CS218360B1 - 4-(3í3-Acetoxy-5-methyl-19-nor-5j3-androst-9-eii-17^-yl)- -2-ethoxykarbonyl-l,3-thiazol a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Vynález se týká 4-(3+acetoxy-5-methyl- -19-nor-5/3-androst-9-en-17j3-yl) -2-ethoxykarbonyl-l,3-thiazolu a způsobu jeho přípravy. Thiazol podle vynálezu se vyrábí tak, že příslušný 3,21-diacetoxyderivát pregna-20- -onu byl parciálně zhydrolyzován na 21-hydroxysloučeninu, jejíž OH-skupina byla přes mesylát převedena na brom a takto vzniklý 21-bromketon byl kondenzován s thioxamátem na sloučeninu podle vynálezu. Podobné látky typu uvedeného steroldního thiazolu slouží jako analogy kardiotonicky aktivních steroidů s prokázanou účinností a nižší toxicitou. Výhodou sloučeniny podle vynálezu je snazší příprava a skutečnost, že tato látka nevykazuje účinnost hormonálního typu.

Description

Vynález se týká 4-(3+acetoxy-5-methyl-19-nor-5/3-androst-9-en-17j3-yl) -2-ethoxykarbonyl-l,3-thiazolu a způsobu jeho přípravy.

Thiazol podle vynálezu se vyrábí tak, že příslušný 3,21-diacetoxyderivát pregna-20-onu byl parciálně zhydrolyzován na 21-hydroxysloučeninu, jejíž OH-skupina byla přes mesylát převedena na brom a takto vzniklý 21-bromketon byl kondenzován s thioxamátem na sloučeninu podle vynálezu. Podobné látky typu uvedeného steroldního thiazolu slouží jako analogy kardiotonicky aktivních steroidů s prokázanou účinností a nižší toxicitou.

Výhodou sloučeniny podle vynálezu je snazší příprava a skutečnost, že tato látka nevykazuje účinnost hormonálního typu.

Vynález se týká 4-(3/3-acetoxy-5-methyl-19-nor-5j3-androst-9-en-17^-yl) -2-ethoxykarbonyl-l,3-thiazolu a způsobu jeho přípravy.

Podobné látky uvedeného steroidního thiazolu slouží jako analogy kardiotonicky aktivních látek s prokázanou účinností a s nižší toxicitou [Ralls J.W. et al. U.S. 2 793 207 (1957); Chem. Abstr. 52, 464g (1958], případně též Takamura K. et al. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 11, 604 a 613 (1963)], přičemž k účinnosti není nutná běžně v kardiotonických steroidech přítomná 14/3-hydroxyskupina (viz např. Černý V. et al. Chemie steroidních sloučenin, Nakladatelství ČSAV, Praha 1960, str. 909—1110), ba ani nemusí být 3/3-hydroxyskupina glykosylována. Systémy obsahující místo laktonového kruhu jiné polární nenasycené substituenty jsou běžné, avšak vyžadují přítomnost citované 14/3-hydroxyskupiny [Thomas R. et al. J. Pharm. Sci. 63, 1649 (1974)], která činí kardiotonické steroidy obtížně a nákladně připravitelnými.

Vzhledem k tomu, že tato vysoce účinná léčiva byla dosud pro farmakologické účely izolována z přírodního materiálu, například z rostlin, jako jsou náprstníky (Digitalls), nebo z kůží ropuch (Bufo), kde jsou obsažena v malém množství, je jejich vysoká cena úměrná obtížnosti přípravy.

Naproti tomu u látek podle vynálezu je kromě snadné přípravy a citované nižší toxicity významné i to, že není z literatury známo, že by vykazovaly účinnost hormonálního typu.

Podstatou vynálezu je nová sloučenina 4- (3/3-acetoxy-5-methyl-19-nor-5jS-androst-9-en-17/3-yl) -2-ethoxykarbonyl-l,3-thiazol chemického vzorce I.

Uvedená sloučenina se připraví tím, že se působí na derivát obecného vzorce II,

kde R¹ je H nebo acyl s jedním až čtyřmi uhlíky a R² je chlor, roztok tributylcínhydridu v benzenu v molárním poměru 1 : 1 za teploty 50 až 80 °C za přidání azo-bis-2-methylpropionitrilu nebo za působení UV světla a po odpaření se na zbytek, který je rozpuštěn ve směsi benzenu a methanolu, působí bází, s výhodou hydrogenuhličitanem draselným, v malém množství vody za teploty od 20 do 80 °C po dobu 5 minut až 5 hodin a po vyčištění se získaný meziprodukt nechá reagovat nejprve s methansulfonylchloridem v pyridinu a pak se solí kyseliny bromovodíkové, s výhodou bromidem lithným nebo tetrabutylamoniumbromidem, a po přečištění meziproduktu s thioamidem obecného vzorce III,

S

C—R³ , /

HzN (III), kde R³ je COOC2H5, za teploty 0 až 180 °C po dobu 1 hodiny až 5 dní.

Dále jsou uvedeny příklady způsobu výroby nových sloučenin včetně meziproduktů podle vynálezu.

