3-[4-(2,5-dimethylf enoxymethyl) piperidino | propoxy/indol, t. t. 153 až

155 Ál (ethylacetát).

5- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino) propoxyjindol, t. t. 121 až 123 °C (ethanol).

1B

6- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]indol, t. t. 144 až 145 °C (ethanol).

4- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol, t. t. 118 až 119 °C.

5- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino') propoxy ] indol, t. t. 107 až 108 °C (ethylacetát).

6- (3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indol, t. t. 123 až 124 °C (isopropylalkohol).

4- [ 3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] benzlmidazoldihydrochlorid, t. t. 144 až 146 stupňů Celsia.

4- (2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino') propoxy]benzlmidazoldihydrochlorid, t. t. 123 až 125 °C (ethanol).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino] propoxy/benzimidazoldihydrochlorid, t. t. 144 až 145 °C (ethanol).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzimidazoldihydr ochlorid, t. t. 118 až 120°C (ethanol).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino ] propoxy/benzimidazoldihydrochlorid, t. t. 140 až 142 °C (ethanol).

4- [2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) poropoxy ] -6-methylbenzimidazoldihydrochlorid.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy]benztriazolhydrochlorid, t. t. 187 až 189 °C.

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino] propoxy 1 benztriazolhydrochlorid, t. t. 161 až 162 °C.

4-/2-hydroxy-3- [4- (3-methylf enoxymethyl) piperidino ] pr opoxy/benztriazolhydrochlorid, t. t. 206 až 208 °C.

4-(3-( 4-fenoxymethylpiperidino) propoxy ] benztriazolhydrochlorid, t. t. 259 až 260 °C.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino) propoxy Jindazol, t. t. 142 až 143 °C, hydrochlorid t. t. 220 až 222 °C.

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-chlorf enoxymethyl) piperidino Jpropoxy/indazol, t. t. 154 °'C (isopropylalkohol).

4-/2-hydroxy-3- [ 2-methylfenoxymethyl) piperidino jpropoxy/indazol, t. t. 127 až 129 stupňů Celsia (isopropylalkohol).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (3-methylf enoxymethyl ] piperidinojpropoxy/indazol, t. t. 158 až 159 stupňů Celsia (isopropylalkohol).

4-/2-hydroxy-3- [ 4- (2-methoxyf enoxymethyl) piperidino ]propoxy/indazol, t. t. 151 až 153 stupňů Celsia (isopropylalkohol).

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino') propoxy ]-5-methylindazol, t. t. 156 až 157 °C (isopropylalkohol).

4-[2-hydroxy-3-(4-fenoxymethylpiperidino)propoxy]-6-methylindazol, t. t. 152 až 153 °C.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidinoi) propoxy]indazol, t. t. 141 až 142 °C.

3- acetoxymethyl-4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethylpiperidino )propoxy] indazolhydrochlorid, t. t. 203 až 204 °C.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-fenoxymethyIpiperidlno )propoxy ]-7-methylindazol, t. t. 132 až 135 °C (isopropylalkohol).

4-(3-( 4-f enoxymethylpiperidino) propoxy ] indaaol, t. t. 160 až 161 °C.

4- [ 2-hydroxy-3- (4-f enoxymethylpiperidino’) propoxy]-6-terc.butylindazol, t. t. 130 až 131 stupňů Celsia.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů 3-(4 fenoxymethylpiperidinojpropanolu obecného vzorce I v němž

Ri a Rz jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 * atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyalkylovou

- skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo skupinu « —CO—Z, přičemž

Z znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkunebo skupinu vzorce

Re /

—N \

R7 kde

Re a R7 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R3 znamená vodík nebo skupinu —O—Re, přičemž

Re znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou či naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině, hydroxyskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitrilovou skupinou, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R4 a Re mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají vodík, halogen, hydroxylovou skupinu, benzyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, benzyloxykarbonyiovou skupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxyskupině,

X a Y jsou stejné nebo mohou být vzájemně rozdílné a znamenají atom dusíku nebo skupinu

R9 přičemž

R9 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou —O—Rs, přičemž Rs má shora uvedený význam, nebo znamená skupinu —CO—Z, kde Z má shora uvedený význam, jakož i jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina oobecného vzorce IV v němž

X, Y, Ri a R2 mají shora uvedený význam, a

Rio znamená vodík nebo zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový, přičemž v případě imidazolů schopných tautomerie může být zbytek acetylový, benzoylový, benzylový nebo tetrahydropyranylový také na druhém atomu dusíku X, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V

8-CHfA- C/γ-Ν v němž

A, B, R4 a Rs mají shora uvedený význam, a v případě, že symbol A znamená skupinu \

C=O /

reakční produkt se poté redukuje, načež se v případě, že Rs znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, hydroxylová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu symbolu Rs, esterifikuje, nebo v případě, že Rs znamená vodík, pak se esterová skupina, která je popřípadě přítomna ve významu R3, hydrolyzuje a případně přítomná acetylová, benzoylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jakožto' krycí skupina se odštěpí, nebo v případě, že jedna nebo několik skupin Ri, R2 a R9 představují hydroxymethylovou skupinu, připraví se taková skupina z hydroxymethylové, acyloxymethylové nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části redukcí nebo z alkanoyloxymethylové skupiny s až 6 atomy uhlíku hydrolýzou nebo se methylová skupina získá redukcí z alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své farmakologicky použitelné soli.

2. Způsob podle bodu 1 k výrobě 4-/2-hydr oxy-3-[ 4- (f enoxymethyl) piperidino ] propoxy/indolu vzorce I

OH

O-CH^CH-CH_Z jakož i jeho farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV

OH uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V

A znamená skupinu \

C=O /

nebo \

CH—E / přičemž E znamená hydroxylovou skupinu nebo také společně s B může znamenat atom kyslíku,

B má význam uvedený v bodě 1, a v případě, že symbol A znamená skupinu

S-CH_Ž-A-CH_Ž·

CH^O

0=0 (V) v němž reakční produkt se poté redukuje, a takto získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmakologicky použitelné soli.