CS224679B1 - Způsob výroby pevného přípravku obsahujícího estrogen a gestagen - Google Patents
Způsob výroby pevného přípravku obsahujícího estrogen a gestagen Download PDFInfo
- Publication number
- CS224679B1 CS224679B1 CS771881A CS771881A CS224679B1 CS 224679 B1 CS224679 B1 CS 224679B1 CS 771881 A CS771881 A CS 771881A CS 771881 A CS771881 A CS 771881A CS 224679 B1 CS224679 B1 CS 224679B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- granulate
- preparation
- beta
- alpha
- solid preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby pevného přípravku obsahujícího estrogen a gestagen
224 679
224 679
Vynález se týká výroby dražé, obdukovaných tablet, tablet a želatinových tobolek s obsahem velmi malých hmotnostních dávek estrogenů a gestagenů a velkého nadbytku konstitučníeh látek při zachování přesného dávkování a dokonalé obsahové stejnoměrnosti aktivních látek·
Estrogenní a gestagenní hormony jsou jednak typickou kontraceptivní kombinací, po jejichž aplikaci dochází k vyvolání anovulačních cyklů následkem přívodu terapeutických dávek těchto látek a jednak jsou vysoce účinnými léčivy.
Účinkem estrogenů a gestagenů dochází při antikoncepci k blokování výdeje hypofyzárních gonadotropinů. Při periodickém přerušování přívodu hormonů vzniká pseudomenstruační krvácení (anovulační cyklus)· Oba typy hormonů brání ovulaci tím, že současnou změnou endometria, tub a cervikálního hlenu znesnadňují implantaci vajíčka v uteru. Zabránění ovulace se dosáhne již po aplikaci velmi nízkých dávek uvedených typů hormonů ve vhodném a přesném poměru. Pro aplikační využití je rozhodující zajištění přesných dávek v lékové formela to jak celkového množství, tak i vzájemného poměru, aby byla dokonale zajištěna obsahová stejnoměrnost a tím i biologická účinnost·
Při výrobě pevných kusových lékových forem patří k základním operacím dokonalá homogenizace použitých, většinou prachových složek. Míchání prachových podílů je nutno provádět jak v případě přímého tabletování, tak i v případě přípravy zrněného prášku, který většinou slouží jako meziprodukt pro přípravu dražé, obdukovaných tablet, tablet nebo pro plnění želatinových tobolek. Míchání je procesem sjednocování dvou nebo více látek tak, že se jednotlivé částice k sobě co nejvíce přiblíží a tím současně dochází k jejich vzájemnému, rovnoměrnému rozložení. Charakteristickým znakem homogenizovaného systému tuhých látek je to, že pravděpodobnost výskytu částice v určitém místě
- 2 224 679 systému Je pr© každou částici stejná. Při míchání tuhých fází dochází reverzibilně u jednotlivých částic ke změně ze statického do kinetického stavu a v důsledku toho i ke změně polohy částic. Aby došlo k promíchání tuhých fází, je nutno umožnit přeměnu prostorového uspořádání, tj. umožnit dostatečné zvětšení objemu prachu, umožnit všem částicím pohyb ve všech směrech a zejména volit vhodný časový interval pro míchání vzhledem k tomu, že míchání je funkcí času. Účinnost při míchání tuhých fází je závislá na fyzikálne-chemických vlastnostech jednotlivých částic, použitém principu míchání a použitém zařízení. Z fyzikálněchemických vlastností ovlivňují účinnost míchacího procesu zejména velikost částic, hustota, obsah vlhkosti, van der Waalsovy síly, tvar a povrch částic. Z uvedených faktorů ovlivňuje účinnost míchání nejvíce velikost, počet, hustota a rozdělení velikostí částic. Cím je větší rozdíl ve velikosti, počtu a hustotě částic, tím delší doby je zapotřebí k dosažení homogenity směsi, což má za následek i větší nároky na použité mísící zařízení, pracnost a spotřebu energie.
Zvláštní mísící postup vyžadují zejména případy, kdy konsti· tuční látky jsou oproti aktivním složkám ve velkém přebytku a současně mají i velkou diferenci ve velikosti a hustotě částic.
V těchto případech je nutno provést několikastupňové míchání, to znamená připravit triturační směsi prachových aktivních látek postupným přidáváním konstitučních látek. Aktivní látky je možno použít pro trituraci v prachově formě nebo rozpuštěné v malých množstvích rozpouštědel. Takto připravené triturace aktivních látek se dále opakovaně zřeňují konstituční látkou a opět homogenizují. Celý tento popsaný mísící proces je nevýhodný jak z hlediska energetické bilance, časové náročnosti, možnosti mikrobiální kontaminace, zvýšení ztrát materiálu, tak i zejména z hlediska bezpečnosti práce a především je problematické zajištění dostatečné homogenity přípravku.
Uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby perorálních přípravků s obsahem estrogenních a gestagenních hormonů podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že. se na vhodný inertní granulát nanesou účinné látky rozpuštěné společně v těkavém netečném rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel (nižší alkoholy, chlorované uhlovodíky, ketony a další). Potom se napuštěný granulát vysuší a zpracuje do konečné lékové formy.
Inertní granulát se vyrobí s výhodou fluidní granulací směsi mléčného cukru a kukuřičného škrobu pomocí vhodného pojivá,
- 3 224 67!
např. škroboželatiaového hydrogelu nebo glycerogelu želatiny.
Na takto připravený suchý a vhodným způsobem zjemněný granulát se nástřikuje ve vznosu v uzavřeném systému 0,5 až 3% s výhodou 1 až 1,5% roztok účinných estrogenů a gestagenů v těkavém inertním organickém rozpouštědle /s výhodou ethanol, isoprop4*^***^*^ methylenehlorid, chloroform a další/, nebo jejich směsi. Po odpa ření organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel se granulát zpracuje běžně používaným způsobem na vhodnou lékovou formu s výhodou tablety, dražé, obdukované tablety, implantační tablety, sublinguální tablety nebo se naplní do želá tinových tobolek.
Základní rozdíl při způsobu výroby podle vynálezu proti způsobům dřívějším je v tom, že je bez triturace.zaručeno přesné dávkování aktivních látek s velmi malým rozptylem obsahu a velmi dobrou obsahovou stejnomerností a že při práci v uzavřeném systému není ohroženo zdraví pracujících. Rovněž rychlost uvolňování účinných látek i stabilita přípravku jsou vyhovující.
Při srovnávacích stabilitních zkouškách přípravku vyrobeného podle vynálezu a ekvivalentního zahraničního přípravku byl hodnocen obsah účinných látek jak chemicky, tak chromatograficky Chromátografické hodnocení a obvyklé fyzikální zkoušky byly prováděny u obou přípravků vystavených účinkům suchého tepla v teplotních režimech 5 °C, 25 GC, 38 °C, 60 °C a za střídavé teploty 25 °C a 40 °C při 95% relativní vlhkosti vzduchu a na světle po dobu jednoho roku. Z výsledků je patrné, že přípravek vyrobený podle vynálezu obsahuje po jednom roce od výroby při zátěži 60 °C 0,0299 mg 17-alfa-ethinyl-l,3,5/10/-estratrien-3,17-beta-diolu (počáteční hodnota 0,0312 mg), 0,147 mg D-17-alfa-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-onu (počáteční hodnota 0,152 mg) a zároveň vyhovuje chromatografickou čistotou i fyzikálními vlastnostmi. Srovnávací zahraniční výrobek jeví po jednoročním stabilitním testu patrný počínající rozklad při 60 °C a na světle.
Obsahová stejnoměrnost přípravku vyrobeného podle vynálezu je velmi dobrá: variační koeficient látky 17-alfa-ethinyl-l,3,5/10/-estratrien-3,17-beta-diol činí 1,31% a u látky D-17-alfaethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl7€stren-3-on činí 1,87%.
Podrobnosti způsobu výroby perorálních kusových přípravků s obsahem velmi nízkých dávek estrogenních a gestagenních hormonů jsou patrny z následujících příkladů, které popisují výhodné provedení podle vynálezu, ale rozsah vynálezu neomezují.
- 4 224 679 Příklad 1
Prachová směs 10 000 g mléčného cukru a 2 150 g kukuřičného škrobu se zgranuluje 1% glyeerinoželatinovým hydrogelem ve vhodném fluidním zařízení. Po usušení a prosítování se tento nosný granulát napouští ve fluidním zařízení roztokem připraveným ze 7 g 17-alfa-ethinyl-l,3,5/10/-estratrien-3,17-beta-diolu a 35 g D-17~alfa-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-onu v 4 150 g ethanolu. Pracuje se při teplotě 15 až 25 °C s nastavenou vhodnou rychlostí postřiku při vhodném rozprašovacím tlaku. Celé množství roztoku se nanese ná granulát bez přerušení. Napuštěný granulát se vysuší při teplotě do 30 °C.
Příklad 2
Použije se inertní granulát vyrobený podle příkladu 1. Na tento nosný granulát se nastřikuje ve fluidním zařízení roztok připravený ze 7 g 17-alfa-ethinyl-1,3,5/10/-estratrien-3,17-beta-diolu a 35 g D-17-alfa-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-onu ve směsi 350 g chloroformu a 1 750 g ethanolu. Pracuje se za stejných podmínek jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že po nanesení polovičního určeného množství se granulát vysuší a po vysušení se nanese zbývající množství roztoku.