Přikladl

3/3,21-Diacetoxy-6/3-chloro-5-methyl-19-nor-5/3-pregn-9-en-20-on (3,5 g) byl v benzenu refluxován s tributylcínhydridem (2,4 gj a azo-bis-2-methylpropionitrilem (10 mg). Po odpaření reakční směsi byl zbytek chromatografován na koloně silikagelu v soustavě petrolether-benzen (96 : 4). Získaný 3,/?,21-diacetoxy-5-methyl-19-nor-5jS-pregn-9-en-20-on [2 g t. t. 92—94 °C, [a]_D ²⁵ +140 °C (c 1,7; chloroform)] byl rozpuštěn ve směsi benzenu a methanolu (1 : 5) a na směs bylo působeno roztokem hydrogenuhličitanu draselného (3 gj ve vodě (60 ml) po dobu 1 hodiny za teploty 50 °C. Reakční směs byla odpařena na 1/5 a zbytek byl roztřepán mezi vodu a ether, etherová vrstva by218360 la vymyta vodou a vysušena síranem sodným. Po odpaření byla směs krystalována ze směsi aceton-heptan. Bylo získáno 1,7 g 3/3-acetoxy-21-hydroxy-5-methyl-19-nor-5/3-pregn-9-en-20-onu ve formě oleje o (a]_D ²⁵ +100) °C (c 1,5, chloroform), který byl rozpuštěn v pyridinu (40 ml), a k roztoku byl přidán methansulfonylchlorid (1 ml) za chlazení reakční směsi v ledové lázni. Směs byla za teploty 0 °C ponechána 3 hodiny a pak roztřepána mezi ledovou vodu a ether. Etherové výtřepky byly vytřepány 5%vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po filtrování s aktivním uhlím a síranem hořečnatým a krystalizaci ze směsi benzen-ether bylo získáno 1,58 g 3,/J-acetoxy-21-methansulfonyloxy-5-methyl-19-nor-5/3-pregn 9-en-20-onu o t. t. 153—157 °C [,«)D²⁵ +129 (c 2,1, chloroform), který byl rozpuštěn v acetonu (50 ml), a ke směsi byl přidán bromid lithný (3,2 g). Směs byla míchána za zahřívání na 50 °C 30 minut, poté zfiltrována přes sloupec silikagelu, který byl vymyt benzenem. Filtrát obsahující 3/?-acetoxy-21-brom-5-methyl-19-nor-5j3-pregn-9-en-20-on byl odpařen a rozpuštěn v acetonitrilu (50 ml) a ke směsi byl přidán ethylthioxamát (665 mg). Směs byla zahřívána k varu 18 hodin, poté roztřepána mezi benzen a vodu a vodné podíly vymyty etherem. Spojené organické výtřepky byly po vysušení síranem hořečnatým odpařeny. Odparek byl chromatografován na silikagelu v soustavě benzen-ether 4 : 1. Bylo získáno 800 mg 4-(3/3-acetoxy-5-methyl-19-nor-5/3-andr ost-9-en-17/3-yl) -2-methoxykarbonyl-l,3-thiazol ve formě oleje o [ια]D²⁵ +10,2°C (c 2, chloroform), IC spektrum (chloroform): 1728, 1260, 1028 cm^-1 (CHCOO-), 1605, 1505 cm'l (thiazol), 1715,1305,

1095 cm“¹ (ethoxykarbonylthiazol). Hmotové spektrum (m/z): 471 (M+). Pro

C27H37O4SN (471,66) vypopčteno: 68,76 % C, 7,91 θ/o H, 6,80 % S.

Příklad 2

Příprava thiazolu chemického vzorce I byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že při refluxování prvé reakční směsi s tributylcínhydridem nebyl ke směsi přidán azo-bis-2-methylpropionitril, ale na směs bylo působeno UV světlem 125W vysokotlaké rtuťové výbojky, za teploty 50 °C až do reagování.

Získaný 3j3,21-diacetoxy-5-methyl-19-nor-5/3-pregn-9-en-20-on (2 g) byl rozpuštěn ve směsi benzenu a methanolu (1 : 5) a na směs bylo působeno roztokem hydrogenuhličitanu draselného (3 g) ve vodě (55 ml) po dobu 5 hodin za laboratorní teploty. Dále bylo postupováno podle příkladu 1.

Příklad 3

Příprava thiazolu chemického vzorce I byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že v závěrečné fázi byl odparek 3/3-acetoxy-21-brom-5-methyl-19-nor-5/3-pregn-9-en-20-onu rozpuštěn v dimethylformamidu (50 ml) a ke směsi byl přidán ethylthioxamát (670 mg). Směs byla zahřáta na 155 °C po dobu 110 minut, poté byla vlita na led.

Po roztátí ledu byla sraženina odfiltrována a promyta vodou a vysušena. Po chromatograíii v soustavě benzen-ether (4:1) bylo získáno 794 mg thiazolu chemického vzorce I, shodných vlastností jako v příkladu 1.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. 4-(3/3-Acetoxy-5-methyl-19-nor-5/3-androst-9-en-17/3-yl)-2-ethoxykarbonyl-l,3-thiazol vzorce I.

   CH^OO ^-COO^Hy (I)
2. 2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, že se působí na derivát vzorce II, kde je R¹ H nebo acyl s jedním až čtyřmi uhlíky a R² chlor, roztokem tributylcínhydridu v benzenu v molárním poměru 1 : 1 za teploty 50 až 80 °C za přidání azo-bls-2-methylpropionitrilu nebo za působení UV světla a po odpaření se na zbytek, který je rozpuštěn ve směsi benzenu a methanolu, působí bází, s výhodou hydrogenuhličitanem draselným, v malém množství vody za teploty od 20 do 80 °C po dobu 5 minut až 5 hodin a po vyčištění se získaný meziprodukt nechá reagovat nejprve s methansulfonylchloridem v pyridinu a pak se solí kyseliny bromovodíkové, s výhodou bromidem lithným nebo tetrabutylamoniumbromidera, a po přečištění meziproduktu s thioamidem obecného vzorce III,

   S

   V ,

   C—R3

   Z

   H2N (III) kde R⁵ je COOQ2H5, za teploty 0 °C až 180 °C po dobu 1 hodiny až 5 dní.