CS219765B1 - 3 Methoxy-17-methylen-14í?-trimethylsilyloxy-8«,9«-l,3,- 5 (lO)-estratrien a způsob jeho přípravy - Google Patents

Description

Vynález se týká 3-methoxy-17-méthylen-14/5-trimethylsiíyloxy-8a,9a-l,3,5 (10) -estratrienu a způsobu jeho přípravy.

Látky uvedeného typu slouží k syntéze řady významných biologicky aktivních sloučenin, které mají kardiotonickou účinnost, jako například klasická kardiotonika s laktonovým kruhem v poloze 17β (viz např. V. Černý et al., Chemie steroidních sloučenin, Nakladatelství ČSAV, Praha 1960, str. 909 — — 1110 j i kardiotonicky aktivní steroidy, u nichž je laktonový kruh nahrazen acyklickým systémem obsahujícím dvojnou vazbu a esterovou nebo nitrilovou skupinu i další deriváty jako guanylhydrazony aj. (R. Thomas et al. J. Pharm. Sci. 63, 1649 /1974/). Látky, jichž se vynález týká, jsou tím vysoce zajímavé jako prekursory značně aktivních kardiotonických steroidů jako kardiotonika s bočním řetězcem v poloze 17/3' neobsahujícím cyklické uspořádání (T. Godfraind, Récepteurs digitaliques, Pharmacologie moléculaire, Y. Cohen dir., Masson, Paris, 1978, str. 167 a další] a samy vykazují biologickou účinnost, která byla prokázána testem na inhibici Na K fosfatázy (Repre K. Portius J. H., Experientia 19 452). Tyto látky umožňují plně syntetický přístup k významným léčivům, která byla dosud připravována výhradně nákladnou izolací

I z přírodního materiálu, jako jsóu rostliny náprstníky (Digitalisj, nebo kůže ropuch (Bufo), kde jsou obsaženy pouze ve velmi malém množství, a to jejich přípravu ještě více komplikuje.

Naproti tomu u látek podle vynálezu je kromě snadné přípravy a možnosti plně syntetické přípravy významná nezávislost na přírodních zdrojích steroidních látek.

Podstatou vynálezu je sloučenina 3-methoxy-17-methylen-14/3-trimethylsilyloxy-8«,9a-1,3,5( 10 )-estratrien vzorce I

Uvedená sloučenina se připraví tím, že se nechá reagovat 14-hydroxyderivát vzorce II

se směsí silylačních činidel trimethylsilylimidazolu, bis-(trlmethylsilyl)acetamidu a trimethylsilylchlorldu v objemovém poměru 1:1:1 až 5:5:1 v organickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, za teploty 20 až 80 °C po dobu 2 až 24 hodin a po přečištění meziproduktu se na tento působí Wittigovým činidlem připraveným z trifenylmethylfosfonium jodidu působením báze, sodné soli dimethylsulfoxidu, generovaného in šitu z hydridu sodného a dimethylsulfoxidu, za teploty 50 až 110 °C po dobu 1 až 35 hodin.

Dále jsou uvedeny příklady způsobu výroby nových sloučenin, včetně meziproduktů podle vynálezu.

Příklad 1

K roztoku 2 g (6,6 mol) 14/3-hydroxy-3-methoxy-8a,9or-l,3,5(10j-estratrien-17-onu v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán trimethylsilylimidazol (6 ml], bis-(trimethylsilyljacetamid (6 ml) a trimethylchlorsilan (4 ml). Směs byla míchána při 65°C 7 hodin. Poté byla k reatční směsi přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována etherem (3 X 50 ml). Spojené etherové extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Chromatograflí zbytku na koloně silikagelu směsí benzen-petrolether (1:1) bylo získáno 1,96 g (83 °/o) 3-methoxy-14j3‘-trimethylsilyloxy-8a,9oí-l,3,5 (10) -estrarien-17-onu o teplotě tání 147 až 150 °C a hmotovém spektru (m/z): 372 (M+), 282 (M- HOSi/CHs/3).