Příklad 3
Prachová směs 10 000 g mléčného cukru a 2 120 g kukuřičného škrobu se zgranuluje 7% glycerinoželatlnovým hydrogelem ve vhodném zařízení. Po usušení a prosítování se tento nosný inertní granulát napouští roztokem připraveným z 11,7 g 17-alfa-ethinyl’“l,3,5/10/-estratrien-3fl7-beta-diolu a 58,5 g D-17-alfa-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-onu v 10 900 g ethanolu.
Pracuje se za stejných podmínek jako v příkladu 1.
Příklad 4
Vyrobí se inertní nosný granulát stejným způsobem jako v příkladu 3. Po usušení a prosítování se na tento granulát nastřikuje ve fluidním zařízení roztok 11,7 g 17-alfa-ethinyl-1,3,5/10/-estratrien-3,17-beta-diolu a 58,5 g D-17-alfa-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-raethyl-4-estren-3-onu ve směsi 770 g chloroformu a 3 840 g ethanolu. Pracuje se za stejných podmínek jako v příkladu 2.
Granulát s obsahem aktivních složek vyrobený podle příkladu 1 až 4 se běžným způsobem zpracuje na vhodnou lékovou formu^např. na dražé.
Claims (1)
- Η B D Μ E T VYNÁLEZU224 679Způsob výroby pevného přípravka obsahujícího estrogen a gestagen vyznačující se tím, že se indiferentní nosný granulát napouští v uzavřeném systému roztokem estrogenu a gestagenu v organických, těkavých a netečných rozpouštědlech o koncentraci 0,5 až 3$ hmotnostních, s výhodou 1 až 1,5$ hmotnostních aktivních látek, přičemž se použije 0,02 až 2 mg estrogenu a 0,1 až 2 mg gestagenu na 100 mg hotového přípravku a po vysušení se granulát zpracuje do konečné lékové formy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS771881A CS224679B1 (cs) | 1981-10-21 | 1981-10-21 | Způsob výroby pevného přípravku obsahujícího estrogen a gestagen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS771881A CS224679B1 (cs) | 1981-10-21 | 1981-10-21 | Způsob výroby pevného přípravku obsahujícího estrogen a gestagen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS224679B1 true CS224679B1 (cs) | 1984-01-16 |
Family
ID=5426795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771881A CS224679B1 (cs) | 1981-10-21 | 1981-10-21 | Způsob výroby pevného přípravku obsahujícího estrogen a gestagen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS224679B1 (cs) |
-
1981
- 1981-10-21 CS CS771881A patent/CS224679B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111221B (fi) | Menetelmä farmaseuttisten rakeiden valmistamiseksi | |
| FI117121B (fi) | Kiinteä farmaseuttinen koostumus, joka sisältää täyteainetta, joka kykenee sitomaan vettä | |
| CZ289081B6 (cs) | Způsob výroby farmaceutické lékové formy a tableta | |
| US2809918A (en) | Sustained release pharmaceutical preparations | |
| CZ306435B6 (cs) | Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy | |
| US6054145A (en) | Making dosage units using low shear granulation | |
| EP1121375B1 (en) | High purity compound (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one | |
| Kukkar et al. | Mixing and formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions | |
| US3446891A (en) | Encapsulated acacia syrup adhesive overlaid n-acetyl-p-aminophenol beadlet cores retaining thereon dextromethorphan,chlorpheniramine,and phenylephrine | |
| CS224679B1 (cs) | Způsob výroby pevného přípravku obsahujícího estrogen a gestagen | |
| CA1082598A (en) | Solid steroid composition and process for preparation | |
| WO1995017169A1 (en) | Method for dry blend compression of medicaments | |
| CZ24798A3 (cs) | Způsob přípravy pevných dávkových forem s velmi nízkou dávkou léčiva, farmaceutický prostředek a použití | |
| EA021571B1 (ru) | Способ получения таблетированной массы из активных фармацевтических субстанций, имеющих седативное и спазмолитическое действия | |
| CA2176460C (en) | Method for dry blend compression of medicaments | |
| RS50597B (sr) | Peroralna dozna forma u čvrstom stanju namenjena kontracepciji koja sadrži dienogest i etinilestradiol | |
| KR100349230B1 (ko) | 약제용과립및그제조방법 | |
| MXPA04011796A (es) | Unidades de dosificacion progestagenica. | |
| El-Shattawy | Micromixing of Oral Contraceptives | |
| Briggs | Choosing contraceptive steroids and doses | |
| HK1001998A1 (en) | Pharmaceutical granulate containing steroids | |
| HK1001998B (en) | Pharmaceutical granulate containing steroids | |
| Mesiha et al. | Factorial design of phenylpropanolamine prolonged release tablets formulations using fluid bed dryer granulator | |
| CZ282932B6 (cs) | Způsob výroby pevných lékových forem s obsahem 500 mg nikotinanu xanthinolia s řízeným uvolňováním určených pro perorální aplikaci | |
| UA77626C2 (en) | Compositions comprising complexes of estrogen and cyclodextrin |