Hydrid sodný (1,28 g, 50% suspenze v oleji) byl promyt petroletherem a smísen s dimethylsulfoxidem (100 ml) a zahříván i hodinu při 65 °C pod atmosférou argonu. Poté byl k roztoku přidán za teploty místnosti trifenylmethylfosfoniumjodid (9,02 g) a směs byla míchána 30 minut. K takto připravené směsi byl přidán výše popsaný 3-methoxy-14/3-trimethylsilyloxy-8a,9a-l,3,5(10)-estratrien-17-on (1,96 g) a směs byla dále míchána za teploty 65 °C, po dobu 20 hodin. Reakční směs byla poté smísena s roztokem chloridu aminného ve vodě a extrahována etherem. Extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a po zahuštění chromatografovány na koloně silikagelu petroletherem. Bylo získáno 1,34 g (68,8 %) 3-methoxy-17-methylen-14/S-trimethylsilyloxy-8ia,9a-l,3,5(10)-estratrlenu o teplotě tání 75 až 77°C. Hmotové spektrum (m/z): 370 (M+), 280 [M- HOSi/CHs/í). 1H-NMR spektrum (deuteriochloroform, standard tetramethylsilan): 0,94 s (3H, CH3), 3,60 s (3H, OCH3), 4,63 br (2M, =CH<í), 6,47 — 7,05 m (3M, aromatické protony).

Pro C23H31O2SÍ (370,59) vypočteno: 74,54 % C, 9,25 % M, 7,58 % Si, nalezeno: 74,73 % C, 9,25 % M.

Příklad 2

K roztoku 2 g (6,6 ml) 14/5-hydroxy-3-methoxy-8of,9a-l,3,5(10)-estratrien-17-onu v dimethylformamidu byl přidán trimethylsilylimidazol (5 ml), bis-(trimethylsilyl)acetamid (5 ml) a trimethylchlorsilan (5 ml) a směs byla míchána při 80 °C po dobu 2,5 hodiny. Dále byla reakční směs zpracována týmž způsobem jako v příkladě 1, s týmž výsledkem.

Příklad 3

K roztoku 2 g (6,6 mol) 14/3-hydroxy-3-methoxy-8a,9a-l,3,5(10)-estratrien-17-onu v dimethylformamidu byl přidán trimethylsilylimidazol (5 ml), bis-(trimethylsilyl)acetamid (5 ml] a trimethylchlorsilan (1 ml) a směs byla ponechána 24 hodin za teploty místnosti. Dále byla reakční směs zpracována stejně jako v příkladě 1, s tím rozdílem, že v druhé části po přidání 3-methoxy-14/3-trimethylsilyloxy-8a,9a-l,3,5(10j-estratrien-17-onu (1,96 g) byla reakční směs zahřívána po dobu 2,5 hodiny na teplotu 100 °C. Dále byla zpracována stejným způsobem jako v příkladě 1 s týmž výsledkem.

Claims (2)

přeďme

1. 3-Methoxy-17-methylen-14/3-trimethylsilyloxy-8«,9<tf-l,3,5(10}-estratrien vzorce I

2. Způsob přípravy 3-methoxy-17-methylen-14/3^l-trimethylsilyloxy-8a,9a-l,3,5(10j-estratrien vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat 14-hydroxyderivát vzorce II τ vynalezu se směsí silylačních činidel trimethylsilylimidazolu, bis-(trimethylsilyl]acetamidu a trimethylsilylchloridu v objemovém poměru 1:1:1 až 5 : 5 : 1 v organickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, za teploty 20 až 80 °C po dobu 2 až 24 hodin a po přečištění meziproduktu se na tento působí Wittigovým činidlem připraveným z trifenylmethylfosfonium jodidu působením báze, sodné soli dimethylsulfoxidu, generovaného in šitu z hydridu sodného a dimethylsulfoxidu, za teploty 50 až 110 °C po dobu 1 až 35 hodin.